CN102382129B - 螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂 - Google Patents
螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和W如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和制剂以及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病及其它由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的药物中的用途。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物、制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病及其它由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的药物中的用途。
2、背景技术
ED(Erectile dysfunction，勃起功能障碍)是成年男子最常见的性功能障碍，指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。ED分为器质性ED、心理性ED和混合性ED。器质性ED又可细分为血管性的、神经性的、手术与外伤性的、内分泌性的等。ED虽不致命，但会使人的生活质量下降。
心血管疾病、糖尿病、血管病变、肾病、神经疾病、内分泌疾病及心理因素等多种因素均可导致ED的发生。另外，压力大、焦虑、内疚、抑郁、自卑等精神疾病以及吸烟、酗酒和缺乏体育锻炼等不良生活习惯也会导致ED的发生。
男性出现性功能障碍症状会严重影响正常的夫妻生活，患者自身的心理也会很压抑。主要的负面影响包括三个方面：1、夫妻生活不和谐，容易使家庭破裂；2、患者的心理产生巨大的变化及负担，使患者出现自卑、紧张等心理疾病；3、男性性功能障碍可能造成患者不育，对患者的家庭造成严重影响，同时也给患者家属巨大的打击。
ED的治疗方法很多，主要包含三个方面：外周药物治疗、中枢药物治疗以及基因治疗。外周药物治疗主要是指磷酸二酯酶5抑制剂(比如：西地那非)的应用，还包括了罂粟碱、可溶性鸟甘酸环化酶活化剂、Rho激酶激动剂和局部前列地尔的应用。中枢药物治疗则是指使用多巴胺受体激动剂、α肾上腺素能受体拮抗剂、5-羟色胺(5-HT)受体激动剂、催产素及催产素受体激动剂等药物的治疗。基因治疗是依据离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基础这一基础，通过向海绵体内注射表达hSlo基因的质粒载体hMaxi-K(pVAX-hSLO)，该质粒在海绵体平滑肌中表达，产生更多的钾离子通道，从而使海绵体舒张。
虽然目前治疗ED的方法很多，但以西地那非(万艾可)为代表的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂是治疗ED的一线用药，也是最受患者青睐的治疗方法。这些药物口服吸收，服用简便，起效迅速，疗效确切。目前已经上市的西地那非、伐地那非和他达拉非均取得了不俗的市场业绩，其中，西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来的重磅炸弹，可见这类药物市场巨大。
西地那非(Sildenafil) 伐地那非(Vardenafil)
他达拉非(Tadalafil) 阿伐那非(Avanafil)
随着PDE-5抑制剂的临床应用，一些潜在的安全性问题也逐渐浮出水面，其中，西地那非和伐地那非在对PDE-5有抑制作用的同时，对于PDE-6也有一定的抑制作用，而PDE-6影响视网膜的功能，因此这两个药物会对人的视觉造成影响，尤以西地那非的报道居多。他达拉非对PDE-6有很好的选择性，但它对PDE-11有一定的抑制作用，虽然PDE-11的临床药理作用未知，但仍存在潜在的风险，有文献报道他达拉非可以引起腰痛，这与PDE-11是否有相关性仍需考证。另外，他达拉非的半衰期很长，这很容易使患者由于同时服用其它药物而产生药物相互作用，比如硝酸酯类药物与他达拉非合用，会使患者的血压降低过多，进而导致生命危险。目前，PDE-5抑制剂的药理活性也不尽满意。
由此可见，研发具有更强的药理活性，并且安全性高的PDE-5抑制剂具有非常重要的意义。
3、发明内容
本发明提供了一类安全性高的治疗和/或预防性功能障碍疾病的化合物，具体技术方案如下：
通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
R1、R2分别独立的为氢原子，卤素原子，羟基，氨基，未被取代或者任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，未被取代或者任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C3-5环烷基，C3-5环烷基C1-2烷基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，3-5元杂环C1-2烷基或氨基磺酰基；
R3、R4分别独立的为氢原子，卤素原子，氰基，羟基，氨基，未被取代或者任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，未被取代或者任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C3-5环烷基，C3-5环烷基C1-2烷基，二(C1-6烷基)胺基，3-5元杂环C1-2烷基，氨基磺酰基，-S(O)2NR7R8，-C(O)NR7R8，-NR7S(O)2R8；
W为未被取代或者被1-3个取代基取代的含氮螺环结构，此螺环结构可以进一步含有氧和/或硫；
所述取代基为卤素原子，羟基，氨基，未被取代或者任选被1-3个卤素原子、羟基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-5环烷基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，-C(O)R7，-S(O)2R7，-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接；
R7，R8分别独立的为C1-6烷基。
优选为：
其中，R1、R2分别独立的为氢原子，羟基，氨基，未被取代或者任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，未被取代或者任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基，C2-6链烯基，C3-5环烷基，C1-6烷基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
R3、R4分别独立的为氢原子，卤素原子，未被取代或者任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，未被取代或者任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基，C2-6链烯基或C3-5环烷基；
W为未被取代或者被1-3个取代基取代含氮螺环结构，此螺环结构可以进一步含有氧和/或硫；
所述取代基为羟基，氨基，未被取代或者任选被1-3个卤素原子、羟基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-5环烷基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，-C(O)R7，-S(O)2R7，-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接；
R7，R8分别独立的为C1-6烷基。
优选为：
R1、R2分别独立的为氢原子，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6链烯基，C3-5环烷基，C1-6烷基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
R3、R4分别独立的为氢原子，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
W为下列基团：
其中：
X，Y和Z分别独立的为C原子，CH，CH2，N原子，NH，O原子或S原子；
R5、R6分别独立的为氢原子，羟基，氨基，未被取代或者任选被1～3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基或C3-5环烷基；
m代表1或2；
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。
优选为：
R1、R2分别独立的为氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基或环戊基；
R3、R4分别独立的为氢原子，卤素原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
W为下列基团：
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。
优选为：
R1、R2分别独立的为氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基或环戊基；
R3、R4分别独立的为氢原子，卤素原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
W为下列基团：
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。
优选为：
其中，
R1、R2分别独立的为甲基，乙基，正丙基，异丙基或环丙基；
R3、R4分别独立的为氢原子，氟原子，氯原子，乙氧基或丙氧基；
W为下列基团：
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。
进一步优选为：
其中，
R1为甲基；
R2为正丙基；
R3为乙氧基；
R4为氢原子；
W为下列基团：
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。
发明详述
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-2烷基”指甲基和乙基。
本发明所述“C1-6烷氧基”指前文所定义的C1-6烷基通过氧原子与母体分子部分连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基”指前文所定义的C1-6烷基通过胺基与母体分子部分连接基团，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙氨基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、正戊胺基、新戊胺基和正己胺基等。
本发明所述“二(C1-6烷基)胺基”指两个前文所定义的C1-6烷基通过胺基与母体分子部分连接的基团，如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙氨基、二正丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基、二正戊胺基、二新戊胺基和二正己胺基等。
本发明所述“芳基”指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系，如苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基和茚基等。
本发明所述“C2-6链烯基”指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等。
本发明所述“C2-6链炔基”指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基和3-己炔基等。
本发明所述“C3-5环烷基”指“含有3～5个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的环状的烷基，如环丙烷、环丁烷、2-甲基环丁烷、3-甲基环丁烷和环戊烷等。
本发明所述“3-5元杂环”指由3-5个碳原子及杂原子构成的环状结构，常见的杂原子有氮、氧和硫等。如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、呋喃、吲哚、噻唑、吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑和四唑等。
本发明所述“含氮螺环”指一类有两个环共享一个原子形成的至少含有一个氮原子的7-14元稠环结构。所述“含氮螺环”还可以含有1～3个杂原子，其中杂原子为O原子、S原子或N原子。具体实施例包括但不仅限于：6-氮杂螺[2，5]辛烷-6-基、7-氮杂螺[3，5]壬烷-7-基、8-氮杂螺[4，5]葵烷-8-基、2-甲基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-6-基、6-氮杂螺[3，4]辛烷-6-基、2-氧杂-7-氮杂螺[4，5]葵烷-7-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4，5]葵烷-8-基、2-甲基-2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-基、7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-甲基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-基、2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-基、1-甲基-1，7-二氮杂螺[4，4]壬烷-7-基、2-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、2-乙基-2，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-9-基、3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、8-甲基-1-氧杂-4，8，10-三氮杂螺[5，5]十一烷-4-基和1-乙基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-基等。其中，优选2-甲基-2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-基、7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-甲基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-基、2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-基、1-甲基-1，7-二氮杂螺[4，4]壬烷-7-基、2-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、2-乙基-2，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-9-基、3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、8-甲基-1-氧杂-4，8，10-三氮杂螺[5，5]十一烷-4-基和1-乙基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-基等。
特别优选的化合物包括：
本发明还提供了并要求保护上述化合物的制备方法：
反应方程式：
反应步骤：
式(I)化合物的制备
于干燥的反应瓶中加入溶剂，然后加入原料1、原料2、碱，搅拌。反应结束后，水洗，有机相浓缩、柱层析纯化，得式(I)化合物。
以上反应方程式中的原料1参考专利WO9924433A1制得；
R1、R2、R3、R4和W如前文所定义。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
本发明进一步要求保护包括上面通式(I)所述的任一化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种第二治疗活性剂的组合物，所述的第二治疗活性剂包括但不仅限于：血管扩张剂，前列腺素E1，前列环素，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α，β-阻断剂，α2-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，噻嗪类，或它们的混合物等。更具体的指前列腺素E1，前列环素，阿朴吗啡，育亨宾，酚妥拉明，哌唑嗪，卡维地洛等。
本发明所述的血管扩张剂，包括但不仅限于(a)有机硝酸盐，如硝酸甘油，硝酸异山梨酯，季戊四醇四硝酸酯，硝酸异山梨-5-硝酸盐，丙帕硝酯，三乙硝胺，尼可地尔，甘露醇(六)硝酸酯，六硝酸肌醇酯，N-[3-特戊酰硝酸]-6-半胱氨酸乙酯等；(b)有机亚硝酸盐，如亚硝酸异戊酯等；(c)硫代硝酸盐；(d)硫代亚硝酸盐；(e)S-亚硝基硫醇，如S-亚硝基-N-乙酰-D，L-青霉胺等；(f)亚硝基蛋白质；(g)取代的呋喃唑酮，如1，2，5-恶二唑-2-氧化物，呋咱-N-氧化物等；(h)取代的斯德酮亚胺，如吗多明，双苯斯酮胺等；(i)亚硝基复合物，如铁的亚硝基化合物，硝普钠等；(j)一氧化氮(NO)等。
本发明也包括上述任一化合物或其药学上可接受的盐，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有优良的选择性地抑制PDE-5的活性，它们出了可用于预防或治疗上述勃起障碍外，也用于预防或治疗由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病，例如肺动脉高血压、糖尿病性胃轻瘫、高血压、心绞痛、心肌梗塞、慢性或急性心力衰竭、女性性功能障碍、前列腺增生、哮喘、腹泻、便秘和弛缓不能。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物具有优良的抑制PDE-5的活性，对用于治疗和/或预防性功能障碍疾病有优良效果；
(2)本发明化合物选择性好，安全性高；
(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；
伐地那非(Vardenafil)和阿伐那非(Avanafil)：市购。
酶学实验(enzyme assay)
实验方法：
准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10μM。然后用DMSO将上述母液逐级稀释至3.163μm，1μm，0.316μm，100nm，31.6nm，10.0nm，3.164nm，1.0nm，0.316nM，0.1nM。
Caliper Mobility-Shift PDE Assay：
分别于96孔板中加入缓冲溶液(100mM Hepes pH 7.5，5mM MgCl2，0.002％Brij-35)稀释的底物iFL-cGMP(4μM)和上述各浓度化合物，空白对照孔不加化合物，复孔(每个浓度重复两次)，孵育一段时间，加入40ng PDE-5A，30℃孵育60min后，100mM Hepes，pH 7.5，0.1％CR-3，0.015％Brij，30mM Disodium EDTA终止反应，电泳分离检测底物和产物，Caliper’sReviewer软件计算转化率。
实验结果和结论：
表1本发明化合物对PDE-5A的抑制作用
由表1可见，本发明化合物对PDE-5A均具有较好的抑制活性。化合物3、12、13、14、15、16和化合物17对PDE-5A的抑制活性稍好于对照药Vardenafil和Avanafil，化合物1、2、4和化合物18的对PDE-5A的抑制活性好于对照药Avanafil。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 4-乙氧基-3-(5-甲基-4氧代-7-丙基3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2基)苯磺
酰氯的制备
参考WO9924433A1中第65-80页的方法制备。
实施例2 2-[2-乙氧基-5-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-基磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基
-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪4-酮(化合物1)的制备
步骤12-甲基-2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-羧酸叔丁酯的制备
将2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(150mg，0.63mmol)和2mL甲醛水溶液溶于四氢呋喃10mL中，冰水浴下加入硼氢化钠(72mg，1.9mmol)，升至室温，反应2h，将溶剂蒸干得油状物，该产物不加提纯直接用于下一步反应。
步骤22-甲基-2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷的制备
将步骤1得到的产物溶于10mL二氯甲烷中，滴加0.5mL三氟乙酸，室温下反应2h后，将溶剂蒸干得油状物2-甲基-2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷(100mg)，产物不经提纯直接用于下步反应。
步骤32-[2-乙氧基-5-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-基磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮的制备
将4-乙氧基-3-(5-甲基-4氧代-7-丙基3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2基)苯磺酰氯(266mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷25mL中，冰水浴下加入步骤2得到的2-甲基-2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷(100mg，0.65mmol)和0.5mL三乙胺，反应3h，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得白色固体70mg，收率20％。
分子式：C26H36N6O4S 分子量：528.67 质谱(m/e)：529.7(M+1)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.01(t，3H)，1.52-1.96(m，12H)，2.62(m，6H)，2.84-3.15(m，9H)，4.35(q，2H)，7.18(d，1H)，7.89(d，1H)，8.40(s，1H).
实施例3 2-[2-乙氧基-5-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[4，4]壬烷-2-基磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基
-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(化合物2)的制备3582
步骤17-[4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯基磺酰基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的制备
于三口烧瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2基)苯磺酰氯(41.0g，0.1mol)，2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(22.6g，0.1mol)，二异丙基乙胺(15.5g，0.12mol)，二氯甲烷(100mL)，室温反应12h后，减压浓缩至干，不经处理直接用于下一步反应。
步骤22-[5-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基磺酰基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮的制备
于三口烧瓶中加入步骤1所得产物7-[4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯基磺酰基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(60.0g，0.1mol)，1，4-二氧六环(200mL)，然后通入氯化氢气体，TLC检测反应进程，直至反应结束，减压浓缩至干，不经处理直接用于下一步反应。
步骤3 2-[2-乙氧基-5-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮的制备
于三口烧瓶中加入步骤2所得产物2-[5-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基磺酰基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(50.0g，0.1mol)，甲酸(92g，2.0mol)，37％甲醛水溶液(162mL，2.0mol)，50-60℃反应24h，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得白色固体50.0g，收率97％。
分子式：C25H34N6O4S 分子量：514.64 质谱(m/e)：515.3(M+1)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.03(t，3H，J＝7.2Hz)，1.61(t，3H，J＝7.2Hz)，1.67(t，2H，J＝7.2Hz)，1.82-1.92(m，5H)，2.27(s，3H)，2.31(s，2H)，2.54(t，2H，J＝6.4Hz)，2.65(s，3H)，3.01(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(d，1H，J＝9.6Hz)，3.29(d，1H，J＝9.6Hz)，3.37(d，2H，J＝6.8Hz)，4.34(t，2H，J＝7.2Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.97(d，1H，J＝8.8Hz)，8.55(s，1H).
实施例4 2-[2-乙氧基-5-(2-甲基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-基磺酰基)苯基]-5-甲基
-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(化合物3)的制备3581
于100mL的烧瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4氧代-7-丙基3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(1.17g，2.86mmol)，2-甲基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.50g，2.60mmol)，三乙胺(0.66g，6.50mmol)和二氯甲烷(25mL)，反应液常温下搅拌5h至原料消失后，减压浓缩至干，然后经硅胶柱分离后得到产物1.2g，产率87.1％。
分子式：C25H34N6O5S 分子量：530.64 质谱(m/e)：531.3(M+1)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.95(t，3H)，1.49(t，3H)，1.86(m，2H)，1.95(q，2H)，2.36(s，3H)，2.63(s，3H)，2.91(m，4H)，2.95(m，2H)，2.98(m，2H)，3.02(m，4H)，3.75(m，2H)，4.29(q，2H)，7.38(d，1H，J＝7.2Hz)，7.95(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(s，1H).
实施例5 2-[2-乙氧基-5-(2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-7-基磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙
基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(化合物4)的制备3580
步骤19-苄基-2-叔丁基-6-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-2，9-二羧酸酯的制备
将9-苄基-2-叔丁基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-2，9-二羧酸酯(300mg，0.8mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入0.18mL三氟乙酸酐和0.18mL三乙胺，室温搅拌1h，旋干，不经过任何的纯化处理，直接应用于下一步反应。
步骤26-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-羧酸苄酯的制备
将步骤1得到的产物9-苄基-2-叔丁基-6-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-2，9-二羧酸酯溶于3mL甲醇/浓盐酸溶液(体积/体积＝1∶1)中搅拌1h，旋干，得6-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-羧酸苄酯，不用经过任何后处理纯化过程，直接应用于下一步反应。
步骤32-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-羧酸苄酯的制备
将步骤2得到的产物6-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-羧酸苄酯和3mL甲醛水溶液溶于10mL甲醇中，用冰水浴冷却至0℃左右，分批加入600mg硼氢化钠，加完后撤去冰水浴，室温搅拌3h，用适量的糊状硫酸钠淬灭反应，过滤，旋干，得2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-羧酸苄酯，不经过任何的纯化处理直接应用于下一步反应。
步骤42-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷的制备
将步骤3得到的产物2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-羧酸苄酯溶于3mL甲醇中，加入150mg 10％Pd/C，在氢气氛中搅拌1h。过滤，旋干，得到500mg的油状物，不经过任何的后处理过程，直接应用于下一步反应。
步骤52-[2-乙氧基-5-(2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-7-基磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮的制备
将4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(41mg，0.1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰水浴下加入新制油状物2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷(500mg，3.2mmol)和0.5mL三乙胺，反应1h，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，柱色谱分离得白色固体2-[2-乙氧基-5-(2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-7-基磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮50mg，产率94％。
分子式：C25H35N7O4S 分子量：529.65 质谱(m/e)：530.3(M+1)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.01(t，3H)，1.62(t，3H)，2.01(m，2H)，2.45(s，3H)，2.58(m，3H)，2.61(s，3H)，2.66-3.11(m，11H)，4.37(q，2H)，7.18(d，1H)，7.89(d，1H)，8.46(s，1H).
实施例5 2-(5-(6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基
-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(化合物11)的制备
步骤19-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-2-基)苯基磺酰基)-6-氧代-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的制备
将4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-酮苯磺酰氯(1.69g，4.13mmol)和6-氧代-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(1.0g，4.13mmol)溶于100mL二氯甲烷中，冰水下滴加三乙胺(834mg，8.26mmol)，反应3h后，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得黄色固体9-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-2-基)苯基磺酰基)-6-氧代-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-羧酸叔丁酯1.4g，产率55％。
步骤22-(5-(6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮的制备
将9-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-2-基)苯基磺酰基)-6-氧代-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)和5mL TFA溶于30mLDCM中，室温下反应3h后，溶液用饱和碳酸氢钠调至pH＝9，萃取，有机层干燥，浓缩后得白色固体2-(5-(6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮65mg，产率78％。
分子式：C24H32N6O5S 分子量：516.6 质谱(m/e)：517.0(M+1)
1H NMR(400M，CDCl3)δ：8.46(d，1H)，7.89(d，1H)，7.20(d，1H)，4.37(q，2H)，3.80(m，2H)，2.97-3.11(m，10H)，2.66(s，3H)，1.90(m，4H)，1.62(t，3H)，1.02(t，3H).
实施例6 2-(5-(2-乙酰基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲
基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(化合物12)的制备
将2-(5-(6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(150mg，0.29mmol)和三乙胺(59mg，0.58mmol)溶于20mL二氯甲烷，冰水下加入乙酰氯(23mg，0.29mmol)，室温反应1h，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得2-(5-(2-乙酰基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮，白色固体，102mg，产率63％。
分子式：C26H34N6O6S 分子量：558.6 质谱(m/e)：559.0(M+1)
1H NMR(400M，CDCl3)δ：9.81(d，1H)，8.39(d，1H)，7.85(d，1H)，7.18(d，1H)，4.34(q，2H)，3.81(m，2H)，3.60(m，4H)，2.88-3.38(m，6H)，2.62(s，3H)，2.02(s，3H)，1.86(m，4H)，1.59(t，3H)，1.02(t，3H).
实施例7 2-(2-乙氧基-5-(2-异丁酰基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)苯基)-5-
甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(化合物13)的制备
将2-(5-(6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(150mg，0.29mmol)，异丁酸(51mg，0.58mmol)和HATU(133mg，0.35mmol)溶于20mL THF中，室温下加入DIEA(0.1mL，0.58mmol)。室温下反应6h，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得白色固体2-(2-乙氧基-5-(2-异丁酰基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮110mg，产率65％。
分子式：C28H38N6O6S 分子量：586.7 质谱(m/e)：587.1(M+1)
1H NMR(400M，CDCl3)δ：9.85(d，1H)，8.38(d，1H)，7.85(d，1H)，7.20(d，1H)，4.33(q，2H)，3.80(m，2H)，3.60(m，4H)，2.62-3.35(m，8H)，2.62(s，3H)，1.86(m，3H)，1.59(m，3H)，1.10(d，6H)，1.0(t，3H).
实施例8 2-(5-(2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基
-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(化合物14)的制备
将4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-酮苯磺酰氯(200mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷，冰水下加入2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4，5]癸烷(70mg，0.5mmol)和三乙胺(202mg，2mmol)，室温下反应30min，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得黄色固体2-(5-(2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮40mg，产率13％。
分子式：C24H31N5O6S 分子量：517.6 质谱(m/e)：517.2(M+1)
1H NMR(400M，CDCl3)δ：9.62(s，1H)，8.48(d，1H)，7.88(d，1H)，7.20(d，1H)，4.38(q，2H)，3.97(m，2H)，3.80(m，4H)，3.03(m，6H)，2.66(s，3H)，2.08(m，2H)，1.90(q，2H)，1.65(t，3H)，1.02(t，3H).
实施例9 2-(2-乙氧基-5-(9-乙基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-基磺酰基)苯基)-5-甲
基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(化合物15)的制备
将9-乙基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷(370mg，1mmol)和三乙胺(1mL，7mmol)溶于30mL DCM中，冰水下加入4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-酮苯磺酰氯(410mg，1.0mmol)，室温下反应过夜，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得白色固体2-(2-乙氧基-5-(9-乙基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮40mg，产率9％。
分子式：C26H36N6O5S 分子量：544.7 质谱(m/e)：545.0(M+1)
1H NMR(400M，CDCl3)δ：6.64(s，1H)，8.56(m，1H)，7.96(m，1H)，7.15(m，1H)，4.33(m，2H)，3.80(m，2H)，3.50(m，3H)，3.40(m，2H)，3.27(m，1H)，3.00(m，2H)，2.64(s，3H)，1.87-2.64(m，8H)，1.60(m，3H)，1.01(m，6H).
实施例10 2-(2-乙氧基-5-(2-甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3，5]壬烷-8-基磺酰基)苯基)-5-甲
基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(化合物16)的制备
将4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-酮苯磺酰氯(1.0g，2.44mmol)和2-甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3，5]壬烷(520mg，3.66mmol)溶于50mL二氯甲烷中，冰水下加入三乙胺(493mg，4.88mmol)，反应1h，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得白色固体2-(2-乙氧基-5-(2-甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3，5]壬烷-8-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮35mg，产率3％。
分子式：C24H32N6O5S 分子量：516.6 质谱(m/e)：517.0(M+1)
1H NMR(400M，CDCl3)δ：9.70(br s，1H)，8.46(d，1H)，7.89(d，1H)，7.20(d，1H)，4.34(q，2H)，3.70(t，2H)，3.48(d，2H)，3.17(s，2H)，3.00(m，4H)，2.92(d，2H)，2.65(s，3H)，2.41(s，3H)，1.88(m，2H)，1.62(t，3H)，1.02(t，3H).
实施例11 2-(2-乙氧基-5-(9-甲基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-基磺酰基)苯基)-5-甲
基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(化合物17)的制备
将9-甲基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷(360mg，1mmol)和三乙胺(1mL，7mmol)溶于30mL DCM中，冰水下加入4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-酮苯磺酰氯(410mg，1.0mmol)，室温下反应过夜，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得白色固体2-(2-乙氧基-5-(9-甲基-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮85mg，产率17％。
分子式：C25H34N6O5S 分子量：530.6 质谱(m/e)：531.0(M+1)
1H NMR(400M，CDCl3)δ：9.62(s，1H)，8.58(s，1H)，7.96(d，1H)，7.15(d，1H)，4.35(q，2H)，3.50(m，3H)，3.40(s，2H)，3.27(m，1H)，3.00(t，2H)，2.65(s，3H)，2.33(m，2H)，2.18(m，2H)，2.15(s，3H)，1.90(m，1H)，1.85(m，3H)，1.61(t，3H)，1.02(t，3H).
实施例12 2-(5-(6-乙酰基-2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯
基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(化合物18)的制备
将2-(2-乙氧基-5-(2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(25mg，0.047mmol)溶于2mL二氯甲烷，在-300℃下加入乙酰氯(3.7mg，0.047mmol)和0.5mL三乙胺，室温下反应30min，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得黄色固体2-(5-(6-乙酰基-2-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4，5]癸烷-9-基磺酰基)-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮7mg，产率27％。
分子式：C27H37N7O5S 分子量：571.7质谱(m/e)：572.3(M+1)
1H NMR(400M，CDCl3)δ：9.90(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(m，1H)，7.22(d，1H)，4.33(q，2H)，3.50-3.74(m，9H)，3.14(q，2H)，3.00(t，2H)，2.82(m，3H)，2.65(s，3H)，2.12(s，3H)，1.89(m，3H)，1.42(t，3H)，1.02(t，3H).
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：
Claims (9)
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2分别独立的为氢原子，羟基，氨基或C1-6烷基；
R3、R4分别独立的为氢原子或C1-6烷氧基；
W为下列基团：
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2分别独立的为氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，正丙基或异丙基；
R3、R4分别独立的为氢原子，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
W为下列基团：
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2分别独立的为氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，正丙基或异丙基；
R3、R4分别独立的为氢原子，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
W为下列基团：
4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2分别独立的为甲基，乙基，正丙基或异丙基；
R3、R4分别独立的为氢原子，乙氧基或丙氧基；
W为下列基团：
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为甲基;
R2为正丙基；
R3为乙氧基；
R4为氢原子；
W为下列基团：
W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自：
7.如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
8.含有权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于进一步包含一种或多种第二治疗活性剂，选自血管扩张剂，前列腺素E1，前列环素，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α，β-阻断剂，α2-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，或它们的混合物。
9.如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和／或预防性功能障碍疾病及其它由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的药物中的应用。
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