CN102372730B

CN102372730B - 桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂

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Publication number: CN102372730B
Application number: CN201110245023.5A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-08-19
Filing date: 2011-08-18
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2031-08-18
Also published as: CN102372730A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴或W如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物、制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病及其它由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的药物中的用途。

Description

桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物、制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病及其它由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的药物中的用途。

2、背景技术

ED(Erectile dysfunction，勃起功能障碍)是成年男子最常见的性功能障碍，指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。ED虽不致命，但使人的生活质量下降。

男性出现性功能障碍症状后严重影响了正常的夫妻生活，患者自身的心理也很压抑。主要的负面影响包括三个方面：1、夫妻生活不和谐，容易使家庭破裂；2、患者的心理产生巨大的变化以及负担，使患者出现自卑、紧张等心理疾病；3、男性性功能障碍可能造成患者的不育，使患者的家庭出现严重的影响，同时也对患者家属造成巨大的打击。

ED的治疗方法很多，主要包含三个方面：外周药物作用、中枢药物作用以及基因治疗。外周药物治疗主要是指磷酸二酯酶5抑制剂(比如：西地那非)的应用，还包括了罂粟碱、可溶性鸟甘酸环化酶活化剂、Rho激酶激动剂和局部前列地尔的应用。中枢药物治疗则是指使用多巴胺受体激动剂、α肾上腺素能受体拮抗剂、5-羟色胺(5-HT)受体激动剂、催产素及催产素受体激动剂等药物的治疗。基因治疗依据离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基础，通过向海绵体内注射表达hSlo基因的质粒载体hMaxi-K(pVAX-hSLO)，该质粒在海绵体平滑肌中表达，产生更多的钾离子通道，从而使海绵体舒张。

虽然目前治疗ED的方法很多，但以西地那非(万艾可)为代表的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂是治疗ED的一线用药，也是最受患者青睐的治疗方法。这些药物口服吸收，服用简便，起效迅速，疗效确切。目前已经上市的西地那非、伐地那非和他达拉非均取得了不俗的市场业绩，阿伐那非是日本的田边制药开发的，目前在美国处于临床III期研究。其中，西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来的重磅炸弹，可见这类药物市场巨大。

西地那非(Sildenafil) 伐地那非(Vardenafil)

他达拉非(Tadalafil) 阿伐那非(Avanafil)

随着PDE-5的临床应用，一些潜在的安全性问题也逐渐浮出水面，其中，西地那非和伐地那非在对PDE-5有抑制作用的同时，对于PDE-6也有一定的抑制作用，同时，PDE-6影响视网膜的功能，因而，这两个药物会对人的视觉造成影响，尤以西地那非的报道居多。他达拉非对PDE-6有很好的选择性，但它对PDE-11有一定的抑制作用，虽然PDE-11的临床药理作用未知，但这仍是一个潜在的风险，有文献报道他达拉非可以引起腰痛，这与PDE-11是否有相关性仍需考证。另外，他达拉非的半衰期很长，这很容易使患者在服用其它药物的同时产生药物相互作用，比如硝酸酯类药物与他达拉非合用，会使患者的血压降低过多，进而导致生命危险。阿伐那非对PDE-5的选择性是PDE-6的120倍，好于西地那非、伐地那非和他达那非，而且不抑制PDE-11，半衰期短，但阿伐那非活性较差，弱于伐地那非，体内给药量大于上市药物，过高的给药计量可能带来潜在的安全性问题。

由此可见，研发新的安全有效的PDE-5抑制剂，无论在医药伦理以及经济学方面，都具有非常重要的意义。

3、发明内容

本发明提供了一类安全性高的治疗和/或预防性功能障碍疾病的化合物，具有较好的体外药理活性，具体技术方案如下：

通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R¹、R²分别独立的为氢原子，卤素，未被取代或者被卤素、羟基、氰基或氨基取代的C_1-6烷基，未被取代或者被卤素、羟基取代的C_1-6烷氧基，C_2-6链烯基，C_2-6链炔基，C_3-5环烷基，3-8元杂环基，C_3-5环烷基C_1-2烷基，羟基，氨基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，3-5元杂环C_1-2烷基或氨基磺酰基；

R³、R⁴分别独立的为氢原子，卤素，未被取代或者被卤素、羟基、氰基或氨基取代的C_1-6烷基，未被取代或者被卤素、羟基取代的C_1-6烷氧基，C_2-6链烯基，C_2-6链炔基，C_3-5环烷基，3-8元杂环基，C_3-5环烷基C_1-2烷基，羟基，氨基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，3-5元杂环C_1-2烷基，-S(O)₂NR⁷R⁸，氰基，-C(O)NR⁷R⁸或-NR⁷S(O)₂R⁸；

W为未被取代或者被取代基取代的含氮桥环结构，此桥环结构还可以进一步含有氧和/或硫；

W通过N原子与磺酰基上的S原子连接；

所述取代基为卤素，羟基，氨基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，-C(O)R⁷，-S(O)₂R⁷，-C(O)OR⁷，-C(O)NR⁷R⁸，未被取代或者被卤素、羟基、氰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷基；

R⁷、R⁸分别独立的为氢原子或C_1-6烷基。

优选为：

其中，

R¹、R²分别独立的为氢原子，卤素，未被取代或者被卤素、羟基或氨基取代的C_1-4烷基，未被取代或者被卤素、羟基取代的C_1-4烷氧基，C_2-4链烯基，C_3-5环烷基，C_3-5环烷基C_1-2烷基，羟基，氨基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，3-5元杂环C_1-2烷基或氨基磺酰基；

R³、R⁴分别独立的为氢原子，卤素，未被取代或者被卤素、羟基或氨基取代的C_1-4烷基，未被取代或者被卤素、羟基取代的C_1-4烷氧基，C_3-5环烷基，C_3-5环烷基C_1-2烷基，羟基，氨基，二(C_1-4烷基)胺基，3-5元杂环C_1-2烷基，-S(O)₂NR⁷R⁸或-C(O)NR⁷R⁸；

W为未被取代或者被取代基取代的7-12元含氮桥环结构，此桥环结构还可以进一步含有氧和/或硫；

W通过N原子与磺酰基上的S原子连接；

所述取代基为氨基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，-C(O)R⁷，-S(O)₂R⁷，未被取代或者被卤素、羟基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-5环烷基；

R⁷、R⁸分别独立的为C_1-4烷基。

进一步优选为：

其中，

R¹、R²分别独立的为氢原子，未被取代或者被卤素、羟基或氨基取代的C_1-4烷基，未被取代或者被卤素、羟基取代的C_1-4烷氧基，C_2-4链烯基，C_3-5环烷基，C_3-5环烷基C_1-2烷基，羟基，氨基，二(C_1-4烷基)胺基或氨基磺酰基；

R³、R⁴分别独立的为氢原子，卤素，未被取代或者被卤素、羟基取代的C_1-4烷基，未被取代或者被卤素、羟基取代的C_1-4烷氧基，C_3-5环烷基，二(C_1-4烷基)胺基，3-5元杂环C_1-2烷基或-C(O)NR⁷R⁸；

W选自下列基团：

其中，X和Y分别独立代表CH₂，S，O或NH，

R⁵、R⁶分别独立的为氢原子，氨基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素、羟基取代的C_1-4烷基或C_3-5环烷基，

m为1或2，

W通过N原子与磺酰基上的S原子连接；

R⁷、R⁸分别独立的为C_1-4烷基。

进一步优选为：

其中，

R¹、R²分别独立的为氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，羟基，氨基，氨基甲基，二甲胺基或氨基磺酰基；

R³、R⁴分别独立的为氢原子，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基或丙氧基；

W选自下列基团：

其中，W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。

进一步优选为：

其中，

R¹为甲基，乙基，正丙基或异丙基；

R²为氢原子，正丙基，异丙基，环丙基或环戊基；

R³、R⁴分别独立的为氢原子，氯，氟，乙氧基或丙氧基；

W选自下列基团：

其中，W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。

进一步优选为：

其中，

R¹为甲基；

R²为正丙基；

R³为乙氧基；

R⁴为氢原子；

W选自下列基团：

其中，W通过N原子与磺酰基上的S原子连接。

发明详述

本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

本发明所述“C_1-6烷基”表示直链、支链或环状的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。本发明所述的“C_1-4烷基”、“3-5元杂环C_1-2烷基”中的“C_1-2烷基”是指上述含有1～4个、1～2个原子的具体实例。

本发明所述“C_1-6烷氧基”指术语“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C_1-4烷氧基”是指上述含有1～4个原子的具体实例。

本发明所述“C_1-6烷基胺基”是指C_1-6烷基通过胺基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、异丙基胺基、丁基胺基、异丁基胺基、叔丁基胺基、仲丁基胺基、戊氧基胺基、新戊基胺基、己氧基胺基等。

本发明所述的“C_2-6链烯基”是指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。本发明所述的“C_2-4链烯基”是指上述含有2～4个原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-6链炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。

本发明所述的“C_3-8环烷基”是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，例如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。本发明所述的“C_3-5环烷基”是指上述含有3～5个原子的具体实例。

本发明所述的“3-8元杂环基”是指由3-8个碳原子及非碳原子构成的环状结构，环中的非碳原子称为杂原子。常见的杂原子有氮、氧和硫等。包括：氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。本发明所述的“5～6元杂环”是指上述含有5～6个原子的具体实例。

本发明所述的“含氮桥环”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的至少含有一个氮原子的7-14元稠环结构。所述“含氮桥环”中还可以含有1～3个杂原子，所述杂原子选自O、S、N。具体实施例包括但不限于：(1S，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2，2，1]己烷、2-氮杂双环[2，2，1]庚烷、7-氮杂双环[2，2，1]庚烷、(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、5-乙基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷、5-羟乙基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷、8-甲基杂双环[3，2，1]辛烷、3-氧杂-8氮杂双环[3，2，1]辛烷、2-氮杂双环[2，2，2]辛烷、5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、8-羟乙基-3，8-二氮杂双环[3，2，1]辛烷、3-氮杂双环[3，2，1]辛烷-3-基、7-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-乙基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷、6，8-二甲基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷、6，8-二甲基-3，7，9-三氮杂双环[3，3，1]壬烷、3-氮杂双环[3，3，2]葵烷-3-基、3-氮杂双环[3，3，3]十一烷-3-基等。“7-12元含氮桥环”指上述含有7-12个原子的具体实例。

特别优选的化合物包括：

本发明还提供了上述化合物的制备方法：

反应方程式：

反应步骤：

步骤1式I化合物的制备

于干燥的反应瓶中加入溶剂，然后加入原料1、原料2、碱，搅拌反应结束后，水洗，有机相浓缩，柱层析纯化，得式I化合物。

以上反应方程式中的R¹、R²、R³、R⁴和W如前文所定义。

本发明上述通式(I)任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。

有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。

本发明进一步要求保护包括上面通式(I)所述的任一化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种第二治疗活性剂的组合物，所述的第二治疗活性剂包括但不仅限于：血管扩张剂，前列腺素E1，前列环素，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α，β-阻断剂，α₂-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，噻嗪类，或它们的混合物等。更具体的指前列腺素E1，前列环素，阿朴吗啡，育亨宾，酚妥拉明，哌唑嗪，卡维地洛等。

本发明所述的血管扩张剂，包括但不仅限于(a)有机硝酸盐，如硝酸甘油，硝酸异山梨酯，季戊四醇四硝酸酯，硝酸异山梨-5-硝酸盐，丙帕硝酯，三乙硝胺，尼可地尔，甘露醇(六)硝酸酯，六硝酸肌醇酯，N-[3-特戊酰硝酸]-6-半胱氨酸乙酯等；(b)有机亚硝酸盐，如亚硝酸异戊酯等；(c)硫代硝酸盐；(d)硫代亚硝酸盐；(e)S-亚硝基硫醇，如S-亚硝基-N-乙酰-D，L-青霉胺等；(f)亚硝基蛋白质；(g)取代的呋喃唑酮，如1，2，5-恶二唑-2-氧化物，呋咱-N-氧化物等；(h)取代的斯德酮亚胺，如吗多明，双苯斯酮胺等；(i)亚硝基复合物，如铁的亚硝基化合物，硝普钠等；(j)一氧化氮(NO)等。

本发明也包括通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。

本发明的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有优良的选择性地抑制PDE-5的活性，它们出了可用于预防或治疗上述勃起障碍外，也用于预防或治疗其它由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病，例如肺动脉高血压、糖尿病性胃轻瘫、高血压、心绞痛、心肌梗塞、慢性或急性心力衰竭、女性性功能障碍、前列腺增生、哮喘、腹泻、便秘和弛缓不能。

本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明化合物具有优良的抑制PDE-5的活性，对用于治疗和/或预防性功能障碍疾病有优良效果；

(2)本发明化合物选择性好，安全性高；

(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过体外药理活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的体外药理活性

酶学实验(enzyme assay)

对照品：伐地那非(Vardenafil)和阿伐那非(Avanafil)，均来自市购；

供试品：本发明部分化合物1-3，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例；

实验方法：准确称取供试品(化合物1-3)及对照品伐地那非(Vardenafil)和阿伐那非(Avanafil)，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10μM。然后用DMSO将上述母液逐级稀释至3.163μm，1μm，0.316μm，100nm，31.6nm，10.0nm，3.164nm，1.0nm，0.316nM，0.1nM。

Caliper Mobility-Shift PDE Assay(电泳迁移试验)：

分别于96孔板中加入缓冲溶液(100mM Hepes pH 7.5，5mM MgCl2，0.002％Brij-35)稀释的底物iFL-cGMP(4μM)和上述各浓度化合物，空白对照孔不加化合物。复孔(每个浓度重复两次)。孵育一段时间，加入40ng PDE-5A，30℃孵育60min后，100mM Hepes，pH 7.5，0.1％CR-3，0.015％Brij，30mM Disodium EDTA终止反应，电泳分离检测底物和产物，Caliper’sReviewer软件计算转化率。

实验结果和结论：

表1本发明化合物对PDE-5A的抑制作用

由表1可见，本发明化合物对PDE-5A均具有较好的抑制活性，其中化合物1的活性与Vardenafil和Avanafil相当；化合物2的活性与Vardenafil相当。本发明化合物具有较好的临床应用潜力。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1(1S，4S)-2-[2-乙氧基-5-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-4-酮(化合物1)的制备

(1)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-2-基)苯磺酰氯

于单口烧瓶中加入氯化亚砜(10mL)和4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-2-基)苯磺酸(0.4g，1.02mmol)，反应液回流6小时后，减压浓缩至干，然后加入甲苯(20mL)再次浓缩至干得产物粗品0.4g，不经纯化直接用于下一步反应，产率95.2％。

(2)(1S，4S)-2-[2-乙氧基-5-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)苯基]-5-甲基-7- 丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-4-酮

将4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-2-基)苯磺酰氯(250mg，0.6mmol)和(1S，4S)-2-乙基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(76mg，0.6mmol)溶于20mL二氯甲烷中，滴加0.5mL DIPEA，反应3h，加水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，选干柱分离得白色固体(1S，4S)-2-[2-乙氧基-5-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-4-酮103mg，产率34％。

分子式：C₂₄H₃₂N₆O₄S 分子量：500.22 质谱(M+H)：501.3

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.01(t，3H)，1.24-2.05(m，12H)，2.66(s，3H)，2.69(m，1H)，2.82(m，2H)，3.02(m，2H)，3.52(m，2H)，4.38(m，3H)，7.18(d，1H)，7.98(d，1H)，8.58(s，1H)，9.63(s，1H).

实施例2 2-[2-乙氧基-5-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-4-酮(化合物2)的制备

参照实施例1(1)，投料4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-2-基)苯磺酸(0.6g，1.53mmol)，得固体产物粗品0.6g，不经纯化直接用于下一步反应，产率93.8％。

(2)2-[2-乙氧基-5-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-4-酮

于50mL圆底烧瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-2-基)苯磺酰氯(0.36g，0.88mmol)，2-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双盐酸盐(0.19g，0.89mmol)，无水碳酸钾(0.4g，2.9mmol)，5mL CH₂Cl₂，室温反应3h。抽滤，滤液蒸馏得浅红色油状物。先用饱和Na₂CO₃溶液调节pH至7-8，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸馏，得0.14g浅红色油状物，经柱色谱得类白色固体0.05g，收率：11.0％。

分子式：C₂₅H₃₄N₆O₄S 分子量：514.64 质谱(M+2)/2：257.7

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：9.65(1H，s)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz，)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，4.36(2H，q，J＝6.8Hz)，3.68(1H，d，J＝10.0Hz)，3.33(1H，dd，J＝1.6，10.0Hz)，3.11(1H，d，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝7.6Hz)，2.88(1H，d，J＝8.8Hz)，2.66(3H，s)，2.49(2H，d，J＝7.6Hz)，1.89(4H，m)，1.74(1H，m)，1.63(4H，m)，1.46(1H，t，J＝6.8Hz)，1.31(2H，brs)，1.00(4H，m)，0.90(1H，m)。

实施例3 2-[2-乙氧基-5-(7-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-4-酮(化合物3)的制备

参照实施例1(1)，投料4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-2-基)苯磺酸(0.8g，2.03mmol)，得固体产物粗品0.8g，不经纯化直接用于下一步反应，产率96.5％。

(2)7-[4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-2-基)苯磺酰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

于单口烧瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-2-基)苯磺酰氯(0.4g，0.97mmol)，三乙胺(0.15g，1.49mmol)，3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(0.25g，1.1mmol)和CH₂Cl₂(10mL)，反应液室温搅拌至原料消失后，加入50mL水，然后用CH₂Cl₂萃取，无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂得产物粗品0.35g，不经纯化直接用于下一步反应，产率59.9％。

(3)2-[5-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基磺酰基)-2-乙氧苯基]-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-4-酮

于三口烧瓶中加入7-[4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-2-基)苯磺酰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(0.35g，0.58mmol)和乙酸乙酯(20mL)，通入氯化氢气体至饱和，室温反应至原料消失后，减压浓缩得产物粗品0.3g，不经纯化直接用于下一步反应，粗产率100％。

(4)2-[2-乙氧基-5-(7-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-4-酮

于三口烧瓶中加入2-[5-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基磺酰基)-2-乙氧苯基]-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]三联氮-4-酮(0.3g，0.6mmol)，37％甲醛水溶液(0.1mL)，乙腈(5mL)和一滴冰乙酸，反应液室温搅拌10分钟后，加入NaBH₃CN(0.08g，1.27mmol)，继续室温反应1h，反应液用1N氢氧化钠水溶液淬灭，用CH₂Cl₂萃取，合并萃取有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，所得粗品用硅胶柱柱层析纯化得产物110mg，产率35.6％。

分子式：C₂₅H₃₄N₆O₄S 分子量：514.64 质谱(M+H)：515.2

¹H-NMR(MeOD，400MHz)δ：8.01(d，1H)，7.92(d，1H)，7.31(d，1H)，4.24(q，2H)，3.67(d，2H)，3.33(s，6H)，2.95(t，2H)，2.84(m，4H)，2.59(s，3H)，2.29(m，2H)，2.07(s，3H)，1.99(b，2H)，1.83(m，2H)，1.61(b，1H)，1.43(m，4H)，1.00(t，3H).

参考上述制备方法，还可以制备以下化合物。

Claims

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：

2.含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。

3.含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于进一步包含一种或多种第二治疗活性剂，选自血管扩张剂，前列腺素E1，前列环素，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α，β-阻断剂，α₂-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，或它们的混合物。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病及其它由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的药物中的应用。