TW202245753A

TW202245753A - 用於治療疾病之類似物

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Publication number: TW202245753A
Application number: TW111106639A
Authority: TW
Inventors: 艾列克桑卓司札瓦洛克夫斯; 阿列克珊卓阿利珀; 佛拉蒂米爾阿拉丁斯基; 安卓古卡瑞果
Original assignee: 香港商英科智能有限公司
Priority date: 2021-02-24
Filing date: 2022-02-23
Publication date: 2022-12-01
Also published as: US20220289723A1; EP4298093A1; US20220274959A1; CN117222641A; JP2024508818A; AU2022225035A1; WO2022179528A1; US20230115836A1; KR20230153407A; US11530199B2; CA3208490A1; US20230116632A1; US11530197B2

Abstract

本發明提供用於治療疾病之TNIK及/或MAP4K4激酶抑制劑。在一項態樣中，本文揭示具有式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)結構之激酶抑制劑。本文進一步描述包含此等化合物之醫藥組合物及使用此等化合物之方法。在一項態樣中，本文揭示藉由投與本文描述之激酶抑制劑治療疾病或病症之方法。

Description

用於治療疾病之類似物

稱為Traf2-及Nck-相互作用蛋白激酶之生物活性酶係人類中通常稱為TNIK之酶，且其係由TNIK基因編碼。TNIK作為絲胺酸/蘇胺酸激酶參與各種生物過程。需要可靶向TNIK之新穎候選藥物。

TNIK係參與各種生物過程之絲胺酸/蘇胺酸激酶，(包括用作Wnt傳訊途徑之基本調節組分。TNIK直接結合TCF4及b-連環蛋白並將TCF4磷酸化。另外，TNIK充當Wnt靶基因表現之活化劑並調節肌動蛋白細胞骨架及活化c-Jun N端激酶途徑，其對壓力有反應。其亦係由NEDD4、RAP2A及TNIK組成之傳訊複合物之部分，其調節發育期間的神經元樹突延伸及分枝(arborization)。更一般而言，TNIK可於細胞骨架重排中發揮作用並調節細胞擴散。TNIK亦引起弱Smad1 T322磷酸化，參與TGF-b1傳訊轉導。

認為TNIK係生發中心激酶(GCK)，其特徵在於具有發揮調節功能之N端激酶域及C端GCK域。

Wnt傳訊之TNIK活化在癌變及胚胎發育中發揮重要作用。此基因中之突變係與常染色體隱性形式之認知障礙相關。

另外，TNIK與癌症(包括(例如)結腸直腸癌)相關。因此，已將TNIK鑑別為靶向某些癌症之藥物之有吸引力的候選者。

當前資料暗示TNIK係用於產生小分子抑制劑以特異性阻斷疾病狀態(諸如結腸直腸癌或常染色體隱性形式之認知障礙)中之Wnt途徑的潛在標靶。

此外，已知經TGF-β活化之EMT可通過Smad及非Smad傳訊途徑，包括Wnt、FF-kB、FAK-Src-樁蛋白相關點狀黏著，及MAP激酶(ERK及JNK)傳訊途徑之衰減鑑別。因此，與EMT相關之治療標靶(諸如作為抑制標靶之TNIK)可用於治療及/或預防基於EMT之疾患(諸如癌症轉移及纖維化)之療法。

因此，具有可抑制TNIK之激酶活性之TNIK抑制劑作為MAP激酶激酶激酶(MAP4K)之Ste20家族之成員將係有利的。

本發明解決上文需求且亦提供另外優點。

在一些態樣中，本發明提供一種由式(A)表示之化合物：

(A)；或其醫藥上可接受之鹽，其中： Z係選自視需要經取代之3至12員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₁₂碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個-N(R ¹⁰) ₂、鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C ₁-C ₁₀烷基、C _3-12碳環、3至12員雜環；其中該C ₁-C ₁₀烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環之取代基取代；其中該C _3-12碳環及3至12員雜環在每次出現時各視需要經一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂； R ¹⁰係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代；及 Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代。

在一些態樣中，本發明提供一種由式(A*)表示之化合物：

(A*)； R ¹係選自： -N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自氫及視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代；及 Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代。

在一些實施例中，本發明提供一種由式(I)表示之化合物：

(I)；或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係選自： -N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自氫及視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂； R ³係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C _3-10碳環，其中各者上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-6烷基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環； R ⁴係選自：氫；視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-O-C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；視需要經取代之C _3-10碳環，其中C _3-10碳環上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；及 W係選自視需要經取代之5至8員雜芳基，其中該視需要經取代之5至8員雜芳基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環。

在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(A)、式(A*)或式(I)化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病之方法，其包括對有需要受試者投與式(A)、式(A*)或式(I)化合物或鹽或包含式(A)、式(A*)或式(I)化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些態樣中，該疾病係癌症。在一些情況下，該癌症係選自結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、癌症轉移、纖維化及精神異常。在一些情況下，該醫藥組合物可用作與用於癌症之化學療法或免疫檢查點抑制劑療法組合之腫瘤免疫抑制之抑制劑。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療纖維疾病或病症，其包括(但不限於)慢性腎纖維化(「CKD」)、肝硬化、肺纖維化、腎間質纖維化、心肌梗塞、皮膚纖維化、全身性硬化症(「SSc」)及移植物抗宿主疾病(「GVHD」)。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療腎纖維化。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療皮膚纖維化。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療特發性肺纖維化(IPF)。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療與TNIK激酶相關之疾病。

在一些態樣中，本發明提供一種抑制TNIK激酶之方法，其包括對有需要受試者投與式(A)、式(A*)或式(I)化合物或鹽或包含式(A)、式(A*)或式(I)化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。

在一些態樣中，本發明提供一種抑制MAP4K4激酶之方法，其包括對有需要受試者投與式(A)、式(A*)或式(I)化合物或鹽或包含式(A)、式(A*)或式(I)化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。

本發明之另外態樣及優點對於熟習此項技術者而言將自下列實施方式變得顯而易見，其中僅顯示並描述本發明之說明性實施例。如將認知，本發明可具有其他及不同之實施例，且其若干細節可於各種明顯方面進行修飾，其等均不背離本發明。因此，本質上認為圖式及說明書係說明性而非限制性的。

交叉引用

本申請案主張2021年2月24日申請之國際申請案第PCT/CN2021/077706號及2021年12月29日申請之國際申請案第PCT/CN2021/142622號之權益，其等中之各者係以全文引用之方式併入本文中。藉由引用併入

本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案係以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各個別公開案、專利或專利申請案明確且個別地指示併入本文中一樣。在以引用之方式併入本文中之公開案及專利或專利申請案與本說明書中含有之揭示內容互相矛盾之情況下，本說明書旨在替代及/或優先於任何此互相矛盾之材料。

儘管本文已顯示並描述本發明之各種實施例，但熟習此項技術者將顯而易見，此等實施例僅藉助於實例提供。熟習此項技術者可作出許多變更、改變及替換而不背離本發明。應瞭解可採用本文描述之本發明之實施例之各種替代物。 A. 定義

除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域中的熟習此項技術者通常瞭解之含義相同之含義。本文提及之所有專利及公開案係以引用之方式併入本文中。

「烷基」係指僅由碳及氫原子構成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其不含有不飽和，且較佳具有一至十五個碳原子(即，C ₁-C ₁₅烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(即，C ₁-C ₁₃烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(即，C ₁-C ₈烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子(即，C ₁-C ₅烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(即，C ₁-C ₄烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(即，C ₁-C ₃烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(即，C ₁-C ₂烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(即，C ₁烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(即，C ₅-C ₁₅烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(即，C ₅-C ₈烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(即，C ₂-C ₅烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(即，C ₃-C ₅烷基)。在某些實施例中，該烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(二級丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、1-戊基(正戊基)。該烷基係由單鍵結合至分子之剩餘部分。除非本說明書中另有明確說明，否則烷基可視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該烷基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。在一些實施例中，該烷基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烷基係視需要經鹵素取代。

術語「C _x-y」當結合化學部分(諸如烷基、烯基或炔基)使用時，意欲包括鏈中含有x至y個碳之基團。例如，術語「C _1-6烷基」係指可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子構成之烷基，其包括直鏈烷基及分支鏈烷基。

「烷氧基」係指經由氧原子鍵合之式-O-烷基基團，其中烷基係如上文定義之烷基鏈。除非本說明書中另有明確說明，否則烷氧基可視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素取代。

「烯基」係指僅由碳及氫原子構成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其含有至少一個碳碳雙鍵，且較佳具有二至十二個碳原子(即，C ₂-C ₁₂烯基)。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子(即，C ₂-C ₈烯基)。在某些實施例中，烯基包含二至六個碳原子(即，C ₂-C ₆烯基)。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子(即，C ₂-C ₄烯基)。該烯基由單鍵結合至分子之剩餘部分，例如，乙烯基(ethenyl) (即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基，及類似物。除非本說明書中另有明確說明，否則烯基可視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經鹵素取代。

「炔基」係指僅由碳及氫原子構成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其含有至少一個碳碳三鍵，且較佳具有二至十二個碳原子(即，C ₂-C ₁₂炔基)。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子(即，C ₂-C ₈炔基)。在其他實施例中，炔基包含二至六個碳原子(即，C ₂-C ₆炔基)。在其他實施例中，炔基包含二至四個碳原子(即，C ₂-C ₄炔基)。該炔基由單鍵結合至分子之剩餘部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基，及類似物。除非本說明書中另有明確說明，否則炔基可視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經鹵素取代。

術語「C _x-y烯基」及「C _x-y炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂族基團，其與上文描述之烷基在長度及可能取代上類似，但其分別含有至少一個雙鍵或三鍵。術語-C _x-y伸烯基-係指伸烯基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烯基鏈。例如，-C _2-6伸烯基-可選自伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基，其等中之任一者視需要經取代。伸烯基鏈於該伸烯基鏈中可具有一個雙鍵或多於一個雙鍵。術語-C _x-y伸炔基-係指伸烯基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸炔基鏈。例如，-C _2-6伸烯基-可選自伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基，其等中之任一者視需要經取代。伸炔基鏈於該伸炔基鏈中可具有一個三鍵或多於一個三鍵。

「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之剩餘部分連接至基團之直鏈或分支鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫構成，不含有不飽和，且較佳具有一至十二個碳原子，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基，及類似物。該伸烷基鏈係經由單鍵結合至分子之剩餘部分及經由單鍵結合至基團。該伸烷基鏈對分子之剩餘部分及對基團之結合點可經由該鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸烷基包含一至十個碳原子(即，C ₁-C ₈伸烷基)。在某些實施例中，伸烷基包含一至八個碳原子(即，C ₁-C ₈伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至五個碳原子(即，C ₁-C ₅伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至四個碳原子(即，C ₁-C ₄伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至三個碳原子(即，C ₁-C ₃伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至兩個碳原子(即，C ₁-C ₂伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子(即，C ₁伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含五至八個碳原子(即，C ₅-C ₈伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含二至五個碳原子(即，C ₂-C ₅伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含三至五個碳原子(即，C ₃-C ₅伸烷基)。術語-C _x-y伸烷基-係指伸烷基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烷基鏈。例如-C _1-6伸烷基-可選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基，其等中之任一者視需要經取代。

「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之剩餘部分連接至基團之直鏈或分支鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫構成，含有至少一個碳碳雙鍵，且較佳具有二至十二個碳原子。該伸烯基鏈係經由單鍵結合至分子之剩餘部分及經由單鍵結合至基團。該伸烯基鏈對分子之剩餘部分及對基團之結合點可經由該鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸烯基包含二至十個碳原子(即，C ₂-C ₁₀伸烯基)。在某些實施例中，伸烯基包含二至八個碳原子(即，C ₂-C ₈伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至五個碳原子(即，C ₂-C ₅伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至四個碳原子(即，C ₂-C ₄伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至三個碳原子(即，C ₂-C ₃伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含兩個碳原子(即，C ₂伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含五至八個碳原子(即，C ₅-C ₈伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含三至五個碳原子(即，C ₃-C ₅伸烯基)。

「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指將分子之剩餘部分連接至基團之直鏈或分支鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫構成，含有至少一個碳碳三鍵，且較佳具有二至十二個碳原子。該伸炔基鏈係經由單鍵結合至分子之剩餘部分及經由單鍵結合至基團。該伸炔基鏈對分子之剩餘部分及對基團之結合點可經由該鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸炔基包含二至十個碳原子(即，C ₂-C ₁₀伸炔基)。在某些實施例中，伸炔基包含二至八個碳原子(即，C ₂-C ₈伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至五個碳原子(即，C ₂-C ₅伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至四個碳原子(即，C ₂-C ₄伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至三個碳原子(即，C ₂-C ₃伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含兩個碳原子(即，C ₂伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含五至八個碳原子(即，C ₅-C ₈伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含三至五個碳原子(即，C ₃-C ₅伸炔基)。

「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或芳族多環烴環系統衍生之基團，其中該環系統含有至少一個芳族環。該芳族單環或芳族多環烴環系統僅含有氫及碳及五至十八個碳原子，其中該環系統中該等環中之至少一者係芳族的，即，其含有根據休克耳(Hückel)理論之環形、非定域(4n+2) π-電子系統。衍生芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫萘及萘之基團。該芳基可為單環、雙環、三環或四環形環系統，其可包括稠環或橋環系統。在一些實施例中，該芳基係6至10員芳基。在一些實施例中，該芳基係6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)由以下烴環系統衍生之芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛、螢蒽、茀、不對稱引達省、對稱引達省、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另有明確說明，否則芳基可視需要(例如)經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素取代。

「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子選自除碳外之原子，例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷，或其組合之烷基。雜烷基於該雜烷基之碳原子處結合至分子之剩餘部分。在一項態樣中，雜烷基係C ₁-C ₆雜烷基，其中該雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳外之原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷，或其組合，其中該雜烷基於該雜烷基之碳原子處結合至分子之剩餘部分。此雜烷基之實例係(例如) -CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₂CH ₂OCH ₃、-CH(CH ₃)OCH ₃、-CH ₂NHCH ₃、-CH ₂N(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂NHCH ₃或-CH ₂CH ₂N(CH ₃) ₂。除非本說明書中另有明確說明，否則雜烷基係視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，雜烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。在一些實施例中，雜烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜烷基係視需要經鹵素取代。

「芳烷基」係指式-R ^c-芳基之基團，其中R ^c係如上文定義之伸烷基鏈，例如，亞甲基、伸乙基，及類似物。

「芳烯基」係指式-R ^d-芳基之基團，其中R ^d係如上文定義之伸烯基鏈。「芳炔基」係指式-R ^e-芳基之基團，其中R ^e係如上文定義之伸炔基鏈。

「碳環」係指飽和、不飽和或芳族環系統，其中該環系統之各環原子均為碳。碳環可包括3至10員單環、6至12員雙環及6至12員橋環。雙環碳環中之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。芳族環(例如，苯基)可稠合至飽和或不飽和環(例如，環己烷、環戊烷或環己烯)。在化合價允許之情況下，飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合包括於碳環之定義中。例示性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。在一些實施例中，該碳環係芳基。在一些實施例中，該碳環係環烷基。在一些實施例中，該碳環係環烯基。在一些實施例中，該碳環含有三鍵。除非本說明書中另有明確說明，否則碳環可視需要經取代。

「環烷基」係指僅由碳及氫原子構成之完全飽和單環或多環烴基，其包括稠環或橋環系統，且較佳具有三至十二個碳原子。在某些實施例中，環烷基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烷基包含五至七個碳原子。該環烷基可由單鍵結合至分子之剩餘部分。單環環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括(例如)金剛烷基、降冰片基(即，雙環[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基，及類似物。除非本說明書中另有明確說明，否則環烷基係視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。在一些實施例中，環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該環烷基係視需要經鹵素取代。

「雜環烷基」係指如上文定義之環烷基，其中一或多個環碳經一或多個雜原子(諸如N、O、P及S)置換。雜環烷基可視需要經取代。

「環烯基」係指僅由碳及氫原子構成之不飽和非芳族單環或多環烴基，其包括稠環或橋環系統，較佳具有三至十二個碳原子且包含至少一個雙鍵。在某些實施例中，環烯基包含一個雙鍵。在某些實施例中，環烯基包含多於一個雙鍵。在某些實施例中，環烯基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烯基包含五至七個碳原子。該環烯基可由單鍵結合至分子之剩餘部分。單環環烯基之實例包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。

「雜環烯基」係指如上文定義之環烯基，其中一或多個環碳經一或多個雜原子(諸如N、O、P及S)置換。雜環烯基可視需要經取代。

「環烷基烷基」係指式-R ^c-環烷基之基團，其中R ^c係如上文描述之伸烷基鏈。

「環烷基烷氧基」係指經由氧原子鍵合之式-O-R ^c-環烷基之基團，其中R ^c係如上文描述之伸烷基鏈。

「鹵基」或「鹵素」係指鹵素取代基諸如溴、氯、氟及碘取代基。

如本文使用，術語「鹵烷基」或「鹵烷」係指經一或多個鹵素基團取代之如上文定義之烷基，例如，三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基，及類似物。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分視需要經進一步取代。經鹵素取代之烷烴(「鹵烷」)之實例包括鹵甲烷(例如，氯甲烷、溴甲烷、氟甲烷、碘甲烷)、二及三鹵甲烷(例如，三氯甲烷、三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)、1-鹵乙烷、2-鹵乙烷、1,2-二鹵乙烷、1-鹵丙烷、2-鹵丙烷、3-鹵丙烷、1,2-二鹵丙烷、1,3-二鹵丙烷、2,3-二鹵丙烷、1,2,3-三鹵丙烷，及烷烴(或經取代之烷烴)與鹵素(例如，Cl、Br、F、I等)之任何其他合適之組合。當烷基經超過一個鹵素基團取代時，可獨立地選擇各鹵素，例如，1-氯-2-氟乙烷。

「氟烷基」係指經一或多個氟基團取代之如上文定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基，及類似物。

「雜環」係指包含一或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括(例如) 3至10員單環、6至12員雙環及6至12員橋環。雙環雜環中之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。「伸雜環基」係指將分子之剩餘部分連接至基團之二價雜環。除非本說明書中另有明確說明，否則雜環係視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該雜環係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜環烷基係視需要經鹵素取代。在一些實施例中，雜環係雜芳基。在一些實施例中，雜環係雜環烷基。在一些實施例中，雜環係雜環烯基。在一些實施例中，雜環含有一或多個三鍵。

在一些實施例中，雜環包含一至三個選自由以下組成之群之雜原子：氮、氧及硫。在一些實施例中，該雜環包含一至三個選自由以下組成之群之雜原子：氮及氧。在一些實施例中，該雜環包含一至三個氮。在一些實施例中，該雜環包含一或兩個氮。在一些實施例中，該雜環包含一個氮。在一些實施例中，該雜環包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有明確說明，否則雜環基團可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠環、螺環或橋環系統；及該雜環基團中之氮、碳或硫原子可視需要經氧化；該氮原子可視需要經四級銨化。代表性雜環包括下文描述之雜芳基。代表性雜環亦包括(但不限於)具有二至十五個碳原子(C ₂-C ₁₅雜環烷基或C ₂-C ₁₅雜環烯基)、二至十個碳原子(C ₂-C ₁₀雜環烷基或C ₂-C ₁₀雜環烯基)、二至八個碳原子(C ₂-C ₈雜環烷基或C ₂-C ₈雜環烯基)、二至七個碳原子(C ₂-C ₇雜環烷基或C ₂-C ₇雜環烯基)、二至六個碳原子(C ₂-C ₆雜環烷基或C ₂-C ₇雜環烯基)、二至五個碳原子(C ₂-C ₅雜環烷基或C ₂-C ₅雜環烯基)或二至四個碳原子(C ₂-C ₄雜環烷基或C ₂-C ₄雜環烯基)之雜環。此等雜環基團之實例包括(但不限於)氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基硫嗎啉基、1,1-二側氧基硫嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環亦包括醣類之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。在一些實施例中，雜環之環中具有2至10個碳。應瞭解當提及雜環中碳原子之數量時，該雜環中碳原子之數量與組成該雜環之原子(包括雜原子)之總數量(即該雜環之骨架原子)不同。在一些實施例中，該雜環係3至8員的。在一些實施例中，該雜環係3至7員的。在一些實施例中，該雜環係3至6員的。在一些實施例中，該雜環係4至6員的。在一些實施例中，該雜環係5至6員的。

「雜芳基」或「芳族雜環」係指由雜芳族環基團衍生之基團，其包含一至十三個碳原子、至少一個雜原子，其中各雜原子可選自N、O及S，及至少一個芳族環。如本文使用，該雜芳基環可選自單環或雙環及稠環或橋環系統環，其中該環系統中之該等環中之至少一者係芳族的，即，其含有根據休克耳理論之環形、非定域(4n+2) π-電子系統。該雜芳基基團中之雜原子可視需要經氧化。一或多個氮原子若存在則視需要經四級銨化。在化合價允許之情況下，該雜芳基可經由該雜芳基之任何原子(諸如該雜芳基之碳或氮原子)結合至分子之剩餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、噻吩、苯并噻唑及咪唑吡啶。「X員雜芳基」係指該環中內環原子之數量(即，X)。例如，5員雜芳基環或5員芳族雜環具有5個內環原子，例如，三唑、噁唑、噻吩等。在一些實施例中，該雜芳基係5至10員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係5至6員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係6員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁英基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、哢唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧吡啶基、1-氧嘧啶基、1-氧吡嗪基、1-氧嗒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl) (即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有明確說明，否則雜芳基可視需要(例如)經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素取代。

術語「經取代」係指取代基置換結構之一或多個碳或可取代雜原子(例如，NH)上之氫之部分。將瞭解「取代」或「經……取代」包括以下隱含條件：此取代符合經取代之原子及取代基允許之化合價，且該取代導致穩定化合物，即，不自發經受轉化(諸如藉由重排、環化、消去等)之化合物。在某些實施例中，經取代係指取代基置換相同碳原子上之兩個氫原子之部分，諸如用側氧基、亞胺基或硫基取代單個碳上之兩個氫原子。如本文使用，經審慎考慮術語「經取代」包括有機化合物之所有可允許取代基。在一廣泛態樣中，該等可允許取代基包括有機化合物之無環及環形、分支鏈及無分支鏈、碳環及雜環形、芳族及非芳族取代基。針對適當有機化合物，該等可允許取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，該等雜原子(諸如氮)可具有本文描述之有機化合物之氫取代基及/或滿足該等雜原子之化合價之任何可允許取代基。

在一些實施例中，取代基可包括本文描述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO ₂)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH ₂)、-R ^b-OR ^a、-R ^b-OC(O)-R ^a、-R ^b-OC(O)-OR ^a、-R ^b-OC(O)-N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a) ₂、-R ^b-C(O)R ^a、-R ^b-C(O)OR ^a、-R ^b-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-O-R ^c-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a)C(O)OR ^a、-R ^b-N(R ^a)C(O)R ^a、-R ^b-N(R ^a)S(O) _tR ^a(其中t係1或2)、-R ^b-S(O) _tR ^a(其中t係1或2)、-R ^b-S(O) _tOR ^a(其中t係1或2)及-R ^b-S(O) _tN(R ^a) ₂(其中t係1或2)；及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基及雜環，其等中之任一者可視需要經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO ₂)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH ₂)、-R ^b-OR ^a、-R ^b-OC(O)-R ^a、-R ^b-OC(O)-OR ^a、-R ^b-OC(O)-N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a) ₂、-R ^b-C(O)R ^a、-R ^b-C(O)OR ^a、-R ^b-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-O-R ^c-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a)C(O)OR ^a、-R ^b-N(R ^a)C(O)R ^a、-R ^b-N(R ^a)S(O) _tR ^a(其中t係1或2)、-R ^b-S(O) _tR ^a(其中t係1或2)、-R ^b-S(O) _tOR ^a(其中t係1或2)及-R ^b-S(O) _tN(R ^a) ₂(其中t係1或2)取代；其中各R ^a係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基及雜環，其中在化合價允許之情況下，各R ^a可視需要經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO ₂)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH ₂)、-R ^b-OR ^a、-R ^b-OC(O)-R ^a、-R ^b-OC(O)-OR ^a、-R ^b-OC(O)-N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a) ₂、-R ^b-C(O)R ^a、-R ^b-C(O)OR ^a、-R ^b-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-O-R ^c-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a)C(O)OR ^a、-R ^b-N(R ^a)C(O)R ^a、-R ^b-N(R ^a)S(O) _tR ^a(其中t係1或2)、-R ^b-S(O) _tR ^a(其中t係1或2)、-R ^b-S(O) _tOR ^a(其中t係1或2)及-R ^b-S(O) _tN(R ^a) ₂(其中t係1或2)取代；且其中各R ^b係獨立地選自直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈，及各R ^c係直鏈或分支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈。

如本說明書及隨附申請專利範圍中使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。

術語「鹽」或「醫藥上可接受之鹽」係指由此項技術中熟知的各種有機及無機相對離子衍生之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可以無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，及類似物。可衍生鹽之有機酸可包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸，及類似物。醫藥上可接受之鹼加成鹽可以無機及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁，及類似物。可衍生鹽之有機鹼括(例如)一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然生成之經取代胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂，及類似物，具體言之諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，該醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。

如本文使用之片語「非經腸投與(parenteral administration及administered parenterally)」意謂除腸內及局部投與外之投與模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、椎管內及胸骨內注射及輸注。

本文採用片語「醫藥上可接受」以係指彼等於合理醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應，或其他問題或併發症，與合理之收益/風險比相稱的化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文使用之片語「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之載劑」意謂醫藥上可接受之材料、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在可與調配物之其他成分相容且對病患無害之意義上必須係「可接受」的。可用作醫藥上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒可相容物質。

在某些實施例中，如與疾病或疾患相關之術語「預防(prevent或preventing)」可係指在統計樣本中，相對於未治療之對照樣本，化合物減少經治療樣本中該疾患或病症之發生，或相對於該未治療之對照樣本，化合物延遲該疾患或病症之一或多種症狀之發作或降低其嚴重程度。

如本文使用之術語「治療(treat、treating或treatment)」,可包括緩解、減輕或改善疾病或病症症狀、預防另外症狀、改善或預防症狀之潛在原因、抑制該疾病或病症，例如，阻止該疾病或病症之發展、緩解該疾病或病症、引起該疾病或病症之消退、緩解由該疾病或病症引起之病症或預防性及/或治療性停止該疾病或病症之症狀。 B. 本發明之化合物

在某些實施例中，本發明提供一種由式(A)表示之化合物：

(A)；或其醫藥上可接受之鹽，其中： Z係選自視需要經取代之3至12員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₁₂碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個-N(R ¹⁰) ₂、鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C ₁-C ₁₀烷基、C _3-12碳環、3至12員雜環；其中該C ₁-C ₁₀烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環之取代基取代；其中該C _3-12碳環及3至12員雜環在每次出現時各視需要經一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂； R ¹⁰係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代；及 Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代。

在一些態樣中，式(A)化合物由式(A*)表示。

在一些實施例中，針對式(A)化合物或鹽，Z係選自視需要經取代之3至12員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₁₂碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基。在一些情況下，針對Z，該雜環包括至少一個氮原子。在一些情況下，Z係選自視需要經取代之苯基及視需要經取代之吡啶。在一些情況下，Z之視需要經取代之苯基之任選取代基係選自一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基。在一些情況下，Z之視需要經取代之苯基之任選取代基係選自一或多個選自鹵素及C _1-10烷基之取代基。在一些情況下，該雜環未經取代。在一些情況下，Z係選自經取代之苯基及未經取代之吡啶。在一些情況下，該雜環具有1或2個氮原子。在一些情況下，該雜環具有僅1個氮原子。在一些情況下，該雜環具有一僅2個氮原子。在一些情況下，該雜環係6員雜環。在一些情況下，Z係選自

、

、

、

、

、

、

及

。在一些情況下，Z之視需要經取代之苯基之任選取代基係鹵素。在一些情況下，Z係選自

及

。在一些情況下，Z係經取代之苯基。在一些情況下，Z係經鹵素取代之苯基。

在一些態樣中，本發明提供一種由式(A*)表示之化合物：

在一些態樣中，式(A)或式(A*)化合物由式(I)表示。

在一些態樣中，本發明提供一種由式(A*)表示之化合物：

(A*)； R ¹係選自： -N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自氫及視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；視需要經取代之3至14員雜環；其中該3至8員雜環上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10雜烷基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代；及 Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代。

在一些態樣中，本發明提供一種由式(A*)表示之化合物：

(A*)； R ¹係選自： -N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自氫及視需要經取代之C ₁-C ₆烷基；視需要經取代之C ₁-C ₆烷基；視需要經取代之3至14員雜環或視需要經取代之3至14員碳環； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環；及Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環。

在一些實施例中，R係視需要經取代之3至14員雜環。

在某些實施例中，本發明提供一種由式(I)表示之化合物：

(I)；或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係選自： -N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自氫及視需要經取代之C ₁-C ₆烷基；經取代之C ₁-C ₆烷基；及視需要經取代之3至14員雜環(諸如5至6員雜環烷基)； R ³係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C _3-10碳環； R ⁴係選自：氫；視需要經取代之C ₁-C ₆烷基或視需要經取代之C ₁-C ₆雜烷基；視需要經取代之C _3-10碳環或視需要經取代之3至12員雜環；及 W係選自視需要經取代之5至8員雜芳基(諸如5至6員雜芳基)。

在一些實施例中，R ⁴係視需要經取代之C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，R ⁴係視需要經取代之C _3-10碳環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，當R ¹係甲基哌嗪且W係吡啶時，R ⁴不為甲基。在一些情況下，當R ¹係

且W係吡啶時，R ⁴不為甲基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，當W係呋喃時，R ⁴不為乙-1-酮。在一些情況下，當W係呋喃及R ⁴係環戊基或環己基時，R ¹不為乙-1-酮。在一些情況下，當W係呋喃及R ⁴係環戊基或環己基時，R ¹不為乙-1-酮。在一些情況下，R ¹不為

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，W係選自視需要經取代之5至8員雜環。在一些情況下，W之雜環係5至8員雜芳基。在一些情況下，W之雜環係未經取代之5至8員雜芳基。在一些情況下，W之雜環係未經取代之5員雜芳基。在一些情況下，W之雜環具有至少2個雜原子。在一些情況下，W之雜環具有最多2個雜原子。在一些情況下，W之雜環具有僅2個雜原子。在一些情況下，W之雜環未經取代。在一些情況下，W之雜環具有2個選自氮、硫及氧之雜原子。在一些情況下，W之雜環具有至少2個不同之雜原子。在一些情況下，W之雜環具有2個氮原子。在一些情況下，W之雜環具有1個氮原子及1個氧原子。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經取代。在一些實施例中，R ¹係視需要經1至4個取代基取代。在一些實施例中，R ¹係視需要經1至3個取代基取代。在一些實施例中，R ¹係視需要經1至2個取代基取代。在一些實施例中，R ¹係視需要經1個取代基取代。在一些實施例中，R ¹係視需要經2個取代基取代。在一些實施例中，R ¹係視需要經3個取代基取代。在一些實施例中，R ¹係單環。在一些實施例中，R ¹係雙環。在一些實施例中，R ¹係橋環。在一些實施例中，R ¹係稠環。在一些實施例中，R ¹係螺環。在一些實施例中，R ¹係視需要經取代之3至12員環。在一些實施例中，R ¹係視需要經取代之5至8員環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經氧化物取代。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、=S、-C _1-6鹵烷基、-O-C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-6烷基)、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6碳環及3至12員雜環。在一些實施例中，R ¹係視需要經取代之C ₁-C ₃烷基。在一些實施例中，R ¹視需要經一或多個選自側氧基、鹵素、-O-C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-OH之取代基取代。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經取代之C ₁-C ₁₀雜烷基。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經取代之C ₁-C ₆雜烷基，其中C ₁-C ₆雜烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、=S、-C _1-10鹵烷基、-C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經取代之C ₁-C ₆雜烷基，其中C ₁-C ₆雜烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、=S、-C _1-3鹵烷基、-C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6碳環及3至12員雜環。

在一些情況下，當W係呋喃時，R ¹係選自經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自-N(R ⁵) ₂，在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自-N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基係選自羥基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自經取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經取代之3至8員雜環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係經取代之C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該等取代基係選自羥基、側氧基及-O-C _1-10烷基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經取代之3至8員雜環。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自視需要經取代之5至6員雜環。在一些實施例中，R ¹係單環。在一些實施例中，R ¹係雙環。在一些實施例中，R ¹係稠合雙環基團。在一些實施例中，R ¹係橋接雙環基團。在一些實施例中，R ¹係視需要經取代之5員雜環。在一些實施例中，R ¹係視需要經取代之雜芳基。在一些實施例中，R ¹係視需要經取代之雜環烷基。在一些實施例中，R ¹之環上含有0至3個氮及0至1個氧原子。在一些實施例中，R ¹之環上含有1至2個氮及0至1個氧原子。在一些實施例中，R ¹含有1至2個環氮原子。在一些實施例中，R ¹含有2個環氮原子。在一些實施例中，R ¹含有1個環氮原子。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經取代之6員雜環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經取代之哌嗪。在一些實施例中，R ¹係視需要經取代之哌嗪，其中該哌嗪經由氮結合至該化合物之剩餘部分(例如，結合至苯基)。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經一或多個C _1-6烷基取代之哌嗪。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經一或多個選自甲基、乙基及丙基之取代基取代之哌嗪。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經一或多個甲基取代之哌嗪。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經一或多個C _1-6烷基取代之哌嗪，其中該烷基係視需要經羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂取代。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經氧化物取代之哌嗪。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹之視需要經取代之哌嗪上之任選取代基係選自側氧基、-S(O ₂)NH ₂及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹之視需要經取代之哌嗪上之任選取代基係選自側氧基、-S(O ₂)NH ₂、-S(O ₂)N(C _1-6烷基) ₂、-S(O ₂)NH(C _1-6烷基)及視需要經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經雜烷基取代。在一些實施例中，R ¹係視需要經一或多個選自鹵素、-CN、-OH、-S(=O)CH ₃、-S(=O) ₂CH ₃、-S(=O) ₂NH ₂、-S(=O) ₂NHCH ₃、-S(=O) ₂N(CH ₃) ₂、-NH ₂、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、-C(=O)CH ₃、-C(=O)OH、-C(=O)OCH ₃、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆羥基烷基、C ₁-C ₆胺基烷基、C ₁-C ₆雜烷基及C ₃-C ₆環烷基之取代基取代。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經取代之3至10員雜環。在一些情況下，R ¹係視需要經取代之4至8員雜環。在一些情況下，R ¹係視需要經取代之4員雜環。在一些情況下，R ¹係視需要經取代之6員雜環。在一些情況下，當R ¹係哌嗪時，該哌嗪係經取代的。在一些情況下，R ¹不為未經取代之哌嗪。在一些情況下，R ¹係經取代之3至10員雜環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，針對R ¹，雜環之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、-N(H)C ₁-C ₆烷基、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基及視需要經取代之C _1-10烷基之取代基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN、-O-C _1-10烷基及-NO ₂。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個選自-NH ₂、-N(H)C ₁-C ₆烷基、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、側氧基及視需要經取代之C _1-10烷基之取代基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個側氧基及-O-C _1-10烷基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，針對R ¹，雜環具有至少一個氮原子、磷原子或氧原子。在一些情況下，針對R ¹，該雜環具有至少一個氮原子。在一些情況下，針對R ¹，該雜環具有至少兩個氮原子。在一些情況下，針對R ¹，該雜環具有最多兩個氮原子。在一些情況下，針對R ¹，該雜環具有最多一個氮原子。在一些情況下，針對R ¹，該雜環具有兩個氮原子。在一些情況下，針對R ¹，該雜環係螺接雜環。在一些情況下，針對R ¹，該雜環係橋接雜環。在一些情況下，針對R ¹，該雜環係不飽和的。在一些情況下，針對R ¹，該雜環係飽和的。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自

、

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、

、

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、

、

、

、

、

、

、

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、

，其等中之任一者視需要經取代。

、

，其等中之任一者視需要經一或多個選自-NH ₂、-N(H)C ₁-C ₆烷基、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、側氧基及視需要經取代之C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個側氧基及-O-C _1-10烷基。在一些實施例中，R ¹係視需要經一或多個選自-NH ₂、-N(H)C ₁-C ₆烷基、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、側氧基、視需要經取代之C _1-10雜烷基及視需要經取代之C _1-10烷基之取代基取代。

、

、

、

、

、

、

、

、

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、

、

、

、

、

、

、

及

。

、

及

。

、

及

。

、

及

。

、

及

。

在一些實施例中，一些實施例，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係視需要經取代之6至10員雜環烷基。在一些情況下，R ¹之視需要經取代之6至10員雜環烷基之任選取代基係選自C _1-6烷基。在一些情況下，該6至10員雜環烷基係螺接雜環烷基。在一些情況下，R ¹係選自視需要經取代之哌嗪、視需要經取代之二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、視需要經取代之二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、視需要經取代之二氮雜螺[3.5]壬烷及視需要經取代之二氮雜螺[3.3]庚烷。在一些情況下，該等任選基團係選自C _1-6烷基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係視需要經取代的。在一些實施例中，R ³係視需要經1至4個取代基取代。在一些實施例中，R ³係視需要經1至3個取代基取代。在一些實施例中，R ³係視需要經1至2個取代基取代。在一些實施例中，R ³係視需要經1個取代基取代。在一些實施例中，R ³係視需要經2個取代基取代。在一些實施例中，R ³係視需要經3個取代基取代。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係選自視需要經取代之C _3-6碳環。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係選自視需要經取代之C _3-6環烷基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係視需要經取代之苯基。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係視需要經一或多個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係視需要經1至3個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係視需要經1至2個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係視需要經一個鹵素取代之苯基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³之苯基之任選取代基係選自鹵素及-C _1-10鹵烷基。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³之苯基之任選取代基係選自鹵素及-C _1-3鹵烷基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係未經取代的。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係經取代的。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係經一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-O-C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代。在一些實施例中，R ⁴係經一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-O-C _1-6烷基、-C _1-6鹵烷基、-O-C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6碳環及3至12員雜環之取代基取代。在一些實施例中，R ⁴係經一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-O-C _1-6烷基、-C _1-6鹵烷基及-O-C _1-6烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ⁴係經一或多個選自鹵素、-OH、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、-C _1-6鹵烷基及-O-C _1-6烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ⁴係經一或多個鹵素取代。在一些實施例中，R ⁴係經1個鹵素取代。在一些實施例中，R ⁴係經2個鹵素取代。在一些實施例中，R ⁴係經3個鹵素取代。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係氫。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經取代之C _3-6碳環。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係視需要經取代之環烷基。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係視需要經取代之芳基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴之C ₁-C ₆烷基之任選取代基係選自鹵素。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴之C ₃-C ₆碳環之任選取代基係選自羥基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，W係選自5至6員雜芳基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，W之5至6員雜芳基係選自咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶及吡嗪。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，W之5至6員雜芳基係選自咪唑、呋喃及吡啶。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，W係咪唑。在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，W係吡啶。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，W係選自視需要經取代之5至6員雜芳基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，W係選自吡啶、咪唑、噻唑及呋喃。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，W係選自吡啶及咪唑。

在一些態樣中，式(I)化合物或鹽由式(IIA)表示：

(IIA)；或其醫藥上可接受之鹽。

在一些態樣中，式(I)化合物或鹽由式(IIB)表示：

(IIB)；或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經取代之C ₆碳環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係選自C ₁-C ₆烷基且其中C ₆碳環係經一或多個選自鹵素及-C _1-10鹵烷基之取代基取代。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係選自

、

、

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係經一或多個選自鹵素之取代基取代之C ₆碳環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代。

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ³係

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係選自氫、視需要經一或多個選自鹵素之取代基取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經一或多個選自羥基及胺之取代基取代之C _5-6碳環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係未經取代之C ₁-C ₆烷基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基係經一或多個鹵素取代。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係選自

、

、

、

、

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係選自視需要經一或多個選自氟之取代基取代之C ₁-C ₆烷基，及經羥基取代之C ₆環烷基。

、

及

。

、

、

及

。在某些實施例中，R ⁴係

。

、

、

、

、

及

。

及

。

在一些情況下，R ⁴係選自未經取代之C _1-10烷基、未經取代之3至6員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₆碳環。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，各R ⁴在每次出現時選自C _1-10烷基、C _3-12碳環及3至12員雜環，其中該C _1-10烷基、C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ⁴係選自未經取代之C _1-10烷基、未經取代之3至6員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₆碳環，其中該等任選取代基獨立地選自一或多個鹵素-C _1-10鹵烷基。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，各R ⁴在每次出現時選自C _1-10烷基、未經取代之4員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₅碳環，其中該等任選取代基係獨立地選自一或多個鹵素-C _1-10鹵烷基。在一些情況下，R ⁴係選自C _1-10烷基。在一些情況下，R ⁴係選自4員雜環。在一些情況下，R ⁴係4員雜環。在一些情況下，R ⁴係飽和4員雜環。

、

、

、

及

。在一些情況下，R ⁴係選自

、

及

。在一些情況下，R ⁴係選自

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自： -N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基，經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-NH ₂、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)；視需要經取代之6至8員雜環；其中該6至8員雜環上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個側氧基、-S(O ₂)NH ₂、-NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂。

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

及

。

、

、

、

、

、

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自：

、

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自：經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基；視需要經取代之6至8員飽和雜環；其中該等任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個-S(O ₂)NH ₂及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-NH ₂。

、

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自視需要經取代之6至8員飽和雜環；其中該等任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個-S(O ₂)NH ₂及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-NH ₂。

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基。

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係選自：經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個-OH、側氧基及-O-C _1-10烷基；視需要經取代之6至8員飽和雜環；其中該等任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-NH ₂。

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物或鹽，R ¹係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O ₂)NH ₂及C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂之取代基取代。在一些實施例中，R ¹係經一或多個C _1-3烷基取代之哌嗪，其中該C _1-3烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂之取代基取代。

、

及

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽，該化合物不為

。在一些情況下，該化合物不為

。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽， R ¹係選自-N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基係選自羥基；經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該等取代基係選自羥基、側氧基及-O-C _1-10烷基；及視需要經取代之5至6員雜環，其中該等任選取代基係選自側氧基、-S(O ₂)NH ₂及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂； R ³係視需要經取代之苯基，其中R ³之苯基之任選取代基係選自鹵素及-C _1-10鹵烷基； R ⁴係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經取代之C _3-6碳環，其中R ⁴之C ₁-C ₆烷基之任選取代基係選自鹵素且其中R ⁴之C ₃-C ₆碳環之任選取代基係選自羥基；及 W係選自咪唑、呋喃及吡啶。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)或(I)化合物或鹽， R ¹係選自-N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基係選自羥基；經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該等取代基係選自羥基、側氧基及-O-C _1-10烷基；及視需要經取代之5至6員雜環，其中該等任選取代基係選自側氧基、-S(O ₂)NH ₂及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂； R ³係視需要經取代之苯基，其中R ³之苯基之任選取代基係選自鹵素及-C _1-10鹵烷基； R ⁴係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經取代之C _3-6碳環，其中R ⁴之C ₁-C ₆烷基之任選取代基係選自鹵素且其中R ⁴之C ₃-C ₆碳環之任選取代基係選自羥基；及 W係選自咪唑。

在一些實施例中，針對式(A)、(A*)、(IIA)、(IIB)或(I)化合物或鹽，R ¹係選自

、

及

；R ³係

；及R ⁴係選自

、

及

。

本發明中包括本文描述之化合物之鹽，特別是醫藥上可接受之鹽。具有足夠酸性、足夠鹼性或兩者之官能基之本發明之化合物可與許多無機鹼及無機及有機酸中之任一者反應以形成鹽。或者，固有帶電之化合物(諸如彼等具有四級氮者)可與適當之相對離子(例如，鹵離子，諸如溴離子、氯離子或氟離子，特別是溴離子)形成鹽。

具有碳碳雙鍵或碳氮雙鍵之化學實體可以Z或E形式(或順式或反式形式)存在。此外，一些化學實體可以各種互變異構形式存在。除非另有規定，否則本文描述之化合物亦旨在包括所有Z、E及互變異構形式。

「互變異構體」係指其中質子可自分子之一個原子轉移至相同分子之另一原子之分子。在某些實施例中，本文呈現之化合物以互變異構體的形式存在。在可能互變異構化之情況下，將存在該等互變異構體之化學平衡。該等互變異構體之精確比率取決於數種因素，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括：

。

在一些實施例中，本文揭示之化合物係以不同富集同位素形式使用，例如，以 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C及/或 ¹⁴C含量富集。在一項特定實施例中，該化合物係於至少一個位置中經氘化。此等氘化形式可藉由美國專利第5,846,514及6,334,997號中描述之程序予以製造。如美國專利第5,846,514及6,334,997號中描述，氘化可改善代謝穩定性及或效用，因此增加藥物作用之持續時間。

除非另有說明，否則本文描述之化合物旨在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。例如，除氫經氘或氚置換，或碳經 ¹³C-或 ¹⁴C富集碳置換外，具有本發明結構之化合物係於本發明之範圍內。

本發明之化合物視需要於構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。例如，該等化合物可經同位素諸如，舉例而言，氘( ²H)、氚( ³H)、碘-125 ( ¹²⁵I)或碳-14 ( ¹⁴C)標記。使用 ²H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵C、 ¹²N、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁶N、 ¹⁶O、 ¹⁷O、 ¹⁴F、 ¹⁵F、 ¹⁶F、 ¹⁷F、 ¹⁸F、 ³³S、 ³⁴S、 ³⁵S、 ³⁶S、 ³⁵Cl、 ³⁷Cl、 ⁷⁹Br、 ⁸¹Br及 ¹²⁵I之同位素取代均經審慎考慮。本發明之化合物之所有同位素變化(無論是否為放射性)均包含於本發明之範圍內。在闡述同位素變化之一些實施例中，該化合物之剩餘原子可視需要含有非天然比例之原子同位素。

在某些實施例中，本文揭示之化合物之 ¹H原子中之一些或所有已經 ²H原子置換。用於合成含氘化合物之方法為此項技術中已知且包括(藉助於非限制性實例)下列合成方法。

經氘取代之化合物係使用諸如描述於以下中之各種方法予以合成：Dean, Dennis C.編；Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development。[In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000，第110頁；George W.；Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。

氘化起始材料容易獲得且經受本文描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構組元可自化學品供應商(諸如Aldrich Chemical Co)購買獲得。

在本文揭示之化合物之一些實施例中，R ¹、R ³、R ⁴、R ⁵、W、Z、Y及R ¹⁰基團中之一或多者以高於氘之天然豐度之百分比包含氘。

在本文揭示之化合物之一些實施例中，一或多個氫在下列基團R ¹、R ³、R ⁴、R ⁵、W、Z、Y及R ¹⁰之一或多者中經一或多個氘置換。

在本文揭示之化合物之一些實施例中，R ¹、R ³、R ⁴、R ⁵、W、Z、Y及R ¹⁰之各者中之氘之豐度獨立地係氫及氘之總數之至少1%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。

在本文揭示之化合物之一些實施例中，環W之一或多個氫係經一或多個氘置換。

本發明之化合物亦包括彼等化合物之結晶及非晶型形式、醫藥上可接受之鹽及此等化合物之具有相同類型活性之活性代謝物，包括(例如)該等化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及非晶型形式，及其混合物。

在一些情況下，本文描述之化合物可呈非鏡像異構體、對映體，或其他立體異構形式存在。在未指定絕對立體化學之情況下，本文呈現之化合物包括所有非鏡像異構體、對映體及差向異構體形式及其適當之混合物。立體異構體之分離可藉由層析術或藉由形成非鏡像異構體並藉由重結晶或層析術分離，或其任何組合進行。(Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen，「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981，以引用之方式併入本文中)。立體異構體亦可藉由立體選擇性合成獲得。

本文描述之方法及組合物包括使用非晶型形式及結晶形式(亦稱為多晶型物)。本文描述之化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。同樣，在一些實施例中，此等化合物之具有相同類型活性之活性代謝物包括於本發明之範圍內。另外，本文描述之化合物可呈與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇，及類似物)之非溶劑化及溶劑化形式存在。亦認為本文揭示本文呈現之化合物之溶劑化形式。

在某些實施例中，化合物或該等化合物之鹽可為前藥，例如，其中親體化合物中之羥基係以酯或羧酸酯的形式呈現，或親體化合物中存在之羧酸係以酯的形式呈現。術語「前藥」旨在包含在生理條件下，轉化為本發明之藥劑之化合物。一種用於製造前藥之方法包括一或多個在生理條件下水解以顯示所需分子之選定部分。在其他實施例中，該前藥由宿主動物(諸如宿主動物中之特定靶細胞)之酶促活性轉化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯及膦酸之酯)係本發明之較佳前藥。

本文描述之化合物之前藥形式，其中該前藥係經活體內代謝以產生如本文列舉之化合物包括於技術方案之範圍內。在一些情況下，本文描述之化合物中之一些可為另一衍生物或活性化合物之前藥。

前藥通常係有用的，因為在一些情況下，其等可比親體藥物更容易投與。其等可例如藉由口服投與而為生物可利用的，而親體則並非如此。相對於親體藥物，前藥可有助於增強化合物之細胞通透性。相較於親體藥物，該前藥亦可具有於醫藥組合物中經改善之溶解性。前藥可設計成可逆之藥物衍生物，用作修飾物以增強藥物輸送至位點特異性組織或增加藥物於細胞內部之滯留。

在一些實施例中，前藥之設計增加藥劑之親脂性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效之水溶性。參見，例如，Fedorak等人，Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995)；McLoed等人，Gastroenterol, 106:405-413 (1994)；Hochhaus等人，Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)；J. Larsen及H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)；J. Larsen等人，Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)；Sinkula等人，J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)；T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.研討會系列之第14卷；及Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，均以引用之方式併入本發明中)。根據另一實施例，本發明提供產生上文定義之化合物之方法。該等化合物可使用習知技術合成。有利地，此等化合物係由容易獲得之起始材料便利地合成。

適用於合成本文描述之化合物之合成化學轉化及方法論為此項技術中已知且包括(例如)彼等描述於以下中者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第2版(1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (1994)；及L. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)。 C. 醫藥組合物

在某些實施例中，本文提供包含治療有效量之式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)中之任一者之任何化合物或鹽(本文中亦稱為「藥劑」)之組合物。

醫藥組合物可使用一或多種生理上可接受之載劑(包括促進將藥劑處理成醫藥上使用之製劑之賦形劑及佐劑)予以調配。適當調配物取決於選擇之投與途徑。醫藥組合物之匯總參見(例如)：Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton, Pa., Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams & Wilkins, 1999)。

本發明之組合物及方法可用以治療有需要個體。在某些實施例中，該個體係哺乳動物(諸如人類)，或非人類哺乳動物。當對動物(諸如人類)投與時，該組合物或藥劑係較佳呈醫藥組合物的形式投與，該醫藥組合物包含(例如)藥劑及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。醫藥上可接受之載劑為此項技術中熟知且包括(例如)水溶液諸如水或生理緩衝鹽水或其他溶劑或媒介物諸如二醇、甘油、油(諸如橄欖油)，或可注射有機酯。在一較佳實施例中，當此等醫藥組合物用於人類投與時，特別是用於侵入性投與途徑，例如，避免通過上皮屏障輸送或擴散之途徑，諸如注射或植入，該水溶液係無熱原的，或大體上無熱原。該等賦形劑可經選擇(例如)以實現藥劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多個細胞、組織或器官。該醫藥組合物可呈劑量單位形式，諸如錠劑、膠囊、顆粒、用於重構之凍乾劑、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射或類似物。該組合物亦可存在於透皮遞送系統(例如，皮膚貼劑)中。該組合物亦可存在於適用於局部投與之溶液(諸如眼藥水)中。

醫藥組合物可作為腫瘤免疫抑制之抑制劑與用於癌症之化學療法或免疫檢查點抑制劑療法之組合使用。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療纖維疾病或病症，包括(但不限於)慢性腎纖維化(「CKD」)、肝硬化、肺纖維化、腎間質纖維化、心肌梗塞、皮膚纖維化、全身性硬化症(「SSc」)及移植物抗宿主疾病(「GVHD)。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療腎纖維化。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療皮膚纖維化。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療特發性肺纖維化(IPF)。在一些情況下，該醫藥組合物可用以治療與TNIK激酶相關之疾病。

醫藥上可接受之賦形劑可含有用以(例如)穩定、增加化合物(諸如藥劑)之溶解性或增加其吸收的生理上可接受之藥劑。此等生理上可接受之藥劑包括(例如)糖(諸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化劑(諸如抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑(包括生理上可接受之藥劑)之選擇取決於(例如)組合物之投與途徑。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。該醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入(例如)本發明之化合物。脂質體(例如，其等包含磷脂或其他脂質)係相對容易製造並投與之無毒、生理上可接受且可代謝的載劑。

醫藥組合物(製劑)可藉由許多投與途徑中之任一者對受試者投與，包括(例如)口服，例如，以水溶液或非水溶液或懸浮液中之浸液、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、粉末、顆粒、糊劑的形式施用至舌頭；通過口腔黏膜吸收，例如，舌下；經肛門、經直腸或經陰道，例如，以子宮托、乳霜或泡沫的形式；非經腸，包括肌內、靜脈內、皮下或鞘內，例如，以無菌溶液或懸浮液的形式；經鼻；腹腔內；皮下；透皮，例如，以貼劑的形式施用至皮膚；及局部，例如，以乳霜、藥膏或噴霧劑的形式施用至皮膚，或以眼藥水的形式。該化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單溶解或懸浮於無菌水中。

醫藥組合物可為無菌水溶液或非水溶液、懸浮液或乳液，例如，微乳液。本文描述之賦形劑係實例而不以任何方式限制。有效量或治療有效量係指以單劑量或一系列劑量之部分的形式對受試者投與而有效產生所需治療效應的一或多種藥劑之量。

受試者可一般使用適用於治療中之病症之分析及方法針對治療有效性進行監測，該等分析將為一般技術者熟悉且經本文描述。對受試者投與之藥劑或其一或多種代謝物之藥物動力學可藉由測定來自該受試者之生物流體中，例如，血液、血液部分(例如，血清)中及/或尿液及/或其他生物樣本或生物組織中藥劑或代謝物之量進行監測。可使用此項技術中實踐及本文描述偵測該藥劑之任何方法以量測治療過程中該藥劑或代謝物之量。

本文描述之藥劑用於治療疾病或疾患之劑量可取決於受試者之病症(即，疾病階段、由該疾病引起之症狀之嚴重程度、一般健康狀態)，及年齡、性別及重量，及熟習醫學領域者顯而易見之其他因素。醫藥組合物可以如由熟習醫學領域者確定適用於待治療之疾病之方式投與。除本文及上文描述關於使用藥劑治療疾病或疾患之因素外，該藥劑之合適之投與持續時間及頻率亦可由諸如病患之病症、病患之疾病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投與方法之因素確定或調整。藥劑之最佳劑量可一般使用實驗模型及/或臨床試驗確定。該最佳劑量可取決於受試者之身體質量、重量或血液體積。通常較佳為使用足以提供有效療法之最小劑量。本文描述之藥劑之臨床前及臨床研究的設計及執行(包括當為預防性益處投與時)完全於熟習相關領域者之技術範圍內。當投與兩種或更多種藥劑以治療疾病或疾患時，各藥劑之最佳劑量可為不同的，諸如小於當任一藥劑作為單一藥劑療法單獨投與時。在某些特定實施例中，組合之兩種藥劑可協同或疊加發揮作用，且任一藥劑可以比單獨投與更少之量使用。可每天投與之藥劑之量可(例如)介於約0.01 mg/kg與100 mg/kg之間，例如，介於約0.1與1 mg/kg之間、介於約1與10 mg/kg之間、介於約10與50 mg/kg之間、介於約50與100 mg/kg體重之間。在其他實施例中，可每天投與之藥劑之量係介於約0.01 mg/kg與1000 mg/kg之間、介於約100與500 mg/kg之間或介於約500與1000 mg/kg體重之間。每天或每個療程之最佳劑量可隨待治療之疾病或疾患而不同且亦可隨投與途徑及治療方案而變化。

包含藥劑之醫藥組合物可藉由使用此項技術中例行性實踐之技術以適用於遞送方法之方式予以調配。該組合物可呈固體(例如，錠劑、膠囊)、半固體(例如，凝膠)、液體或氣體(例如，氣霧劑)之形式。在其他實施例中，該醫藥組合物係以推注的形式投與。

醫藥上可接受之賦形劑為醫藥領域中熟知且描述(例如)於Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety，第5版，2006及Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中。例示性醫藥上可接受之賦形劑包括生理pH下之無菌鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。該醫藥組合物中可提供防腐劑、穩定劑、染料、緩衝液，及類似物。另外，亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。一般而言，基於投與模式及活性成分之化學組成選擇賦形劑之類型。或者，本文描述之組合物可調配成凍乾物。本文描述之組合物可經凍乾或使用一或多種適當之賦形劑溶液以在投與時溶解及/或稀釋該組合物之藥劑另外調配成凍乾產品。在其他實施例中，該藥劑可使用此項技術中已知及實踐之技術囊封於脂質體內。在某些特定實施例中，藥劑未調配於脂質體內以施用至用於治療高度但非完全閉塞之動脈之支架。醫藥組合物可經調配用於本文及此項技術中描述之任何適當之投與方式。

醫藥組合物(例如，用於口服投與或用於注射、輸注、皮下遞送、肌內遞送、腹腔內遞送或其他方法)可呈液體之形式。液體醫藥組合物可包括(例如)下列中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如水、生理鹽水，較佳生理鹽水、林格氏溶液、等滲氯化鈉、可用作溶劑或懸浮介質之固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗菌劑；抗氧化劑；螯合劑；緩衝液及用於調節張力之藥劑，諸如氯化鈉或葡萄糖。非經腸組合物可封裝於安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑膠製成之多劑量小瓶中。使用生理鹽水係較佳的，且可注射醫藥組合物較佳係無菌的。在另一實施例中，為治療眼科病症或疾病，液體醫藥組合物可以眼藥水之形式施用至眼部。液體醫藥組合物可口服遞送。

針對口服調配物，本文描述之藥劑中之至少一者可單獨或與適當之添加劑組合使用以製造錠劑、粉末、顆粒或膠囊，且視需要，與稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑、著色劑及調味劑組合使用。該等藥劑可經緩衝劑調配以提供保護該化合物免受胃環境之低pH影響及/或提供腸溶衣。醫藥組合物中包括之藥劑可經調味劑調配以供口服遞送，(例如)呈液體、固體或半固體調配物及/或帶有腸溶衣。

包含本文描述之藥劑中之任一者之醫藥組合物可經調配用於持續釋放或緩慢釋放，亦稱為定時釋放或控制釋放。此等組合物可一般使用眾所周知的技術製備及藉由(例如)口服、直腸、皮內或皮下植入，或藉由於所需靶向位點植入投與。持續釋放調配物可含有分散於載劑基質及/或包含於由速率控制膜包圍之儲器內之化合物。用於此等調配物內之賦形劑係生物可相容的，且亦可為生物可降解的；較佳地，該調配物提供相對恆定水準之活性組分釋放。持續釋放調配物內含有之藥劑之量取決於植入位點、釋放之速率及預期持續時間，及待治療或預防之病症、疾病或疾患之性質。

在某些實施例中，包含藥劑之醫藥組合物係經調配用於透皮、皮內或局部投與。該等組合物可使用注射器、繃帶、透皮貼劑、插入物或注射器樣施用器，以粉末/滑石或其他固體、液體、噴霧劑、氣霧劑、藥膏、泡沫、乳霜、凝膠、糊劑的形式投與。此較佳係以局部投與或直接注入待治療之區域附近或其內之皮膚內(例如，皮內或皮下)之控制釋放調配物或持續釋放調配物的形式。活性組合物亦可經由離子電滲法遞送。防腐劑可用以防止真菌及其他微生物之生長。合適之防腐劑包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、丙酸鈉、苯紮氯銨、氯化苯索寧、苯甲醇、十六烷基氯化吡啶鎓、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、乙汞硫柳酸鈉，及其組合。

包含藥劑之醫藥組合物可調配成用於局部施用之乳液。乳液含有一種液體分佈於第二液體之主體中。該乳液可為水包油乳液或油包水乳液。油相及水相中之任一者或兩者可含有一或多種表面活性劑、乳化劑、乳液穩定劑、緩衝液及其他賦形劑。該油相可含有其他油性醫藥上批准之賦形劑。合適之表面活性劑包括(但不限於)陰離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑及兩性表面活性劑。用於局部施用之組合物亦可包括至少一種合適之懸浮劑、抗氧化劑、螯合劑、軟化劑或保濕劑。

藥膏及乳霜可(例如)用水基或油基及添加合適之增稠劑及/或稠化劑調配。洗劑可用水基或油基調配且一般而言亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。液體噴霧劑可自加壓包裝(例如)經由特殊形狀之封閉物遞送。水包油乳液亦可用於組合物、貼劑、繃帶及製品中。此等系統係半固體乳液、微乳液或泡沫乳液系統。

在一些實施例中，本文描述之藥劑可調配成吸入劑。吸入方法可將藥物直接遞送至氣道。該藥劑可調配成氣霧劑、微球、脂質體或奈米顆粒。該藥劑可用溶劑、氣體、硝酸酯或其任何組合調配。本文描述之組合物係經視需要調配以呈液體氣霧劑或可吸入乾燥粉末遞送。液體氣霧劑調配物係視需要主要經霧化成可遞送至終末及呼吸細支氣管之粒度。液體氣霧劑及可吸入乾燥粉末調配物較佳通過支氣管內樹遞送至終末細支氣管及最終遞送至實質組織。

本文描述之霧化調配物視需要使用氣霧劑形成裝置(諸如噴射器、振動多孔板或超音波霧化器)遞送，較佳經選擇以容許形成質量介質平均直徑主要介於1至5 μ之間的氣霧劑顆粒。此外，該調配物較佳具有平衡之滲透壓離子強度及氯化物濃度，及可遞送有效劑量之藥劑之最小可霧化體積。另外，該霧化調配物較佳不負面損害氣道之功能且不引起非所需之副作用。

適用於投與本文描述之氣霧劑調配物之霧化裝置包括(例如)可將該調配物霧化成主要尺寸範圍在1至5 μ之間的氣霧劑粒度之噴射器、振動多孔板、超音波霧化器及通電乾燥粉末吸入器。在本申請案中主要意謂所有產生之氣霧劑顆粒之至少70%但較佳大於90%係於1至5 μ範圍內。噴射霧化器藉由氣壓工作以將液體溶液分解成氣霧劑液滴。振動多孔板霧化器藉由使用快速振動之多孔板產生之音波真空將溶劑液滴擠壓通過多孔板工作。超音波霧化器藉由將液體剪切成小氣霧劑液滴之壓電晶體工作。多種合適之裝置可購買獲得，包括(例如) AeroNebTM及AeroDoseTM振動多孔板霧化器 (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California)、Sidestream®霧化器(Medic-Aid Ltd., West Sussex, England)、Pari LC®及Pari LC Star®噴射霧化器(Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia)及AerosonicTM (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden, Germany)及UltraAire® (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois)超音波霧化器。

在一些實施例中，該(等)藥劑可與油質基質或藥膏一起調配以形成具有所需形狀之半固體組合物。除該藥劑外，此等半固體組合物可含有經溶解及/或懸浮之殺菌劑、防腐劑及/或緩衝液系統。可包括之礦脂組分可為黏度自併入異丁烯、膠體二氧化矽或硬脂酸酯之礦物油至石蠟範圍內之任何石蠟。吸收鹼可與油質系統一起使用。添加劑可包括膽固醇、羊毛脂(羊毛脂衍生物、蜂蠟、脂肪醇、羊毛蠟醇、低HLB (疏水疏油平衡)乳化劑，及各種各樣離子型及非離子型表面活性劑，單獨或組合。

控制或持續釋放透皮或局部調配物可藉由添加此項技術中可用之定時釋放添加劑(諸如聚合結構、基質)達成。例如，組合物可通過使用熱熔擠壓製品(諸如生物黏附性熱熔擠壓膜)投與。該調配物可包含交聯聚羧酸聚合物調配物。交聯劑可以提供足夠黏附之量存在以容許系統在足夠長時間內保持結合至標靶上皮或內皮細胞表面以容許化合物之所需釋放。

插入物、透皮貼劑、繃帶或製品可包含聚合物之混合物或塗層，其等在延長之時間週期內以恆定速率提供藥劑之釋放。在一些實施例中，該製品、透皮貼劑或插入物包含水溶性成孔劑，諸如聚乙二醇(PEG)，其可與水不溶性聚合物混合以增加該插入物之耐久性並延長活性成分之釋放。

透皮裝置(插入物、貼劑、繃帶)亦可包含水不溶性聚合物。速率控制聚合物可適用於對其中pH變化可用以影響釋放之位點投與。此等速率控制聚合物可在用活性化合物噴霧並乾燥之過程中使用連續塗佈膜施加。在一項實施例中，使用塗佈調配物以塗佈包含經壓縮以形成固體、生物可降解插入物之活性成分之集結粒。

聚合物調配物亦可用以提供控制或持續釋放。可使用此項技術中描述之生物黏附性聚合物。僅以實例說明之，持續釋放凝膠及化合物可併入聚合物基質(諸如疏水性聚合物基質)中。聚合物基質之實例包括微粒。該等微粒可為微球，及核心可為與聚合物外殼不同之材料。或者，該聚合物可澆鑄為薄板或膜、藉由研磨或其他標準技術產生之粉末或凝膠(諸如水凝膠)。該聚合物亦可以塗層或繃帶、支架、導管、血管移植物之部分，或促進遞送藥劑之其他裝置之形式。該基質可藉由溶劑蒸發、噴霧乾燥、溶劑萃取及熟習此項技術者已知的其他方法形成。

提供具有單位劑量之本文描述之藥劑中之一或多者的套組，通常以口服或可注射劑量。此等套組可包括含有該單位劑量之容器、描述藥物在治療疾病中之用途及伴隨益處之資訊性包裝插頁，及視需要用於遞送組合物之器具或裝置。 D. 治療方法

本文描述之化合物可用以製備用於預防或治療疾病或病症之藥物。另外，一種用於在需此治療之受試者中治療本文描述之疾病或病症中之任一者之方法涉及對該受試者投與含有治療有效量的至少一種本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物之醫藥組合物。

可投與含有本文描述之化合物之組合物以用於預防性及/或治療性治療。在治療性應用中，該等組合物係以足以治癒或至少部分抑制該疾病或病症之症狀之量對已罹患疾病或病症之病患投與。針對此用途有效之量將取決於該疾病或病症之嚴重程度及病程、先前療法、病患之健康狀態、重量及對藥物之反應，及主治醫師之判斷。

在預防性應用中，含有本文描述之化合物之組合物係對易患或另外處於特定疾病、疾患或病症之風險下之病患投與。此量定義為「預防性有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦取決於該病患之健康狀態、重量，及類似物。當用於病患中時，用於此用途之有效量將取決於該疾病、疾患或病症之嚴重程度及病程、先前療法、該病患之健康狀態及對藥物之反應，及主治醫師之判斷。

在病患之病症未改善之情況下，根據醫生之判斷，化合物之投與可長期投與，即，投與延長之時間週期，包括在該病患之整個生命週期內以改善或另外控制或限制該病患之疾病或病症之症狀。

倘若已出現病患之病症之改善，則視需要投與維持劑量。隨後，可根據該等症狀，將投與之劑量或頻率或兩者降低至保持經改善之疾病、疾患或病症之水準。然而，倘若症狀復發，則病患可需長期間歇性治療。

將對應於此量之給定藥劑之量將根據諸如特定化合物、疾病或病症及其嚴重程度、需治療之受試者或宿主之身份(例如，重量)之因素而變化，然而但可根據圍繞病例之特定情況，包括(例如)投與中之特定藥劑、投與途徑、治療中之病症，及治療中之受試者或宿主，以本領域中公認之方式確定。然而，一般而言，用於成人治療之劑量將通常在每天約0.02至約5000 mg之範圍內，在一些實施例中，每天約1至約1500 mg。所需劑量可便利地以單劑量或以同時(或在短時間週期內)或以適當之間隔投與之分劑量，例如以每天二、三、四或更多個亞劑量呈現。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係每天一次投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係每天兩次投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係一天3次投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係每週一次投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係每週兩次投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係一週3至7次投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係口服投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係局部投與。例如，本文描述之化合物可以0.001%至10%之劑量局部投與。

本文描述之醫藥組合物可為適用於單次投與精確劑量之單位劑型。在單位劑型中，將調配物分為含有適量之一或多種化合物之單位劑量。該單位劑量可呈含有離散量之調配物之包裝形式。非限制性實例係經包裝之錠劑或膠囊，及小瓶或安瓿中之粉末。水性懸浮液組合物可包裝於單劑量無法重新封閉之容器中。或者，可使用多劑量可重新封閉之容器，在此情況下該組合物中通常包括防腐劑。僅以實例說明之，用於非經腸注射之調配物可以單位劑型呈現，其等包括(但不限於)安瓿，或以添加防腐劑之多劑量容器。

此等治療方案之毒性及治療效用可藉由標準醫藥程序於細胞培養或實驗動物中確定，包括(但不限於) LD ₅₀(對50%群體致死之劑量)及ED ₅₀(於50%群體中治療有效之劑量)之確定。毒性與治療效應之間的劑量比係治療指數且其可以LD ₅₀與ED ₅₀之間的比率表示。顯示高治療指數之化合物係較佳的。獲自細胞培養分析及動物研究之資料可用以調配用於人類中之一定範圍之劑量。此等化合物之劑量較佳位於包括具有最小毒性之ED ₅₀之循環濃度之範圍內。該劑量可根據採用之劑型及利用之投與途徑於此範圍內變化。

在本文提供之態樣中，本發明提供TNIK激酶之抑制劑。因此，該等TNIK激酶抑制劑可用以抑制抑制TNIK下游的生物途徑。在一些態樣中，該TNIK抑制劑可抑制纖維膠原，並藉此可抑制與細胞外基質之調節，及重塑該細胞外基質之調節相關之生物活性。該TNIK抑制劑可抑制細胞生長、分化、細胞遷移、增殖及代謝之調節。

在某些實施例中，抑制TNIK可抑制某些TNIK相關生物途徑。在某些態樣中，該TNIK抑制抑制Wnt途徑。

在某些實施例中，TNIK抑制抑制細胞骨架重排。該TNIK抑制可抑制c-Jun N端激酶途徑。該TNIK抑制可抑制凝溶膠蛋白之磷酸化。該TNIK抑制可抑制細胞骨架之調節，諸如細胞骨架重排。

在某些實施例中，TNIK抑制抑制癌變。在某些態樣中，投與TNIK抑制劑包括足以藉由以下治療癌症的治療有效量之化合物：抑制癌細胞生長；抑制癌細胞遷移；抑制癌細胞增殖；或抑制癌細胞遷移。

在某些實施例中，本發明提供一種在有需要病患中治療或預防疾病、狀態或病症之方法，其包括對該病患投與有效量之本發明之實施例之任一者中之化合物或其醫藥上可接受之鹽。該疾病、狀態或病症可選自由以下組成之群：結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、癌症轉移、纖維化及精神異常。在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一些實施例中，該癌症係胃癌。在一些實施例中，該癌症係乳癌。在一些實施例中，該癌症係肺癌。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌。在一些實施例中，該癌症係前列腺癌。在一些實施例中，該癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，該癌症係慢性骨髓性白血病。在一些實施例中，該癌症係癌症轉移。

在某些實施例中，癌症係實體瘤。在某些實施例中，該癌症不為實體瘤。

在某些實施例中，TNIK抑制抑制胚胎發育。因此，TNIK抑制劑可抑制妊娠進展並藉此用於終止妊娠。

在一些實施例中，TNIK抑制抑制TGF β傳訊。該TGF β傳訊途徑參與各種過程，並藉此抑制該TGF β傳訊途徑可抑制此等過程，其等中之一些係經本文描述。此可包括抑制如本文描述之胚胎發育以抑制妊娠進展。此可包括抑制細胞生長、細胞分化，其可用以抑制妊娠進展並抑制癌症。

在某些實施例中，抑制TGF β傳訊可用於抑制細胞外基質之形成或細胞外基質之過度形成及與其相關之問題(例如，纖維化)。在一些態樣中，藉由抑制TNIK抑制TGF β傳訊抑制醣胺聚多醣形成。在一些態樣中，藉由抑制TNIK抑制TGF β抑制膠原形成。在一些態樣中，該TNIK抑制抑制纖維化。在一些態樣中，經抑制之纖維化係選自肺纖維化(例如，特發性或輻射誘導)、囊性纖維化、肝纖維化(例如，肝硬化)、心肌纖維化(例如，心房纖維化、心內膜心肌纖維化、陳舊性心肌梗塞)、腎纖維化、腦纖維化(例如，膠質瘢痕)、動脈纖維化、關節纖維化(例如，膝、肩、其他關節)、腸纖維化(例如，克羅恩氏病(Crohn’s disease))、杜普宜特朗氏攣縮(Dupytren’s contracture)纖維化(例如，手、手指)、瘢痕疙瘩纖維化(例如，皮膚)、縱隔纖維化(例如，縱膈軟組織)、骨髓纖維化(例如，骨髓)、佩羅尼病(peyronie’s disease)纖維化(例如，陰莖)、進行性大塊纖維化(例如，肺，煤礦工人塵肺症之併發症)、腹膜後纖維化(例如，腹膜後軟組織)、硬皮病硬化纖維化(例如，皮膚、肺)、黏連性滑膜囊炎纖維化(例如，肩)，或其組合。在一些態樣中，該纖維化係皮膚纖維化。

在某些實施例中，TNIK抑制劑可用以抑制癌細胞之上皮向間質轉化及/或纖維化之發展。在一些態樣中，此可包括抑制Smad傳訊途徑。在一些態樣中，此可包括抑制非Smad傳訊途徑。在一些態樣中，此可包括抑制Wnt、NF-KB、FAC-Src-樁蛋白相關點狀黏著及MAP激酶(例如，ERK及JNK)傳訊途徑。

在某些實施例中，本發明提供治療或預防纖維疾病或病症之方法。在一些實施例中，該纖維疾病或病症係選自肺纖維化、囊性纖維化、肝纖維化、心肌纖維化、腎纖維化、腦纖維化、動脈纖維化、關節纖維化、腸纖維化、杜普宜特朗氏攣縮纖維化、瘢痕疙瘩纖維化、縱隔纖維化、骨髓纖維化、佩羅尼病纖維化、進行性大塊纖維化、腹膜後纖維化、硬皮病硬化纖維化、黏連性滑膜囊炎纖維化，或其組合。在一些實施例中，該纖維疾病係選自肝硬化、肺纖維化、腎間質纖維化、心肌梗塞、全身性硬化症(SSc)及移植物抗宿主疾病(GVHD)。在一些實施例中，該纖維疾病係腎纖維化。

在某些實施例中，本發明提供治療腎病之方法。在一些實施例中，該腎病係慢性腎纖維化(CKD)。在一些實施例中，該腎病係腎纖維化。

在一些實施例中，纖維疾病係肝硬化。在一些實施例中，該纖維疾病係肺纖維化。在一些實施例中，該纖維疾病係特發性肺纖維化(IPF)。

在一些實施例中，纖維疾病係腎纖維化，其中該疾病係慢性或急性的。在一些實施例中，該腎纖維化引起腎小球硬化或腎小管間質纖維化。在一些實施例中，該纖維疾病係腎間質纖維化。在一些實施例中，該纖維疾病係急性間質性腎炎(AIN)。

在一些實施例中，纖維疾病係全身性硬化症(SSc)。在一些實施例中，該纖維疾病係移植物抗宿主疾病(GVHD)。在一些實施例中，該纖維疾病係肥厚性瘢痕(HTS)。

在一些實施例中，本文提供藉由投與本發明之化合物及醫藥組合物抑制受試者中纖維化標誌物(諸如α-平滑肌肌動蛋白或α-SMA，及膠原)之方法。

在一些實施例中，本文提供於初級人類肺纖維母細胞中拮抗纖維母細胞向肌纖維母細胞轉化(FMT)之方法。在一些實施例中，本文提供於初級人類上皮細胞中拮抗上皮-間質轉化(EMT)之方法。

在一些實施例中，本文提供藉由投與(例如，經由口服或局部投與)本發明之化合物及醫藥組合物減少皮膚中之膠原及羥基脯胺酸之方法。

在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係與第二治療劑一起投與。在一些實施例中，該第二治療劑係吡非尼酮(Pirfenidone)。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係與亞治療劑量之吡非尼酮一起投與。

本文描述之化合物及醫藥組合物可對受試者投與約1天至約30年或更久時間。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物可對受試者投與超過一年之時間。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係對受試者投與3個月至5年之時間。在一些實施例中，本文描述之化合物及醫藥組合物係對受試者投與1個月至1年或介於其中之任何數量或範圍(例如，2至3個月、1至6個月、6至12個月、1至3個月等)之時間。 E. 其他實施例

在一態樣中，本文提供一種由式(IIA)表示之化合物：

(IIA)，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O ₂)NH ₂及C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂之取代基取代； R ³係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R ⁴係未經取代之C ₁-C ₆烷基。

在一些實施例中，R ⁴係選自

、

及

。

在一些實施例中，R ³係選自

、

及

。

在一些實施例中，R ¹係經一或多個C _1-3烷基取代之哌嗪，其中該C _1-3烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂之取代基取代。

在一些實施例中，R ¹係選自

、

及

。

在一些實施例中，該化合物係：

、

、

、

、

、

、

、

或

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供一種治療纖維疾病或病症之方法，其包括對有需要受試者投與本文描述之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該纖維疾病或病症係特發性肺纖維化(IPF)。

在一些實施例中，該纖維疾病或病症係皮膚纖維化。

在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含(i)由式(IIA)表示之化合物：

(IIA)，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O ₂)NH ₂及C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂之取代基取代； R ³係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R ⁴係未經取代之C ₁-C ₆烷基；及 (ii)醫藥上可接受之賦形劑。

在一些實施例中， R ¹係選自

、

及

； R ³係選自

、

及

；及 R ⁴係選自

、

及

。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係：

、

或

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一態樣中，本文提供由式(IIA)表示之化合物：

(IIA), 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂之取代基取代； R ³係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R ⁴係經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基係經一或多個鹵素取代。

在一些實施例中，R ⁴係經兩個或三個氟取代。

在一些實施例中，R ⁴係選自

及

。

在一些實施例中，R ³係選自

、

及

。

在一些實施例中，R ¹係經一或多個C _1-3烷基取代之哌嗪，其中該C _1-3烷基係視需要經一或多個鹵素取代。

在一些實施例中，R ¹係選自

、

及

。

在一些實施例中，R ¹係選自

、

及

。

在一些實施例中，該化合物係選自：

、

、

、

、

、

及

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供一種治療纖維疾病或病症之方法，其包括對有需要受試者投與本文提供之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該纖維疾病或病症係腎纖維化。

在一些實施例中，該纖維疾病或病症係與TNIK激酶相關。

在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含(i)由式(IIA)表示之化合物：

(IIA)，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂之取代基取代； R ³係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R ⁴係經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基係經一或多個鹵素取代；及 (ii)醫藥上可接受之賦形劑。

在一些實施例中， R ¹係選自

、

及

； R ³係選自

、

及

；及 R ⁴係選自

及

。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係選自：

、

及

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，由式(IIA)表示之化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。實例

提供下列實例以闡述(但不限制)本發明。該等下列實例進一步闡述本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範圍。

出於闡述之目的(但不限制)提供下列合成方案。下列實例闡述製造本文描述之化合物之各種方法。應瞭解熟習此項技術者可藉由類似方法或藉由組合熟習此項技術者已知的其他方法製造此等化合物。亦應瞭解熟習此項技術者將可以與下文描述類似之方式藉由使用適當之起始材料並視需要修飾合成途徑製造。一般而言，起始材料及試劑可獲自商業供應商或根據熟習此項技術者已知的來源合成或如本文描述製備。說明性合成方案

式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)化合物及其鹽可根據一或多種本文之說明性方案及/或此項技術中已知的技術合成。本文使用之材料可購買獲得或藉由此項技術中一般已知的合成方法製備。此等方案不受實例中列舉之化合物或任何特定取代基限制，其等用於說明性目的。儘管下文合成方案中描述並繪示各種步驟，但在一些情況下該等步驟可以與下文顯示之順序不同之順序進行。各方案中之編號或R基團不一定對應於本文之技術方案或其他方案或其表中之編號或R基團。

在一些實施例中，表1之化合物可根據下文合成方案製備。實例1：化合物102之合成

實例2：用於製備4-(4-氟苯基)-5-碘-1-異丙基-1H-咪唑(化合物B)之一般程序

在20℃下向化合物A (35 g，171.36 mmol，1當量)及NIS (115.66 g，514.09 mmol，3當量)於DCM (210 mL)中之溶液添加TFA (5.86 g，51.41 mmol，3.81 mL，0.3當量)。在20℃下將該混合物攪拌16 h。TLC (PE:EA=1:1)顯示消耗反應物1 (Rf= 0.4)並偵測新點(Rf=0.6)。將該混合物倒至NaNO ₂水溶液(1000 mL)。該混合物用EA (500 mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(500 mL)清洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生剩餘物。該剩餘物藉由管柱層析術(SiO2，PE:EA=5:1~1:1)純化以提供所需化合物。獲得呈黃色固體之化合物B (14 g，37.74 mmol，22.02%產率，89%純度)，其藉由 ¹HNMR及LCMS確定。LCMS：滯留時間：0.743 min，(M+H) = 331.1。 ¹HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 8.15 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例3：用於製備4-(4-氟苯基)-1-異丙基-5-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑(化合物C)之一般程序

在-70℃下向化合物B (2 g，6.06 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液緩慢添加正BuLi (2.5 M，3.15 mL，1.3當量)及三丁基(氯)錫烷(2.96 g，9.09 mmol，2.44 mL，1.5當量)。在-70℃下將該該混合物攪拌0.5 h。LCMS顯示消耗反應物1並偵測74%之所需質量。將該混合物倒至NH ₄Cl水溶液(100 mL)及KF水溶液(100 mL)。該混合物用EA (100 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生剩餘物。該剩餘物藉由管柱層析術(SiO2，PE:EA=50:1~3:1)純化以提供所需化合物。獲得呈無色油之化合物C (2 g，4.05 mmol，66.93%產率)，其藉由 ¹HNMR確定。LCMS：滯留時間：0.982 min，(M+H) = 492.9。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 8.05 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.07 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 - 1.30 (m, 5H), 1.29 - 1.10 (m, 8H), 0.97 - 0.90 (m, 5H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 9H)。實例4：用於製備1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物I)之一般程序

在0℃下向NaH (8.56 g，214.07 mmol，60%純度，1.5當量)於THF (200 mL)中之溶液添加化合物H (20 g，142.71 mmol，1當量)於THF (100 mL)中之混合物。在0℃下將該混合物攪拌20 min，及然後在20℃下攪拌30 min。在0℃下將SEM-Cl (35.69 g，214.07 mmol，37.89 mL，1.5當量)添加至該混合物。在20℃下將該混合物攪拌16小時。TLC (PE:EA=1:1)顯示消耗反應物1 (Rf= 0.1)並觀測新點(Rf=0.2)。將該混合物倒入飽和NH ₄Cl (200 mL)內，及然後用EA (100 mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL×2)清洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生剩餘物。該剩餘物藉由矽膠層析術(PE:EA=5:1至1:1)純化。獲得呈黃色油之化合物I (15.9 g，58.80 mmol，41.20%產率)，其藉由HNMR確定。 ¹H NMR: (400 MHz，氯仿-d), δ = 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 7.8, 8.7 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.04 - 0.06 (m, 10H)。實例5：用於製備2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物J)之一般程序

在20℃下向化合物I (14.5 g，53.62 mmol，1當量)於CHCl ₃(150 mL)中之溶液添加NBS (9.54 g，53.62 mmol，1當量)及AIBN (880.56 mg，5.36 mmol，0.1當量)。在60℃下將該混合物攪拌5小時。TLC (PE:EA=1:1)顯示消耗反應物1 (Rf= 0.2)並觀測新點(Rf=0.5)。在真空中濃縮該混合物以產生剩餘物。該剩餘物藉由矽膠層析術(PE:EA=5:1至1:1)純化。獲得呈黃色固體之化合物J (11 g，31.49 mmol，58.73%產率)，其藉由HNMR確定。 ¹H NMR: (400 MHz，氯仿-d), δ = 7.76 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.85 (m, 2H), 0.05 - 0.07 (m, 9H)。實例6：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(化合物D)之一般程序

在N2及20℃下向化合物C (300 mg，608.17 µmol，1當量)及化合物J (318.64 mg，912.25 µmol，1.5當量)於甲苯(2 mL)中之溶液添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(120.00 mg，179.47 µmol，2.95e-1當量)。在110℃下將該混合物攪拌16 h。LCMS顯示消耗反應物1並偵測58%之所需質量。在真空中濃縮該混合物以提供剩餘物。該剩餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：54%至64%，14 min)純化以提供所需化合物。獲得呈棕色油之化合物D (60 mg，125.68 µmol，20.67%產率，99%純度)，其藉由 ¹HNMR及LCMS確定。獲得呈棕色油之化合物D (100 mg，84.63 µmol，13.92%產率，40%純度)，其藉由LCMS確定。LCMS：滯留時間：0.920 min，(M+H) = 473.1。LCMS：滯留時間：0.823 min，(M+H) = 473.3。LCMS：滯留時間：0.842 min，(M+H) = 473.3。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.17 - 4.92 (m, 2H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 9H), 0.67 (br d, J = 2.6 Hz, 2H), 0.02 - 0.02 (m, 9H)。實例7：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸(化合物E)之一般程序

在20℃下向化合物D (50.00 mg，105.79 µmol，1當量)於THF (1 mL)及H ₂O (1 mL)中之溶液添加LiOH.H ₂O (8.88 mg，211.58 µmol，2當量)。在20℃下將該混合物攪拌4 h。LCMS顯示消耗反應物1並偵測93%之所需質量。向該混合物添加1N HCl (10 mL)。該混合物用EA (20 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物。獲得呈無色油之化合物E (50 mg，粗)。LCMS：滯留時間：0.778 min，(M+H) = 445.3。實例8：用於製備3-(4-(5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯基)丙酸甲酯(化合物F)之一般程序

在20℃下向化合物E (50 mg，112.47 µmol，1當量)及化合物GG (30.23 mg，168.70 µmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (64.15 mg，168.70 µmol，1.5當量)及DIPEA (43.61 mg，337.40 µmol，58.77 µL，3當量)。在20℃下將該混合物攪拌2 h。LCMS顯示消耗反應物1並偵測82%之所需質量。將該混合物倒至H ₂O (20 mL)。該混合物用EA (20 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物。獲得呈無色油之化合物F (65 mg，粗)。LCMS：滯留時間：0.978 min，(M+H) = 606.1。實例9：用於製備3-(4-(5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯基)丙酸甲酯(化合物G)之一般程序

在20℃下向化合物F (60 mg，99.05 µmol，1當量)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (1.54 g，13.51 mmol，1 mL，136.36當量)。在20℃下將該混合物攪拌8 h。LCMS顯示消耗反應物1並偵測80%之所需質量。將該混合物倒至NaHCO ₃水溶液(20 mL)。該混合物用EA (20 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物。獲得呈無色油之化合物G (50 mg，粗)。LCMS：滯留時間：0.748 min，(M+H) = 476.3。實例10：用於製備3-(4-(5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯基)丙酸(化合物102)之一般程序

在20℃下向化合物G (40 mg，84.12 µmol，1當量)於THF (1 mL)及H ₂O (1 mL)中之溶液添加LiOH.H ₂O (35.30 mg，841.20 µmol，10當量)。在20℃下將該混合物攪拌2 h。LCMS顯示消耗反應物1並偵測74%之所需質量。將該混合物倒至1N HCl (100 mL)。該混合物用EA (20 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生剩餘物。該剩餘物藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：18%至38%，10 min)純化以提供所需化合物。獲得呈黃色固體之化合物102 (14.8 mg，31.59 µmol，37.55%產率，98.5%純度)，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC及F NMR確定。LCMS：滯留時間：0.692 min，(M+H) = 462.3。LCMS：滯留時間：0.673 min，(M+H) = 462.3。HPLC：滯留時間：1.434 min。 ¹HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 13.30 - 12.87 (m, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 5H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (br s, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例11：化合物112之合成

實例12：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物K)之一般程序

向化合物E (6.5 g，14.62 mmol，1當量)及化合物3A (4.19 g，21.93 mmol，1.5當量)於DMF (50 mL)中之混合物添加HATU (8.34 g，21.93 mmol，1.5當量)及DIEA (5.67 g，43.86 mmol，7.64 mL，3當量)。在20℃下將該混合物攪拌3小時。LCMS顯示消耗化合物E並偵測所需質量。將剩餘物倒入水(500 mL)內並用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。經組合之有機相用鹽水(200 mL)清洗，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。獲得呈棕色油之化合物K (9 g，粗)。LCMS：滯留時間：0.753 min，(M+H) = 618.4。實例13：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物112)之一般程序

向化合物K (9 g，14.57 mmol，1當量)於CH ₂Cl ₂(2 mL)中之混合物添加TFA (30.80 g，270.12 mmol，20.00 mL，18.54當量)。在20℃下將該混合物攪拌5小時。LCMS顯示消耗化合物K並偵測所需質量。用飽和NaHCO ₃將該混合物鹼化至pH = 8並用乙酸乙酯(200 mL × 4)萃取。經組合之有機相用鹽水(100 mL)清洗，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。剩餘物藉由反相HPLC (0.1% NH ₃•H ₂O)純化。獲得呈灰白色固體之化合物112 (3.04 g，6.20 mmol，42.58%產率，99.492%純度)，其用HNMR、LCMS、HPLC檢查。LCMS：滯留時間：0.683 min，(M+H) = 488.2。HPLC：滯留時間：1.157 min。HPLC：滯留時間：1.155 min。HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 13.14 - 12.98 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。實例14：化合物113之合成

4-(5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯甲酸(化合物113)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、F NMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.750 min，(M+H) = 434.2。LCMS：滯留時間：0.760 min，(M+H) = 434.2。HPLC：滯留時間：1.384 min。 ¹HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 10.27 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.30 -7.21 (m, 2H), 4.46 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例15：化合物111之合成

5'-(4-氟苯基)-N-(4-(2-羥基乙基)苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物111)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、F NMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.745 min，(M+H) = 434.3。LCMS：滯留時間：0.752 min，(M+H) = 434.2。HPLC：滯留時間：1.472 min。 ¹HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 13.08 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 4H), 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例16：化合物116之合成

N-(4-(雙(2-羥基乙基)胺基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物116)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、F NMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.837 min，(M+H) = 493.4。LCMS：滯留時間：0.790 min，(M+H) = 493.1。HPLC：滯留時間：0.993 min。 ¹HNMR: (400 MHz，甲醇-d ₄), δ = 9.53 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.84 (br t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.66 (br s, 4H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例17：化合物117之合成

5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物117)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、F NMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.839 min，(M+H) = 518.4。LCMS：滯留時間：0.670 min，(M+H) = 518.3。HPLC：滯留時間：1.484 min。 ¹HNMR: (400 MHz，甲醇-d ₄), δ = 9.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 4.6, 5.9 Hz, 2H), 3.91 - 3.58 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 3.03 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。實例18：化合物99之合成

N-(4-(4-胺甲醯基哌嗪-1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物99)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、F NMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：1.298 min，(M+H) = 474.2。HPLC：滯留時間：0.732 min。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄) δ = 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 4H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 6H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz，甲醇-d ₄) δ = -116.70 (br s, 1F)。實例19：化合物97之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-胺磺醯基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物97)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、F NMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.956 min，(M+H) = 553.3。HPLC：滯留時間：1.854 min。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.90 - 9.65 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 7.13 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.86 (br s, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.19 (br d, J=4.7 Hz, 4H), 3.09 (br d, J=5.1 Hz, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ = -115.64 (br s, 1F)。實例20：化合物181之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物181)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、F NMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.825 min，(M+H) = 474.2。HPLC：滯留時間：0.693 min。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.76 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (br t, J=9.0 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.09 (br s, 4H), 2.95 (br s, 4H), 1.39 (br d, J=6.7 Hz, 6H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ = -115.66 (br s, 1F)。實例22：化合物119之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物119)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、F NMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.851 min，(M+H) = 460.4。HPLC：滯留時間：0.981 min。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 12.97 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.04 - 7.80 (m, 2H), 7.66 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (br t, J=8.9 Hz, 2H), 6.89 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.13 - 2.99 (m, 4H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d ₆) δ = -115.52 (s, 1F)。實例23：化合物135之合成

5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3'-新戊基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物135)係在與化合物102相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.640 min，(M+H) = 516.3。LCMS：滯留時間：0.715 min，(M+H) = 516.3。HPLC：滯留時間：1.789 min。 ¹HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 10.05 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.79 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.53 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.00 - 2.82 (m, 5H), 0.72 (s, 9H)。實例24：化合物130之合成

實例25：用於製備3'-(二氟甲基)-5'-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(化合物BB)之一般程序

在20℃下向化合物AA (500 mg，1.16 mmol，1當量)於ACN (5 mL)中之溶液添加NaH (46.45 mg，1.16 mmol，60%純度，1當量)。在20℃下將該混合物攪拌1小時。在-15℃下將二溴二氟甲烷(365.49 mg，1.74 mmol，161.01 µL，1.5當量)及Zn (9.80 mg，149.81 µmol，1.29e-1當量)添加至該混合物。在20℃下將該混合物攪拌16 h。LCMS顯示剩餘42%之化合物BB並偵測17%之所需質量。將該混合物倒至NH ₄Cl水溶液(10 mL)。該混合物用EA (20 mL × 2)萃取。經組合之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生剩餘物。該剩餘物藉由管柱層析術(SiO ₂，PE:EA=5:1~0:1)純化以提供所需化合物並回收200 mg反應物1。獲得呈黃色油之化合物BB (40 mg，72.42 µmol，6.24%產率，87%純度)，其藉由LCMS確定。回收5'-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(200 mg，464.53 µmol，40.00%產率)。LCMS：滯留時間：0.958 min，(M+H) = 481.3。LCMS：滯留時間：0.968 min，(M+H) = 481.3。

3'-(二氟甲基)-5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物130)係由BB在與化合物112相同之合成途徑下合成為油，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.691 min，(M+H) = 496.3。LCMS：滯留時間：0.768 min，(M+H) = 496.2。HPLC：滯留時間：2.175 min。 ¹HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 10.44 (br s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.02 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。實例26：化合物120之合成

實例27：用於製備2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物M)之一般程序

在-40℃下向化合物J (28 g，80.16 mmol，1當量)於THF (300 mL)中之溶液添加i-PrMgCl (2 M，120.24 mL，3當量)。在-40℃下將該混合物攪拌10 min。在-70℃下向該混合物添加DMF (35.16 g，480.97 mmol，37.01 mL，6當量)。在20℃下將該混合物攪拌1小時。LCMS顯示偵測所需質量。將該混合物倒至1N HCl (500mL)。該混合物用EA (300 mL × 2)萃取。經組合之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生剩餘物。該剩餘物藉由管柱層析術於矽膠(PE:EA=10:1至3:1)上純化。獲得呈黃色油之化合物M (15 g，50.27 mmol，62.71%產率)，其用HNMR檢查。LCMS：滯留時間：0.955 min，(M+H) = 299.2。HPLC：滯留時間：2.170 min。 ¹HNMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.03 - 7.95 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 8H)。實例28：用於製備5'-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(化合物N)之一般程序

在20℃下向化合物M (320 mg，1.07 mmol，1當量)於THF (12 mL)中之溶液添加NH ₃•H ₂O (582.40 mg，4.15 mmol，640.00 µL，25%純度，3.87當量)。在20℃下將該混合物攪拌3.5 h。在20℃下向該混合物添加化合物1A (372.31 mg，1.29 mmol，1.2當量)及DIEA (415.78 mg，3.22 mmol，560.35 µL，3當量)。在20℃下將該混合物攪拌1.5 h。LCMS顯示消耗化合物M並偵測31%之所需質量。將該混合物倒至H ₂O (20 mL)。該混合物用DCM (20 mL × 2)萃取。經組合之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生剩餘物。該剩餘物藉由管柱層析術(SiO ₂，PE:EA=1:1~0:1)純化以提供所需化合物。獲得呈黃色油之化合物N (330 mg，490.54 µmol，45.74%產率，64%純度)，其藉由LCMS確定。LCMS：滯留時間：0.803 min，(M+H) = 431.3。LCMS：滯留時間：0.804 min，(M+H) = 431.3。實例29：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(化合物O)之一般程序

在20℃下向乙基化合物N (250 mg，580.66 µmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液添加K ₂CO ₃(240.75 mg，1.74 mmol，3當量)及化合物2A (404.31 mg，1.74 mmol，3當量)。在20℃下將該混合物攪拌16 h。LCMS顯示消耗化合物N並偵測86%之所需質量。將該混合物倒至H ₂O (20 mL)。該混合物用DCM (20 mL × 2)萃取。經組合之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生剩餘物。該剩餘物藉由製備型TLC (PE:EA=1:1，產物Rf= 0.5)純化以提供所需化合物。獲得呈無色油之化合物O (80 mg，156.08 µmol，26.88%產率)。LCMS：滯留時間：0.976 min，(M+H) = 513.3。實例30：用於製備5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物120)之一般程序

5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物120)係由化合物O在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.680 min，(M+H) = 528.4。LCMS：滯留時間：0.747 min，(M+H) = 528.2。HPLC：滯留時間：1.849 min。 ¹HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 9.83 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.25 -7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.24 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.80 (br d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.93 (br t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.87 (br s, 3H)。實例31：化合物167之合成

實例32：用於製備5'-(4-氟苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物167)之一般程序

向2-[5-(4-氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-咪唑-4-羧醯胺(50 mg，77.94 µmol，1當量，TFA鹽)於DCE (1 mL)中之溶液添加1-氯乙基氯甲酸酯(55.71 mg，389.69 µmol，5當量)及TEA (31.55 mg，311.75 µmol，43.39 µL，4當量)，在40℃下將該混合物攪拌4小時。LCMS顯示消耗反應物1並偵測主峰，然後將MeOH (1.5mL)添加至該反應混合物，在60℃下將該混合物攪拌1小時。LCMS顯示偵測66%之所需質量。在真空中濃縮該反應混合物。剩餘物用製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 µm；流動相：[水(10 mM NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：12%至42%，8 min)純化。獲得呈灰白色固體之化合物167 (2.99 mg，5.24 µmol，6.72%產率，90%純度)。LCMS、HPLC、HNMR及FNMR確認結構。LCMS：滯留時間：0.742 min，(M+H ⁺) = 310.5。LCMS：滯留時間：0.913 min，(M+H ⁺) = 514.4。LCMS：滯留時間：0.720 min，(M+H ⁺) = 514.1。HPLC：滯留時間：1.582 min。 ¹H NMR: (400 MHz，甲醇-d ₄) δ = 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 5.20 (q, J=8.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 4H)。 ¹⁹F NMR: (377 MHz，甲醇-d ₄) δ = -73.58 (s, 1F)。實例33：化合物166之合成

實例34：用於製備1-氧化4-(4-(5'-(4-氟苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯基)-1-甲基哌嗪(化合物166)之一般程序

在0℃下向2-[5-(4-氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-咪唑-4-羧醯胺(45 mg，70.14 µmol，1當量，TFA 鹽)於DCM (0.3 mL)中之溶液添加m-CPBA (14.24 mg，70.14 µmol，85%純度，1當量)及吡啶(16.65 mg，210.43 µmol，16.98 µL，3當量)，在25℃下將該混合物攪拌0.5小時。LCMS顯示剩餘23%之所需質量並偵測35%之所需質量。在真空中濃縮該反應混合物。剩餘物用製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3um；流動相：[水(10 mm NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：10%至40%，8 min)純化。獲得呈白色固體之化合物166 (3.81 mg，6.31 µmol，8.99%產率，89.98%純度)。LCMS、HPLC、HNMR及FNMR確認結構。LCMS：滯留時間：0.632 min，(M+H ⁺) = 544.2。LCMS：滯留時間：0.777 min，(M+H ⁺) = 544.3。HPLC：滯留時間：1.447 min。 ¹HNMR: (400 MHz，甲醇-d ₄) δ = 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 5.19 (q, J=8.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 4H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.27 (s, 3H)。 ¹⁹F NMR: (377 MHz，甲醇-d ₄) δ = -73.57 (s, 1F)。實例35：化合物121之合成

實例36：用於製備5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-羧酸甲酯(化合物FF)之一般程序

在N ₂及20℃下向化合物C (100 mg，202.72 µmol，1當量)及化合物EE (83.12 mg，405.44 µmol，2當量)於甲苯(2 mL)中之溶液添加甲基氯[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II) (20 mg，60.91 µmol，0.3當量)。在110℃下將該混合物攪拌16 h。TLC顯示消耗化合物GG並偵測新點。在真空中濃縮該混合物以提供剩餘物。該剩餘物藉由製備型TLC (PE:EA=1:1)純化以提供所需化合物。獲得呈無色油之化合物FF (65 mg，181.54 µmol，89.55%產率，91.7%純度)，其藉由LCMS確定。LCMS：滯留時間：0.715 min，(M+H) = 329.2。實例37：用於製備5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)呋喃-2-羧醯胺(121)之一般程序

化合物125係由化合物FF在與化合物112相同之合成途徑下合成為油，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.653 min，(M+H) = 488.3。LCMS：滯留時間：0.718 min，(M+H) = 488.3。HPLC：滯留時間：1.784 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 10.14 (s, 1H), 9.98 - 9.63 (m, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 4.27 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.53 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.17 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例38：化合物102之合成

實例39：化合物132之合成

5-(4-(5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯基)戊酸(化合物132)係在與化合物102類似之合成途徑下合成為白色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.747 min，[M+H ⁺] = 490.4。LCMS：滯留時間：0.801 min，[M+H ⁺] = 490.4。HPLC：滯留時間：1.705 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6), δ = 9.85 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H),7.17 - 7.08 (m, 4H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。實例40：化合物126之合成

5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(2-羥基乙基)苯基)呋喃-2-羧醯胺(化合物126)係在與化合物121相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由HNMR、FNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.794 min，[M+H ⁺] = 434。LCMS：滯留時間：0.805 min，[M+H ⁺] = 434.1。HPLC：滯留時間：1.506 min。HPLC：滯留時間：1.494 min。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 74.404。實例41：化合物162之合成

6-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶醯胺(化合物162)係在與化合物121類似之合成途徑下合成為黃色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.913 min，[M+H ⁺] = 529.5。LCMS：滯留時間：0.923 min，[M+H ⁺] = 529.5。HPLC：滯留時間：1.992 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 10.23 (s, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H),7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 3.54 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (br d, J= 4.8 Hz, 4H), 2.57 (br s, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例42：化合物133之合成

3-(4-(3'-異丙基-5'-(4-(三氟甲基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯基)丙酸(化合物133)係在與化合物102類似之合成途徑下合成為白色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.752 min，(M+H) = 512.2。LCMS：滯留時間：0.834 min，(M+H) = 512.2, 5-95AB_R_220&254.lcm。 HPLC：滯留時間：2.301 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆),δ = 9.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (br s, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例43：化合物137之合成

3-(4-(5'-(4-氯苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯基)丙酸(化合物137)係在與化合物102類似之合成途徑下合成為白色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.790 min，(M+H) = 478.3。LCMS：滯留時間：0.788 min，(M+H) = 478.3。HPLC：滯留時間：1.644 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例44：化合物134之合成

3-(4-(5'-(4-氯苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯基)丙酸(化合物134)係在與化合物102類似之合成途徑下合成為黃色油，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.671 min，(M+H) = 568.3, 5-95AB_R_220&254.lcm。LCMS：滯留時間：0.755 min，(M+H) = 568.2。HPLC：滯留時間：1.869 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆),δ = 9.86 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.60 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 4H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例45：化合物139之合成

5'-(4-氯苯基)-N-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物139)係在與化合物137類似之合成途徑下合成為棕色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.850 min，(M+H) = 534.4。LCMS：滯留時間：0.713 min，(M+H) = 534.4。HPLC：滯留時間：1.265 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.84 (s, 1H), 9.67 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.32 - 3.14 (m, 6H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例46：化合物146之合成

5'-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物146)係在與化合物102類似之合成途徑下合成為黃色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.717 min，[M+H ⁺] = 536.2。LCMS：滯留時間：0.627 min，[M+H ⁺] = 536.3。HPLC：滯留時間：1.252 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 9.85 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.32(m, 2H), 7.10 (ddd, J = 1.8, 4.2, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.77 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.57 (brs, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例47：化合物158之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-((1r,4r)-4-羥基環己基)-N-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物158)係在與化合物120類似之合成途徑下合成為白色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.683 min，(M+H) = 574.3。HPLC：滯留時間：1.600 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆),δ = 9.85 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.60 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 4H), 3.05 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 1.30 - 1.13 (m, 2H)。實例48：化合物156之合成

5'-(3,4-二氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物156)係在與化合物102類似之合成途徑下合成為白色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.886 min，(M+H) = 506.4。LCMS：滯留時間：0.890 min，(M+H) = 506.4。LCMS：滯留時間：0.713 min，(M+H) = 506.2。HPLC：滯留時間：1.254 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H),7.08 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.09 (br d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.52 (br s, 2H), 2.24 (s,3H), 2.07 (s, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例49：化合物159之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-((1r,4r)-4-羥基環己基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物159)係在與158類似之合成途徑下合成為黃色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.613 min，(M+H) = 544.2。LCMS：滯留時間：0.690 min，(M+H) = 544.3。HPLC：滯留時間：1.614 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.81 (br s, 2H), 8.48 - 8.20 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.79 (br d, J = 13.2 Hz, 6H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 6H), 1.99 - 1.82 (m, 6H), 1.17 (br d, J = 12.4 Hz, 2H)。HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆+D ₂O) δ = 8.75 - 8.49 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 3H), 3.16 (br t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 5H), 2.06 - 1.77 (m, 6H), 1.27 - 1.13 (m, 2H)。實例50：化合物142之合成

3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5'-(4-(三氟甲基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物142)係在與化合物102類似之合成途徑下合成為白色固體，其藉由HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.678 min，(M+H) = 538.3。LCMS：滯留時間：0.663 min，(M+H) = 538.3。HPLC：滯留時間：1.889 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆),δ = 9.85 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 12.9 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 (br s, 1H), 3.79 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.53 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.17 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.09 - 2.78 (m, 5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例51：化合物150之合成

5'-(4-氯苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[4,4'-聯咪唑]-2-羧醯胺(化合物150)係在與化合物120相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹H NMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.714 min，[M+H ⁺] = 504.3。HPLC：滯留時間：1.992 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 9.67 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 2.46 - 2.42 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例52：化合物153之合成

1-氧化4-(4-(5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺基)苯基)-1-甲基哌嗪(化合物153)係在與化合物166相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.782 min，(M+H) = 504.5。LCMS：滯留時間：0.615 min，(M+H) = 504.2。HPLC：滯留時間：1.225 min。 ¹H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.85 - 9.61 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.24 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.98 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例53：化合物205之合成

3',5'-二異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物205)係在與化合物120相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.853 min，[M+H ⁺] = 436.5。LCMS：滯留時間：0.850 min，[M+H ⁺] = 436.5。LCMS：滯留時間：0.863 min，[M+H ⁺] = 436.4。HPLC：滯留時間：1.605 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 13.02 - 12.24 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例54：化合物196之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物196)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.965 min，[M+H ⁺] = 516.4。LCMS：滯留時間：0.711 min，[M+H ⁺] = 516.4。HPLC：滯留時間：1.075 min，10-80AB_4 min.lcm，EW25973-78-P1A6。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 13.28 - 12.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 5.6, 8.7 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.50 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 5H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 6H)。實例55：化合物185之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物185)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由1HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.846 min，(M+H) = 502.5。LCMS：滯留時間：0.763 min，(M+H) = 502.2。HPLC：滯留時間：1.499 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 13.18 - 12.93 (m, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例56：化合物188之合成

N-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物188)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.851 min，[M+H ⁺] = 516.5。LCMS：滯留時間：0.756 min，[M+H ⁺] = 516.1。HPLC：滯留時間：1.475 min。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆), δ = 13.03 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 -7.33 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 3.57 (br d, J = 3.7 Hz, 4H), 3.14 - 3.08(m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。實例57：化合物189之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物189)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.726 min，(M+H) = 556.3。LCMS：滯留時間：0.805 min，(M+H) =556.3。HPLC：滯留時間：1.635 min。HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆),δ = 9.84 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.99 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.30 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 2.89 - 2.76 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例58：化合物186之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物186)係在與化合物112相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.635 min，(M+H) = 514.3。LCMS：滯留時間：0.712 min，(M+H) =514.3。HPLC：滯留時間：1.285 min。 ¹HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆),δ = 8.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.06 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.00 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。實例59：化合物190之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物190)係在與化合物120相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.937 min，(M+H) = 556.5。HPLC：滯留時間：1.519 min。 ¹H NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.75 (s, 1H), 7.74 (br d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.60 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.12 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.96 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 2H), 3.47 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.44 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。實例60：化合物194之合成

5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物194)係在與化合物120相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.832 min，(M+H) = 542.4。HPLC：滯留時間：1.704 min。 ¹H NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.78 (s, 1H), 7.76 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.12 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.06 (s, 3H)。實例61：化合物191之合成

N-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物191)係在與化合物120相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.847 min，(M+H) = 556.5。HPLC：滯留時間：1.706 min。 ¹H NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 9.67 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.10 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)。實例62：化合物192之合成

5'-(4-氟苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物192)係在與化合物120相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：0.943 min，(M+H) = 596.5。HPLC：滯留時間：1.965 min。 ¹H NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 9.78 (br d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 5.6, 8.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.08 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 4H), 3.07 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 4H)。實例63：化合物193之合成

5'-(4-氟苯基)-N-(4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧醯胺(化合物193)係在與化合物120相同之合成途徑下合成為白色固體，其藉由 ¹HNMR、LCMS及HPLC確定。LCMS：滯留時間：1.036 min，(M+H) = 554.5。HPLC：滯留時間：1.544 min，10-80AB_4 min.lcm。 ¹H NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.73 (br s, 1H), 7.71 (br d, J = 14.4 Hz, 2H), 7.55 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (br dd, J = 5.9, 7.4 Hz, 2H), 7.09 (br t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.05 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.35 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.00 (br d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.81 (br d, J = 7.6 Hz, 2H)。

表1之某些化合物可在上文實例中採用替代試劑製備。例示性化合物可包括(但不限於)選自表1之化合物或其鹽，其可使用本文描述之上文實例及隨附程序製備。表1：化合物及分析資料

化合物編號	化合物結構	人類肝微粒體(µM/min/mg)	TNIK (IC50，nM)	MAP4K4 (IC50，nM)
172		+++	++
175			+++
128		+	+++	+++
186			+++	+++
131		+++	+++	++
127		+	+++	+++
125		+	+++	+++
188			+++	++
159		++	+++	++
158		+++	+++	++
97		+	++	++
121		+	+++	++
196			++	++
193			++	++
112		++	++	++
181		++	++	++
126		+	++	++
117		++	++	++
132		+++	++	++
189			++	++
116		+++	++	++
153		+++	++	++
190			+++	++
185			++	++
191			++	++
167		++	++	+
111		++	++	+
156		++	++	+
194			++	+
146		++	++	+
102		+++	++	+
150		++	++	+
99		++	+	+
166		+++	+	+
139		++	++	+
120		++	++	+
113		+++	+++	+
192			++	+
135		+	++	+
119		++	+	+
137		+++	+++	+
130		++	++	+
142		+	+	+
134		++	+	+
133		+++	+	+
164
168
171
198
199
200
205

實例64：人類及小鼠肝微粒體中之代謝穩定性

表1.1：化合物資訊
化合物編號	化合物ID	批號	精確質量	儲備液濃度(mM)
172	172			10
對照	睾固酮		288.42	10
對照	雙氯芬酸		295.14	10
對照	普羅帕酮		341.44	10

2.1.測試化合物及對照工作溶液製備：工作溶液：5 μL化合物及對照儲備溶液(10 mM於二甲亞碸(DMSO)中)用495 μL乙腈(ACN)稀釋(中間溶液濃度：100 μM，99% ACN)。

2.2. NADPH輔因子製備

2.2.1.材料：NADPH粉末：β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽還原形式，四鈉鹽；NADPH·4Na (供應商：Chem-Impex International，目錄號00616)。

2.2.2.製備程序：稱重適量之NADPH粉末並稀釋於10 mM MgCl ₂溶液中(工作溶液濃度：10個單位/mL；反應系統中之最終濃度：1個單位/mL)。

2.3.肝微粒體製備：

2.3.1.材料：

表2.1：肝微粒體資訊
物種	產品資訊	供應商	縮寫
人類	目錄號 452117	Corning	HLM
批號 38295
CD-1 小鼠	目錄號 M00501	BioIVT	MLM
批號WQP

2.3.2.製備程序：在100 mM磷酸鉀緩衝液中製備適當濃度之微粒體工作溶液。

2.4.終止溶液製備：含有作為內標(IS)之200 ng/mL甲苯磺丁脲及200 ng/mL拉貝洛爾(labetalol)之冷(4℃)乙腈(ACN)用作終止溶液。

2.5. 分析程序：

2.5.1.將空「培養」盤T60及NCF60預熱10分鐘。

2.5.2. 將肝微粒體在100 mM磷酸鹽緩衝液中稀釋至0.56 mg/mL。

2.5.3.將445 µL微粒體工作溶液(0.56 mg/mL)轉移至經預熱之「培養」盤T60及NCF60內，然後在37℃下不斷振盪地將「培養」盤T60及NCF60預培養10 min。將54 µL肝微粒體轉移至空白盤，然後將6 µL NAPDH輔因子添加至空白盤，及然後將180 µL淬滅溶液添加至空白盤。

2.5.4.將5 μL化合物工作溶液(100 μM)添加至含有微粒體之「培養」盤(T60及NCF60)內並徹底混合3次。

2.5.5.針對NCF60盤，添加50 μL緩衝液並徹底混合3次。開始計時；在37℃下將盤培養60 min同時振盪。

2.5.6.在「淬滅」盤T0中，添加180 μL淬滅溶液及6 μL NAPDH輔因子。確保冷凍該盤以防止蒸發。

2.5.7.針對T60盤，徹底混合3次，並針對0-min時間點立即移除54 μL混合物以「淬滅」盤。然後將44 μL NAPDH輔因子添加至培養盤(T60)。開始計時；在37℃下將盤培養60 min同時振盪。

表2.2：培養基中各組分之最終濃度
組分	濃度
微粒體	0.5 mg蛋白質/mL
測試化合物	1 μΜ
對照化合物	1 μΜ
乙腈	0.99%
DMSO	0.01%

2.5.8.於5、10、20、30及60 min，將180 μL淬滅溶液添加至「淬滅」盤，混合一次，並於每個時間點自T60盤將60 μL樣本連續轉移至「淬滅」盤。

表2.3：反應盤培養
時間點	起始時間	結束時間
空白	1:00:00	0:00:00
T60	1:00:00	0:00:00
T30	0:30:00	0:00:00
T20	0:20:00	0:00:00
T10	0:10:00	0:00:00
T5	0:05:00	0:00:00
T0	混合3次並取出至「淬滅」盤

2.5.9.針對NCF60：混合一次，並於60-min時間點自NCF60培養將60 µL樣本轉移至含有淬滅溶液之「淬滅」盤。

表2.4：NCF60培養
時間點	起始時間	結束時間
NCF60	1:00:00	0:00:00

2.5.10.將所有採樣盤振盪10 min，然後在4℃下以4000 rpm離心20分鐘。

2.5.11.將80 µL上清液轉移至240 µL HPLC水內，並由平板振盪器混合10 min。

2.5.12.將各生物分析盤密封並在LC-MS/MS分析前振盪10分鐘。

3.1.使用一級動力學方程以計算以(μL/min/mg)計之T1/2及內在清除率(CLint mic)。

一級動力學方程。

表1包括選定化合物之μM/min/mg值；具有1至10 μM/min/mg之μM/min/mg之LM Clint之化合物為+++，具有10至100 μM/min/mg之μM/min/mg之LM Clint之化合物為++，及具有＞ 100 μM/min/mg之μM/min/mg之LM Clint之化合物為+。實例65：TNIK人類STE激酶酶促放射線測定分析

分析資訊

分析類型：生物化學

分析子類型；酶促

功能模式：拮抗劑

偵測方法：放射線測定

量測反應：閃爍

程序總結：用8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM RLGRDKYKTLRQIRQ、10 mM乙酸鎂及[γ-33P-ATP] (視需要比活度及濃度)培養TNIK(h)。藉由添加Mg/ATP混合物啟動反應。在室溫下培養40分鐘後，藉由添加磷酸至0.5%之濃度使該反應停止。然後將10 ul反應物點樣至P30過濾墊上並歷時4分鐘於0.425%磷酸中清洗四次及在乾燥及閃爍計數前於甲醇中清洗一次。

受質：250 μM RLGRDKYKTLRQI

示蹤劑：33P

ATP濃度：70 μM

培養：在室溫下40 min

對照抑制劑：1-NM-PP1

化合物濃度：10 μM、3 μM、1 μM、0.3 μM、0.1 μM、0.03 μM、0.01 μM、0.003 μM、0.001 μM 化合物稀釋方案：供應之所有化合物均於100% DMSO中製成50x最終分析濃度之工作儲備液。視需要，使用100% DMSO將更濃之儲備液手動稀釋至50x。將作為粉末供應之化合物於100% DMSO中重構成10 mM儲備液，然後進一步稀釋至50x。分析程序：將所需體積之測試化合物之50x儲備液添加至分析，然後添加含有酶及受質之反應混合物。藉由添加選定濃度的ATP啟動反應。在ATP添加前未以酶/受質混合物預培養該化合物。針對各個別分析之其他細節，請參閱網站或隨附方案檔案。資料分析：使用客製內置分析軟體處理資料。結果以剩餘之激酶活性，以DMSO對照之百分比表示。此係使用下列方程式計算：

針對IC ₅₀測定，使用XLFit 5.3版(ID Business Solutions)分析資料。使用非線性回歸分析，基於各測試濃度之平均結果擬合S型劑量反應(可變斜率)曲線。在該曲線之頂部及/或底部分別以100及0下降＞10%之情況下，此等限值中之任一者或兩者可限制於100及0，前提條件為滿足R2之QC標準。

表1包括選定化合物之TNIK之IC ₅₀值；具有1至12 nM之IC ₅₀值之化合物為+++，具有12至120 nM之IC ₅₀值之化合物為++，及具有＞ 120 nM之IC ₅₀值之化合物為+。該等IC ₅₀值可參見表1。實例66：MAP4K4人類STE激酶酶促放射線測定分析

分析類型：生物化學

分析子類型；酶促

功能模式：拮抗劑

偵測方法：放射線測定

量測反應：閃爍

程序總結：用8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM RLGRDKYKTLRQIRQ、10 mM乙酸鎂及[γ-33P-ATP] (視需要比活度及濃度)培養MAP4K4 (h)。藉由添加Mg/ATP混合物啟動反應。在室溫下培養40分鐘後，藉由添加磷酸至0.5%之濃度使該反應停止。然後將10 ul反應物點樣至P30過濾墊上並歷時4分鐘於0.425%磷酸中清洗四次及在乾燥及閃爍計數前於甲醇中清洗一次。

受質：250 μM RLGRDKYKTLRQI

示蹤劑：33P

ATP濃度：200 µM

培養：在室溫下40 min

對照抑制劑：星形孢菌素

化合物濃度：10 μM、3 μM、1 μM、0.3 μM、0.1 μM、0.03 μM、0.01 μM、0.003 μM、0.001 μM。

化合物稀釋方案：將供應之所有化合物均於100% DMSO中製成50x最終分析濃度之工作儲備液。視需要，使用100% DMSO將更濃之儲備液手動稀釋至50x。將作為粉末供應之化合物於100% DMSO中重構成10 mM儲備液，然後進一步稀釋至50x。

分析程序：將所需體積之測試化合物之50x儲備液添加至分析，然後添加含有酶及受質之反應混合物。藉由添加選定濃度的ATP啟動反應。在ATP添加前未以酶/受質混合物預培養該化合物。針對各個別分析之其他細節，請參閱網站或隨附方案檔案。

資料分析：使用客製內置分析軟體處理資料。結果以剩餘之激酶活性，以DMSO對照之百分比表示。此係使用下列方程式計算：

表1包括選定化合物之MAP4K4之IC ₅₀值；具有1至12 nM之IC ₅₀值之化合物為+++，具有12至120 nM之IC ₅₀值之化合物為++，及具有＞ 120 nM之IC ₅₀值之化合物為+。實例67：梅森三色(Masson’s Trichrome) (M&T)染色及阿什克羅夫特(Ashcroft)評分

梅森三色 (M&T) 染色方案：將肺切片切成4 μm厚，在烘箱中乾燥1小時，並用M&T藉由標準染色方案染色。該等切片用維格特(Weigert's)鐵蘇木精工作溶液短暫染色10分鐘。隨後於比布裡希猩紅(Biebrich scarlet)酸品紅溶液中染色10分鐘並於磷鉬磷鎢酸溶液中分化5分鐘或直至膠原不為紅色。然後將樣本轉移至苯胺藍溶液並染色1分鐘，接著於1%乙酸溶液中去分化。隨後脫水並放置蓋玻片用於後續影像分析。

針對膠原沉積之影像分析，使用阿佩里奧(Aperio)掃描範圍模型：CS2 (Leica)，以200X倍放大率掃描經梅森三色染色之載玻片。用梅森三色染色染色之纖維化區域用來自Indica Labs之HALO®影像分析平臺定量。選擇整個左肺切片作為注釋層。

根據如下表3中描述的由阿什克羅夫特等人定義並由Hübner等人修正之0至8等級對纖維化變性(fibrotic modification)進行形態學評估並半定量分級。最終評分以跨所有顯微鏡視野觀測到之個別評分之平均值表示。表3：經修正之阿什克羅夫特評分。

評分	經特徵修正之阿什克羅夫特評分
0	肺泡隔：一些肺泡壁中最脆弱之小纖維無纖維化負擔肺結構：正常肺
1	肺泡隔：孤立之輕度纖維化變化(隔膜比正常厚≤3x) 肺結構：肺泡部分擴大及稀薄，但不存在纖維化腫塊
2	肺泡隔：明顯纖維化變化(隔膜比正常厚＞3x)，及形成結狀但彼此不相連肺結構：肺泡部分擴大及稀薄。但無纖維化腫塊
3	肺泡隔：主要在整個顯微鏡視野中之連續纖維化壁(隔膜比正常厚＞3x) 肺結構：肺泡部分擴大及稀薄，但無纖維化腫塊
4	肺泡隔：可變肺結構：單個纖維化腫塊(≤10%之顯微鏡視野)
5	肺泡隔：可變肺結構：融合之纖維化腫塊(＞10%及≤50%之顯微鏡視野)。肺結構嚴重受損但仍保存完好
6	肺泡隔：可變，大部分不存在肺結構：大連續纖維化腫塊(＞50%之顯微鏡視野)。肺結構大部分未保存
7	肺泡隔：不存在肺結構：肺泡幾乎經纖維化腫塊消除但仍多達五個氣泡
8	肺泡隔：不存在肺結構：顯微鏡視野完全消除，具有纖維化腫塊

實例68：α-SMA IHC分析

方案：針對免疫組織化學染色，將4 μm厚切片放置於載玻片上及在整夜乾燥後，用二甲苯移除石蠟。將該等切片放置於分級乙醇系列中並浸入蒸餾水中。在熱誘導之檸檬酸鹽抗原(pH=6.0)去遮蔽後，將該等切片浸入3%過氧化氫溶液中歷時5 min。為避免非特異性染色，然後在室溫下於阻斷血清中將該等切片培養15 min，接著添加1:400稀釋之初級兔多株抗α-SMA抗體歷時1小時。隨後添加結合至HRP之二級山羊多株抗體。

針對纖維化之影像分析，經由Aperio CS2掃描機掃描α-SMA染色切片。纖維化區域用來自Indica Labs之HALO®影像分析平臺定量。選擇整個左肺切片作為注釋層。該注釋層中排除支氣管。由膠原纖維佔據之區域係使用「Area Quantification v2.1.3」模組量測。然後藉由程式計算選定注釋中陽性區域之百分比。該纖維化以每個肺切片之百分比表示。實例69：博來黴素誘導之肺纖維化小鼠模型

方案：八週齡C57BL/6雄性小鼠用戊巴比妥(60 mg/kg體重，i.p.)麻醉並在第1天藉由氣管內投與以0.66 mg/kg (等同於1 U/kg)之劑量接受博來黴素。化合物治療在誘導肺纖維化後第7天開始，此時初始肺損傷及發炎已減輕。實例70：博來黴素誘導之皮膚纖維化大鼠模型

方案：使用異氟烷短暫麻醉五至六週齡斯普拉格道利(Sprague Dawley)雄性大鼠並使用華爾(Wahl)寵物修剪器將其等背部區域剃毛。用無菌磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)將博來黴素(BLM)稀釋至1 mg/ml。使用含有27號針之1 ml注射器，將100 μl BLM溶液皮下注射至剃毛區域上之兩個位點內，每天一次歷時4週。空白對照將每天注射等同體積之無菌PBS。實例71：單側輸尿管阻塞腎纖維化模型

方案：在第0天，在三種類型之混合麻醉劑(美托咪定(medetomidine)、咪達唑崙(midazolam)、布托啡諾(butorphanol))下對七週齡雌性C57BL/6小鼠進行UUO手術。在剃毛後，切開腹部並將左輸尿管自腹內取出。該輸尿管於兩點處以4至0絲線縫合。用縫線縫合腹膜及皮膚，並將小鼠轉移至乾淨之籠中並保持直至自麻醉甦醒。在手術當天前將小鼠基於其等體重分為兩個槽。自第0天至第13天口服投與化合物。在第14天。在處死時量測綁紮之左腎及右腎重量。實例72：LX-2中之膠原及α-SMA

方法：以用2% FBS及1% P/S補充之DMEM製備培養基。自含有LX-2細胞之融合層之培養瓶移除該培養基。然後添加3 ml 0.25%胰蛋白酶-EDTA溶液並針對各T150燒瓶在37℃下將細胞培養5 min。添加7 ml培養基以使胰蛋白酶化停止。以300 x g將該等細胞離心5 min。將上清液介質廢棄並用新鮮培養基將細胞重懸浮。用細胞存活率分析儀計數該等細胞。將5.0E+05個細胞/孔接種於含有2.0 mL培養基之6孔盤內。在37℃下將該等細胞培養整夜。第二天，將完全培養基更換為具有0.4% FBS之培養基用於飢餓。在具有還原血清之培養基中培養24 h後，LX-2細胞用化合物(8種濃度，3倍稀釋)一式兩份處理30分鐘，然後用4 ng/ml TGF-β再刺激48小時。同時，含有僅DMSO及TGF-β之介質分別用作空白對照及陽性對照。TGF-β誘導用作最大誘導陽性對照。在誘導結束時廢棄培養基。使用冰冷DPBS將細胞清洗一次。添加RIPA緩衝液以將該等細胞裂解20 min。然後自培養盤刮下細胞，收集於管中並離心之。將該上清液儲存在-80℃下。使用BCA蛋白質分析套組測定裂解物中蛋白質之總量。纖維化分析之細胞處理係於各化合物的三個獨立實驗中進行。

在BCA分析後，用RIPA緩衝液將所有裂解物樣本調整至相同蛋白質濃度。將具有相同蛋白質量之樣本與4x LDS樣本緩衝液混合並在95℃下煮沸5 min。變性樣本用於電泳。根據標準方案進行西方墨點法。將相同體積之蛋白質上樣至4至12% Bis-Tris凝膠上。將樣本之重複裂解物上樣至兩個凝膠上。該等凝膠在80 V下運行0.5 h，及在120 V下再次運行1 h。當電泳完成時，使用Trans-Blot電泳轉移槽在100 V下歷時90 min將含有靶蛋白膠原I (COL1A1)之凝膠轉移至NC膜上。使用iBlot™ 2凝膠轉移裝置以在20 V下歷時7 min轉移α-SMA及GAPDH。所有膜均於TBST緩衝液中用5%脫脂奶粉在室溫下阻斷1 h及然後用初級抗體抗COL1A1及抗α-SMA於含有5% BSA之TBST緩衝液中在4℃下培養整夜。針對GAPDH偵測，在偵測後用Restore™西方墨點法剝離緩衝液剝離具有α-SMA免疫墨點之膜。並將該等膜重新阻斷及然後在室溫(RT)下用初級抗體抗GAPDH抗體重新探測2 h。在用初級抗體培養後，用TBST清洗膜，然後在室溫下用二級抗體培養1 h。使用儀器Image Quant LAS-4000將墨點可視化。捕獲來源於ECL西方墨點試劑之化學發光信號。來自16位元墨點影像之條帶整合強度用於使用軟體(ImageQuant TL之1D組件)定量。自ImageQuant TL獲得兩個重複凝膠之量化原始資料。針對各凝膠，將膠原I及α-SMA蛋白表現量標準化為GAPDH。計算兩個重複凝膠之平均標準化資料並用以使用GraphPad™ Prism軟體之S型劑量反應(可變斜率)之方程式計算IC ₅₀。該方程式係Y=底部+ (頂部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率)。注釋：X係化合物濃度之對數，Y係平均標準化資料。

表4包括選定化合物之膠原之IC ₅₀值；具有＜ 0.1 nM之IC ₅₀值之化合物為+++、具有0.1至1.0 nM之IC ₅₀值之化合物為++，及具有＞ 1.0 nM之IC ₅₀值之化合物為+。表4：針對LX-2細胞中膠原之IC ₅₀資料

化合物編號	LX-2中之膠原 (IC ₅₀，nM)
172	+++
128	++
131	++
127	++
125	++
188	++
159	++
121	+++
196	+++
193	+++
112	+++
126	++
117	++
189	++
116	++
153	++
190	+++
185	++
191	++
167	+++
111	++
156	+++
194	++
146	++
150	++
139	++
120	+++
192	+++
130	++
1	+
4	+
39	+

應瞭解本文描述之實例及實施例係僅用於說明目的及鑑於其之各種修飾或變化將對熟習此項技術者提出且包括於本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。本文引用之所有公開案、專利及專利申請案係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。

Claims

一種由式(I)表示之化合物，
(I)；或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係選自： -N(R ⁵) ₂，其中各R ⁵係獨立地選自氫及視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂之取代基取代； R ³係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C _3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-6烷基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R ⁴係選自：氫；視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-O-C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及視需要經取代之C _3-10碳環，其中該C _3-10碳環視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； W係選自視需要經取代之5至8員雜芳基，其中該5至8員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及其中當R ¹係甲基哌嗪及W係吡啶時，則R ⁴不為甲基；及當W係呋喃且R ⁴係環戊基或環己基時，則R ¹不為乙-1-酮。
如請求項1之化合物或鹽，其中R ¹係選自-N(R ⁵) ₂，其中各R ⁵係獨立地選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基係選自羥基。
如請求項1之化合物或鹽，其中R ¹係選自經取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經取代之3至8員雜環。
如請求項3之化合物或鹽，其中R ¹係選自經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該等任選取代基係選自羥基、側氧基及-O-C _1-10烷基。
如請求項3之化合物或鹽，其中R ¹係選自視需要經取代之5至6員雜環。
如請求項1或5之化合物或鹽，其中R ¹係視需要經取代之6員雜環。
如請求項1或3至6中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係視需要經取代之哌嗪。
如請求項7之化合物或鹽，其中該哌嗪上之任選取代基係選自側氧基、-S(O ₂)NH ₂及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂。
如請求項1至8中任一項之化合物或鹽，R ³係選自視需要經取代之C _3-6碳環。
如請求項1至9中任一項之化合物或鹽，其中R ³係視需要經取代之苯基。
如請求項10之化合物或鹽，其中該苯基之任選取代基係選自鹵素及-C _1-10鹵烷基。
如請求項1至11中任一項之化合物或鹽，其中R ⁴係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經取代之C _3-6碳環。
如請求項12之化合物或鹽，其中R ⁴係C ₁-C ₆烷基且視需要經一或多個鹵素取代。
如請求項12之化合物或鹽，其中R ⁴係C _3-6碳環且視需要經一或多個羥基取代。
如請求項1至14中任一項之化合物或鹽，其中W係選自5至6員雜芳基。
如請求項1至15中任一項之化合物或鹽，其中W之5至6員雜芳基係選自咪唑、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、嗒嗪、嘧啶、吡嗪及三嗪。
如請求項1至15中任一項之化合物或鹽，其中W之5至6員雜芳基係選自咪唑、呋喃及吡啶。
如請求項1至16中任一項之化合物或鹽，其中W係咪唑。
如請求項1之化合物或鹽，其中W係選自視需要經取代之5至6員雜芳基。
如請求項19之化合物或鹽，其中W係選自視需要經取代之吡啶、咪唑、噻唑及呋喃。
如請求項20之化合物或鹽，其中W係選自視需要經取代之吡啶及咪唑。
如請求項1至21中任一項之化合物或鹽，其中該化合物由式(IIA)表示：
(IIA)；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至21中任一項之化合物或鹽，其中該化合物由式(IIB)表示：
(IIB)；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項22或23之化合物或鹽，其中R ³係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經取代之C ₆碳環。
如請求項22至24中任一項之化合物或鹽，其中R ³係選自C ₁-C ₆烷基及經取代之C ₆碳環，且其中該C ₆碳環係經一或多個選自鹵素及-C _1-10鹵烷基之取代基取代。
如請求項25之化合物或鹽，其中R ³係選自
、
、
、
及
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如請求項22至25中任一項之化合物或鹽，其中R ³係經一或多個選自鹵素之取代基取代之C ₆碳環。
如請求項27之化合物或鹽，其中R ³係選自
、
及
。
如請求項28之化合物或鹽，其中R ³係
。
如請求項22或23之化合物或鹽，其中R ⁴係選自氫、視需要經一或多個選自鹵素之取代基取代之C ₁-C ₆烷基及視需要經一或多個選自羥基及胺之取代基取代之C _5-6碳環。
如請求項30之化合物或鹽，其中R ⁴係選自
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、
、
、
及
。
如請求項30之化合物或鹽，其中R ⁴係選自視需要經一或多個選自氟之取代基取代之C ₁-C ₆烷基，及經羥基取代之C ₆環烷基。
如請求項32之化合物或鹽，其中R ⁴係選自
、
、
及
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如請求項33之化合物或鹽，其中R ⁴係選自
、
、
及
。
如請求項34之化合物或鹽，其中R ⁴係
。
如請求項1至35中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自： -N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基，經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-NH ₂、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)；視需要經取代之6至8員雜環；其中該6至8員雜環上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個側氧基、-S(O ₂)NH ₂、-NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂。
如請求項1至36中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自
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及
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如請求項1至37中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自
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及
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如請求項1至38中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自
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及
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如請求項1至39中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自：經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基；視需要經取代之6至8員飽和雜環；其中該等任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個-S(O ₂)NH ₂及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-NH ₂。
如請求項1至40中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自
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、
、
及
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如請求項1至41中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自視需要經取代之6至8員飽和雜環；其中該等任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個-S(O ₂)NH ₂及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-NH ₂。
如請求項1至42中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自
、
、
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及
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如請求項1至43中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基。
如請求項1至44中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自
及
。
如請求項1至45中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自：經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個-OH、側氧基及-O-C _1-10烷基；視需要經取代之6至8員飽和雜環；其中該等任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、側氧基、-C _1-10鹵烷基及-NH ₂。
如請求項1至46中任一項之化合物或鹽，其中R ¹係選自：
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及
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如請求項1之化合物或鹽，其中該化合物係
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,及
，或其任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或鹽，其中該化合物係
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，或其任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或鹽，其中該化合物係
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，或其任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或鹽，其中該化合物係
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及
，或其任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或鹽，其中該化合物係
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、
、
及
，或其任一者之醫藥上可接受之鹽。
一種由式(IIA)表示之化合物，
(IIA)，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O ₂)NH ₂及C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂之取代基取代； R ³係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R ⁴係未經取代之C ₁-C ₆烷基。
一種由式(IIA)表示之化合物，
(IIA)，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH ₂之取代基取代； R ³係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R ⁴係經取代之C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基經一或多個鹵素取代。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至54中任一項之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
一種治療或預防疾病之方法，其包括對有需要之受試者投與如請求項1至54中任一項之化合物或鹽或如請求項53之醫藥組合物。
如請求項56之方法，其中該疾病係癌症。
如請求項57之方法，其中該癌症係選自結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、癌症轉移、纖維化及精神異常。
如請求項56之方法，其中該疾病係選自肝硬化、肺纖維化、腎間質纖維化、心肌梗塞、全身性硬化症(SSc)及移植物抗宿主疾病(GVHD)之纖維疾病或病症。
如請求項56之方法，其中該疾病係腎纖維化。
如請求項56之方法，其中該疾病係皮膚纖維化。
如請求項56之方法，其中該疾病係特發性肺纖維化(IPF)。
如請求項56之方法，其中該疾病係與TNIK激酶相關。
一種治療或預防疾病之方法，其包括藉由對有需要之受試者投與如請求項1至54中任一項之化合物或鹽或如請求項55之醫藥組合物來抑制TNIK激酶。
一種治療或預防疾病之方法，其包括藉由對有需要之受試者投與如請求項1至54中任一項之化合物或鹽或如請求項55之醫藥組合物來抑制MAP4K4激酶。
一種由式(A)表示之化合物，
(A)；或其醫藥上可接受之鹽，其中： Z係選自視需要經取代之3至12員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₁₂碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個-N(R ¹⁰) ₂、鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C ₁-C ₁₀烷基、C _3-12碳環及3至12員雜環；其中該C ₁-C ₁₀烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要在每次出現時經一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環及3至12員雜環及視需要經取代之C _1-10烷基之取代基取代，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂； R ¹⁰係選自視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代；及 Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代。
一種由式(A*)表示之化合物，
(A*)；或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹係選自： -N(R ⁵) ₂，其中R ⁵係選自氫及視需要經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；經取代之C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、-O-C _1-6烷基-O-C(O)(O-C _1-10烷基)、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環；視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-S(O ₂)NH ₂、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C _1-10烷基，其中該C _1-10烷基上之任選取代基在每次出現時獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C _1-10鹵烷基、-NH ₂、-CN及-NO ₂； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代；及 Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C ₃-C ₈碳環，其中各者上之取代基在每次出現時獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、-C _1-10鹵烷基、-O-C _1-10烷基、C _2-10烯基、C _2-10炔基、C _3-12碳環、3至12員雜環，其中該C _3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO ₂、-NH ₂、側氧基、=S、C _1-10烷基、-C _1-10鹵烷基及-O-C _1-10烷基之取代基取代。
一種醫藥組合物，其包含如請求項66或67之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
一種治療或預防疾病之方法，其包括對有需要之受試者投與如請求項66或67之化合物或鹽或如請求項66之醫藥組合物。
如請求項69之方法，其中該疾病係癌症。
如請求項70之方法，其中該癌症係選自結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、癌症轉移、纖維化及精神異常。
如請求項69之方法，其中該疾病係纖維疾病或病症，其選自肺纖維化、囊性纖維化、肝纖維化、心肌纖維化、腎纖維化、腦纖維化、動脈纖維化、關節纖維化、腸纖維化、杜普宜特朗氏攣縮(Dupytren’s contracture)纖維化、瘢痕疙瘩纖維化、縱隔纖維化、骨髓纖維化、佩羅尼病(peyronie’s disease)纖維化、進行性大塊纖維化、腹膜後纖維化、硬皮病硬化纖維化及黏連性滑膜囊炎纖維化。
如請求項69之方法，其中該疾病係選自肝硬化、肺纖維化、腎間質纖維化、心肌梗塞、全身性硬化症(SSc)及移植物抗宿主疾病(GVHD)之纖維疾病或病症。
如請求項69之方法，其中該疾病係腎纖維化。
如請求項69之方法，其中該疾病係皮膚纖維化。
如請求項69之方法，其中該疾病係特發性肺纖維化(IPF)。
如請求項69之方法，其中該疾病係與TNIK激酶相關。
一種治療或預防疾病之方法，其包括藉由對有需要之受試者投與如請求項66或67之化合物或鹽或如請求項68之醫藥組合物來抑制TNIK激酶。
一種治療或預防疾病之方法，其包括藉由對有需要之受試者投與如請求項66或67之化合物或鹽或如請求項68之醫藥組合物來抑制MAP4K4激酶。