CN117222641A

CN117222641A - 用于治疗疾病的类似物

Info

Publication number: CN117222641A
Application number: CN202280030663.0A
Authority: CN
Inventors: 阿莱克桑德·阿沃龙科夫斯; 阿莱克桑德·阿列珀; 弗拉迪米尔·阿拉丁斯基; 安卓·古卡瑞果
Original assignee: Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd
Current assignee: Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd
Priority date: 2021-02-24
Filing date: 2022-02-23
Publication date: 2023-12-12
Also published as: US11530199B2; WO2022179528A1; US11530197B2; JP2024508818A; US20230116632A1; US20230115836A1; KR20230153407A; AU2022225035A1; CA3208490A1; EP4298093A1; US20220289723A1; US20220274959A1; TW202245753A

Abstract

提供了用于治疗疾病的TNIK和/或MAP4K4激酶抑制剂。在一个方面，本文公开了具有式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的结构的激酶抑制剂。本文进一步描述了包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法。在一个方面，本文公开了通过施用本文所述的激酶抑制剂来治疗疾病或病况的方法。

Description

用于治疗疾病的类似物

交叉引用

本申请要求2021年2月24日提交的国际申请号PCT/CN2021/077706和2021年12月29日提交的国际申请号PCT/CN2021/142622的权益，其中的每一个特此通过引用以其整体并入。

背景技术

已知作为Traf2-和Nck-相互作用蛋白激酶的生物活性酶是一种在人类中通常被称为TNIK的酶，并且其由TNIK基因编码。TNIK作为丝氨酸/苏氨酸激酶参与多种生物学过程。需要可以靶向TNIK的新的药物候选物。

发明内容

TNIK是参与各种生物学过程的丝氨酸/苏氨酸激酶，包括充当Wnt信号传导途径的必需调节组分。TNIK直接结合TCF4和b-连环蛋白并且使TCF4磷酸化。此外，TNIK发挥Wnt靶基因表达的激活剂作用，并且调节肌动蛋白细胞骨架，并激活对应激有响应的c-Jun N末端激酶途径。它也是由NEDD4、RAP2A和TNIK组成的信号传导复合体的一部分，其在发育期间调节神经元树突延伸和分枝。更一般地说，TNIK可以在细胞骨架重组和调节细胞扩散中起作用。TNIK还导致Smad1 T322磷酸化减弱，参与TGF-b1信号传导转导。

TNIK被认为是一种生发中心激酶(GCK)，其可以通过具有调节功能的N末端激酶结构域和C末端GCK结构域来表征。

Wnt信号传导的TNIK激活在致癌作用和胚胎发育中起重要作用。该基因的突变与常染色体隐性形式的认知障碍有关。

此外，TNIK与癌症，包括例如结肠直肠癌有关。因此，TNIK已经被确定为针对某些癌症的药物的有吸引力的候选物。

目前的数据表明，TNIK是产生小分子抑制剂的潜在靶标，以特异性地阻断疾病状态诸如结肠直肠癌或常染色体隐性形式的认知障碍中的Wnt途径。

此外，已知可以通过Smad和非Smad信号传导途径的衰减来鉴定TGF-β-激活的EMT，该信号传导途径包括Wnt、FF-kB、FAK-Src-桩蛋白相关的病灶黏附和MAP激酶(ERK和JNK)信号传导途径。因此，与EMT相关的治疗靶标，诸如作为用于抑制的靶标的TNIK，可以用于治疗和/或预防基于EMT的病症(诸如癌症转移和纤维化)的疗法。

因此，作为MAP激酶(MAP4K)的Ste20家族的成员，具有可以抑制TNIK的激酶活性的TNIK抑制剂将是有利的。

本公开内容解决了上述需求，并且还提供了额外的优势。

在一些方面，本公开内容提供了一种由式(A)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z选自任选地取代的3至12元杂环和任选地取代的C₃-C₁₂碳环，其中每一者上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个-N(R¹⁰)₂、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C₁-C₁₀烷基、C_3-12碳环、3至12元杂环；

其中C₁-C₁₀烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-10烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；

其中C_3-12碳环和3至12元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、

-NH₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN和-NO₂；

R¹⁰选自任选地取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；

W选自任选地取代的5至8元杂环和任选地取代的C₃-C₈碳环，其中每一者上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环，其中C_3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基；并且

Y选自任选地取代的5至8元杂环和任选地取代的C₃-C₈碳环，其中每一者上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环，其中C_3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基。

在一些方面，本公开内容提供了一种由式(A*)表示的化合物：

R¹选自：

-N(R⁵)₂，其中R⁵选自氢和任选地取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；

任选地取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-10烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；

任选地取代的3至8元杂环；其中3至8元杂环上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN和-NO₂；

在某些实施方案中，本公开内容提供了一种由式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自：

取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-10烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；

R³选自任选地取代的C₁-C₆烷基、任选地取代的3至10元杂环和任选地取代的C_3-10碳环，其中每一者上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-6烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；

R⁴选自：

氢；

任选地取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-O-C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；

任选地取代的C_3-10碳环，其中C_3-10碳环上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；并且

W选自任选地取代的5至8元杂芳基，其中任选地取代的5至8元杂芳基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环。

在一些方面，本公开内容提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(A)、式(A*)或式(I)的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂。

在一些方面，本公开内容提供了一种治疗或预防疾病的方法，该方法包括向有需要的对象施用式(A)、式(A*)或式(I)的化合物或盐或者包含式(A)、式(A*)或式(I)的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些方面，疾病为癌症。在一些情况下，癌症选自结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、癌症转移、纤维化和精神障碍。在一些情况下，药物组合物可以作为肿瘤免疫抑制的抑制剂与癌症的化疗或免疫检查点抑制剂疗法联合使用。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗纤维化疾病或病况，包括但不限于慢性肾纤维化(“CKD”)、肝硬化、肺纤维化、肾间质纤维化、心肌梗死、皮肤纤维化、系统性硬化(“SSc”)和移植物抗宿主病(“GVHD”)。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗肾纤维化。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗皮肤纤维化。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗与TNIK激酶相关的疾病。

在一些方面，本公开内容提供了一种抑制TNIK激酶的方法，该方法包括向有需要的对象施用式(A)、式(A*)或式(I)的化合物或盐或包含式(A)、式(A*)或式(I)的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在一些方面，本公开内容提供了一种抑制MAP4K4激酶的方法，该方法包括向有需要的对象施用式(A)、式(A*)或式(I)的化合物或盐或包含式(A)、式(A*)或式(I)的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

根据以下详细描述，本公开内容的另外的方面和优点对本领域技术人员来说将变得显而易见，其中仅示出和描述了本公开内容的说明性实施方案。如将认识到的，本公开内容能够具有其他和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，附图和描述本质上被视为说明性的，而不是限制性的。

援引并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体并且单独地指出通过引用并入一样。就通过引用并入的出版物和专利或专利申请与包括在本说明书中的公开内容相矛盾而言，本说明书旨在取代和/或优先于任何这种矛盾的材料。

具体实施方式

虽然本文中已经示出和描述了本发明的各种实施方案，但对本领域技术人员而言将显而易见的是，此类实施方案仅通过示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案。

A.定义

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利和出版物都通过引用并入本文。

“烷基”是指仅由碳和氢原子组成，不含不饱和键，并且优选地具有一至十五个碳原子(即，C₁-C₁₅烷基)的直链或支链烃链自由基。在某些实施方案中，烷基包含一至十三个碳原子(即，C₁-C₁₃烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一至八个碳原子(即，C₁-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至五个碳原子(即，C₁-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至四个碳原子(即，C₁-C₄烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至三个碳原子(即，C₁-C₃烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至二个碳原子(即，C₁-C₂烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(即，C₁烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至十五个碳原子(即，C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至八个碳原子(即，C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含二至五个碳原子(即，C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三至五个碳原子(即，C₃-C₅烷基)。在某些实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键附接至分子的其余部分。除非说明书中另有具体说明，否则烷基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。

当与化学部分诸如烷基、烯基或炔基结合使用时，术语“C_x-y”意指包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C_1-6烷基”是指可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成的烷基基团，包括直链烷基和支链烷基基团。

“烷氧基”是指式-O-烷基的通过氧原子键合的自由基，其中烷基是如上定义的烷基链。除非说明书中另有具体说明，否则烷氧基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。

“烯基”是指仅由碳和氢原子组成，包含至少一个碳-碳双键，并且优选地具有二至十二个碳原子(即，C₂-C₁₂烯基)的直链或支链烃链自由基基团。在某些实施方案中，烯基包含二至八个碳原子(即，C₂-C₈烯基)。在某些实施方案中，烯基包含二至六个碳原子(即，C₂-C₆烯基)。在其他实施方案中，烯基包含二至四个碳原子(即，C₂-C₄烯基)。烯基通过单键附接至分子的其余部分，例如乙烯基、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4二烯基等。除非说明书中另有具体说明，否则烯基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。

“炔基”是指仅由碳和氢原子组成，包含至少一个碳-碳三键，并且优选地具有二至十二个碳原子(即，C₂-C₁₂炔基)的直链或支链烃链自由基基团。在某些实施方案中，炔基包含二至八个碳原子(即，C₂-C₈炔基)。在其他实施方案中，炔基包含二至六个碳原子(即，C₂-C₆炔基)。在其他实施方案中，炔基包含二至四个碳原子(即，C₂-C₄炔基)。炔基通过单键附接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有具体说明，否则炔基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。

术语“C_x-y烯基”和“C_x-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂肪族基团，其长度和可能的取代类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键。术语–C_x-y亚烯基-是指取代或未取代的亚烯基链，在亚烯基链中具有x至y个碳。例如，–C_2-6亚烯基-可以选自亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基，它们中的任何一者任选地被取代。亚烯基链可以在亚烯基链中具有一个双键或多于一个双键。术语–C_x-y亚炔基-是指取代或未取代的亚炔基链，在亚炔基链中具有x至y个碳。例如，–C_2-6亚炔基-可以选自亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基，它们中的任何一者任选地被取代。亚炔基链可以在亚炔基链中具有一个三键或多于一个三键。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接至自由基基团上，仅由碳和氢组成，不含不饱和键，并且优选地具有一至十二个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键附接至分子的其余部分，并且通过单键附接至自由基基团。亚烷基链与分子其余部分和自由基基团的附接点可以通过链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一至十个碳原子(即，C₁-C₁₀亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基包含一至八个碳原子(即，C₁-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至五个碳原子(即，C₁-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至四个碳原子(即，C₁-C₄亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至三个碳原子(即，C₁-C₃亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至二个碳原子(即，C₁-C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(即，C₁亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五至八个碳原子(即，C₅-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含二至五个碳原子(即，C₂-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三至五个碳原子(即，C₃-C₅亚烷基)。术语–C_x-y-亚烷基-是指取代或未取代的亚烷基链，在亚烷基链中具有x至y个碳。例如，–C_1-6亚烷基-可以选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，它们中的任何一者任选地被取代。

“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接至自由基基团上，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳双键，并且优选地具有二至十二个碳原子的直链或支链二价烃链。亚烯基链通过单键附接至分子的其余部分并且通过单键附接至自由基基团。亚烯基链与分子其余部分和与自由基基团的附接点可以通过链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烯基包含二至十个碳原子(即，C₂-C₁₀亚烯基)。在某些实施方案中，亚烯基包含二至八个碳原子(即，C₂-C₈亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至五个碳原子(即，C₂-C₅亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至四个碳原子(即，C₂-C₄亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至三个碳原子(即，C₂-C₃亚烯基)。

在其他实施方案中，亚烯基包含两个碳原子(即，C₂亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含五至八个碳原子(即，C₅-C₈亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含三至五个碳原子(即，C₃-C₅亚烯基)。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接至自由基基团上，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳三键，并且优选地具有二至十二个碳原子的直链或支链二价烃链。亚炔基链通过单键附接至分子的其余部分，并且通过单键附接至自由基基团。亚炔基链与分子其余部分和与自由基基团的附接点可以通过链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚炔基包含二至十个碳原子(即，C₂-C₁₀亚炔基)。在某些实施方案中，亚炔基包含二至八个碳原子(即，C₂-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至五个碳原子(即，C₂-C₅亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至四个碳原子(即，C₂-C₄亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至三个碳原子(即，C₂-C₃亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(即，C₂亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五至八个碳原子(即，C₅-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三至五个碳原子(即，C₃-C₅亚炔基)。

“芳基”是指通过从环碳原子上移除氢原子而衍生自芳族单环或芳族多环烃环系统的自由基，其中该环系统包含至少一个芳环。芳族单环或芳族多环烃环系统仅包含氢和碳以及五至十八个碳原子，其中环系统中的至少一个环是芳族的，即，根据Hückel理论，它包含环状的离域的(4n+2)π–电子系统。衍生芳基基团的环系统包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、萘满和萘的基团。芳基自由基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合的或桥连的环系统。在一些实施方案中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基(苯基)。芳基自由基包括但不限于衍生自亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、苯并萘、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的烃环系统的芳基自由基。除非说明书中另有具体说明，否则芳基可以任选地被例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。

“杂烷基”是指这样的烷基基团：其中烷基的一个或多个骨架原子选自除了碳以外的原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处附接至分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C₁-C₆杂烷基，其中杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子组成，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其组合，其中杂烷基在杂烷基的碳原子处附接至分子的其余部分。此类杂烷基的示例为，例如-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃、-CH(CH₃)OCH₃、-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂NHCH₃或-CH₂CH₂N(CH₃)₂。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。

“芳烷基”是指式-R^c-芳基的自由基，其中R^c为如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。

“芳烯基”是指式–R^d-芳基的自由基，其中R^d为如上定义的亚烯基链。“芳炔基”是指式-R^e-芳基的自由基，其中R^e为如上定义的亚炔基链。

“碳环”是指饱和环系统、不饱和环系统或芳族环系统，其中环系统的每个环原子为碳。碳环可以包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环碳环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳环。芳环(例如，苯基)可以与饱和环或不饱和环(例如，环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。只要化合价允许，饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合都被包括在碳环的定义中。示例性的碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。在一些实施方案中，碳环为芳基。在一些实施方案中，碳环为环烷基。在一些实施方案中，碳环为环烯基。在一些实施方案中，碳环包含三键。除非说明书中具体说明，否则碳环可以任选地被取代。

“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的完全饱和的单环或多环烃自由基，其包括稠合或桥连的环系统，并且优选地具有三至十二个碳原子。在某些实施方案中，环烷基包含三至十个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含五至七个碳原子。环烷基可以通过单键附接至分子的其余部分。单环环烷基的示例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基自由基包括例如金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非说明书中另有具体说明，否则环烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。

“杂环烷基”是指如上定义的环烷基基团，其中一个或多个环碳被一个或多个杂原子诸如N、O、P和S取代。杂环烷基可以任选地被取代。

“环烯基”是指仅由碳和氢原子组成的不饱和的非芳族单环或多环烃自由基，其包括稠合的或桥连的环系统，优选地具有三至十二个碳原子并包含至少一个双键。在某些实施方案中，环烯基包含一个双键。在某些实施方案中，环烯基包含多于一个双键。在某些实施方案中，环烯基包含三至十个碳原子。在其他实施方案中，环烯基包含五至七个碳原子。环烯基可以通过单键附接至分子的其余部分。单环环烯基的示例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。

“杂环烯基”是指如上定义的环烯基基团，其中一个或多个环碳被一个或多个杂原子诸如N、O、P和S取代。杂环烯基可以任选地被取代。

“环烷基烷基”是指式–R^c-环烷基的自由基，其中R^c为如上所述的亚烷基链。

“环烷基烷氧基”是指式–O-R^c-环烷基的通过氧原子键合的自由基，其中R^c为如上所述的亚烷基链。

“卤代”或“卤素”是指卤素取代基，诸如溴、氯、氟和碘取代基。

如本文所用，术语“卤代烷基”或“卤代烷烃”是指如上定义的被一个或多个卤素自由基取代的烷基自由基，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基自由基的烷基部分任选地被进一步取代。卤素取代的烷烃(“卤代烷烃”)的示例包括卤甲烷(例如，氯甲烷、溴甲烷、氟甲烷、碘甲烷)、二卤甲烷和三卤甲烷(例如，三氯甲烷、三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)、1-卤乙烷、2-卤乙烷、1,2-二卤乙烷、1-卤丙烷、2-卤丙烷、3-卤丙烷、1,2-二卤丙烷、1,3-二卤丙烷、2,3-二卤丙烷、1,2,3-三卤丙烷以及烷烃(或取代的烷烃)和卤素(例如，Cl、Br、F、I等)的任何其他合适的组合。当烷基基团被多于一个卤素自由基取代时，每个卤素可以独立地选择，例如1-氯,2-氟乙烷。

“氟烷基”是指如上定义的被一个或多个氟自由基取代的烷基自由基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。

“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和环、不饱和环或芳环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括例如3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环杂环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳环。“亚杂环(heterocyclene)”是指将分子的其余部分连接至自由基基团的二价杂环。除非说明书中另有具体说明，否则杂环任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，杂环为杂芳基。在一些实施方案中，杂环为杂环烷基。在一些实施方案中，杂环为杂环烯基。在一些实施方案中，杂环包含一个或多个三键。

在一些实施方案中，杂环包含选自氮、氧和硫的一至三个杂原子。在一些实施方案中，杂环包含选自氮和氧的一至三个杂原子。在一些实施方案中，杂环包含一至三个氮。在一些实施方案中，杂环包含一个或两个氮。在一些实施方案中，杂环包含一个氮。在一些实施方案中，杂环包含一个氮和一个氧。除非说明书中另有具体说明，否则杂环自由基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠环系统、螺环系统或桥环系统；并且杂环自由基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。代表性的杂环包括下述杂芳基基团。代表性的杂环还包括但不限于具有二至十五个碳原子(C₂-C₁₅杂环烷基或C₂-C₁₅杂环烯基)、二至十个碳原子(C₂-C₁₀杂环烷基或C₂-C₁₀杂环烯基)、二至八个碳原子(C₂-C₈杂环烷基或C₂-C₈杂环烯基)、二至七个碳原子(C₂-C₇杂环烷基或C₂-C₇杂环烯基)、二至六个碳原子(C₂-C₆杂环烷基或C₂-C₆杂环烯基)、二至五个碳原子(C₂-C₅杂环烷基或C₂-C₅杂环烯基)或二至四个碳原子(C₂-C₄杂环烷基或C₂-C₄杂环烯基)的杂环。此类杂环自由基的示例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻吩基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环也包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一些实施方案中，杂环在环中具有2至10个碳。应当理解，当提到杂环中的碳原子数时，杂环中的碳原子数与构成杂环的原子总数(包括杂原子)(即杂环的骨架原子)不同。在一些实施方案中，杂环是3至8元的。在一些实施方案中，杂环是3至7元的。在一些实施方案中，杂环是3至6元的。在一些实施方案中，杂环是4至6元的。在一些实施方案中，杂环是5至6元的。

“杂芳基”或“芳族杂环”是指衍生自包含一至十三个碳原子、至少一个杂原子(其中每个杂原子可以选自N、O和S)和至少一个芳环的杂芳环自由基的自由基。如本文所用，杂芳基环可以选自单环或双环以及稠合或桥环系统的环，其中环系统中的至少一个环是芳族的，即根据Hückel理论，它包含环状的离域的(4n+2)π–电子系统。杂芳基自由基中的杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。如果化合价允许，杂芳基可以通过杂芳基的任何原子(诸如杂芳基的碳或氮原子)附接至分子的其余部分。杂芳基的示例包括但不限于吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、噻吩、苯并噻唑和咪唑并吡啶。“X元杂芳基”是指环中的内环原子数，即X。例如，5元杂芳基环或5元芳杂环具有5个内环原子，例如三唑、噁唑、噻吩等。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。示例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非说明书中另有具体说明，否则杂芳基可以任选地被例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。

术语“取代的”是指在结构的一个或多个碳或可取代的杂原子(例如，NH)上具有取代氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的限制性条件，即此类取代符合被取代的原子和取代基的允许的化合价，并且该取代产生稳定的化合物，即不自发经历诸如通过重排、环化、消除等转化的化合物。在某些实施方案中，取代的是指具有取代基的部分取代同一碳原子上的两个氢原子，诸如用氧代、亚氨基或硫代基团取代单个碳上的两个氢原子。如本文所用，术语“取代的”被预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面中，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，并且可以相同或不同。为了本公开内容的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子的化合价的有机化合物的任何允许的取代基。

在一些实施方案中，取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH₂)、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基和杂环，其中任一者可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH₂)、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)取代；其中每个R^a独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂环，其中如果化合价允许，每个R^a可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH₂)、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)；并且其中每个R^b独立地选自直接键或直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个R^c为直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。

如说明书和权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个/一种”和“该/所述”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。

术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，具体为诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

如本文所用，短语“胃肠外施用”和“肠胃外施用”意指除肠内和局部施用(通常通过注射)以外的施用方式，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。

短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。

在某些实施方案中，如与疾病或病症相关的术语“预防”可以指在统计样本中，相对于未处理的对照样本，减少经处理的样本中病症或病况的发生，或相对于未处理的对照样本，延迟病症或病状的一种或多种症状的发作或降低其严重程度的化合物。

如本文所用，术语“治疗”或“处理”可以包括减轻、减弱或改善疾病或病况的症状，预防额外的症状，改善或预防症状的潜在原因，抑制疾病或病况，例如，预防性和/或治疗性地阻止疾病或病况的发展，缓解疾病或病况，引起疾病或病况的消退，减轻由疾病或病况引起的状况，或停止疾病或病况的症状。

B.本公开内容的化合物

在某些实施方案中，本公开内容提供了一种由式(A)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

其中C_3-12碳环和3至12元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN和-NO₂；

在一些方面，式(A)的化合物由式(A*)表示。

在一些实施方案中，对于式(A)的化合物或盐，Z选自任选地取代的3至12元杂环和任选地取代的C₃-C₁₂碳环，其中每一者上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基。在一些情况下，对于Z，杂环包括至少一个氮原子。在一些情况下，Z选自任选地取代的苯基和任选地取代的吡啶。在一些情况下，Z的任选地取代的苯基的任选的取代基选自一个或多个取代基，该取代基选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基。在一些情况下，Z的任选地取代的苯基的任选的取代基选自一个或多个取代基，该取代基选自卤素和C_1-10烷基。在一些情况下，杂环是未取代的。在一些情况下，Z选自取代的苯基和未取代的吡啶。在一些情况下，杂环具有1或2个氮原子。在一些情况下，杂环仅具有1个氮原子。在一些情况下，杂环仅具有2个氮原子。在一些情况下，杂环为6元杂环。在一些情况下，Z选自在一些情况下，Z的任选地取代的苯基的任选的取代基为卤素。在一些情况下，Z选自在一些情况下，Z为取代的苯基。在一些情况下，Z为被卤素取代的苯基。

在一些方面，本公开内容提供了一种由式(A*)表示的化合物：

R¹选自：

在一些方面，式(A)或式(A*)的化合物由式(I)表示。

在一些方面，本公开内容提供了一种由式(A*)表示的化合物：

R¹选自：

任选地取代的3至14元杂环；其中3至14元杂环上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10杂烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN和-NO₂；

在一些方面，本公开内容提供了一种由式(A*)表示的化合物：

R¹选自：

-N(R⁵)₂，其中R⁵选自氢和任选地取代的C₁-C₆烷基；

任选地取代的C₁-C₆烷基；

任选地取代的3至14元杂环或任选地取代的3至14元碳环；

W选自任选地取代的5至8元杂环和任选地取代的C₃-C₈碳环；

并且Y选自任选地取代的5至8元杂环和任选地取代的C₃-C₈碳环。

在一些实施方案中，R为任选地取代的3至14元杂环。

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自：

R³选自任选地取代的C₁-C₆烷基、任选地取代的3至10元杂环和任选地取代的C_3-10碳环，其中每一者上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C₁-6烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；

R⁴选自：

氢；

任选地取代的C₃-10碳环，其中C_3-10碳环上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环；并且

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自：

-N(R⁵)₂，其中R⁵选自氢和任选地取代的C₁-C₆烷基；

取代的C₁-C₆烷基；和

任选地取代的3至14元杂环(诸如5-6元杂环烷基)；

R³选自任选地取代的C₁-C₆烷基、任选地取代的3至10元杂环和任选地取代的C₃-10碳环；

R⁴选自：

氢；

任选地取代的C₁-C₆烷基或任选地取代的C₁-C₆杂烷基；

任选地取代的C_3-10碳环或任选地取代的3至12元杂环；并且W选自任选地取代的5至8元杂芳基(诸如5-6元杂芳基)。

在一些实施方案中，R⁴为任选地取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁴为任选地取代的C_3-10碳环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，当R¹为甲基哌嗪并且W为吡啶时，R⁴不为甲基。在一些情况下，当R¹为并且W为吡啶时，R⁴不为甲基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，当W为呋喃时，R⁴不为乙-1-酮。在一些情况下，当W为呋喃并且R⁴为环戊基或环己基时，R¹不为乙-1-酮。在一些情况下，当W为呋喃并且R⁴为环戊基或环己基时，R¹不为乙-1-酮。在一些情况下，R¹不为

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，W选自任选地取代的5至8元杂环。在一些情况下，W的杂环为5至8元杂芳基。在一些情况下，W的杂环为未取代的5至8元杂芳基。在一些情况下，W的杂环为未取代的5元杂芳基。在一些情况下，W的杂环具有至少2个杂原子。在一些情况下，W的杂环具有至多2个杂原子。在一些情况下，W的杂环仅具有2个杂原子。在一些情况下，W的杂环是未取代的。在一些情况下，W的杂环具有选自氮、硫和氧的2个杂原子。在一些情况下，W的杂环具有至少2个不同的杂原子。在一些情况下，W的杂环具有2个氮原子。在一些情况下，W的杂环具有1个氮原子和1个氧原子。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹任选地被取代。在一些实施方案中，R¹任选地被1至4个取代基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被1至3个取代基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被1至2个取代基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被1个取代基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被2个取代基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被3个取代基取代。在一些实施方案中，R¹是单环的。在一些实施方案中，R¹是双环的。在一些实施方案中，R¹为桥环。在一些实施方案中，R¹为稠环。在一些实施方案中，R¹为螺环。在一些实施方案中，R¹为任选地取代的3-12元环。在一些实施方案中，R¹为任选地取代的5-8元环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹任选地被氧化物取代。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-10烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、＝S、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-6烷基)、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环和3至12元杂环。在一些实施方案中，R¹为任选地取代的C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R¹任选地被选自氧代、卤素、-O-C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基和-OH的一个或多个取代基取代。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地取代的C₁-C₁₀杂烷基。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地取代的C₁-C₆杂烷基，其中C₁-C₆杂烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、＝S、-C_1-10卤代烷基、-C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地取代的C₁-C₆杂烷基，其中C₁-C₆杂烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、＝S、-C_1-3卤代烷基、-C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环和3至12元杂环。

在一些情况下，当W为呋喃时，R¹选自取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-10烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自-N(R⁵)₂。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自-N(R⁵)₂，其中R⁵选自任选地取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的任选的取代基选自羟基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自取代的C₁-C₆烷基和任选地取代的3至8元杂环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹是取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自取代的C₁-C₆烷基，其中取代基选自羟基、氧代和-O-C_1-10烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地取代的3至8元杂环。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自任选地取代的5至6元杂环。在一些实施方案中，R¹是单环的。在一些实施方案中，R¹是双环的。在一些实施方案中，R¹为稠合的双环基团。在一些实施方案中，R¹为桥连的双环基团。在一些实施方案中，R¹为任选地取代的5元杂环。在一些实施方案中，R¹为任选地取代的杂芳基。在一些实施方案中，R¹为任选地取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R¹在环上包含0-3个氮原子和0-1个氧原子。在一些实施方案中，R¹在环上包含1-2个氮原子和0-1个氧原子。在一些实施方案中，R¹包含1-2个环氮原子。在一些实施方案中，R¹包含2个环氮原子。在一些实施方案中，R¹包含1个环氮原子。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地取代的6元杂环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地取代的哌嗪。在一些实施方案中，R¹为任选地取代的哌嗪，其中哌嗪经由氮附接至化合物的其余部分(例如，附接至苯基)。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地被一个或多个C_1-6烷基取代的哌嗪。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地被选自甲基、乙基和丙基的一个或多个取代基取代的哌嗪。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地被一个或多个甲基取代的哌嗪。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地被一个或多个C_1-6烷基取代的哌嗪，其中烷基任选地被羟基、卤素、氧代和-NH₂取代。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地被氧化物取代的哌嗪。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹的任选地取代的哌嗪上的任选的取代基选自氧代、-S(O₂)NH₂和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代和-NH₂。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹的任选地取代的哌嗪上的任选的取代基选自氧代、-S(O₂)NH₂、-S(O₂)N(C_1-6烷基)₂、-S(O₂)NH(C_1-6烷基)和任选地取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹任选地被杂烷基取代。在一些实施方案中，R¹任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-OH、-S(＝O)CH₃、-S(＝O)₂CH₃、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHCH₃、-S(＝O)₂N(CH₃)₂、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆氨基烷基、C₁-C₆杂烷基和C₃-C₆环烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地取代的3至10元杂环。在一些情况下，R¹为任选地取代的4至8元杂环。在一些情况下，R¹为任选地取代的4元杂环。在一些情况下，R¹为任选地取代的6元杂环。在一些情况下，当R¹为哌嗪时，哌嗪是被取代的。在一些情况下，R¹不为未取代的哌嗪。在一些情况下，R¹为取代的3至10元杂环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，对于R¹，杂环的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个取代基，该取代基选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-N(H)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN、-O-C_1-10烷基和-NO₂。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个取代基取代，该取代基选自-NH₂、-N(H)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂、氧代和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个氧代和-O-C_1-10烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个取代基，该取代基选自-NH₂、-N(H)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂、氧代和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个氧代和-O-C_1-10烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，对于R¹，杂环具有至少一个氮原子、磷原子或氧原子。在一些情况下，对于R¹，杂环具有至少一个氮原子。在一些情况下，对于R¹，杂环具有至少两个氮原子。在一些情况下，对于R¹，杂环具有至多两个氮原子。在一些情况下，对于R¹，杂环具有至多一个氮原子。在一些情况下，对于R¹，杂环具有两个氮原子。在一些情况下，对于R¹，杂环是为螺环杂环。在一些情况下，对于R¹，杂环为桥连的杂环。在一些情况下，对于R¹，杂环是不饱和的。在一些情况下，对于R¹，杂环是饱和的。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R1选自它们中的任一者任选地被取代。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R₁选自它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自-NH₂、-N(H)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂、氧代和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个氧代和-O-C_1-10烷基。在一些实施方案中，R¹任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自-NH₂、-N(H)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂、氧代、任选地取代的C_1-10杂烷基和任选地取代的C_1-10烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自

在一些实施方案中，一些实施方案，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为任选地取代的6至10元杂环烷基。在一些情况下，用于R¹的任选地取代的6至10元杂环烷基的任选的取代基选自C_1-6烷基。在一些情况下，6至10元杂环烷基为螺杂环烷基。在一些情况下，R¹选自任选地取代的哌嗪、任选地取代的二氮杂双环[3.2.1]辛烷、任选地取代的二氮杂双环[3.1.1]庚烷、任选地取代的二氮杂螺[3.5]壬烷和任选地取代的二氮杂螺[3.3]庚烷。在一些情况下，任选的选自C_1-6烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³任选地被取代。在一些实施方案中，R³任选地被1至4个取代基取代。在一些实施方案中，R³任选地被1至3个取代基取代。在一些实施方案中，R³任选地被1至2个取代基取代。在一些实施方案中，R³任选地被1个取代基取代。在一些实施方案中，R³任选地被2个取代基取代。在一些实施方案中，R³任选地被3个取代基取代。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³选自任选地取代的C_3-6碳环。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³选自任选地取代的C_3-6环烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³为任选地取代的苯基。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³为任选地被一个或多个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³为任选地被1-3个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³为任选地被1-2个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³为任选地被一个卤素取代的苯基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³的苯基的任选的取代基选自卤素和-C_1-10卤代烷基。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³的苯基的任选的取代基选自卤素和-C_1-3卤代烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴是未取代的。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴是被取代的。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-O-C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环。在一些实施方案中，R⁴被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环和3至12元杂环。在一些实施方案中，R⁴被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基和-O-C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁴被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OH、-NO₂、-NH₂、氧代、-C_1-6卤代烷基和-O-C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁴被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，R⁴被1个卤素取代。在一些实施方案中，R⁴被2个卤素取代。在一些实施方案中，R⁴被3个卤素取代。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R4为氢。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴选自任选地取代的C₁-C₆烷基和任选地取代的C_3-6碳环。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴为任选地取代的环烷基。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴为任选地取代的芳基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴的C₁-C₆烷基的任选的取代基选自卤素。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴的C₃-C₆碳环的任选的取代基选自羟基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，W选自5至6元杂芳基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，W的5至6元杂芳基选自咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，W的5至6元杂芳基选自咪唑、呋喃和吡啶。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，W为咪唑。在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，W为吡啶。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，W选自任选地取代的5至6元杂芳基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，W选自吡啶、咪唑、噻唑和呋喃。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，W选自吡啶和咪唑。

在一些方面，式(I)的化合物或盐由式(IIA)：

或其药学上可接受的盐表示。

在一些方面，式(I)的化合物或盐由式(IIB)：

或其药学上可接受的盐表示。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³选自任选地取代的C₁-C₆烷基和任选地取代的C₆碳环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³选自C₁-C₆烷基，并且其中C₆碳环被选自卤素和-C_1-10卤代烷基的一个或多个取代基取代。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³选自

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³为被选自卤素的一个或多个取代基取代的C₆碳环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³为苯基，其中该苯基任选地被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R³为

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴选自氢、任选地被选自卤素的一个或多个取代基取代的C₁-C₆烷基以及任选地被选自羟基和胺的一个或多个取代基取代的C_5-6碳环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴为取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴选自

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴选自任选地被选自氟的一个或多个取代基取代的C₁-C₆烷基和被羟基取代的C₆环烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴选自在某些实施方案中，R⁴为/>

在一些情况下，R⁴选自未取代的C_1-10烷基、未取代的3至6元杂环和任选地取代的C₃-C₆碳环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，每个R⁴在每次出现时选自C_1-10烷基、C_3-12碳环和3至12元杂环，其中C_1-10烷基、C_3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴选自未取代的C_1-10烷基、未取代的3至6元杂环和任选地取代的C₃-C₆碳环，其中任选的取代基独立地选自一个或多个卤素-C_1-10卤代烷基。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，每个R⁴在每次出现时选自C_1-10烷基、未取代的4元杂环和任选地取代的C₃-C₅碳环，其中任选的取代基独立地选自一个或多个卤素-C_1-10卤代烷基。在一些情况下，R⁴选自C_1-10烷基。在一些情况下，R⁴选自4元杂环。在一些情况下，R⁴为4元杂环。在一些情况下，R⁴为饱和的4元杂环。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R⁴选自在一些情况下，R⁴选自在一些情况下，R⁴选自/>

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自：

-N(R⁵)₂，其中R⁵选自任选地取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基，

取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-NH₂、氧代、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-10烷基)；

任选地取代的6至8元杂环；其中6至8元杂环上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个氧代、-S(O₂)NH₂、-NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN和-NO₂。

取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、氧代、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基；

任选地取代的6至8元饱和杂环；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个-S(O₂)NH₂和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基和-NH₂。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自任选地取代的6至8元饱和杂环；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个-S(O₂)NH₂和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基和-NH₂。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹选自取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、氧代、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基。

取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个-OH、氧代和-O-C_1-10烷基；

任选地取代的6至8元饱和杂环；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、氧代、-C_1-10卤代烷基和-NH₂。

/>

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物或盐，R¹为哌嗪，其中哌嗪任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自氧代、-S(O₂)NH₂和C_1-10烷基，其中C_1-10烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氧代和-NH₂。在一些实施方案中，R¹为被一个或多个C_1-3烷基取代的哌嗪，其中C_1-3烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氧代和-NH₂。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，化合物不为在一些情况下，化合物不为/>

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，

R¹选自-N(R⁵)₂，其中R⁵选自任选地取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的任选的取代基选自羟基；

取代的C₁-C₆烷基，其中取代基选自羟基、氧代和-O-C_1-10烷基；和

任选地取代的5至6元杂环，其中任选的取代基选自氧代、-S(O₂)NH₂和任选地取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代和-NH₂；

R³为任选地取代的苯基，其中R³的苯基的任选的取代基选自卤素和-C_1-10卤代烷基；

R⁴选自任选地取代的C₁-C₆烷基和任选地取代的C_3-6碳环，其中R⁴的C₁-C₆烷基的任选的取代基选自卤素，并且其中R⁴的C₃-C₆碳环的任选的取代基选自羟基；并且

W选自咪唑、呋喃和吡啶。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)或(I)的化合物或盐，

W选自咪唑。

在一些实施方案中，对于式(A)、(A*)、(IIA)、(IIB)或(I)的化合物或盐，R¹选自

R³为并且R⁴选自/>

本公开内容包括本文所述的化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。具有足够酸性、足够碱性或两者的官能团的本发明的化合物可以与许多无机碱、无机酸和有机酸中的任何一种反应，以形成盐。可替代地，固有地带电荷的化合物，诸如带有季氮的化合物可以与合适的抗衡离子(例如卤化物诸如溴化物、氯化物或氟化物，特别是溴化物)形成盐。

具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z形式或E形式(或顺式形式或反式形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构体的形式存在。除非另有说明，否则本文所述的化合物也旨在包括所有的Z形式、E形式和互变异构体形式。

“互变异构体”是指其中质子可能从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文所述的化合物以互变异构体的形式存在。在可能发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构体平衡的一些示例包括：

在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富集²H、³H、¹¹C、¹³C和/或¹⁴C的含量。在一个特定的实施方案中，该化合物在至少一个位置被氘化。此类氘化的形式可以通过美国专利号5,846,514和6,334,997中描述的程序来制备。如美国专利号5,846,514和6,334,997所述，氘化可以改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。

除非另有说明，否则本文所述的化合物旨在包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在下不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代，或者碳被富含¹³C或¹⁴C的碳取代之外，具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。

本公开内容的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素标记，诸如例如氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)。用²H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵C、¹²N、¹³N、¹⁵N、¹⁶N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁴F、¹⁵F、¹⁶F、¹⁷F、¹⁸F、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、³⁵Cl、³⁷Cl、⁷⁹Br、⁸¹Br和¹²⁵I进行同位素取代都是预期的。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都包括在本发明的范围内。在一些说明同位素变化的实施方案中，化合物的剩余原子可以任选地包含原子同位素的非天然部分。

在某些实施方案中，本文公开的化合物具有被²H原子取代的部分或全部¹H。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性示例，包括以下合成方法。

使用各种方法来合成氘取代的化合物，这些方法诸如描述于：Dean,Dennis C.编辑，Recent Advances in the Synthesis and Applications of RadiolabeledCompounds for Drug Discovery and Development，[于：Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compoundsvia Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。

氘化的起始材料易于获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可从化学品供应商(诸如Aldrich Chemical Co.)处购得。

在本文公开的化合物的一些实施方案中，R¹、R³、R⁴、R⁵、W、Z、Y和R¹⁰基团中的一者或多者包含的氘的百分比高于氘的天然丰度。

在本文公开的化合物的一些实施方案中，在以下基团中的一者或多者中，一个或多个氢被一个或多个氘取代：R¹、R³、R⁴、R⁵、W、Z、Y和R¹⁰。

在本文公开的化合物的一些实施方案中，R¹、R³、R⁴、R⁵、W、Z、Y和R¹⁰中的每一者中的氘的丰度独立地为氢和氘的总数的至少1％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％。

在本文公开的化合物的一些实施方案中，环W的一个或多个氢被一个或多个氘取代。

本发明的化合物还包括这些化合物的结晶和无定形形式、药学上可接受的盐和这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及其混合物。

本文所述的化合物在一些情况下可以以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。在没有指定绝对立体化学的情况下，本文给出的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其适当混合物。立体异构体的分离可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱法进行分离或其任何组合进行。(JeanJacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons,Inc.,1981，其通过引用并入本文以用于本公开内容)。立体异构体也可以通过立体选择性合成获得。

本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可以呈药学上可接受的盐的形式。同样，在一些实施方案中，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物包括在本公开内容的范围内。此外，本文所述的化合物可以以未溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等以溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化的形式也被认为是本文公开的。

在某些实施方案中，化合物或化合物的盐可以为前药，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯呈现，或母体化合物中存在的羧酸以酯呈现。术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本公开内容的药物剂的化合物。用于制备前药的一种方法是包括一个或多个选定的部分，这些部分在生理条件下被水解以显示期望的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物诸如宿主动物中特定靶细胞的酶促活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯以及膦酸的酯)是本公开内容的优选的前药。

本文所述的化合物的前药形式包括在权利要求的范围内，其中该前药在体内代谢以产生如本文所述的化合物。在一些情况下，本文所述的化合物中的一些可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。

前药通常很有用，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用是可生物利用的，而母体并非如此。相对于母体药物，前药可以帮助增强化合物的细胞渗透性。前药在药物组合物中的溶解度也可以比母体药物有所提高。前药可以被设计为可逆的药物衍生物，用作修饰剂以增强药物向位点特异性组织的转运或增加药物在细胞内的驻留。

在一些实施方案中，前药的设计增加了药物剂的亲脂性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。参见，例如，Fedorak等人，Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,theA.C.S.Symposium Series第14卷；以及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers inDrug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，此类公开内容均并入本文。根据另一个实施方案，本公开内容提供了生产上述定义的化合物的方法。这些化合物可以使用常规技术合成。有利的是，这些化合物可以从容易获得的起始材料方便地合成。

可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和方法是本领域已知的，并且包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(1994)；以及L.Paquette编著，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中描述的那些。

C.药物组合物

在某些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)中任一者的任何化合物或盐的组合物(本文中也称为“药物剂”)。

可以使用一种或多种生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)来配制药物组合物，该载体有助于将药物剂加工成药学上使用的制剂。合适的制剂取决于所选择的施用途径。药物组合物的概述在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.,Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)中找到。

本公开内容的组合物和方法可以用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，诸如人类或非人类哺乳动物。当施用于动物诸如人时，组合物或药物剂优选地作为包含例如药物剂和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物施用。药学上可接受的载体是本领域中熟知的，并且包括例如水性溶液，诸如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物，诸如乙二醇、甘油、油(诸如橄榄油)或可注射的有机酯。在优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人类施用，特别是用于侵入性施用途径(例如，规避通过上皮屏障的运输或扩散的诸如注射或植入等途径)时，该水性溶液是无热原的或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如，以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。该药物组合物可以呈剂量单位形式，诸如片剂、胶囊、颗粒剂、用于重构的冻干剂、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。组合物也可以存在于经皮递送系统(例如皮肤贴片)中。组合物也可以存在于适合于局部施用的溶液(诸如滴眼剂)中。

药物组合物可以作为肿瘤免疫抑制的抑制剂与癌症的化疗或免疫检查点抑制剂疗法联合使用。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗纤维化疾病或病况，包括但不限于慢性肾纤维化(“CKD”)、肝硬化、肺纤维化、肾间质纤维化、心肌梗死、皮肤纤维化、系统性硬化(“SSc”)和移植物抗宿主病(“GVHD”)。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗肾纤维化。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗皮肤纤维化。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。在一些情况下，药物组合物可以用于治疗与TNIK激酶相关的疾病。

药学上可接受的赋形剂可以包含生理上可接受的剂，其起作用例如以稳定化合物(诸如药物剂)、增加化合物(诸如药物剂)的溶解度或增加化合物(诸如药物剂)的吸收。此类生理上可接受的剂包括例如碳水化合物(诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(诸如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的赋形剂(包括生理学上可接受的剂)的选择取决于，例如，组合物的施用途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，在其中可以并入例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体，其制备和施用相对简单。

药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任一种施用于对象，该施用途径包括，例如，口服，例如，作为水性或非水性溶液或悬浮液的淋洗液、片剂、胶囊(包括喷洒胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、丸剂、粉末、颗粒剂、用于施用于舌头的糊剂；通过口腔黏膜吸收，例如舌下吸收；经肛门、直肠或阴道施用，例如作为阴道栓、乳膏或泡沫；肠胃外施用，包括肌内、静脉内、皮下或鞘内施用，例如作为无菌溶液或混悬剂；经鼻施用；腹膜内施用；皮下施用；经皮施用，例如作为施用于皮肤的贴剂；以及局部施用，例如作为施用于皮肤的乳膏、软膏或喷雾，或作为滴眼剂。化合物也可以被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。

药物组合物可以为无菌的水性溶液或非水性溶液、悬浮液或乳液，例如微乳液。本文所述的赋形剂是示例，并且决不是限制性的。有效量或治疗有效量是指以单剂量或一系列剂量的一部分的形式施用于对象的一种或多种药物剂的量，其有效地产生期望的治疗效果。

通常可以使用适合于所治疗的病况的测定和方法来监测对象的治疗效果，该测定将是本领域普通技术人员所熟悉的，并且在本文中描述。施用于对象的药物剂或其一种或多种代谢物的药代动力学可以通过确定生物流体中，例如血液、血液级分(例如，血清)中和/或尿液和/或来自对象的其他生物样品或生物组织中的药物剂或代谢物的水平来监测。在本领域中实施的和本文描述的检测剂的任何方法都可以用于测量治疗过程期间药物剂或代谢物的水平。

用于治疗疾病或病症的本文所述的药物剂的剂量可以取决于对象的状况，即，疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、一般健康状况以及年龄、性别和体重，以及医学领域技术人员显而易见的其他因素。可以按照医学领域技术人员确定的适于待治疗的疾病的方式施用药物组合物。除了本文和上文所述的与使用药物剂来治疗疾病或病症相关的因素之外，药物剂的合适的施用持续时间和频率也可以通过诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和施用方法等因素来确定或调整。通常可以使用实验模型和/或临床试验来确定剂的最佳剂量。最佳剂量可取决于对象的身体质量、体重或血量。使用足以提供有效疗法的最小剂量通常是优选的。本文所述的药物剂的临床前和临床研究的设计和实施(包括当为了预防的益处而施用时)完全在相关领域技术人员的技能范围内。当施用两种或更多种药物剂来治疗疾病或病症时，每种药物剂的最佳剂量可以不同，诸如小于当任一剂作为单一剂疗法单独施用时的剂量。在某些特定的实施方案中，两种药物剂的组合可以协同或相加地发挥作用，并且任何一种剂都可以以比单独施用时更少的量使用。每天可以施用的药物剂的量可以为例如约0.01mg/kg至100mg/kg，例如约0.1mg/kg至1mg/kg、约1mg/kg至10mg/kg、约10mg/kg-50mg/kg、约50mg/kg-100mg/kg体重。在其他实施方案中，每天可以施用的药物剂的量为约0.01mg/kg至1000mg/kg、约100mg/kg-500mg/kg或约500mg/kg-1000mg/kg体重。每日或每个疗程的最佳剂量可以因待治疗的疾病或病症而不同，并且也可以随施用途径和治疗方案而变化。

包含药物剂的药物组合物可以通过使用本领域中常规实施的技术以适于递送方法的方式配制。组合物可以呈固体形式(例如，片剂、胶囊)、半固体形式(例如，凝胶)、液体形式或气体形式(例如，气溶胶)。在其他实施方案中，药物组合物作为推注(bolus)输注施用。

药学上可接受的赋形剂在药学领域中是熟知的并且在例如Rowe等人，Handbookof Pharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties andSafety,第5版,2006以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述。示例性的药学上可接受的赋形剂包括生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、缓冲剂等。此外，也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。通常，赋形剂的类型基于施用方式以及活性成分的化学组成来选择。可替代地，本文所述的组合物可以被配制成冻干物。本文所述的组合物可以是冻干的，或者以其他方式使用用于在施用时将组合物的药物剂溶解和/或稀释的一种或多种合适的赋形剂溶液配制成冻干产品。在其他实施方案中，可以使用本领域中已知和实践的技术将药物剂包封在脂质体内。在某些特定的实施方案中，药物剂不被配制在脂质体内以应用于用于治疗高度(尽管不是完全)闭塞的动脉的支架。药物组合物可以被配制用于本文所述和本领域的任何合适的施用方式。

药物组合物，例如，用于口服施用或用于注射、输注、皮下递送、肌内递送、腹膜内递送或其他方法的药物组合物，可以呈液体形式。液体药物组合物可以包含例如以下物质中的一种或多种：无菌稀释剂，诸如水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液、等渗氯化钠、可以用作溶剂或悬浮介质的不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗细菌剂；抗氧化剂；螯合剂；用于调节张力的缓冲液和剂，诸如氯化钠或右旋糖。肠胃外组合物可以被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。使用生理盐水是优选的，并且可注射的药物组合物优选地是无菌的。在另一个实施方案中，为了治疗眼科病况或疾病，可以将液体药物组合物以滴眼剂的形式施用于眼睛。液体药物组合物可以口服递送。

对于口服制剂，本文所述的药物剂中的至少一种可以单独使用或与适当的添加剂组合使用，以制成片剂、粉末、颗粒剂或胶囊，并且如果需要，可以与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、着色剂和调味剂组合使用。药物剂可以用缓冲剂配制以提供使化合物免受胃环境的低pH影响的保护和/或肠溶衣。包含在药物组合物中的药物剂可以与调味剂一起配制用于口服递送，例如在液体、固体或半固体制剂中并且/或者与肠溶衣一起配制。

包含本文所述的任何一种药物剂的药物组合物可以被配制成持续或缓慢释放，也称为定时释放或受控释放。此类组合物通常可以用熟知的技术制备，并且通过例如口服、直肠、皮内或皮下植入，或通过在期望的靶标部位处植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中并且/或者包含在被速率控制膜包围的储器中的化合物。用于此类制剂中的赋形剂是生物相容的，并且也可以是生物可降解的；优选地，该制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。包含在持续释放制剂中的药物剂的量取决于植入的部位、释放的速率和预期持续时间以及待治疗或预防的病况、疾病或病症的性质。

在某些实施方案中，包含药物剂的药物组合物被配制用于经皮、皮内或局部施用。组合物可以使用注射器、绷带、经皮贴剂、插入物或注射器样施加器以粉末/滑石粉或其他固体、液体、喷雾、气溶胶、软膏、泡沫、乳膏、凝胶、糊剂的形式施用。这优选地为受控释放制剂或持续释放制剂的形式，这些制剂被局部施用或直接注射(例如皮内或皮下注射)到待治疗的区域附近或内部的皮肤中。活性组合物也可以经由离子电渗疗法递送。防腐剂可以用于防止真菌和其他微生物的生长。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硫柳汞及其组合。

包含药物剂的药物组合物可以被配制为用于局部施用的乳液。乳液包含分布在第二种液体的主体内的一种液体。乳液可以是水包油乳液或油包水乳液。油相和水相中的任一者或两者可以包含一种或多种表面活性剂、乳化剂、乳化稳定剂、缓冲剂和其他赋形剂。油相可以包含其他油性药物学上认可的赋形剂。合适的表面活性剂包括但不限于阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。用于局部施用的组合物还可以包含至少一种合适的悬浮剂、抗氧化剂、螯合剂、软化剂或保湿剂。

例如，可以通过添加合适的增稠剂和/或胶凝剂，使用水性或油性基底来配制软膏和乳膏。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。液体喷雾可以例如经由特殊形状的封闭物从加压的包装中递送。水包油乳液也可以用于组合物、贴剂、绷带和制品中。这些系统是半固体乳液、微乳液或泡沫乳液系统。

在一些实施方案中，本文所述的药物剂可以被配制成吸入剂。吸入的方法可以将药物直接递送到气道。药物剂可以被配制成气溶胶、微球、脂质体或纳米颗粒。药物剂可以用溶剂、气体、硝酸盐或其任何组合来配制。本文所述的组合物任选地被配制用于作为液体气溶胶或可吸入的干粉形式递送。液体气溶胶制剂任选地主要被雾化成可以递送到终末和呼吸性细支气管的粒径。液体气溶胶和可吸入的干粉制剂优选地通过支气管内树递送至终末细支气管并最终递送至实质组织。

本文所述的气溶胶化的制剂任选地使用气溶胶形成装置，诸如喷射器、振动多孔板或超声雾化器递送，该气溶胶形成装置被优选地选择以允许形成质量中值平均直径主要在1至5μm之间的气溶胶颗粒。此外，制剂优选地具有平衡的渗透压离子强度和氯化物浓度，以及能够递送有效剂量的药物剂的最小可气溶胶化体积。此外，气溶胶化的制剂优选地不会不利地损害气道的功能，并且不会引起不期望的副作用。

适合于施用本文所述的气溶胶制剂的气溶胶化装置包括，例如，喷射器、振动多孔板、超声波雾化器和通电的干粉吸入器，其能够将制剂雾化成主要在1-5μm的大小范围内的气溶胶粒径。在本申请中“主要”意指所有产生的气溶胶颗粒的至少70％但优选地超过90％在1-5μm范围内。喷射雾化器通过气压来工作以将液体溶液分解成气溶胶液滴。振动多孔板喷雾器通过使用由快速振动多孔板产生的声波真空来工作，以通过多孔板挤出溶剂液滴。超声波雾化器通过将液体剪切成小的气溶胶液滴的压电晶体来工作。多种合适的装置是可获得的，包括例如AeroNebTM和AeroDoseTM振动多孔板雾化器(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、雾化器(Medic-Aid Ltd.,West Sussex,England)、Pari/>和Pari LC/>喷射雾化器(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)，和AerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)以及/>(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超声波雾化器。

在一些实施方案中，药物剂可以用油质基底或软膏配制，以形成具有期望的形状的半固体组合物。除了药物剂之外，这些半固体组合物可以含有溶解的和/或悬浮的杀菌剂、防腐剂和/或缓冲系统。可以包含的矿脂组分可以是黏度范围从包含异丁烯、胶体二氧化硅或硬脂酸盐的矿物油到石蜡的任何链烷烃。吸收基底可以用于油质系统。添加剂可以包括单独或组合的胆固醇、羊毛脂(羊毛脂衍生物、蜂蜡、脂肪醇、羊毛蜡醇、低HLB(疏水疏油平衡)乳化剂和各种离子和非离子表面活性剂。

可以通过添加本领域中可获得的随时间释放的添加剂(诸如聚合物结构、基质)来实现受控或持续释放的经皮或局部制剂。例如，可以通过使用热熔挤出制品(诸如生物黏附性热熔挤出膜)来施用组合物。制剂可以包括交联的聚羧酸聚合物制剂。交联剂可以以提供足够黏附力的量存在，以允许系统保持附着于目标上皮或内皮细胞表面持续足够长的时间，以实现化合物的期望释放。

插入物、经皮贴剂、绷带或制品可以包含聚合物的混合物或涂层，其在延长的时间段内以恒定速率提供药物剂的释放。在一些实施方案中，制品、经皮贴剂或插入物包含水溶性成孔剂，诸如聚乙二醇(PEG)，其可以与水不溶性聚合物混合以增加插入物的耐久性并且延长活性成分的释放。

经皮装置(插入物、贴剂、绷带)也可以包含水不溶性聚合物。速率控制聚合物可以用于施用至pH变化可以用于实现释放的部位。这些速率控制聚合物可以在用活性化合物喷雾和干燥的过程期间使用连续的包衣膜来施用。在一个实施方案中，包衣制剂用于包衣包含活性成分的小丸，该小丸被压制形成固体、可生物降解的插入物。

聚合物制剂也可以用于提供受控或持续释放。可以使用本领域中描述的生物黏附性聚合物。举例来说，可以将持续释放凝胶和化合物并入到聚合物基质(诸如疏水性聚合物基质)中。聚合物基质的示例包括微粒。微粒可以是微球体，并且核可以具有与聚合物壳不同的材料。可替代地，聚合物可以被浇铸成薄板或薄膜、通过研磨或其他标准技术生产的粉末或凝胶(诸如水凝胶)。聚合物也可以呈涂层或绷带、支架、导管、血管移植物或有助于递送药物剂的其他装置的一部分的形式。基质可以通过溶剂蒸发、喷雾干燥、溶剂萃取和本领域技术人员已知的其他方法形成。

提供了含有本文所述的一种或多种剂的单位剂量(通常为口服或可注射剂量)的试剂盒。此类试剂盒可以包括含有该单位剂量的容器、描述药物在治疗疾病中的用途和伴随益处的信息包装插页，并且任选地包括用于递送组合物的器具或装置。

D.治疗方法

本文所述的化合物可以用于制备用于疾病或病况的预防或治疗的药物。此外，用于在需要此类治疗的对象中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法涉及以治疗有效量向所述对象施用药物组合物，该药物组合物含有本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。

含有本文所述的化合物的组合物可以施用以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分地抑制疾病或病况的症状的量施用于已经患有该疾病或病况的患者。用于这种用途的有效量将取决于疾病或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况、体重和对药物的响应以及治疗医生的判断。

在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况的风险中的患者。此类量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种应用中，精确的量也取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况和对药物的响应以及治疗医生的判断。

在患者的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，可以长期施用化合物，即，持续延长的时间段，包括在患者的整个生命持续时间，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。

一旦患者的病况有所改善，必要时施用维持剂量。随后，可以根据症状将施用剂量或频率或两者降低至保持疾病、病症或病况有所改善的水平。然而，当症状有任何复发时，患者可能需要长期间歇性治疗。

对应于此类量的给定剂的量将根据诸如特定化合物、疾病或病况及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的特性(例如，体重)等因素而变化，但仍可以根据围绕病例的特定情况以本领域公认的方式确定，该情况包括，例如，所施用的特定剂、施用途径、所治疗的病况和所治疗的对象或宿主。然而，通常用于成人治疗的剂量通常将在约0.02mg/天至约5000mg/天的范围内，在一些实施方案中，在约1mg/天至约1500mg/天的范围内。期望的剂量可以方便地以单剂量或以同时(或在短时间段内)或以适当的间隔施用的分剂量呈现，例如以每天两次、三次、四次或更多次子剂量呈现。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物每天施用一次。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物每天施用两次。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物每天施用3次。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物每周施用一次。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物每周施用两次。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物每周施用3至7次。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物为口服施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物为静脉内施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物为局部施用。例如，本文所述的化合物可以以0.001％至10％的剂量局部施用。

本文所述的药物组合物可以是适合于精确剂量的单次施用的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散量的制剂的包装形式。非限制性的示例是包装的片剂或胶囊，以及在小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可以包装在单剂量不可再封闭的容器中。可替代地，可以使用多剂量可再封闭容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，其包括但不限于安瓿或多剂量容器，以及添加的防腐剂。

此类治疗方案的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，该标准药学程序包括但不限于LD₅₀(对50％的群体致死的剂量)和ED₅₀(对50％的群体治疗有效的剂量)的确定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为LD₅₀和ED₅₀之间的比率。显示高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。此类化合物的剂量优选地在包括具有最小毒性的ED₅₀的循环浓度的范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。

在本文提供的一个方面，本发明提供了TNIK激酶抑制剂。因此，TNIK激酶抑制剂可以用于抑制位于抑制TNIK下游的生物途径。在一些方面，TNIK抑制剂可以抑制纤维胶原，从而可以抑制与细胞外基质的调节和重塑细胞外基质的调节相关的生物活性。TNIK抑制剂可以抑制细胞生长、分化、细胞迁移、增殖和代谢的调节。

在某些实施方案中，抑制TNIK可以抑制某些TNIK相关生物学途径。在某些方面，抑制TNIK抑制了Wnt途径。

在某些实施方案中，抑制TNIK抑制了细胞骨架重组。抑制TNIK可以抑制c-Jun N末端激酶途径。抑制TNIK可以抑制凝溶胶蛋白(Gelsolin)的磷酸化。抑制TNIK可以抑制细胞骨架的调节，诸如细胞骨架重组。

在某些实施方案中，抑制TNIK抑制了癌发生。在某一方面，TNIK抑制剂的施用包括足以通过以下方式治疗癌症的治疗有效量的化合物：抑制癌细胞生长；抑制癌细胞迁移；抑制癌细胞增殖；或抑制癌细胞迁移。

在某些实施方案中，本发明提供了一种在有需要的患者中治疗或预防疾病、状态或病况的方法，该方法包括向患者施用有效量的本发明的实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐。该疾病、状态或病况可以选自结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、癌症转移、纤维化和精神障碍。在一些实施方案中，癌症为结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症为慢性髓性白血病。在一些实施方案中，癌症为癌症转移。

在某些实施方案中，癌症为实体瘤。在某些实施方案中，癌症不是实体瘤。

在某些实施方案中，抑制TNIK抑制了胚胎发育。因此，TNIK抑制剂可以抑制妊娠进程，从而用于终止妊娠。

在一些实施方案中，抑制TNIK抑制了TGFβ信号传导。TGFβ信号传导途径参与多种过程，因此抑制TGFβ信号传导途径可以抑制这些过程，本文描述了其中一些过程。这可以包括如本文所述抑制胚胎的发育以用于抑制妊娠的进展。这可以包括抑制细胞生长、细胞分化，其可以用于抑制妊娠进程以及抑制癌症。

在某些实施方案中，抑制TGFβ信号传导可以用于抑制细胞外基质的形成或细胞外基质的过度形成以及与之相关的问题(例如，纤维化)。在一些方面，通过抑制TNIK来抑制TGFβ信号传导抑制了糖胺聚糖的形成。在一些方面，通过抑制TNIK来抑制TGFβ抑制了胶原形成。在一些方面，抑制TNIK抑制了纤维化。在一些方面，被抑制的纤维化选自肺纤维化(例如，特发性或辐射诱导的)、囊性纤维化、肝纤维化(例如，肝硬化)、心肌纤维化(例如，心房纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死)、肾纤维化、脑纤维化(例如，神经胶质瘢痕)、动脉纤维化、关节纤维化(例如，膝、肩、其他关节)、肠纤维化(例如，克罗恩氏病)、掌腱膜挛缩纤维化(例如，手、手指)、瘢痕疙瘩纤维化(例如，皮肤)、纵隔纤维化(例如，纵隔的软组织)、骨髓纤维化(例如，骨髓)、佩罗尼氏病纤维化(例如，阴茎)、进行性大块纤维化(例如，肺、煤工尘肺并发症)、腹膜后纤维化(例如，腹膜后软组织)、硬皮病硬化性纤维化(例如，皮肤、肺)、粘连性囊炎纤维化(例如，肩)或其组合。在一些方面，纤维化为皮肤纤维化。

在某些实施方案中，TNIK抑制剂可以用于抑制癌细胞的上皮向间充质的转化和/或纤维化的发展。在一些方面，这可以包括抑制Smad信号传导途径。在一些方面，这可以包括抑制非Smad信号传导途径。在一些方面，这可以包括抑制Wnt、NF-KB、FAC-Src-桩蛋白相关的局灶性黏附和MAP激酶(例如，ERK和JNK)信号传导途径。

在某些实施方案中，本公开内容提供了治疗或预防纤维化疾病或病况的方法。在一些实施方案中，纤维化疾病或病况选自肺纤维化、囊性纤维化、肝纤维化、心肌纤维化、肾纤维化、脑纤维化、动脉纤维化、关节纤维化、肠纤维化、掌腱膜挛缩纤维化、瘢痕疙瘩纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化、硬皮病硬化性纤维化、粘连性囊炎纤维化或其组合。在一些实施方案中，纤维化疾病选自肝硬化、肺纤维化、肾间质纤维化、心肌梗死、系统性硬化(SSc)和移植物抗宿主病(GVHD)。在一些实施方案中，纤维化疾病为肾纤维化。

在某些实施方案中，本公开内容提供了治疗肾疾病的方法。在一些实施方案中，肾疾病为慢性肾纤维化(CKD)。在一些实施方案中，肾疾病为肾纤维化。

在一些实施方案中，纤维化疾病为肝硬化。在一些实施方案中，纤维化疾病为肺纤维化。在一些实施方案中，纤维化疾病为特发性肺纤维化(IPF)。

在一些实施方案中，纤维化疾病为肾纤维化，其中该疾病为慢性或急性的。在一些实施方案中，肾纤维化导致肾小球硬化或肾小管间质纤维化。在一些实施方案中，纤维化疾病为肾间质纤维化。在一些实施方案中，纤维化疾病为急性间质性肾炎(AIN)。

在一些实施方案中，纤维化疾病为系统性硬化(SSc)。在一些实施方案中，纤维化疾病为移植物抗宿主病(GVHD)。在一些实施方案中，纤维化疾病为增生性瘢痕(HTS)。

在一些实施方案中，本文提供了通过施用本公开内容的化合物和药物组合物来抑制对象中的纤维化标志物(诸如α-平滑肌肌动蛋白(或α-SMA)和胶原)的方法。

在一些实施方案中，本文提供了在原代人肺成纤维细胞中拮抗成纤维细胞向肌成纤维细胞转化(FMT)的方法。在一些实施方案中，本文提供了在原代人上皮细胞中拮抗上皮-间质转化(EMT)的方法。

在一些实施方案中，本文提供了通过施用本公开内容的化合物和药物组合物(例如，经由口服或局部施用)来减少皮肤中的胶原和羟脯氨酸的方法。

在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物与第二治疗剂一起施用。在一些实施方案中，第二治疗剂为吡非尼酮(Pirfenidone)。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物与亚治疗剂量的吡非尼酮一起施用。

本文所述的化合物和药物组合物可以施用于对象持续约1天至约30年或更长时间的时间段。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物施用于对象持续超过一年的时间段。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物施用于对象持续3个月至5年的时间段。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物施用于对象持续1个月至1年或其间的任何数值或范围(例如，2-3个月、1-6个月、6-12个月、1-3个月等)的时间段。

E.另外的实施方案

在一方面，本文提供了一种由式(IIA)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为哌嗪，其中哌嗪任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自氧代、-S(O₂)NH₂和C_1-10烷基，其中C_1-10烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氧代和-NH₂；

R³为苯基，其中苯基任选地被一个或多个卤素取代；并且

R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，R⁴选自

在一些实施方案中，R³选自

在一些实施方案中，R¹为被一个或多个C_1-3烷基取代的哌嗪，其中C_1-3烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氧代和-NH₂。

在一些实施方案中，R¹选自

在一些实施方案中，化合物为：/>

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物为或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物为或其药学上可接受的盐。/>

在一些实施方案中，化合物为或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供了一种治疗纤维化疾病或病况的方法，该方法包括向有需要的对象施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，纤维化疾病或病况为特发性肺纤维化(IPF)。

在一些实施方案中，纤维化疾病或病况为皮肤纤维化。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含(i)由式(IIA)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R³为苯基，其中苯基任选地被一个或多个卤素取代；并且

R⁴为未取代的C₁-C₆烷基；以及

(ii)药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，

R¹选自/>

R³选自并且

R⁴选自

在一些实施方案中，由式(IIA)表示的化合物为：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，由式(IIA)表示的化合物为或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，由式(IIA)表示的化合物为或其药学上可接受的盐。/>

在一方面，本文提供了一种由式(IIA)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为哌嗪，其中哌嗪任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自氧代和C_1-10烷基，其中C_1-10烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氧代和-NH₂；

R³为苯基，其中苯基任选地被一个或多个卤素取代；并且

R⁴为取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R⁴被两个或三个氟取代。

在一些实施方案中，R⁴选自

在一些实施方案中，R³选自

在一些实施方案中，R¹为被一个或多个C_1-3烷基取代的哌嗪，其中C_1-3烷基任选地被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R¹选自

在一些实施方案中，化合物选自：/>

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物为或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供了一种治疗纤维化疾病或病况的方法，该方法包括向有需要的对象施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，纤维化疾病或病况为肾纤维化。

在一些实施方案中，纤维化疾病或病况与TNIK激酶相关。

在另一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含(i)由式(IIA)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R³为苯基，其中苯基任选地被一个或多个卤素取代；并且

R⁴为取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基被一个或多个卤素取代；以及

(ii)药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，

R¹选自

R³选自并且

R⁴选自

在一些实施方案中，由式(IIA)表示的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。/>

实施例

提供以下实施例以说明，但不限制要求保护的发明。以下实施例进一步说明本发明，但当然不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。

提供以下合成方案是为了说明的目的，而非限制。以下实施例说明了制备本文所述的化合物的各种方法。应当理解，本领域技术人员能够通过类似的方法或通过结合本领域技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应当理解，本领域技术人员能够通过使用合适的起始原料并且根据需要改变合成路线，以如下所述的类似方式来制备。通常，起始材料和试剂可以从商业供应商处获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成，或者如本文所述制备。

说明性的合成方案

式(A)、(A*)、(I)、(IIA)或(IIB)的化合物和盐可以根据本文的一种或多种说明性方案和/或本领域已知的技术合成。本文使用的材料可商购获得或通过本领域通常已知的合成方法制备。这些方案不限于实施例中列出的化合物或任何特定的取代基，其用于说明性目的。尽管在下面的合成方案中描述和描绘了各种步骤，但是在一些情况下，这些步骤可以以不同于下面示出的顺序的顺序进行。每个方案中的编号或R基团不一定对应于权利要求或本文其他方案或表格中的编号或R基团。

在一些实施方案中，可以根据以下合成方案来制备表1的化合物。

实施例1：化合物102的合成

实施例2：用于制备4-(4-氟苯基)-5-碘-1-异丙基-1H-咪唑(化合物B)的一般程序

在20℃下，向化合物A(35g，171.36mmol，1当量)和NIS(115.66g，514.09mmol，3当量)在DCM(210mL)中的溶液中添加TFA(5.86g，51.41mmol，3.81mL，0.3当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。TLC(PE:EA＝1:1)显示反应物1(Rf＝0.4)被消耗，并且检测到新的斑点(Rf＝0.6)。将混合物倒入NaNO₂水溶液(1000mL)中。将混合物用EA(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，PE:EA＝5:1～1:1)纯化，以提供期望的化合物。获得呈黄色固体的化合物B(14g，37.74mmol，22.02％产率，89％纯度)，其通过¹HNMR和LCMS确定。LCMS：保留时间：0.743min，(M+H)＝331.1。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝8.15(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.29-7.19(m,2H),4.50-4.31(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例3：用于制备4-(4-氟苯基)-1-异丙基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(化合物C)的一般程序

在-70℃下，向化合物B(2g，6.06mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中缓慢地添加n-BuLi(2.5M，3.15mL，1.3当量)和三丁基(氯)锡烷(2.96g，9.09mmol，2.44mL，1.5当量)。将混合物在-70℃下搅拌0.5h。LCMS显示反应物1被消耗，并且检测到74％的期望的质量。将混合物倒入NH₄Cl水溶液(100mL)和KF水溶液(100mL)中。将混合物用EA(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，PE:EA＝50:1～3:1)纯化，以提供期望的化合物。获得呈无色油的化合物C(2g，4.05mmol，66.93％产率)，其通过¹HNMR确定。LCMS：保留时间：0.982min，(M+H)＝492.9。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝8.05(s,1H),7.46-7.31(m,2H),7.27-7.07(m,2H),4.18(s,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.39-1.30(m,5H),1.29-1.10(m,8H),0.97-0.90(m,5H),0.80(t,J＝7.4Hz,9H)。

实施例4：用于制备1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(化合物I)的一般程序

在0℃下，向NaH(8.56g，214.07mmol，60％纯度，1.5当量)在THF(200mL)中的溶液中添加化合物H(20g，142.71mmol，1当量)在THF(100mL)中的混合物。将混合物在0℃下搅拌20min，然后在20℃下搅拌30min。在0℃下将SEM-Cl(35.69g，214.07mmol，37.89mL，1.5当量)添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌16h。TLC(PE:EA＝1:1)显示反应物1(Rf＝0.1)被消耗，并且观察到新的斑点(Rf＝0.2)。将混合物倒入饱和NH₄Cl(200mL)中，然后用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1-1:1)纯化。获得呈黄色油的化合物I(15.9g，58.80mmol，41.20％产率)，其通过HNMR确定。¹H NMR:(400MHz,氯仿-d),δ＝7.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.49(dd,J＝7.8,8.7Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.98-0.85(m,2H),0.04--0.06(m,10H)。

实施例5：用于制备2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(化合物J)的一般程序

在20℃下，向化合物I(14.5g，53.62mmol，1当量)在CHCl₃(150mL)中的溶液中添加NBS(9.54g，53.62mmol，1当量)和AIBN(880.56mg，5.36mmol，0.1当量)。将混合物在60℃下搅拌5h。TLC(PE:EA＝1:1)显示反应物1(Rf＝0.2)被消耗，并且观察到新的斑点(Rf＝0.5)。将混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1-1:1)纯化。获得呈黄色固体的化合物J(11g，31.49mmol，58.73％产率)，其通过HNMR确定。¹H NMR:(400MHz,氯仿-d),δ＝7.76(s,1H),5.31(s,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-0.85(m,2H),0.05--0.07(m,9H)。

实施例6：用于制备5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酸乙酯(化合物D)的一般程序

在N₂下在20℃下，向化合物C(300mg，608.17μmol，1当量)和化合物J(318.64mg，912.25μmol，1.5当量)在甲苯(2mL)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(120.00mg，179.47μmol，2.95e-1当量)。将混合物在110℃下搅拌16h。LCMS显示反应物1被消耗，并且检测到58％的期望的质量。将混合物在真空中浓缩，以提供残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：54％-64％，14min)纯化以提供期望的化合物。获得呈棕色油的化合物D(60mg，125.68μmol，20.67％产率，99％纯度)，其通过¹HNMR和LCMS确定。获得呈棕色油的化合物D(100mg，84.63μmol，13.92％产率，40％纯度)，其通过LCMS确定。LCMS：保留时间：0.920min，(M+H)＝473.1。LCMS：保留时间：0.823min，(M+H)＝473.3。LCMS：保留时间：0.842min，(M+H)＝473.3。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝8.41(s,1H),8.24(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.27-7.19(m,2H),5.17-4.92(m,2H),4.51-4.34(m,2H),4.24-4.07(m,1H),3.37-3.30(m,2H),1.54-1.41(m,9H),0.67(br d,J＝2.6Hz,2H),0.02--0.02(m,9H)。

实施例7：用于制备5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酸(化合物E)的一般程序

在20℃下，向化合物D(50.00mg，105.79μmol，1当量)在THF(1mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(8.88mg，211.58μmol，2当量)。将混合物在20℃下搅拌4h。LCMS显示反应物1被消耗，并且检测到93％的期望的质量。向混合物中添加1N HCl(10mL)。将混合物用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到粗产物。获得呈无色油的化合物E(50mg，粗品)。LCMS：保留时间：0.778min，(M+H)＝445.3。

实施例8：用于制备3-(4-(5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(化合物F)的一般程序

在20℃下，向化合物E(50mg，112.47μmol，1当量)和化合物GG(30.23mg，168.70μmol，1.5当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(64.15mg，168.70μmol，1.5当量)和DIPEA(43.61mg，337.40μmol，58.77μL，3当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。LCMS显示反应物1被消耗，并且检测到82％的期望的质量。将混合物倒入H₂O(20mL)中。将混合物用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到粗产物。获得呈无色油的化合物F(65mg，粗品)。LCMS：保留时间：0.978min，(M+H)＝606.1。

实施例9：用于制备3-(4-(5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(化合物G)的一般程序

在20℃下，向化合物F(60mg，99.05μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，136.36当量)。将混合物在20℃下搅拌8h。LCMS显示反应物1被消耗，并且检测到80％的期望的质量。将混合物倒入NaHCO₃水溶液(20mL)中。将混合物用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到粗产物。获得呈无色油的化合物G(50mg，粗品)。LCMS：保留时间：0.748min，(M+H)＝476.3。

实施例10：用于制备3-(4-(5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯基)丙酸(化合物102)的一般程序

在20℃下，向化合物G(40mg，84.12μmol，1当量)在THF(1mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(35.30mg，841.20μmol，10当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。LCMS显示反应物1被消耗，并且检测到74％的期望的质量。将混合物倒入1N HCl(100mL)中。将混合物用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：18％-38％，10min)纯化，以提供期望的化合物。获得呈黄色固体的化合物102(14.8mg，31.59μmol，37.55％产率，98.5％纯度)，其通过¹HNMR、LCMS以及HPLC和F NMR确定。LCMS：保留时间：0.692min，(M+H)＝462.3。LCMS：保留时间：0.673min，(M+H)＝462.3。HPLC：保留时间：1.434min。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝13.30-12.87(m,1H),9.86(br s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.72(br d,J＝7.8Hz,2H),7.43-7.35(m,2H),7.25-7.07(m,5H),4.30-4.18(m,1H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.53(br s,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例11：化合物112的合成

实施例12：用于制备5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物K)的一般程序

向化合物E(6.5g，14.62mmol，1当量)和化合物3A(4.19g，21.93mmol，1.5当量)在DMF(50mL)中的混合物中添加HATU(8.34g，21.93mmol，1.5当量)和DIEA(5.67g，43.86mmol，7.64mL，3当量)。将混合物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示化合物E被消耗，并且检测到期望的质量。将残余物倒入水(500mL)中，并且用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。获得呈棕色油的化合物K(9g，粗品)。LCMS：保留时间：0.753min，(M+H)＝618.4。

实施例13：用于制备5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物112)的一般程序

向化合物K(9g，14.57mmol，1当量)在CH₂Cl₂(2mL)中的混合物中添加TFA(30.80g，270.12mmol，20.00mL，18.54当量)。将混合物在20℃下搅拌5小时。LCMS显示化合物K被消耗，并且检测到期望的质量。将混合物用饱和NaHCO₃碱化至pH＝8，并且用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％NH₃·H₂O)纯化。获得呈灰白色固体的化合物112(3.04g，6.20mmol，42.58％产率，99.492％纯度)，其用HNMR、LCMS、HPLC检查。LCMS：保留时间：0.683min，(M+H)＝488.2。HPLC：保留时间：1.157min。HPLC：保留时间：1.155min。HNMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ＝13.14-12.98(m,1H),9.72(s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.44-7.34(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.30-4.18(m,1H),3.13-3.04(m,4H),2.47-2.42(m,4H),2.22(s,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)。

实施例14：化合物113的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的4-(5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯甲酸(化合物113)，其通过¹HNMR、F NMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.750min，(M+H)＝434.2。LCMS：保留时间：0.760min，(M+H)＝434.2。HPLC:保留时间：1.384min。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝10.27(s,1H),9.41(s,1H),8.15(s,1H),7.91-7.81(m,4H),7.45-7.39(m,2H),7.30-7.21(m,2H),4.46(br d,J＝6.6Hz,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例15：化合物111的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-N-(4-(2-羟乙基)苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物111)，其通过¹HNMR、FNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.745min，(M+H)＝434.3。LCMS：保留时间：0.752min，(M+H)＝434.2。HPLC：保留时间：1.472min。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝13.08(br s,1H),9.84(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.36(m,2H),7.19-7.10(m,4H),4.62(t,J＝5.2Hz,1H),4.29-4.18(m,1H),3.64-3.53(m,2H),2.73-2.67(m,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例16：化合物116的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的N-(4-(双(2-羟乙基)氨基)苯基)-5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物116)，其通过¹HNMR、F NMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.837min，(M+H)＝493.4。LCMS：保留时间：0.790min，(M+H)＝493.1。HPLC：保留时间：0.993min。¹HNMR:(400MHz,甲醇-d₄),δ＝9.53(s,1H),8.19(d,J＝1.4Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.56-7.40(m,2H),7.36-7.20(m,2H),4.90-4.80(m,1H),3.84(br t,J＝5.2Hz,4H),3.66(br s,4H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例17：化合物117的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-N-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物117)，其通过¹HNMR、F NMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.839min，(M+H)＝518.4。LCMS：保留时间：0.670min，(M+H)＝518.3。HPLC：保留时间：1.484min。¹HNMR:(400MHz,甲醇-d₄),δ＝9.13(s,1H),7.98(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.51-7.39(m,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),4.82-4.74(m,1H),3.96(dd,J＝4.6,5.9Hz,2H),3.91-3.58(m,4H),3.43-3.33(m,4H),3.29-3.03(m,2H),1.58(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例18：化合物99的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的N-(4-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)苯基)-5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物99)，其通过¹HNMR、F NMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：1.298min，(M+H)＝474.2。HPLC：保留时间：0.732min。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.06(s,1H),7.89(s,1H),7.60(brd,J＝8.6Hz,2H),7.38(dd,J＝5.5,9.0Hz,2H),7.10-6.95(m,4H),4.60-4.41(m,1H),3.62-3.52(m,4H),3.20-3.09(m,4H),1.50(d,J＝6.7Hz,6H)。¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄)δ＝-116.70(br s,1F)。

实施例19：化合物97的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-N-(4-(4-氨磺酰基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物97)，其通过¹HNMR、F NMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.956min，(M+H)＝553.3。HPLC：保留时间：1.854min。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.90-9.65(m,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.69(br d,J＝8.2Hz,2H),7.38(dd,J＝5.5,9.0Hz,2H),7.13(t,J＝9.0Hz,2H),6.94(brd,J＝9.0Hz,2H),6.86(br s,2H),4.30-4.16(m,1H),3.19(br d,J＝4.7Hz,4H),3.09(brd,J＝5.1Hz,4H),1.39(s,3H),1.38(s,3H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ＝-115.64(brs,1F)。

实施例20：化合物181的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物181)，其通过¹HNMR、F NMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.825min，(M+H)＝474.2。HPLC：保留时间：0.693min。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.76(br s,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.67(brd,J＝8.2Hz,2H),7.44-7.31(m,2H),7.13(br t,J＝9.0Hz,2H),6.90(br d,J＝8.6Hz,2H),4.30-4.14(m,1H),3.09(br s,4H),2.95(br s,4H),1.39(br d,J＝6.7Hz,6H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ＝-115.66(br s,1F)。

实施例22：化合物119的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-甲基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物119)，其通过¹HNMR、F NMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.851min，(M+H)＝460.4。HPLC：保留时间：0.981min。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝12.97(br s,1H),9.71(s,1H),8.04-7.80(m,2H),7.66(br d,J＝8.7Hz,2H),7.55-7.30(m,2H),7.14(br t,J＝8.9Hz,2H),6.89(br d,J＝8.9Hz,2H),3.59(s,3H),3.13-2.99(m,4H),2.48-2.40(m,4H),2.21(s,3H)。¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d₆)δ＝-115.52(s,1F)。

实施例23：化合物135的合成

在与化合物102相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3’-新戊基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物135)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.640min，(M+H)＝516.3。LCMS：保留时间：0.715min，(M+H)＝516.3。HPLC：保留时间：1.789min。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝10.05(br d,J＝2.2Hz,1H),9.84(s,1H),8.37(s,1H),7.99(s,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(dd,J＝5.4,8.8Hz,2H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝9.2Hz,2H),4.07(s,2H),3.79(br d,J＝12.2Hz,2H),3.53(br d,J＝11.0Hz,2H),3.17(br s,2H),3.00-2.82(m,5H),0.72(s,9H)。

实施例24：化合物130的合成

实施例25：用于制备3’-(二氟甲基)-5’-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酸乙酯(化合物BB)的一般程序

在20℃下，向化合物AA(500mg，1.16mmol，1当量)在ACN(5mL)中的溶液中添加NaH(46.45mg，1.16mmol，60％纯度，1当量)。将混合物在20℃下搅拌1h。在-15℃下，向混合物中添加二溴二氟甲烷(365.49mg，1.74mmol，161.01μL，1.5当量)和Zn(9.80mg，149.81μmol，1.29e-1当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。LCMS显示剩余42％的化合物BB，并且检测到17％的期望的质量。将混合物倒入NH₄Cl水溶液(10mL)中。将混合物用EA(20mL×2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，PE:EA＝5:1～0:1)纯化，以提供期望的化合物，并且回收200mg的反应物1。获得呈黄色油的化合物BB(40mg，72.42μmol，6.24％产率，87％纯度)，其通过LCMS确定。回收5’-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酸乙酯(200mg，464.53μmol，40.00％产率)。LCMS：保留时间：0.958min，(M+H)＝481.3。LCMS：保留时间：0.968min，(M+H)＝481.3。

在与化合物112相同的合成路线下由BB合成了呈油的3’-(二氟甲基)-5’-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物130)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.691min，(M+H)＝496.3。LCMS：保留时间：0.768min，(M+H)＝496.2。HPLC：保留时间：2.175min。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝10.44(br s,1H),9.83(s,1H),8.51(s,1H),8.14-7.78(m,2H),7.71(d,J＝9.2Hz,2H),7.55-7.41(m,2H),7.22(t,J＝8.9Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),3.76(br s,2H),3.48(br s,2H),3.19-3.11(m,2H),3.02(br d,J＝11.8Hz,2H),2.83(d,J＝4.0Hz,3H)。

实施例26：化合物120的合成

实施例27：用于制备2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(化合物M)的一般程序

在-40℃下，向化合物J(28g，80.16mmol，1当量)在THF(300mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(2M，120.24mL，3当量)。将混合物在-40℃下搅拌10min。在-70℃下，向混合物中添加DMF(35.16g，480.97mmol，37.01mL，6当量)。将混合物在20℃下搅拌1h。LCMS显示检测到期望的质量。将混合物倒入1N HCl(500mL)中。将混合物用EA(300mL×2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(PE:EA＝10:1-3:1)纯化。获得呈黄色油的化合物M(15g，50.27mmol，62.71％产率)，其用HNMR检查。LCMS：保留时间：0.955min，(M+H)＝299.2。HPLC：保留时间：2.170min。¹HNMR:(400MHz,氯仿-d)δ＝8.03-7.95(m,1H),5.80(s,2H),4.47-4.41(m,2H),3.63-3.57(m,2H),1.46-1.40(m,3H),0.99-0.93(m,2H),0.00(s,8H)。

实施例28：用于制备5’-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酸乙酯(化合物N)的一般程序

在20℃下，向化合物M(320mg，1.07mmol，1当量)在THF(12mL)中的溶液中添加NH₃·H₂O(582.40mg，4.15mmol，640.00μL，25％纯度，3.87当量)。将混合物在20℃下搅拌3.5h。在20℃下，向混合物中添加化合物1A(372.31mg，1.29mmol，1.2当量)和DIEA(415.78mg，3.22mmol，560.35μL，3当量)。将混合物在20℃下搅拌1.5h。LCMS显示化合物M被消耗，并且检测到31％的期望的质量。将混合物倒入H₂O(20mL)中。将混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，PE:EA＝1:1～0:1)纯化，以提供期望的化合物。获得呈黄色油状的化合物N(330mg，490.54μmol，45.74％产率，64％纯度)，其通过LCMS确定。LCMS：保留时间：0.803min，(M+H)＝431.3。LCMS：保留时间：0.804min，(M+H)＝431.3。

实施例29：用于制备5’-(4-氟苯基)-3’-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酸乙酯(化合物O)的一般程序

在20℃下，向乙基化合物N(250mg，580.66μmol，1当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(240.75mg，1.74mmol，3当量)和化合物2A(404.31mg，1.74mmol，3当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。LCMS显示化合物N被消耗，并且检测到86％的期望的质量。将混合物倒入H₂O(20mL)中。将混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1，产物Rf＝0.5)纯化，以提供期望的化合物。获得呈无色油的化合物O(80mg，156.08μmol，26.88％产率)。LCMS：保留时间：0.976min，(M+H)＝513.3。

实施例30：用于制备5’-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3’-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物120)的一般程序

在与化合物112相同的合成路线下由化合物O合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3’-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物120)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.680min，(M+H)＝528.4。LCMS：保留时间：0.747min，(M+H)＝528.2。HPLC：保留时间：1.849min。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝9.83(s,2H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.52-7.42(m,2H),7.25 -7.14(m,2H),7.00(d,J＝9.2Hz,2H),5.24(br d,J＝9.2Hz,2H),3.80(br d,J＝12.7Hz,2H),3.54(br s,2H),3.20 -3.11(m,2H),2.93(br t,J＝12.2Hz,2H),2.87(br s,3H)。

实施例31：化合物167的合成

实施例32：用于制备5′-(4-氟苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3′-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3′H-[2,4′-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物167)的一般程序

向2-[5-(4-氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-咪唑-4-甲酰胺(50mg，77.94μmol，1当量，TFA盐)在DCE(1mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(55.71mg，389.69μmol，5当量)和TEA(31.55mg，311.75μmol，43.39μL，4当量)，将混合物在40℃下搅拌4h。LCMS显示反应物1被消耗并且检测到主峰，然后将MeOH(1.5mL)添加到反应混合物中，将混合物在60℃下搅拌1h。LCMS显示检测到66％的期望的质量。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875×30mm×3μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：12％-42％，8min)纯化。获得呈灰白色固体的化合物167(2.99mg，5.24μmol，6.72％产率，90％纯度)。LCMS、HPLC、HNMR和FNMR确认了结构。LCMS：保留时间：0.742min，(M+H⁺)＝310.5。LCMS：保留时间：0.913min，(M+H⁺)＝514.4。LCMS：保留时间：0.720min，(M+H⁺)＝514.1。HPLC：保留时间：1.582min。¹H NMR:(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.07(s,1H),7.85(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.50-7.37(m,2H),7.15-6.99(m,4H),5.20(q,J＝8.8Hz,2H),3.36-3.32(m,4H),3.30-3.25(m,4H)。¹⁹F NMR:(377MHz,甲醇-d₄)δ＝-73.58(s,1F)。

实施例33：化合物166的合成

实施例34：用于制备4-(4-(5’-(4-氟苯基)-3’-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯基)-1-甲基哌嗪1-氧化物(化合物166)的一般程序

在0℃下，向2-[5-(4-氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-咪唑-4-甲酰胺(45mg，70.14μmol，1当量，TFA盐)在DCM(0.3mL)中的溶液中添加m-CPBA(14.24mg，70.14μmol，85％纯度，1当量)和吡啶(16.65mg，210.43μmol，16.98μL，3当量)，将混合物在25℃下搅拌0.5h。LCMS显示剩余23％的期望的质量，并且检测到35％的期望的质量。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：10％-40％，8min)纯化。获得呈白色固体的化合物166(3.81mg，6.31μmol，8.99％产率，89.98％纯度)。LCMS、HPLC、HNMR和FNMR确认了结构。LCMS：保留时间：0.632min，(M+H⁺)＝544.2。LCMS：保留时间：0.777min，(M+H⁺)＝544.3。HPLC：保留时间：1.447min。¹HNMR:(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.49-7.39(m,2H),7.16-7.00(m,4H),5.19(q,J＝8.8Hz,2H),3.71-3.58(m,2H),3.57-3.44(m,4H),3.30-3.28(m,2H),3.27(s,3H)。¹⁹F NMR:(377MHz,甲醇-d₄)δ＝-73.57(s,1F)。

实施例35：化合物121的合成

实施例36：用于制备5-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物FF)的一般程序

在N₂下在20℃下，向化合物C(100mg，202.72μmol，1当量)和化合物EE(83.12mg，405.44μmol，2当量)在甲苯(2mL)中的溶液中添加甲基氯代[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(20mg，60.91μmol，0.3当量)。将混合物在110℃下搅拌16h。TLC显示化合物GG被消耗，并且检测到新的斑点。将混合物在真空中浓缩，以提供残余物。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化，以提供期望的化合物。获得呈无色油的化合物FF(65mg，181.54μmol，89.55％产率，91.7％纯度)，其通过LCMS确定。LCMS：保留时间：0.715min，(M+H)＝329.2。

实施例37：用于制备5-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(121)的一般程序

在与化合物112相同的合成路线下由化合物FF合成了呈油的化合物125，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.653min，(M+H)＝488.3。LCMS：保留时间：0.718min，(M+H)＝488.3。HPLC：保留时间：1.784min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝10.14(s,1H),9.98-9.63(m,1H),8.37(br s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.54-7.46(m,3H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),7.04-6.97(m,3H),4.27(br d,J＝6.4Hz,1H),3.79(br s,2H),3.53(brd,J＝11.4Hz,2H),3.17(br d,J＝8.2Hz,2H),2.93(br s,2H),2.87(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例38：化合物102的合成

实施例39：化合物132的合成

在与化合物102类似的合成路线下合成了呈白色固体的5-(4-(5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯基)戊酸(化合物132)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.747min，[M+H⁺]＝490.4。LCMS：保留时间：0.801min，[M+H⁺]＝490.4。HPLC：保留时间：1.705min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6),δ＝9.85(br s,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.34(m,2H),7.17-7.08(m,4H),4.29-4.18(m,1H),2.58-2.52(m,2H),2.19(t,J＝7.0Hz,2H),1.61-1.46(m,4H),1.39(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例40：化合物126的合成

在与化合物121相同的合成路线下合成了呈白色固体的5-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(2-羟乙基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物126)，其通过HNMR、FNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.794min，[M+H⁺]＝434。LCMS：保留时间：0.805min，[M+H⁺]＝434.1。HPLC：保留时间：1.506min。HPLC：保留时间：1.494min。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.19(s,1H),8.66(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.56-7.47(m,3H),7.28-7.14(m,4H),7.01(d,J＝3.6Hz,1H),4.33(td,J＝6.8,13.2Hz,1H),3.58(s,2H),2.69(t,J＝7.0Hz,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。¹⁹F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝74.404。

实施例41：化合物162的合成

在与化合物121类似的合成路线下合成了呈黄色固体的6-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物162)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.913min，[M+H⁺]＝529.5。LCMS：保留时间：0.923min，[M+H⁺]＝529.5。HPLC：保留时间：1.992min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝10.23(s,1H),8.18-8.03(m,3H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.54(dd,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),4.58-4.39(m,2H),3.54(q,J＝6.0Hz,2H),3.10(br d,J＝4.8Hz,4H),2.57(br s,4H),2.46-2.41(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例42：化合物133的合成

在与化合物102类似的合成路线下合成了呈白色固体的3-(4-(3’-异丙基-5’-(4-(三氟甲基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯基)丙酸(化合物133)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.752min，(M+H)＝512.2。LCMS：保留时间：0.834min，(M+H)＝512.2，5-95AB_R_220&254.lcmHPLC：保留时间：2.301min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝9.91(s,1H),8.45(s,1H),8.09(s,1H),7.79-7.66(m,4H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),4.38(br d,J＝6.6Hz,1H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.53(br s,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例43：化合物137的合成

在与化合物102类似的合成路线下合成了呈白色固体的3-(4-(5’-(4-氯苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯基)丙酸(化合物137)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.790min，(M+H)＝478.3。LCMS：保留时间：0.788min，(M+H)＝478.3。HPLC：保留时间：1.644min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.89(s,1H),8.52(brs,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.42-4.31(m,1H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.54-2.52(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例44：化合物134的合成

在与化合物102类似的合成路线下合成了呈黄色油的3-(4-(5’-(4-氯苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯基)丙酸(化合物134)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.671min，(M+H)＝568.3，5-95AB_R_220&254.lcm。LCMS：保留时间：0.755min，(M+H)＝568.2。HPLC：保留时间：1.869min。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝9.86(s,1H),9.71(br s,1H),8.36(s,1H),8.05(s,1H),7.71(t,J＝8.2Hz,4H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(d,J＝9.2Hz,2H),4.38-4.31(m,1H),3.83-3.71(m,4H),3.60(br d,J＝11.2Hz,2H),3.30-3.14(m,4H),3.10-2.94(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例45：化合物139的合成

在与化合物137类似的合成路线下合成了呈棕色固体的5’-(4-氯苯基)-N-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物139)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.850min，(M+H)＝534.4。LCMS：保留时间：0.713min，(M+H)＝534.4。HPLC：保留时间：1.265min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.84(s,1H),9.67(br d,J＝3.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.03(s,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,2H),7.48-7.29(m,4H),6.98(d,J＝9.2Hz,2H),4.37-4.27(m,1H),3.80-3.75(m,4H),3.32-3.14(m,6H),3.07-2.97(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例46：化合物146的合成

在与化合物102类似的合成路线下合成了呈黄色固体的5’-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物146)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.717min，[M+H⁺]＝536.2。LCMS：保留时间：0.627min，[M+H⁺]＝536.3。HPLC：保留时间：1.252min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝9.85(s,1H),9.65(br s,1H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,2H),7.45-7.32(m,2H),7.10(ddd,J＝1.8,4.2,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝9.2Hz,2H),4.32-4.21(m,1H),3.77(br d,J＝5.0Hz,4H),3.57(brs,2H),3.29-3.16(m,4H),3.07-2.96(m,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例47：化合物158的合成

在与化合物120类似的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-((1r,4r)-4-羟基环己基)-N-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物158)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.683min，(M+H)＝574.3。HPLC：保留时间：1.600min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝9.85(s,2H),8.76(s,1H),8.06(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.49-7.36(m,2H),7.24(t,J＝8.9Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),4.03-3.95(m,1H),3.82-3.72(m,4H),3.60(br d,J＝9.9Hz,2H),3.49-3.44(m,1H),3.31-3.17(m,4H),3.05(br d,J＝11.0Hz,2H),2.04-1.78(m,6H),1.30-1.13(m,2H)。

实施例48：化合物156的合成

在与化合物102类似的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(3,4-二氟苯基)-3’-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物156)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.886min，(M+H)＝506.4。LCMS：保留时间：0.890min，(M+H)＝506.4。LCMS：保留时间：0.713min，(M+H)＝506.2。HPLC：保留时间：1.254min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.73(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.66(br d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.31(m,2H),7.08(br d,J＝1.6Hz,1H),6.90(br d,J＝8.8Hz,2H),4.30-4.16(m,1H),3.09(br d,J＝4.4Hz,4H),2.52(br s,2H),2.24(s,3H),2.07(s,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例49：化合物159的合成

在与158类似的合成路线下合成了呈黄色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-((1r,4r)-4-羟基环己基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物159)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.613min，(M+H)＝544.2。LCMS：保留时间：0.690min，(M+H)＝544.3。HPLC：保留时间：1.614min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.81(br s,2H),8.48-8.20(m,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(br d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.35(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.99(br d,J＝9.2Hz,2H),3.79(br d,J＝13.2Hz,6H),3.19-3.13(m,2H),2.97-2.84(m,6H),1.99-1.82(m,6H),1.17(br d,J＝12.4Hz,2H)。HNMR:(400MHz,DMSO-d₆+D₂O)δ＝8.75-8.49(m,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(br d,J＝7.2Hz,2H),7.47-7.32(m,2H),7.28-7.09(m,2H),6.99(d,J＝9.2Hz,2H),3.99-3.91(m,1H),3.77(br d,J＝12.4Hz,2H),3.55-3.44(m,3H),3.16(br t,J＝10.8Hz,2H),3.00-2.84(m,5H),2.06-1.77(m,6H),1.27-1.13(m,2H)。

实施例50：化合物142的合成

在与化合物102类似的合成路线下合成了呈白色固体的3’-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5’-(4-(三氟甲基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物142)，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.678min，(M+H)＝538.3。LCMS：保留时间：0.663min，(M+H)＝538.3。HPLC：保留时间：1.889min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝9.85(s,2H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.71(dd,J＝8.8,12.9Hz,4H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),4.30(br s,1H),3.79(br d,J＝13.2Hz,2H),3.53(br d,J＝12.2Hz,2H),3.17(br d,J＝10.4Hz,2H),3.09-2.78(m,5H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例51：化合物150的合成

在与化合物120相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氯苯基)-3’-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[4,4’-双咪唑]-2-甲酰胺(化合物150)，其通过¹H NMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.714min，[M+H⁺]＝504.3。HPLC：保留时间：1.992min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝9.67(br s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.64(br d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.30(m,4H),6.89(d,J＝9.1Hz,2H),4.31-4.21(m,1H),3.11-3.04(m,4H),2.46-2.42(m,4H),2.21(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例52：化合物153的合成

在与化合物166相同的合成路线下合成了呈白色固体的4-(4-(5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺基)苯基)-1-甲基哌嗪1-氧化物(化合物153)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.782min，(M+H)＝504.5。LCMS：保留时间：0.615min，(M+H)＝504.2。HPLC：保留时间：1.225min。¹H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.85-9.61(m,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.69(br d,J＝7.6Hz,2H),7.41(dd,J＝6.0,8.4Hz,2H),7.18-7.08(m,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,2H),4.24(td,J＝6.8,13.2Hz,1H),3.56-3.39(m,6H),3.10(s,3H),2.98(br d,J＝10.4Hz,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例53：化合物205的合成

在与化合物120相同的合成路线下合成了呈白色固体的3’,5’-二异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物205)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.853min，[M+H⁺]＝436.5。LCMS：保留时间：0.850min，[M+H⁺]＝436.5。LCMS：保留时间：0.863min，[M+H⁺]＝436.4。HPLC：保留时间：1.605min。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝13.02-12.24(m,1H),9.59(br s,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.63(br d,J＝8.7Hz,2H),6.89(br d,J＝9.0Hz,2H),4.48-4.37(m,1H),3.13-3.05(m,4H),2.92-2.83(m,1H),2.47-2.41(m,4H),2.21(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,6H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例54：化合物196的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-N-(4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物196)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.965min，[M+H⁺]＝516.4。LCMS：保留时间：0.711min，[M+H⁺]＝516.4。HPLC：保留时间：1.075min，10-80AB_4min.lcm,EW25973-78-P1A6。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ＝13.28-12.82(m,1H),9.69(br s,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.66(br d,J＝8.0Hz,2H),7.39(dd,J＝5.6,8.7Hz,2H),7.13(t,J＝8.9Hz,2H),6.89(br d,J＝8.9Hz,2H),4.38-4.17(m,1H),3.50(br d,J＝10.9Hz,2H),2.39-2.31(m,2H),2.29-2.14(m,5H),1.39(d,J＝6.7Hz,6H),1.07(d,J＝5.9Hz,6H)。

实施例55：化合物185的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-N-(4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物185)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.846min，(M+H)＝502.5。LCMS：保留时间：0.763min，(M+H)＝502.2。HPLC：保留时间：1.499min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ＝13.18-12.93(m,1H),9.76(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,2H),7.44-7.33(m,2H),7.20-7.07(m,2H),7.00-6.85(m,2H),4.29-4.18(m,1H),3.71(s,2H),3.46-3.40(m,4H),2.90(s,3H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例56：化合物188的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物188)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.851min，[M+H⁺]＝516.5。LCMS：保留时间：0.756min，[M+H⁺]＝516.1。HPLC：保留时间：1.475min。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝13.03(br s,1H),9.74(s,1H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.69(br d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.33(m,2H),7.13(t,J＝8.9Hz,2H),6.93(br d,J＝8.8Hz,2H),4.29-4.17(m,1H),3.57(br d,J＝3.7Hz,4H),3.14-3.08(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.04(s,3H),1.39(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例57：化合物189的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-N-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物189)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.726min，(M+H)＝556.3。LCMS：保留时间：0.805min，(M+H)＝556.3。HPLC：保留时间：1.635min。HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝9.84(s,1H),8.88(br s,1H),8.07(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.51-7.38(m,2H),7.32-7.21(m,2H),6.99(br d,J＝8.8Hz,2H),4.45(s,1H),3.30(d,J＝10.2Hz,2H),3.22-3.12(m,4H),2.89-2.76(m,4H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例58：化合物186的合成

在与化合物112相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-异丙基-N-(4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物186)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.635min，(M+H)＝514.3。LCMS：保留时间：0.712min，(M+H)＝514.3。HPLC：保留时间：1.285min。¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ＝8.77(s,1H),8.03(s,1H),7.65(br d,J＝9.0Hz,2H),7.48-7.35(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),4.40(s,1H),4.04(br s,2H),3.78-3.70(m,2H),3.06(br d,J＝12.0Hz,2H),2.77(s,3H),2.26-2.15(m,2H),2.00(br d,J＝8.2Hz,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例59：化合物190的合成

在与化合物120相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物190)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.937min，(M+H)＝556.5。HPLC：保留时间：1.519min。¹H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ＝8.75(s,1H),7.74(br d,J＝14.3Hz,2H),7.60(br d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.47(m,2H),7.12(br t,J＝7.5Hz,2H),6.96(br d,J＝8.7Hz,2H),5.14-5.07(m,2H),3.47(br d,J＝11.2Hz,2H),2.61(br t,J＝11.0Hz,2H),2.44(br s,2H),2.36(s,3H),1.21(d,J＝6.1Hz,6H)。

实施例60：化合物194的合成

在与化合物120相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-3’-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物194)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.832min，(M+H)＝542.4。HPLC：保留时间：1.704min。¹H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ＝8.78(s,1H),7.76(d,J＝12.5Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.53-7.49(m,2H),7.13(t,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),5.12(q,J＝8.4Hz,2H),3.87(s,2H),3.50(s,4H),3.06(s,3H)。

实施例61：化合物191的合成

在与化合物120相同的合成路线下合成了呈白色固体的N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5’-(4-氟苯基)-3’-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物191)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.847min，(M+H)＝556.5。HPLC：保留时间：1.706min。¹H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ＝9.67(br s,1H),8.79(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.63(d,J＝8.9Hz,2H),7.52-7.47(m,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),5.10(q,J＝8.5Hz,2H),3.81-3.76(m,2H),3.67-3.63(m,2H),3.21-3.17(m,2H),3.17-3.13(m,2H),2.15(s,3H)。

实施例62：化合物192的合成

在与化合物120相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-3’-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物192)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：0.943min，(M+H)＝596.5。HPLC：保留时间：1.965min。¹H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ＝9.78(br d,J＝0.7Hz,1H),8.76(s,1H),7.70(d,J＝14.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(dd,J＝5.6,8.2Hz,2H),7.10(t,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),5.08(q,J＝8.4Hz,2H),3.24-3.20(m,4H),3.07(q,J＝9.6Hz,2H),2.89-2.86(m,4H)。

实施例63：化合物193的合成

在与化合物120相同的合成路线下合成了呈白色固体的5’-(4-氟苯基)-N-(4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-3’-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3’H-[2,4’-双咪唑]-4-甲酰胺(化合物193)，其通过¹HNMR、LCMS和HPLC确定。LCMS：保留时间：1.036min，(M+H)＝554.5。HPLC：保留时间：1.544min，10-80AB_4min.lcm。¹H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ＝8.73(br s,1H),7.71(br d,J＝14.4Hz,2H),7.55(br d,J＝8.6Hz,2H),7.48(br dd,J＝5.9,7.4Hz,2H),7.09(br t,J＝8.3Hz,2H),6.81(br d,J＝8.8Hz,2H),5.05(br d,J＝7.7Hz,2H),4.76(s,1H),3.35(br d,J＝9.7Hz,2H),3.26(br s,2H),3.00(br d,J＝10.5Hz,2H),2.34(s,3H),2.07-2.02(m,2H),1.81(br d,J＝7.6Hz,2H)。

表1的某些化合物可以使用上述实施例中的替代试剂来制备。示例性的化合物可以包括但不限于选自表1的化合物或其盐，其可以使用上述实施例和本文所述的伴随程序来制备。

表1化合物和测定数据

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实施例64：人和小鼠肝微粒体中的代谢稳定性

表1.1：化合物信息

2.1.测试化合物和对照工作溶液的制备：工作溶液：用495μL的乙腈(ACN)(中间溶液浓度：100μM，99％ ACN)稀释5μL的化合物和对照储备溶液(10mM于二甲基亚砜(DMSO)中)。

2.2.NADPH辅因子的制备

2.2.1.材料：NADPH粉末：β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原型，四钠盐；NADPH·4Na(供应商：Chem-Impex International，目录号00616)。

2.2.2.制备程序：称取适量的NADPH粉末并稀释到10mM MgCl₂溶液中(工作溶液浓度：10单位/mL；反应系统中的最终浓度：1单位/mL)。

2.3.肝微粒体的制备：

2.3.1.材料：

表2.1：肝微粒体信息

2.3.2.制备程序：在100mM磷酸钾缓冲液中制备适当浓度的微粒体工作溶液。

2.4.终止溶液制备：含有200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉贝洛尔(labetalol)作为内部标准物(IS)的冷(4℃)乙腈(ACN)用作终止溶液。

2.5.测定程序：

2.5.1.将空“温育”板T60和NCF60预热10分钟。

2.5.2.将肝微粒体在100mM磷酸盐缓冲液中稀释至0.56mg/mL。

2.5.3.将445μL微粒体工作溶液(0.56mg/mL)转移到预热的“温育”板T60和NCF60中，然后在37℃下在持续摇动下将“温育”板T60和NCF60预温育10min。将54μL肝微粒体转移至空白板，然后将6μL NAPDH辅因子添加到空白板中，然后将180μL淬灭溶液添加到空白板中。

2.5.4.向含有微粒体的“温育”板(T60和NCF60)中添加5μL化合物工作溶液(100μM)，并彻底混合3次。

2.5.5.对于NCF60板，添加50μL的缓冲液并彻底混合3次。开始计时；将板在37℃下温育60min，同时摇动。

2.5.6.在“淬灭”板T0中，添加180μL淬灭溶液和6μL NAPDH辅因子。确保板冷冻，以防止蒸发。

2.5.7.对于T60板，彻底混合3次，并且立即将54μL混合物在0min时间点移除到“淬灭”板。然后向温育板(T60)中添加44μL NAPDH辅因子。开始计时；将板在37℃下温育60min，同时摇动。

表2.2：温育介质中每种组分的最终浓度

2.5.8.在5、10、20、30和60min时，向“淬灭”板中添加180μL淬灭溶液，混合一次，并且在每个时间点将60μL样品从T60板连续转移至“淬灭”板。

表2.3：反应板温育

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2.5.9.对于NCF60：混合一次，并且在60min时间点将60μL样品从NCF60温育中转移到含有淬灭溶液的“淬灭”板中。

表2.4：NCF60温育

2.5.10.将所有取样板摇动10min，然后在4℃下以4000rpm离心20min。

2.5.11.将80μL上清液转移到240μL HPLC水中，并且通过板摇动器混合10min。

2.5.12.在LC-MS/MS分析之前，将每个生物分析板密封并摇动10min。

3.1.使用一级动力学方程计算T1/2和固有清除率(CLint mic)，以(μL/min/mg)计。

一级动力学方程。

表1包括选定化合物的μM/min/mg值；以μM/min/mg计的LM Clint为1-10μM/min/mg的化合物为+++，LM Clint为10-100μM/min/mg的化合物为++，并且LM Clint>100μM/min/mg的化合物为+。

实施例65：TNIK人STE激酶酶促放射性测量测定

测定信息

测定类型：生物化学

测定子类型：酶促

功能模式：拮抗剂

检测方法：放射性测量

测量的响应：闪烁

程序概述：将TNIK(h)与pH 7.0的8mM MOPS、0.2mM EDTA、250μMRLGRDKYKTLRQIRQ、10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活度和浓度根据需要)一起温育。通过添加Mg/ATP混合物引发反应。在室温下温育40min之后，通过添加浓度为0.5％的磷酸来终止反应。然后将10ul反应物点涂到P30过滤垫上，并且在0.425％磷酸中洗涤四次持续4分钟，并且在甲醇中洗涤一次，然后干燥并闪烁计数。

底物：250μM RLGRDKYKTLRQI

示踪剂：33P

ATP浓度：70μM

温育：在室温下40min

对照抑制剂：1-NM-PP1

化合物浓度：10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM

化合物稀释方案：将供应的所有化合物在100％ DMSO中制备成50x最终测定浓度的工作储备液。在适当的情况下，使用100％ DMSO将更大浓度的储备液手动稀释至50x。将以粉末形式供应的化合物在100％ DMSO中重构为10mM储备液，然后进一步稀释至50x。测定程序：将所需体积的测试化合物的50x储备液添加到测定中，然后添加含有酶和底物的反应混合物。通过添加选定浓度的ATP来引发反应。在添加ATP之前，没有对化合物与酶/底物混合物进行预温育。有关每个单独测定的进一步的详情，请参考网站或随附的方案文档。数据分析：使用定制的内部分析软件处理数据。结果表示为剩余的激酶活性，作为DMSO对照的百分比。其使用以下公式计算：

对于IC50测定，使用XLFit版本5.3(ID Business Solutions)分析数据。使用非线性回归分析，基于每个测试浓度的平均结果来拟合s形剂量响应(可变斜率)曲线。在曲线的顶部和/或底部分别落入100和0外>10％的情况下，这些限值中的任一个或两个可以限制在100和0，前提是满足R2上的QC标准。

表1包括选定化合物的TNIK的IC₅₀值；IC50值为1-12nM的化合物为+++，IC50值为12-120nM的化合物为++，并且IC50值>120nM的化合物为+。IC₅₀值可以在表1中找到。

实施例66：MAP4K4人STE激酶酶促放射性测量测定

测定类型：生物化学

测定子类型：酶促

功能模式：拮抗剂

检测方法：放射性测量

测量的响应：闪烁

程序概述：将MAP4K4(h)与pH 7.0的8mM MOPS、0.2mM EDTA、250μMRLGRDKYKTLRQIRQ、10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活度和浓度根据需要)一起温育。通过添加Mg/ATP混合物引发反应。在室温下温育40min之后，通过添加浓度为0.5％的磷酸来终止反应。然后将10ul反应物点涂到P30过滤垫上，并且在0.425％磷酸中洗涤四次持续4分钟，并且在甲醇中洗涤一次，然后干燥并闪烁计数。

底物：250μM RLGRDKYKTLRQI

示踪剂：33P

ATP浓度：200μM

温育：在室温下40min

对照抑制剂：星形孢菌素(Staurosporine)

化合物浓度：10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM。

化合物稀释方案：将供应的所有化合物在100％ DMSO中制备成50x最终测定浓度的工作储备液。在适当的情况下，使用100％ DMSO将更大浓度的储备液手动稀释至50x。将以粉末形式供应的化合物在100％ DMSO中重构为10mM储备液，然后进一步稀释至50x。

测定程序：将所需体积的测试化合物的50x储备液添加到测定中，然后添加含有酶和底物的反应混合物。通过添加选定浓度的ATP来引发反应。在添加ATP之前，没有对化合物与酶/底物混合物进行预温育。有关每个单独测定的进一步的详情，请参考网站或随附的方案文档。

数据分析：使用定制的内部分析软件处理数据。结果表示为剩余的激酶活性，作为DMSO对照的百分比。其使用以下公式计算：

表1包括选定化合物的MAP4K4的IC₅₀值；IC50值为1-12nM的化合物为+++，IC50值为12-120nM的化合物为++，并且IC50值>120nM的化合物为+。

实施例67：马松三色(M&T)染色和Ashcroft评分

马松三色(M&T)染色方案：将肺切片切成4μm厚，在烘箱中干燥1小时，并且通过标准染色方案用M&T染色。将切片用Weigert铁苏木精工作溶液短暂染色10分钟。随后在Biebrich scarlet-acid fuchsin溶液中染色10分钟，并且在磷钼酸-磷钨酸溶液中分化5分钟或直到胶原不呈红色。然后将样品转移到苯胺蓝溶液中，并且染色1分钟，随后在1％乙酸溶液中去分化。随后脱水并且放置盖玻片用于随后的图像分析。

对于胶原沉积的图像分析，使用Aperio扫描镜型号：CS2(Leica)，在200X放大下扫描马松三色染色的载玻片。用马松三色染色剂染色的纤维化的区域用来自Indica Labs的图像分析平台定量。选择整个左肺切片作为注释层。

根据由Ashcroft等人定义并由Hübner等人改良的0-8的等级，对纤维化修饰进行形态学评估和半定量分级，如下表3所述。最终评分被表示为在所有微观视野中观察到的各评分的平均值。

表3.改良的Ashcroft评分。

实施例68：α-SMA IHC测定

方案：对于免疫组织化学染色，将4μm厚切片置于载玻片上，并且在过夜干燥之后，用二甲苯除去石蜡。将切片置于分级乙醇系列中，并且浸入蒸馏水中。在热诱导的柠檬酸盐抗原(pH＝6.0)暴露之后，将切片浸入3％过氧化氢溶液中5min。为了避免非特异性染色，然后将切片在封闭血清中在室温下温育15min，随后添加稀释度为1:400的初级兔多克隆抗α-SMA抗体1小时。随后添加与HRP缀合的二级山羊多克隆抗体。

对于纤维化的图像分析，经由Aperio CS2扫描仪扫描α-SMA染色的切片。用来自Indica Labs的图像分析平台对纤维化的面积进行量化。选择整个左肺切片作为注释层。支气管被排除在注释层之外。使用“面积量化v2.1.3”模块测量由胶原纤维占据的面积。然后由程序计算所选注释中的阳性区域的百分比。纤维化以每个肺切片的百分比表示。/>

实施例69：博来霉素(Bleomycin)诱导的肺纤维化小鼠模型

方案：将八周龄的C57BL/6雄性小鼠用戊巴比妥(Pentobarbital)(60mg/kg体重，i.p.)麻醉，并且在第1天通过气管内施用接受0.66mg/kg剂量(相当于1U/kg)的博来霉素。在诱导肺纤维化后第7天开始化合物治疗，此时最初的肺损伤和炎症已经减轻。

实施例70：博来霉素诱导的皮肤纤维化大鼠模型

方案：使用异氟烷短暂麻醉五至六周龄的Sprague Dawley雄性大鼠，并且使用Wahl宠物修剪器剃除其背部区域。将博来霉素(BLM)用无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释至1mg/ml。使用包含27号针头的1ml注射器，将100μl的BLM溶液皮下注射到剃毛区域上的两个部位中，每天一次，持续4周。初始对照将每天注射等体积的无菌PBS。

实施例71：单侧输尿管梗阻肾纤维化模型

方案：在第0天，在三种类型的混合麻醉剂(美托咪啶(medetomidine)、咪达唑仑(midazolam)、布托啡诺(butorphanol))下，对七周龄的雌性C57BL/6小鼠进行UUO手术。在剃掉毛发之后，剖开腹部，并且将左侧输尿管从腹内取出。将输尿管在两点处用4-0丝缝合线结扎。用缝合线封闭腹膜和皮肤，并且将小鼠转移到干净的笼子中，并且保持直到从麻醉中恢复。基于手术前一天小鼠的体重，将小鼠分成两组。从第0天到第13天口服施用化合物。在第14天，处死时测量结扎的左肾和右肾的重量。

实施例72：LX-2中的胶原和α-SMA

方法：用补充有2％ FBS和1％ P/S的DMEM制备培养基。从含有LX-2细胞的汇合层的培养瓶中取出培养基。然后添加3ml的0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液，并且对于每个T150烧瓶，将细胞在37℃下温育5min。添加7mL的培养基以停止胰蛋白酶消化。将细胞以300×g离心5min。弃去上清液培养基，并且用新鲜的培养基重新悬浮细胞。用细胞活力分析仪对细胞进行计数。将5.0E+05个细胞/孔接种到含有2.0mL培养基的6孔板中。将细胞在37℃下培养过夜。第二天，将完全培养基用含0.4％ FBS的培养基更换以进行饥饿培养。在含减少的血清的培养基中温育24h之后，将LX-2细胞用化合物(8种浓度，3倍稀释)以一式两份处理30分钟，然后用4ng/ml的TGF-β刺激另外48小时。平行地，仅含有DMSO和TGF-β的培养基分别用作空白对照和阳性对照。TGF-β诱导用作最大诱导阳性对照。在诱导结束时丢弃培养基。使用冰冷的DPBS洗涤细胞一次。添加RIPA缓冲液以裂解细胞20min。然后从培养板上刮下细胞，收集在管中并且离心。将上清液在-80℃下存储。使用BCA蛋白质测定试剂盒来确定裂解物中的蛋白质的总量。对于每种化合物，在三个独立的实验中进行纤维化测定的细胞处理。

在BCA测定之后，用RIPA缓冲液将所有裂解物样品调节至相同的蛋白质浓度。将具有相同蛋白量的样品与4x LDS样品缓冲液混合，并且在95℃下煮沸5min。变性的样品用于电泳。根据标准方案进行蛋白质印迹。将相同体积的蛋白质加载到4-12％ Bis-Tris凝胶上。将样品的双重裂解物加载到两种凝胶上。将凝胶在80V下运行0.5h，并且在120V下运行另外的1h。当电泳完成时，使用Trans-Blot电泳转移池在100V下将含有目标蛋白胶原I(COL1A1)的凝胶转移到NC膜上持续90min。使用iBlot^TM2凝胶转移装置在20V下转移α-SMA和GAPDH持续7min。所有的膜在RT下在含有5％脱脂乳粉的TBST缓冲液中封闭1h，然后在含有5％ BSA的TBST缓冲液中与一级抗体抗COL1A1和抗α-SMA在4℃下温育过夜。对于GAPDH检测，具有α-SMA免疫印迹的膜在检测之后用Restore^TM蛋白质印迹剥离缓冲液剥离。并且将膜重新封闭，然后在室温(RT)下用一级抗体抗GAPDH抗体重新探测2h。在与一级抗体温育之后，用TBST洗涤膜，然后在RT下与二级抗体温育1h。使用仪器Image Quant LAS-4000可视化印迹。捕获来源于ECL蛋白质印迹试剂的化学发光信号。用软件(ImageQuant TL的1D组件)将来自16位印迹图像的条带积分强度用于定量。从ImageQuant TL获得两种重复凝胶的定量原始数据。对于每种凝胶，胶原I和α-SMA蛋白的表达水平相对于GAPDH被归一化。使用GraphPad^TMPrism软件的s形剂量响应(可变斜率)方程，计算两种重复凝胶的平均归一化数据，并且用于计算IC₅₀。方程为Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率)。注释：X是化合物浓度的对数，Y是平均归一化数据。

表4包括选定化合物的胶原的IC₅₀值；IC₅₀值<0.1nM的化合物为+++，IC₅₀值为0.1-1.0nM的化合物为++，并且IC₅₀值>1.0nM的化合物为+。

表4.LX-2细胞中胶原的IC₅₀数据

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应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且将向本领域技术人员建议根据其进行的各种修改或改变，并且这些修改或改变将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。出于所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请均特此通过引用以其整体并入本文。

Claims

1.一种由式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自：

-N(R⁵)₂，其中每个R⁵独立地选自氢和任选地取代的C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环；

取代的C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-10烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环；以及

任选地取代的3至8元杂环；其中所述3至8元杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环和任选地取代的C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN和-NO₂；

R³选自任选地取代的C₁-C₆烷基、任选地取代的3至10元杂环和任选地取代的C_3-10碳环，其中所述烷基、杂环和碳环中的每一者任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-6烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环；

R⁴选自：

氢；

任选地取代的C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-O-C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环；以及

任选地取代的C_3-10碳环，其中所述C_3-10碳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环；

W选自任选地取代的5至8元杂芳基，其中所述5至8元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环；并且

其中当R¹为甲基哌嗪并且W为吡啶时，则R⁴不为甲基；并且当W为呋喃并且R⁴为环戊基或环己基时，则R¹不为乙-1-酮。

2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R¹选自-N(R⁵)₂，其中每个R⁵独立地选自任选地取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的任选的取代基选自羟基。

3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R¹选自取代的C₁-C₆烷基和任选地取代的3至8元杂环。

4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中R¹选自取代的C₁-C₆烷基，其中任选的取代基选自羟基、氧代和-O-C_1-10烷基。

5.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中R¹选自任选地取代的5至6元杂环。

6.根据权利要求1或5所述的化合物或盐，其中R¹为任选地取代的6元杂环。

7.根据权利要求1或3-6中任一项所述的化合物或盐，其中R¹为任选地取代的哌嗪。

8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中所述哌嗪上的任选的取代基选自氧代、-S(O₂)NH₂和任选地取代的C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代和-NH₂。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，R³选自任选地取代的C_3-6碳环。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R³为任选地取代的苯基。

11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中所述苯基的任选的取代基选自卤素和-C_1-10卤代烷基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中R⁴选自任选地取代的C₁-C₆烷基和任选地取代的C_3-6碳环。

13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中R⁴为C₁-C₆烷基，并且任选地被一个或多个卤素取代。

14.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中R⁴为C_3-6碳环，并且任选地被一个或多个羟基取代。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐，其中W选自5至6元杂芳基。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或盐，其中W的所述5至6元杂芳基选自咪唑、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。

17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或盐，其中W的所述5至6元杂芳基选自咪唑、呋喃和吡啶。

18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或盐，其中W为咪唑。

19.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中W选自任选地取代的5至6元杂芳基。

20.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中W选自任选地取代的吡啶、咪唑、噻唑和呋喃。

21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中W选自任选地取代的吡啶和咪唑。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物由式(IIA)表示：

或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物由式(IIB)表示：

或其药学上可接受的盐。

24.根据权利要求22或23所述的化合物或盐，其中R³选自任选地取代的C₁-C₆烷基和任选地取代的C₆碳环。

25.根据权利要求22至24中任一项所述的化合物或盐，其中R³选自C₁-C₆烷基和取代的C₆碳环，并且其中所述C₆碳环被选自卤素和-C_1-10卤代烷基的一个或多个取代基取代。

26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中R³选自

27.根据权利要求22至25中任一项所述的化合物或盐，其中R³为被选自卤素的一个或多个取代基取代的C₆碳环。

28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R³选自

29.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中R³为

30.根据权利要求22或23所述的化合物或盐，其中R⁴选自氢、任选地被选自卤素的一个或多个取代基取代的C₁-C₆烷基和任选地被选自羟基和胺的一个或多个取代基取代的C_5-6碳环。

31.根据权利要求30所述的化合物或盐，其中R⁴选自

32.根据权利要求30所述的化合物或盐，其中R⁴选自任选地被选自氟的一个或多个取代基取代的C₁-C₆烷基和被羟基取代的C₆环烷基。

33.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R⁴选自

34.根据权利要求33所述的化合物或盐，其中R⁴选自

35.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中R⁴为

36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自：

-N(R⁵)₂，其中R⁵选自任选地取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的所述取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基，

取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的所述取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-NH₂、氧代、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-10烷基)；

任选地取代的6至8元杂环；其中所述6至8元杂环上的所述任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个氧代、-S(O₂)NH₂、-NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基和任选地取代的C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基上的所述任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN和-NO₂。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自

38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自

39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自

40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自：

取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的所述取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、氧代、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基；

任选地取代的6至8元饱和杂环；其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个-S(O₂)NH₂和任选地取代的C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基上的所述任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基和-NH₂。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自

42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自任选地取代的6至8元饱和杂环；其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个-S(O₂)NH₂和任选地取代的C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基上的所述任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基和-NH₂。

43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自

44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的所述取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、氧代、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基。

45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自

46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自：

取代的C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基上的所述取代基在每次出现时独立地选自一个或多个-OH、氧代和-O-C_1-10烷基；

任选地取代的6至8元饱和杂环；其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个任选地取代的C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基上的所述任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、氧代、-C_1-10卤代烷基和-NH₂。

47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自：

48.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物为

或其任何一种的药学上可接受的盐。

49.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物为

或其任何一种的药学上可接受的盐。

50.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物为

或其任何一种的药学上可接受的盐。

51.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物为

或其任何一种的药学上可接受的盐。

52.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物为

或其任何一种的药学上可接受的盐。

53.一种由式(IIA)表示的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为哌嗪，其中所述哌嗪任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自氧代、-S(O₂)NH₂和C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氧代和-NH₂；

R³为苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤素取代；并且

R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。

54.一种由式(IIA)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为哌嗪，其中所述哌嗪任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自氧代和C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氧代和-NH₂；

R³为苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤素取代；并且R⁴为取代的C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基被一个或多个卤素取代。

55.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至54中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂。

56.一种治疗或预防疾病的方法，其包括将根据权利要求1至54中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求55所述的药物组合物施用于有需要的对象。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病为癌症。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、癌症转移、纤维化和精神障碍。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病为选自肝硬化、肺纤维化、肾间质纤维化、心肌梗死、系统性硬化(SSc)和移植物抗宿主病(GVHD)的纤维化疾病或病况。

60.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病为肾纤维化。

61.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病为皮肤纤维化。

62.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病为特发性肺纤维化(IPF)。

63.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病与TNIK激酶相关。

64.一种治疗或预防疾病的方法，其包括通过向有需要的对象施用根据权利要求1至54中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求55所述的药物组合物来抑制TNIK激酶。

65.一种治疗或预防疾病的方法，其包括通过向有需要的对象施用根据权利要求1至54中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求55所述的药物组合物来抑制MAP4K4激酶。

66.一种由式(A)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z选自任选地取代的3至12元杂环和任选地取代的C₃-C₁₂碳环，其中每一者上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个-N(R¹⁰)₂、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C₁-C₁₀烷基、C_3-12碳环和3至12元杂环；

其中所述C₁-C₁₀烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、-O-C_1-6烷基-O-C(O)(O-C_1-10烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环；

其中所述C_3-12碳环和3至12元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环和3至12元杂环以及任选地取代的C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN和-NO₂；

W选自任选地取代的5至8元杂环和任选地取代的C₃-C₈碳环，其中每一者上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环，其中所述C_3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基；并且

Y选自任选地取代的5至8元杂环和任选地取代的C₃-C₈碳环，其中每一者上的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环，其中所述C_3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、C_1-10烷基、-C_1-10卤代烷基和-O-C_1-10烷基。

67.一种由式(A*)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自：

任选地取代的3至8元杂环；其中所述3至8元杂环上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、氧代、＝S、-S(O₂)NH₂、-C_1-10卤代烷基、-O-C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-12碳环、3至12元杂环和任选地取代的C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基上的任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个羟基、卤素、氧代、-C_1-10卤代烷基、-NH₂、-CN和-NO₂；

68.一种药物组合物，其包含根据权利要求66或67所述的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂。

69.一种治疗或预防疾病的方法，其包括向有需要的对象施用根据权利要求66或67所述的化合物或盐或根据权利要求68所述的药物组合物。

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病为癌症。

71.根据权利要求70所述的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、癌症转移、纤维化和精神障碍。

72.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病为选自肺纤维化、囊性纤维化、肝纤维化、心肌纤维化、肾纤维化、脑纤维化、动脉纤维化、关节纤维化、肠纤维化、掌腱膜挛缩纤维化、瘢痕疙瘩纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化、硬皮病硬化性纤维化和粘连性囊炎纤维化的纤维化疾病或病况。

73.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病为选自肝硬化、肺纤维化、肾间质纤维化、心肌梗死、系统性硬化(SSc)和移植物抗宿主病(GVHD)的纤维化疾病或病况。

74.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病为肾纤维化。

75.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病为皮肤纤维化。

76.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病为特发性肺纤维化(IPF)。

77.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病与TNIK激酶相关。

78.一种治疗或预防疾病的方法，其包括通过向有需要的对象施用根据权利要求66或67所述的化合物或盐或根据权利要求68所述的药物组合物来抑制TNIK激酶。

79.一种治疗或预防疾病的方法，其包括通过向有需要的对象施用根据权利要求66或67所述的化合物或盐或根据权利要求68所述的药物组合物来抑制MAP4K4激酶。