CN1123573C - 用作磷酸二酯酶抑制剂的2－苯基取代的咪唑并三嗪酮 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的在9-位具有短的非支链烷基的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮。所述2-苯基取代的咪唑并三嗪酮是通过将相应的2-苯基咪唑并三嗪酮氯磺化、然后再与胺反应制得的。这些化合物抑制代谢cGMP的磷酸二酯酶，并且适于在药物中用作活性剂来治疗心血管疾病、脑血管疾病和/或生殖泌尿道障碍、尤其是勃起功能障碍。
Description
本发明涉及2-苯基取代的咪唑并三嗪酮、其制备方法、以及其作为药物的应用、尤其是作为代谢cGMP的磷酸二酯酶抑制剂的应用。
公开说明书DE 2811780描述了作为支气管扩张剂的咪唑并三嗪，并公开了其具有解痉活性和抗引起环腺苷酸代谢的磷酸二酯酶(cAMP-PDEs，依据Beavo的命名：PDE-III和PDE-IV)的抑制活性。其中没有公开抗引起环鸟苷酸代谢的磷酸二酯酶(cGMP-PDEs，依据Beavo和Reifsnyder(《药理科学进展》(Trends in Pharmacol.Sci)11，150-155，1990)的命名：PDE-I、PDE-II和PDE-V)的抑制活性。该专利没有要求保护在2-位的芳基上有磺酰氨基的化合物。此外，FR2213058、CH 594671、DE 2255172、DE 2364076和EP 0009384公开了在2-位没有取代的芳基的咪唑并三嗪酮，并且也指出这些咪唑并三嗪酮是具有cAMP-PDE抑制活性的支气管扩张剂。
WO 94/2 8902描述了适于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮。
本发明化合物是引起环鸟苷3’，5’-一磷酸代谢的一种或多种磷酸二酯酶(cGMP-PDEs)的强有效抑制剂。依据Beavo和Reifsnyder(《药理科学进展》(Trends in Pharmacol.Sci)11，150-155，1990)的命名，这些磷酸二酯酶是磷酸二酯酶同工酶PDE-I、PDE-II和PDE-V。
cGMP浓度增加可导致有益的抗聚集、抗血栓形成、抗生殖、抗血管痉挛、血管舒张、促尿钠排泄和利尿作用。它可影响血管和心脏收缩力变化、脉搏以及心脏传导的短期和长期调节(J.C.Stoclet，T.Keravis，N.Komas和C.Kugnier，Exp.Opin.Invest.Drugs(1995)，4(11)，1081-1100)。
因此，本发明提供了通式(I)2-苯基取代的咪唑并三嗪酮、及其盐、水合物、N-氧化物和异构体：
其中R1代表氢或具有最多4个碳原于的直链或支链烷基，R2代表具有最多4个碳原子的直链烷基，R3和R4相同或不同，并分别代表氢或各具有最多8个碳原子的直链或支链链烯基或烷氧基，或代表具有最多10个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被氧原子间隔，并且任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、卤素、羧基、苄氧基羰基、具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基和/或式-SO3H、-(A)a-NR7R8、-O-CO-NR7’R8’、-S(O)b-R9、-P(O)(OR10)(OR11)、 
和/或
所示基团，其中a和b相同或不同，并分别代表0或1，A代表CO或SO2，R7、R7’、R8和R8’相同或不同，并分别代表氢，或代表具有3-8个碳原子的环烷基，具有6-10个碳原子的芳基，具有最多3个选自S、N和O的杂原子的5元-6元不饱和、部分不饱和或饱和的、任选地苯并稠合的杂环基，其中所述环系任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、卤素、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基和式-(SO2)c-NR12R13所示基团，其中c代表0或1，R12和R13相同或不同，并分别代表氢或具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者R7、R7’、R8和R8’分别代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或多取代：羟基、卤素、具有6-10个碳原子的芳基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基和式-(CO)d-NR14R15所示基团，其中R14和R15相同或不同，并分别代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，且d代表0或1，或者R7和R8和/或R7’和R8’与它们所连的氮原子一起形成可任选地还含有选自S和O的其它杂原子或式-NR15所示基团的5元-7元饱和杂环，其中R16代表氢，具有6-10个碳原子的芳基，苄基，含有最多3个选自S、N和O的杂原子、任选地被甲基取代的5元-7元芳香或饱和杂环基，或者代表任选地被羟基取代的、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，R9代表具有6-10个碳原子的芳基，或者代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R10和R11相同或不同，并分别代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，和/或上文在R3/R4下面列出的烷基链任选地被下述基团取代：具有3-8个碳原子的环烷基，具有6-10个碳原子的芳基，或可含有最多4个选自S、N和O的杂原子或式NR17所示基团的5元-7元部分不饱和、饱和或不饱和的、任选地苯并稠合的杂环基，其中R17代表氢、羟基、甲酰基、三氟甲基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被选自羟基和具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基的相同或不同取代基单取代至多取代，其中芳基和杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：硝基、卤素、-SO3H、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基和式-SO2-NR18R19所示基团，其中R18和R19相同或不同，并分别代表氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，和/或R3或R4代表式-NR20R21所示基团，其中R20和R21具有上述R18和R19的定义，并与R18和R19相同或不同，和/或R3或R4代表金刚烷基，或代表式
或
所示基团，或代表具有3-8个碳原子的环烷基，具有6-10个碳原子的芳基，或代表可含有最多4个选自S、N和O的杂原子或式NR22所示基团的、5元-7元部分不饱和、饱和或不饱和的、任选地苯并稠合的杂环基，其中R22具有上述R16的定义，并且与R16相同或不同，或者代表羧基、甲酰基或具有最多5个碳原子的直链或支链酰基，并且其中所述环烷基、芳基和/或杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：卤素、三唑基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、硝基和式-SO3H、-OR23、(SO2)eNR24R25、-P(O)(OR26)(OR27)所示基团，其中e代表0或1，R23代表式所示基团，或代表具有3-7个碳原子的环烷基，或者代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被具有3-7个碳原子的环烷基、苄氧基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基、羧基、苄氧基羰基或苯基取代，其中所述苯基可被选自具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基和卤素的相同或不同取代基单取代至多取代，和/或任选地被式-CO-NR28R29或-COR30所示基团取代的烷基，其中R28和R29相同或不同，并分别代表氢或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，或者R28和R29与它们所连的氮原子一起形成任选地还含有选自S和O的其它杂原子的5元-7元饱和杂环基，且R30代表苯基或金刚烷基，R24和R25具有上述R18和R19的定义，并与R18和R19相同或不同，R26和R27具有上述R10和R11的定义，并与R10和R11相同或不同，和/或环烷基、芳基和/或杂环基任选地被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基任选地被羟基、羧基、具有最多3个选自S、N和O的杂原子的5元-7元杂环基或式-SO2-R31、P(O)(OR32)(OR33)或-NR34R35所示基团取代，其中R31代表氢，或者具有上述R9的定义，并且与R9相同或不同，R32和R33具有上述R10和R11的定义，并与R10和R11相同或不同，R34和R35相同或不同，并分别代表氢、或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者R34和R35与它们所连的氮原子一起形成可还含有选自S和O的其它杂原子或式-NR36所示基团的5元-6元饱和杂环基，其中R36代表氢、羟基、具有最多7个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、或任选地被羟基取代的具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者R3和R4与它们所连的氮原子一起形成5元-7元不饱和或饱和或部分不饱和的、任选地苯并稠合的杂环基，所述杂环基任选地含有最多3个选自S、N和O的杂原子或式-NR37所示基团，其中R37代表氢、羟基、甲酰基、三氟甲基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：羟基、三氟甲基、羧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-(D)fNR38R39、-CO-(CH2)g-O-CO-R40、-CO-(CH2)h-OR41或-P(O)(OR42)(OR43)所示基团，其中g和h相同或不同，并分别代表1、2、3或4，且f代表0或1，D代表式-CO或-SO2所示基团，R38和R39相同或不同，并分别具有上述R7和R8的定义，R40代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，R41代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，R42和R43相同或不同，并分别代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R37代表式-(CO)i-E所示基团，其中i代表0或1，E代表具有3-7个碳原子的环烷基或苄基，代表具有6-10个碳原子的芳基或具有最多4个选自S、N和O的杂原子的5元-6元芳香杂环基，其中所述环系任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：硝基、卤素、-SO3H、具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基和式-SO2-NR44R45所示基团，其中R44和R45具有上述R18和R19的定义，并与R18和R19相同或不同，或者E代表式
或
所示基团，并且在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代、任选地也可以是偕取代的：羟基、甲酰基、羧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、硝基和式-P(O)(OR46)(OR47)、
＝NR48或-(CO)jNR49R50所示基团，其中R46和R47具有上述R10和R11的定义，并与R10和R11相同或不同，R48代表羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基，j代表0或1，且R49和R50相同或不同，并具有上述R14和R15的定义，和/或在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基取代，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：羟基、卤素、羧基、各具有3-8个碳原子的环烷基或环烷氧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基和式-SO3H、-NR51R52或-P(O)OR53OR54所示基团，其中R51和R52相同或不同，并分别代表氢、苯基、羧基、苄基或各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R53和R54相同或不同，并具有上述R10和R11的定义，和/或所述烷基任选地被具有6-10个碳原子的芳基取代，其中该芳基可被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：卤素、羟基、具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基和式-NR51’R52’所示基团，其中R51’和R52’具有上述R51和R52的定义，并与R51和R52相同或不同，和/或在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被具有6-10个碳原子的芳基或具有最多3个选自S、N和O的杂原子的5元-7元饱和、部分不饱和或不饱和的杂环基取代，该杂环基任选地通过氮官能团连接，其中所述环系可被羟基或各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者R3和R4与它们所连的氮原子形成式
或
所示基团，R5和R6相同或不同，并分别代表氢、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。
本发明化合物可以以相互间是像和镜像(对映体)或相互间不是像和镜像(非对映异构体)的立体异构形式存在。本发明既涉及对映体或非对映异构体，也涉及它们的混合物。象非对映异构体一样，可通过已知方法将外消旋形式拆分成立体异构纯的组分。
本发明化合物还可以以盐的形式存在，在本发明说明书中，盐优选为生理上可接受的盐。
生理上可接受的盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸成的盐。与下述酸成的盐是优选的：无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，或有机羧酸或磺酸例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸，或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
生理上可接受的盐还可以是本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及与氨或有机胺成的铵盐，所述有机胺有例如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。
在本发明说明书中，任选地苯并稠合的杂环基通常代表可含有最多4个选自S、N和O的杂原子的饱和、部分不饱和或不饱和的5元-7元杂环基。可提及的实例有：氮杂_基、二氮杂_基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、咪唑基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或哌啶基。优选喹啉基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂_基、二氮杂_基、噻唑基、三唑基、四唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基和硫代吗啉基。
在本发明说明书中，具有1-6个碳原子的
直链或支链酰基代表例如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、戊基羰基和己基羰基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链酰基。特别优选乙酰基和乙基羰基。
在本发明说明书中，具有1-6个碳原子的
直链或支链烷氧基代表例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。优选具有1-6个、1-4个或1-3个碳原子的直链或支链烷氧基。特别优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基。
在本发明说明书中，具有1-6个碳原子的
直链或支链烷氧基羰基代表例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。特别优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。
在本发明说明书中，具有1-4个、1-6个、1-8个和1-10个碳原子的
直链或支链烷基代表例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。优选具有1-3个、1-4个或1-8个碳原子的直链或支链烷基。特别优选具有1-4个或1-3个碳原子的直链或支链烷基。
在本发明说明书中，具有最多4个碳原子的
直链烷基代表例如甲基、乙基、正丙基和正丁基。
(C6-C10)-芳基
通常代表具有6-10个碳原子的芳基。优选的芳基是苯基和萘基。
在本发明说明书中，具有
3-8个或3-7个碳原子的环烷基代表例如环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环庚基或环辛基。优选环丙基、环戊基和环己基。
在本发明说明书中，
具有3-8个碳原子的环烷氧基代表例如环丙氧基、环戊氧基、环丁氧基、环己氧基、环庚氧基或环辛氧基。优选环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
在本发明说明书中，
卤素通常代表氟、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴。特别优选氟和氯。
在本发明说明书中，根据上述取代基，可还含有选自S、N和O的其它杂原子的
5元-6元或7元饱和杂环基代表例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。优选吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基。
在本发明说明书中，具有最多3个或4个选自S、O和N的杂原子的
5元-6元芳香杂环基代表例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻唑基。
在本发明说明书中，具有最多3个或4个选自S、O和N的杂原子的
5元-6元不饱和、部分不饱和和饱和的杂环基代表例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。优选吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、呋喃基和噻唑基。
本发明化合物，尤其是其盐，也可以以水合物形式存在。在本发明说明书中，
水合物是含有结晶水的化合物。这类化合物可含有一当量或多当量、通常是1-5当量水。水合物可通过例如将本发明化合物从水中或含水溶剂中结晶而制得。
本发明通式(I)化合物优选为具有下述定义的式(I)化合物及其盐、水合物、N-氧化物和异构体：其中R1代表具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有最多3个碳原子的直链烷基，R3和R4相同或不同，并分别代表氢或各具有最多6个碳原子的直链或支链链烯基或烷氧基，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被氧原子间隔，并且任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代：羟基、氟、氯、羧基、苄氧基羰基、具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基和/或式-SO3H、-(A)a-NR7R8、-O-CO-NR7’R8’、-S(O)b-R9、-P(O)(OR10)(OR11)、 
和/或
所示基团，其中a和b相同或不同，并分别代表0或1，A代表CO或SO2，R7、R7’、R8和R8’相同或不同，并分别代表氢、或环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、哌啶基和吡啶基，其中所述环系任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代：羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氟、氯、各具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-(SO2)c-NR12R13所示基团，其中c代表0或1，R12和R13相同或不同，并分别代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R7、R7’、R8和R8’分别代表具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基，或代表具有最多7个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或多取代：羟基、氟、氯、苯基、各具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-(CO)d-NR14R15所示基团，其中R14和R15相同或不同，并分别代表氢或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，且d代表0或1，或者R7和R8和/或R7’和R8’与它们所连的氮原子一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或三唑基或式 
或
所示基团，其中R16代表氢、苯基、苄基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基，或者代表任选地被羟基取代的、具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，R9代表具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，R10和R11相同或不同，并分别代表氢或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，和/或在R3/R4下面列出的烷基链任选地被下述基团取代：环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、吡啶基、喹啉基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、呋喃基、哌啶基、四氢呋喃基或式
或
所示基团，其中R17代表氢、羟基、甲酰基、三氟甲基、各具有最多3个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基，或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被选自羟基和具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基的相同或不同取代基单取代-三取代，其中苯基和杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代：硝基、氟、氯、-SO3H、各具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、羟基和/或式-SO2-NR18R19所示基团，其中R18和R19相同或不同，并分别代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，和/或R3或R4代表式-NR20R21所示基团，其中R20和R21具有上述R18和R19的定义，并与R18和R19相同或不同，和/或R3或R4代表金刚烷基，或代表式
或
所示基团，或代表环戊基、环己基、环庚基、苯基、吗啉基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、异噁唑基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或代表式
或
所示基团，其中R22具有上述R16的定义，并且与R16相同或不同，或者代表羧基、甲酰基或具有最多3个碳原子的直链或支链酰基，并且其中所述环烷基、苯基和/或杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代：氟、氯、三唑基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、硝基和/或式-SO3H、-OR23、(SO2)eNR24R25、-P(O)(OR26)(OR27)所示基团，其中e代表0或1，R23代表式所示基团，或代表环丙基、环戊基、环丁基、环己基或环庚基，或者代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被环丙基、环戊基、环己基、苄氧基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、各具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基、苄氧基羰基或苯基取代，其中所述苯基可被选自具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、氟和氯的相同或不同取代基单取代至多取代，和/或烷基任选地被式-CO-NR28R29或-COR30所示基团取代，其中R28和R29相同或不同，并分别代表氢或具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者R28和R29与它们所连的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基，且R30代表苯基或金刚烷基，R24和R25具有上述R18和R19的定义，并与R18和R19相同或不同，R26和R27具有上述R10和R11的定义，并与R10和R11相同或不同，和/或环烷基、苯基和/或杂环基选择性地被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基任选地被羟基、羧基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、三唑基或式-SO2-R31、P(O)(OR32)(OR33)或-NR34R35所示基团取代，其中R31具有上述R9的定义，并且与R9相同或不同，R32和R33具有上述R10和R11的定义，并与R10和R11相同或不同，R34和R35相同或不同，并分别代表氢或具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被羟基或具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者R34和R35与它们所连的氮原子一起形成吗啉基、三唑基或硫代吗啉基或式所示基团，其中R36代表氢、羟基、具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、或任选地被羟基取代的具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R3和R4与它们所连的氮原子一起形成吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或式所示基团，其中R37代表氢、羟基、甲酰基、三氟甲基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或代表具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代：羟基、三氟甲基、羧基、各具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-(D)fNR38R39、-CO-(CH2)g-O-CO-R40、-CO-(CH2)h-OR41或-P(O)(OR42)(OR43)所示基团，其中g和h相同或不同，并分别代表1、2或3，且f代表0或1，D代表式-CO或-SO2所示基团，R38和R39相同或不同，并分别具有上述R7和R8的定义，R40代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R41代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R42和R43相同或不同，并分别代表氢或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，或者R37代表式-(CO)i-E所示基团，其中i代表0或1，E代表环戊基、环己基、环庚基、苄基、苯基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基，其中所述环系任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：硝基、氟、氯、-SO3H、具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-SO2-NR44R45所示基团，其中R44和R45具有上述R18和R19的定义，并与R18和R19相同或不同，或者E代表式或
所示基团，并且在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代、任选地也可是偕取代的：羟基、甲酰基、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、硝基和式-P(O)(OR46)(OR47)、
＝NR48或-(CO)jNR49R50所示基团，其中R46和R47具有上述R10和R11的定义，并与R10和R11相同或不同，R48代表羟基或具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基，j代表0或1，且R49和R50相同或不同，并具有上述R14和R15的定义，和/或在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被具有最多5个碳原子的直链或支链烷基取代，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：羟基、氟、氯、羧基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、各具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-SO3H、-NR51R52或-P(O)OR53OR54所示基团，其中R51和R52相同或不同，并分别代表氢、苯基、羧基、苄基或各具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R53和R54相同或不同，并具有上述R10和R11的定义，和/或所述烷基任选地被苯基取代，其中该苯基可被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代：氟、氯、羟基、具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR51’R52’所示基团，其中R51’和R52’具有上述R51和R52的定义，并与R51和R52相同或不同，和/或在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或四唑基取代，这些取代基任选地也可通过氮官能团连接，其中所述环系可被羟基或各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者R3和R4与它们所连的氮原子形成式
或
所示基团，R5和R6相同或不同，并分别代表氢、羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基。
本发明通式(I)化合物特别优选为具有下述定义的式(I)化合物及其盐、N-氧化物、水合物和异构体：其中R1代表具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有最多3个碳原子的直链烷基，R3和R4相同或不同，并分别代表氢或各具有最多4个碳原子的直链或支链链烯基或烷氧基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被氧原子间隔，并且任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代：羟基、氟、氯、羧基、具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基和/或式-SO3H、-(A)a-NR7R8、-O-CO-NR7’R8’、-S(O)b-R9、-P(O)(OR10)(OR11)、 和/或
所示基团，其中a和b相同或不同，并分别代表0或1，A代表CO或SO2，R7、R7’、R8和R8’相同或不同，并分别代表氢、或代表环戊基、环己基、环庚基、苯基、哌啶基和吡啶基，其中所述环系任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：羟基、硝基、羧基、氟、氯、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-(SO2)c-NR12R13所示基团，其中c代表0或1，R12和R13相同或不同，并分别代表氢或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，或者R7、R7’、R8和R8’分别代表甲氧基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：羟基、氟、氯、苯基、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-(CO)d-NR14R15所示基团，其中R14和R15相同或不同，并分别代表氢、甲基或乙基，且d代表0或1，或者R7和R8和/或R7’和R8’与它们所连的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基或三唑基或式 
或
所示基团，其中R16代表氢、苯基、苄基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基，或者代表任选地被羟基取代的、具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，R9代表甲基，R10和R11相同或不同，并分别代表氢、甲基或乙基，和/或在R3/R4下面列出的烷基链任选地被下述基团取代：环丙基、环戊基、环己基、环庚基、吗啉基、呋喃基、四氢呋喃基或式或
所示基团，其中R17代表氢、羟基、甲酰基、乙酰基或具有最多3个碳原子的烷氧基，或代表具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被选自羟基和具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基的相同或不同取代基单取代或二取代，其中苯基和杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代：氟、氯、-SO3H、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、羟基和/或式-SO2-NR18R19所示基团，其中R18和R19相同或不同，并分别代表氢或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，和/或R3或R4代表式-NR20R21所示基团，其中R20和R21具有上述R18和R19的定义，并与R18和R19相同或不同，和/或R3或R4代表金刚烷基，或代表式
或
所示基团，或代表环戊基、环己基、环庚基、苯基、吗啉基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、异噁唑基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或代表式 或
所示基团，其中R22具有上述R16的定义，并且与R16相同或不同，或者代表甲酰基或乙酰基，并且其中所述环烷基、苯基和/或杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：氟、氯、三唑基、羧基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、硝基和/或式-SO3H、-OR23、(SO2)eNR24R25、-P(O)(OR26)(OR27)所示基团，其中e代表0或1，R23代表式
所示基团，或代表环丙基、环戊基、环丁基或环己基，或者代表氢或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被环丙基、环己基、苄氧基、四氢吡喃基、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基、苄氧基羰基或苯基取代，其中所述苯基可被选自甲氧基、羟基、氟或氯的相同或不同取代基单取代或二取代，和/或烷基任选地被式-CO-NR28R29或-COR30所示基团取代，其中R28和R29相同或不同，并分别代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R28和R29与它们所连的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基，且R30代表苯基或金刚烷基，R24和R25具有上述R18和R19的定义，并与R18和R19相同或不同，R26和R27具有上述R10和R11的定义，并与R10和R11相同或不同，和/或环烷基、苯基和/或杂环基任选地被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基任选地被羟基、羧基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、三唑基或式-SO2-R31、P(O)(OR32)(OR33)或-NR34R35所示基团取代，其中R31代表甲基，R32和R33具有上述R10和R11的定义，并与R10和R11相同或不同，R34和R35相同或不同，并分别代表氢或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被羟基或甲氧基取代，或者R34和R35与它们所连的氮原子一起形成吗啉基、三唑基或硫代吗啉基或式
所示基团，其中R36代表氢、羟基、具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基或任选地被羟基取代的具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，或者R3和R4与它们所连的氮原子一起形成吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或式所示基团，其中R37代表氢、羟基、甲酰基、各具有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：羟基、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基、或式-(D)fNR38R39、-CO-(CH2)g-O-CO-R40、-CO-(CH2)h-OR41或-P(O)(OR42)(OR43)所示基团，其中g和h相同或不同，并分别代表1或2，且f代表0或1，D代表式-CO或-SO2所示基团，R38和R39相同或不同，并分别具有上述R7和R8的定义，R40代表具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，R41代表具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，R42和R43相同或不同，并分别代表氢、甲基或乙基，或者R37代表式-(CO)i-E所示基团，其中i代表0或1，E代表环戊基、苄基、苯基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基，其中所述环系任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：硝基、氟、氯、-SO3H、具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基或式-SO2-NR44R45所示基团，其中R44和R45具有上述R18和R19的定义，并与R18和R19相同或不同，或者E代表式或
所示基团，并且在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代、任选地也可是偕取代的：羟基、甲酰基、羧基、各具有最多3个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基或式-P(O)(OR46)(OR47)、＝NR48或-(CO)jNR49R50所示基团，其中R46和R47具有上述R10和R11的定义，并与R10和R11相同或不同，R48代表羟基或甲氧基，j代表0或1，且R49和R50相同或不同，并具有上述R14和R15的定义，和/或在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基取代，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-三取代：羟基、氟、氯、羧基、环丙基、环庚基、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-SO3H、-NR51R52或-P(O)OR53OR54所示基团，其中R51和R52相同或不同，并分别代表氢、苯基、羧基、苄基或各具有最多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R53和R54相同或不同，并具有上述R10和R11的定义，和/或所述烷基任选地被苯基取代，其中该苯基可被选自下述基团的相同或不同取代基单取代-二取代：氟、氯、羟基、甲氧基或式-NR51’R52’所示基团，其中R51’和R52’具有上述R51和R52的定义，并与R51和R52相同或不同，和/或在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或四唑基取代，任选地这些取代基也可通过氮官能团连接，其中所述环系可被羟基或各具有最多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者R3和R4与它们所连的氮原子形成式
或
所示基团，R5和R6相同或不同，并分别代表氢、羟基或具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基。
本发明通式(I)化合物非常特别优选为具有下述定义的式(I)化合物及其盐、水合物、N-氧化物和异构体：其中R1代表甲基或乙基，R2代表乙基或丙基，R3和R4相同或不同，并分别代表具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被选自羟基和甲氧基的相同或不同取代基取代最多两次，或者R3和R4与它们所连的氮原子一起形成哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或式
所示基团，其中R37代表氢、甲酰基、各具有最多3个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，或代表具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：羟基、羧基、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-(D)fNR38R39或-P(O)(OR42)(OR43)所示基团，其中f代表0或1，D代表式-CO所示基团，R38和R39相同或不同，并分别代表氢或甲基，R42和R43相同或不同，并分别代表氢、甲基或乙基，或者R37代表环戊基，并且在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代、任选地也可是偕取代的：羟基、甲酰基、羧基、各具有最多3个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基或式-P(O)(OR46)(OR47)或-(CO)jNR49R50所示基团，其中R46和R47相同或不同，并分别代表氢、甲基或乙基，j代表0或1，且R49和R50相同或不同，并分别代表氢或甲基，和/或在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基取代，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：羟基、羧基或式-P(O)OR53OR54所示基团，其中R53和R54相同或不同，并分别代表氢、甲基或乙基，和/或在R3和R4下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被通过氮连接的吡咯烷基或哌啶基取代，R5代表氢，且R6代表乙氧基或丙氧基。
同样，非常特别优选的本发明通式(I)化合物是其中R5代表氢、且R6和-SO2NR3R4在苯环上彼此呈对位关系的式(I)化合物。
特别优选的化合物列在表A中。表A： 
本发明还提供了制备本发明通式(I)化合物的方法，其特征在于：
在两步反应中，在乙醇和三氯氧化磷/二氯乙烷系统中，先用通式(III)化合物将通式(II)化合物转化成通式(IV)化合物，在下一步反应中将通式(IV)化合物与氯磺酸反应，以生成通式(V)化合物，最后在惰性溶剂中将通式(V)化合物与通式(VI)胺反应，
其中R1和R2的定义分别同上，且L代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
其中R5和R6的定义分别同上，
其中R1、R2、R5和R6的定义分别同上，
其中R1、R2、R5和R6的定义分别同上，
HNR3R4 (VI)其中R3和R4的定义分别同上。
以下述反应方案作为实例来举例说明本发明方法：
适用于各步反应的溶剂是在反应条件下不会改变的常规有机溶剂。所述溶剂优选包括醚，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。也可使用上述溶剂的混合物。特别优选在第一步反应中使用乙醇且在第二步反应中使用二氯乙烷。
反应温度可在相当宽的范围内变化。通常在-20℃-200℃、优选0℃-70℃进行反应。
本发明方法的反应通常在大气压下进行。然而，也可在加压或减压(例如0.5-5巴)条件下进行反应。
在0℃-室温、在大气压下进行生成通式(V)化合物的反应。
在其中一种上述氯代烃中、优选在二氯甲烷中进行与通式(VI)胺的反应。
反应温度可在相当宽的范围内变化。通常在-20℃-200℃、优选0℃-室温进行反应。
反应通常在大气压下进行。然而，也可在加压或减压(例如0.5-5巴)条件下进行反应。
通式(II)化合物有一些是已知的，或者是新的，并且可通过下述方法制得：
先在惰性溶剂中、适当时在碱和三甲基甲硅烷基氯存在下，将通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应，以生成通式(IX)化合物，然后在惰性溶剂中、适当时在碱存在下将通式(IX)化合物与式(X)化合物反应，
R2-CO-T (VII)其中R2的定义同上，且T代表卤素，优选为氯，其中R1的定义同上，
其中R1和R2的定义同上，
其中L的定义同上。
适用于各步反应的溶剂是在反应条件下不会改变的常规有机溶剂。所述溶剂优选包括醚，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。也可使用上述溶剂的混合物。特别优选在第一步反应中使用二氯甲烷且在第二步反应中使用四氢呋喃和吡啶的混合物。
合适的碱通常是碱金属氢化物或碱金属醇化物，例如氢化钠或叔丁醇钾，或环胺，例如哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶，或C1-C4烷基胺，例如三乙胺。优选三乙胺、吡啶和/或二甲基氨基吡啶。
按式(X)化合物的量为1mol计，碱的用量通常为1-4mol，优选1.2-3mol。
反应温度可在相当宽的范围内变化。通常在-20℃-200℃、优选0℃-100℃进行反应。
通式(VII)、(VIII)、(IX)和(X)化合物本身是已知的，或者可通过常规方法制得。
通式(III)化合物可这样制得：在大气压下、在-20℃-室温、优选在0℃下，在三甲基铝的己烷溶液存在下，在甲苯中，将通式(XI)化合物与氯化铵反应，用水合肼与所得脒反应、适当时就地反应，
其中R5和R6的定义同上。
通式(XI)化合物本身是已知的，或者可通过常规方法制得.
通式(IV)化合物有一些是已知的，或者是可通过已知方法[参见David R.Marshall，《化学与工业》(Chemistry and Industry)，1983年5月2日331-335]制得的新化合物。
通式(V)化合物本身是新的，然而，它们可通过Organikum.VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften.Berlin 1974，第338-339页中公开的方法由通式(IV)化合物制得。
本发明式(I)化合物具有预料不到的、有用的药理活性谱。
本发明化合物抑制一种或多种代谢cGMP的磷酸二酯酶(PDE I、PDE II和PDE V)。这使得cGMP增加。这些磷酸二酯酶在不同细胞、组织和器官内的差别表达、以及这些酶的不同亚细胞定位、和本发明选择性抑制剂一起使得能选择性地作用于不同的cGMP调节过程。
此外，本发明化合物能以不同于磷酸二酯酶抑制剂的方式增强物质例如EDRF(血管内皮舒张因子)、ANP(心房利钠多肽)、硝基血管舒张药、以及所有其它能增加cGMP浓度的物质的活性。
因此，可将本发明化合物制成药物来治疗心血管疾病，例如治疗高血压、神经元性压力过高、稳定和不稳定的心绞痛、外周和贲门血管性疾病、心律失常，治疗血栓栓塞疾病和局部缺血，例如心肌梗塞、中风、一过性缺血发作、心绞痛、外周循环阻塞，预防血栓溶解治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔冠状动脉成形术(PTCA)、和分流术后的再狭窄。此外，本发明化合物对于脑血管障碍的治疗也有重要价值。由于本发明化合物具有平滑肌松弛活性，因此适于治疗泌尿生殖系统障碍，例如前列腺肥大、失禁，尤其适于治疗勃起功能障碍和女性性功能障碍。磷酸二酯酶(PEDs)活性
从猪和牛的心肌中分离cGMP激活的PDE II、cGMP抑制的PDE III和cAMP特异性PDE IV。从猪主动脉、猪脑、或优选从牛主动脉中分离Ca2+-钙调蛋白激活的PDE I。从猪小肠、猪主动脉、人血小板、或优选从牛主动脉中分离cGMP-特异性PDE V。基本上按照M.Hoey和Miles D.Houslay，《生化药理》(Biochemical Pharmacology)，第40卷，193-202(1990)和C.Lugman等人，《生化药理》(BiochemicalPharmacology)，第35卷，1743-1751(1986)的方法，通过使用MonoQ_Pharmacia的阴离子交换树脂色谱法进行纯化。
用在20mM tris/HCl缓冲液中的、含有5mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白和800 Bq[3H]cAMP或[3H]cGMP的100μl测试混合物来测定酶活性。所测核苷酸的终浓度为10-6mol/l。加入酶来启动反应，酶的量为，在30分钟的培养期间有大约50％的底物被转化。为了测试cGMP激活的PDE II，使用[3H]cAMP作为底物，并将10-6mol/l未标记的cGMP加到该混合物中。为了测试Ca2+-钙调蛋白激活的PDEI，将1μM CaCl2和0.1μM钙调蛋白加到该反应混合物中。通过加入含有1mM cAMP和1mM AMP的100μl乙腈来中止反应。通过HPLC来分离100μl反应混合物，用连续性闪烁计数器在线定量测定分裂产物。所测的物质浓度是反应速度减小50％时的浓度。或者，使用Amersham Life Science的“磷酸二酯酶[3H]cAMP-SPA酶分析”和“磷酸二酯酶[3H]cGMP-SPA酶分析”进行测试。依据生产商的测试说明方案进行测试。为了测定PDE II的活性，使用[3H]cAMP SPA分析，将10-6 M cGMP加到反应混合物中以激活酶。为了测定PDE I，将10-7 M钙调蛋白和1μM CaCl2加到反应混合物中。使用[3H]cGMP SPA分析来测定PDE V。
| 实施例 | PDE IIC50[nM] | PDEIIIC50[nM] | PDE VIC50[nM] |
| 16 | 300 | ＞1000 | 2 |
| 19 | 200 | ＞1000 | 2 |
| 20 | 200 | ＞1000 | 2 |
| 26 | 100 | ＞1000 | 1 |
| 27 | 200 | ＞1000 | 3 |
| 32 | 100 | ＞1000 | 4 |
| 260 | 300 | ＞1000 | 10 |
| 275 | 50 | ＞1000 | 3 |
抑制一种或多种这类磷酸二酯酶原则上都使cGMP的浓度升高。因此，对于增加cGMP浓度被认为是有益的所有治疗，测试化合物都有应用价值。
用SH-大鼠和狗来测试心血管效果。将测试物质静脉内给药或口服给药。
用醒着的兔子来测试刺激勃起的活性[Naganuma H，Egashira T，Fuji J.《临床和实验药理学与生理学》(Clinical and ExperimentalPharmacology and Physiology)20，177-183(1993)]。将测试物质静脉内给药、口服给药或非胃肠道给药。
通过已知方法，使用惰性无毒可药用赋形剂或溶剂，可将本发明新的活性化合物及其生理上可接受的盐(例如盐酸盐、马来酸盐或乳酸盐)制成常规制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。在每一种制剂中，本发明治疗活性化合物的含量应当是占混合物总重量的约0.5-90％，即足以达到指示剂量范围的含量。
制剂可通过例如用溶剂和/或赋形剂、适当时用乳化剂和/或分散剂将活性化合物分散来制得，如果所用稀释剂是水的话，可任选地使用有机溶剂作为辅助溶剂。
以常规方法进行给药，优选口服给药、透皮给药或非胃肠道给药，例如舌下给药、颊给药、静脉内给药、经鼻给药、直肠给药或吸入给药。
对于人用，当口服给药时，给药剂量为0.001-50mg/kg、优选0.01mg/kg-20mg/kg是有利的。对于非胃肠道给药，例如通过鼻粘膜给药、颊给药或吸入给药时，给药剂量为0.001mg/kg-0.5mg/kg是有利的。
尽管如此，适当时可能需要采用上述剂量以外的剂量，即需要根据体重或给药途径、个体对该药物的反应、药物的剂型、和给药的时间或时间间隔来确定给药剂量。因此，在有些情况下，可能采用小于上述最小剂量的剂量就足够了，而在另一些情况下，可能必须采用超过上述剂量上限的剂量。当给药剂量较大时，最好将这些剂量分成数个单剂量在一天的期间内给药。
本发明化合物还适用于兽医领域。当用于兽医领域时，可依据常规兽医手段将本发明化合物或其无毒盐在合适的制剂中给药。根据所治疗的动物种类，兽医师可确定应用性质和剂量。
原料实施例1A2-丁酰基氨基丙酸
将22.27g(250mmol)D，L-丙氨酸和55.66g(550mmol)三乙胺溶于250ml二氯甲烷中，将该溶液冷却至0℃。滴加59.75g(550mmol)三甲基甲硅烷基氯，将该溶液在室温搅拌1小时，并在40℃搅拌1小时。冷却至-10℃后，滴加26.64g(250mmol)丁酰氯，将所得混合物在-10℃搅拌2小时，在室温搅拌1小时。
在冰冷却下，滴加125ml水，并将该反应混合物在室温搅拌15分钟。将水相蒸发至干，用丙酮将残余物研制，把母液过滤。将溶剂除去，把残余物进行色谱纯化。将所得产物溶于3N的氢氧化钠水溶液，把所得溶液蒸发至干。将残余物置于浓盐酸中，再次蒸发至干。将残余物用丙酮搅拌，抽滤出沉淀固体，把溶剂减压除去。获得了28.2g(71％)粘稠的油状物，该油状物一定时间后会结晶。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.84，t，3H；1.22，d，3H；1.50，hex，2H；2.07，t，2H；4.20，quin.，1H；8.09，d，1H.实施例2A2-丁酰基氨基丁酸
将25.78g 2-氨基丁酸(250mmol)和55.66g(550mmol)三乙胺溶于250ml二氯甲烷中，将该溶液冷却至0℃。滴加59.75g(550mmol)三甲基甲硅烷基氯，将该溶液在室温搅拌1小时，并在40℃搅拌1小时。冷却至-10℃后，滴加26.64g(250mmol)丁酰氯，将所得混合物在-10℃搅拌2小时，在室温搅拌1小时。
在冰冷却下，滴加125ml水，并将该反应混合物在室温搅拌15分钟。将有机相与氢氧化钠水溶液混合，把有机溶剂减压除去。酸化后，将沉淀固体与水搅拌1次，与石油醚搅拌2次，在45℃减压干燥。获得了29.1g(67％)无色固体。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.88，2t，6H；1.51，quart.，2H，1.65，m，2H，2.09，t，2H，4.10，m，1H；8.01，d，1H；12.25，s，m 1H.实施例3A2-乙氧基苄腈
将25g(210mmol)2-羟基苄腈与87g碳酸钾和34.3g(314.8mmol)乙基溴在500ml丙酮中回流过夜。滤出固体，将溶剂减压除去，把残余物减压蒸馏。获得了30.0g(97％)无色液体。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：1.48，t，3H；4.15，quart.，2H；6.99，dt，2H；7.51，dt，2H.实施例4A2-乙氧基苄脒盐酸盐
将21.4g(400mmol)氯化铵悬浮在375ml甲苯中，并把该悬浮液冷却至0℃。滴加200ml 2M的三甲基铝己烷溶液，将该混合物在室温搅拌直至不再有气体放出为止。加入29.44g(200mmol)2-乙氧基苄腈后，将该反应混合物在80℃(浴温)搅拌过夜。
用冰冷却，将冷却的该反应混合物加到100g硅胶和950ml氯仿的悬浮液中，将该混合物在室温搅拌30分钟。将该混合物抽滤，把滤器中的残余物用同等量的甲醇洗涤。将母液浓缩，把所得残余物与二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物搅拌，抽滤出固体，将母液浓缩。获得了30.4g(76％)无色固体。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：1.36，t，3H；4.12，quart.，2H；7.10，t，1H；7.21，d，1H；7.52，m，2H；9.30，s，broad，4H.实施例5A2-丙氧基苄腈
将75g(630ml)2-羟基苄腈与174g(1.26mol)碳酸钾和232.2g(1.89mol)乙基溴在1升丙酮中回流过夜。滤出固体，将溶剂减压除去，把残余物减压蒸馏。沸点：89℃(0.7mbar)产量：95.1g(93.7％)。实施例6A2-丙氧基苄脒盐酸盐
将21.41g(400mmol)氯化铵悬浮在400ml甲苯中，并冷却至0-5℃。滴加200ml 2M的三甲基铝己烷溶液，将该混合物在室温搅拌直至不再有气体放出为止。加入32.2g(200mmol)2-丙氧基苄腈后，将该反应混合物在80℃(浴温)搅拌过夜。用冰冷却，将冷却的该反应混合物加到300g硅胶和2.851升冰冷却的氯仿的悬浮液中，将该混合物搅拌30分钟。将该混合物抽滤，把滤器中的残余物用同等量的甲醇洗涤。将溶剂减压蒸馏去，把所得残余物与500ml二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物搅拌，抽滤出固体，将母液浓缩。用石油醚将残余物搅拌，并抽滤。获得了22.3g(52％)产物。 1H-NMR(200MHz，CD3OD)：1.05(3H)；1.85(sex，2H)；4.1(A，2H)；7.0-7.2(m，2H)；7.5-7.65(m，2H).实施例7A2-乙氧基-4-甲氧基苄腈
将30.0g(201mmol)2-羟基-4-甲氧基苄腈与83.4g碳酸钾(603mmol)和32.88g(301mmol)溴乙烷在550ml丙酮中回流18小时。过滤后，将溶剂减压除去，把残余物通过硅胶色谱纯化(环己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)：获得了35.9g油状物。Rf＝0.37(环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.48，t，3H；3.85，s，3H；4.12，quart.，2H；6.46，m，2H；7.48，d，1H.实施例8A2-乙氧基-4-甲氧基苄脒盐酸盐
将6.98g(130mmol)氯化铵悬浮在150ml甲苯中，并把该悬浮液冷却至0℃。滴加70ml 2M的三甲基铝己烷溶液，将该混合物在室温搅拌直至不再有气体放出为止。加入11.56g(65mmol)2-乙氧基-4-甲氧基苄腈后，将该反应混合物在80℃(浴温)搅拌过夜。
用冰冷却，将冷却的该反应混合物加到100g硅胶和950ml二氯甲烷的悬浮液中，将该混合物在室温搅拌30分钟。将该混合物抽滤，把滤器中的残余物用同等量的甲醇洗涤。将母液浓缩，把所得残余物与二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物搅拌，抽滤出固体，将母液浓缩。用石油醚将残余物搅拌，并抽滤。获得了7.95g(50％)固体。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：1.36，t，3H；3.84，s，3H；4.15，quart.，2H；6.71，m，2H；7.53，d，1H，8.91，s，broad，3H.实施例9A2-(2-乙氧基苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
首先将24.4g(0.186mol)N-乙酰基-D，L-丙氨酸加到200ml无水四氢呋喃中，再加入45ml无水吡啶和0.5g 4-二甲基氨基吡啶。将混合物加热至回流，滴加51.85g(0.372mol)草酸单乙酯酰氯。将该混合物再加热回流90分钟，冷却，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩，并置于62.5ml甲醇中。加入9g碳酸氢钠，将混合物在回流状态下搅拌2.5小时并过滤。
在冰冷却下，将9.54g(190.65mmol)水合肼滴加到38.26g(190.65mmol)2-乙氧基-4-甲氧基苄脒盐酸盐在250ml甲醇内的溶液中，把所得悬浮液在室温搅拌30分钟。将上述甲醇溶液加到该反应混合物中，把混合物在70℃浴温搅拌4小时。过滤后，将混合物浓缩，把残余物在二氯甲烷和水之间分配，用硫酸钠将有机相干燥，将溶剂减压除去。
将残余物置于250ml 1，2-二氯乙烷中，滴加32.1ml(348mmol)三氯氧化磷，将该反应混合物加热回流2小时。将混合物冷却，浓缩，置于少量二氯甲烷中，并与乙醚混合，将固体抽滤出。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化后，将溶液浓缩，用乙醚将该结晶残余物搅拌。产量：8.1g(理论量的14.9％)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.58，t，3H；2.62，s，3H；2.68，s，3H；4.25，q，2H；7.04，d，1H；7.12，t，1H；7.5，dt，1H；8.19，dd，1H；10.02，s，1H.实施例10A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将7.16g(45mmol)2-丁酰基氨基丙酸和10.67g吡啶溶于45ml THF中，加入一铲尖的DMAP后，将混合物加热至回流。缓慢地滴加12.29g(90mmol)草酸乙酯酰氯，将该反应混合物加热回流3小时。将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次，将有机相用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩。把残余物置于15ml乙醇中，与2.15g碳酸氢钠回流2.5小时。将该冷却的溶液过滤。
在冰冷却下，将2.25g(45mmol)水合肼滴加到9.03g(45mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐在45ml乙醇内的溶液中，把所得悬浮液在室温搅拌10分钟。将上述乙醇溶液加到该反应混合物中，把混合物在70℃浴温搅拌4小时。过滤后，将混合物浓缩，把残余物在二氯甲烷和水之间分配，用硫酸钠将有机相干燥，将溶剂减压除去。
将残余物溶于60ml 1，2-二氯乙烷中，加入7.5ml三氯氧化磷后，加热回流2小时。用二氯甲烷将混合物稀释，并加入碳酸氢钠溶液和固体碳酸氢钠来进行中和。将有机相干燥，把溶剂减压除去。用乙酸乙酯进行色谱纯化，结晶，获得了4.00g(28％)无色固体，Rf＝0.42(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.56，t，3H；1.89，hex，2H；2.67，s，3H；3.00，t，2H；4.26，quart.，2H；7.05，m，2H；7.50，dt，1H；8.17，dd，1H；10.00，s，1H.实施例11A2-(2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将7.16g(45mmol)2-丁酰基氨基丙酸和10.67g吡啶溶于45ml四氢呋喃中，加入一铲尖的二甲基氨基吡啶后，将混合物加热至回流。缓慢地滴加12.29g(90mmol)草酸乙酯酰氯，将该反应混合物加热回流3小时。将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次，将有机相用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩。把残余物置于15ml乙醇中，与2.15g碳酸氢钠回流2.5小时。将该冷却的溶液过滤。
在冰冷却下，将2.25g(45mmol)水合肼滴加到9.66g(45mmol)2-丙氧基苄脒盐酸盐在45ml乙醇内的溶液中，把所得悬浮液在室温搅拌10分钟。将上述乙醇溶液加到该反应混合物中，把混合物在70℃浴温搅拌4小时。过滤后，将混合物浓缩，把残余物在二氯甲烷和水之间分配，用硫酸钠将有机相干燥，将溶剂减压除去。
将残余物溶于60ml 1，2-二氯乙烷中，加入7.5ml三氯氧化磷后，加热回流2小时。用二氯甲烷将混合物稀释，并加入碳酸氢钠溶液和固体碳酸氢钠来进行中和。将有机相干燥，把溶剂减压除去。用乙酸乙酯进行结晶，获得了2.85g(19.1％)黄色固体，将母液进行色谱纯化，获得了另外的1.25g(8.4％)产物，Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.03，t，3H；1.15，t，3H；1.92，m，4H；2.67，s，3H；3.01，t，2H；4.17，t.，2H；7.09，m，2H；7.50，dt，1H；8.17，dd，1H；10.02，s，1H.实施例12A2-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将5.50g(34.8mmol)2-丁酰基氨基丙酸和8.19g吡啶溶于35ml四氢呋喃中，加入一铲尖的二甲基氨基吡啶后，将混合物加热至回流。缓慢地滴加9.43g(69mmol)草酸乙酯酰氯，将该反应混合物加热回流3小时。将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次，将有机相用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩。把残余物置于11ml甲醇中，与1.65g碳酸氢钠回流2.5小时。将该冷却的溶液过滤。
在冰冷却下，将1.73g(34.5mmol)水合肼滴加到7.95g(34.5mmol)2-乙氧基-4-甲氧基苄脒盐酸盐在35ml乙醇内的溶液中，把所得悬浮液在室温搅拌30分钟。将上述甲醇溶液加到该反应混合物中，把混合物在70℃浴温搅拌4小时。过滤后，将混合物浓缩，把残余物在二氯甲烷和水之间分配，用硫酸钠将有机相干燥，将溶剂减压除去。
将残余物溶于46ml 1，2-二氯乙烷中，加入5.74ml三氯氧化磷后，加热回流2小时。用二氯甲烷将混合物稀释，并加入碳酸氢钠溶液和固体碳酸氢钠来进行中和。将有机相干燥，把溶剂减压除去。进行色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，获得了0.31g(2.5％)固体。Rf＝0.46(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.03，t，3H；1.58，t，3H；1.88，m，2H；2.62，s，3H；2.98，t，2H；3.89，s，3H；4.25，quart.，2H；6.54，d，1H，6.67，dd，1H；8.14，d，1H；9.54，s，1H.实施例13A2-(2-乙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将29.06g(167.8mmol)2-丁酰基氨基丁酸和39.76g吡啶溶于170ml四氢呋喃中，加入一铲尖的二甲基氨基吡啶后，将混合物加热至回流。缓慢地滴加45.81g(335.5mmol)草酸乙酯酰氯，将该混合物加热回流3小时。将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次，将有机相用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩。把残余物置于15ml甲醇中，将一半该溶液与7.96g碳酸氢钠回流2.5小时。将该冷却的溶液过滤。
在冰冷却下，将4.20g(83.9mmol)水合肼滴加到16.83g(83.9mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐在85 ml乙醇内的溶液中，把所得悬浮液在室温搅拌10分钟。将上述甲醇溶液加到该反应混合物中，把混合物在70℃浴温搅拌4小时。过滤后，将混合物浓缩，把残余物在二氯甲烷和水之间分配，用硫酸钠将有机相干燥，将溶剂减压除去。
将残余物溶于112ml 1，2-二氯乙烷中，加入14ml三氯氧化磷后，加热回流2小时。用二氯甲烷将混合物稀释，并加入碳酸氢钠溶液和固体碳酸氢钠来进行中和。将有机相干燥，把溶剂减压除去。进行色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，获得了3.69g(12.4％)无色固体，Rf＝0.46(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.32，t，3H；1.57，t，3H；1.94，m，8H；3.03，quart.，2H；3.64，quin.，1H；4.27，quart.，2H；7.06，d，1H；7.12，t，1H；7.50，dt，1H，8.16，dd，1H；9.91，s，1H.实施例14A4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯
先使用7.25g(25.5mmol)2-(2-乙氧基苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，在冰冷却下加入26.47g(0.23mol)氯磺酸。将该混合物在室温搅拌过夜，倒入冰水中，抽滤出晶体，在真空干燥器中干燥。产量：9.5g(理论量的97％)200MHz 1H-NMR(d6-DMSO)：1.32，t，3H；2.63，s，3H；2.73，s，3H；4.13，q，2H；7.15，d，1H；7.77，m，2H；12.5，s，1H；实施例15A4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯
在0℃，将2.00g(6.4mmol)2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮缓慢地加到3.83ml氯磺酸中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。获得了2.40g(91％)无色泡沫状物。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.03，t，3H；1.61，t，2H；1.92，hex，2H；2.67，s，3H；3.10，t，2H；4.42，quart.，2H；7.27，t，1H；8.20，dd，1H；8.67，d，1H；10.18，s，1H.实施例16A4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯
在0℃，将2.80g(8.6mmol)2-(2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮缓慢地加到5.13ml氯磺酸中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。获得了3.50g(96％)无色泡沫状物。Rf＝0.49(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.03，2t，6H；1.95，m，4H；2.81，s，3H；3.22，t，2H；4.11，t.，2H；7.09，m，1H；8.06，dd，1H；8.21m，1H；12.0，s，1H.实施例17A4-乙氧基-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯
在0℃，将0.31g(0.9mmol)2-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮缓慢地加到0.54ml氯磺酸中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。获得了0.355g(89％)无色泡沫状物。Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.05，t，3H；1.66，t，3H；1.95，m，2H；2.61，s，3H，3.11，t，2H；4.15，s，3H；4.40，quart.，2H；6.65，s，1H，8.72，s，1H；9.75，s，1H.实施例18A4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯
在0℃，将1.70g(5.21mmol)2-(2-乙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮缓慢地加到3.12 ml氯磺酸中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。获得了2.10g(94％)无色泡沫状物。400MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.03，t，3H；1.35，t，3H；1.62，t，3H；1.92，sex.，2H；3.07，quart.，2H；3.12，t，2H；4.42，quart.，2H；7.38，d，1H；8.19，dd，1H；8.70，d，1H；10.08，s，broad，1H.实施例19A(4-哌啶基甲基)膦酸二乙酯
首先将2.11g(528mmol)60％强度的氢化钠置于50ml无水四氢呋喃中，滴加15.7g(52.8mmol)甲烷二膦酸二乙酯。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入10.1g(52.8mmol)1-苄基-4-哌啶酮。将该混合物在室温搅拌1小时，再回流搅拌1小时，浓缩，与水混合，用二氯甲烷萃取3次，用硫酸钠将有机相干燥并浓缩。在50ml乙醇中，在1.7g 10％披钯碳存在下，在室温和3bar压力下将残余物氢化。抽滤出催化剂，将滤液浓缩。产量：12.5g(理论量的100％)400MHz，1H-NMR(CDCl3)：1.13，m，2H；1.32，t，6H；1.69，dd，2H；1.74-1.95，m，4H；2.62，dt，2H；3.05，m，2H；4.1，m，4H.实施例20A5-甲基-4-呋喃唑酮甲醛
将40g(571mmol)巴豆醛溶于80ml乙酸，在0℃，滴加137g(1.99mol)亚硝酸钠在300ml水中的溶液。将该混合物在室温搅拌2小时，用800ml水稀释，并用二氯甲烷萃取3次。将有机相干燥，进行色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，获得了13.8g(18.9％)5-甲基-4-呋喃唑酮甲醛。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：2.39，s，3H；10.10，s，1H.实施例21A5-甲基-4-呋喃唑酮甲酰氯
将13.5g(105mmol)5-甲基-4-呋喃唑酮甲醛溶于200ml丙酮，在0℃，滴加16.86g(168mmol)三氧化铬在120ml 2.2M硫酸中的溶液。将该混合物在10-15℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。在冷却下，滴加100ml异丙醇，30分钟后，将溶剂减压除去。用乙醚将水相萃取3次，用硫酸镁将有机相干燥，把溶剂减压除去。将残余物溶于1M的氢氧化钠溶液中，用乙醚将该溶液萃取3次。将水相酸化，用乙醚萃取3次。将有机相干燥，把溶剂减压除去。用石油醚将残余物搅拌，并抽滤。
将6.92g该残余物与10ml亚硫酰氯在20ml二氯甲烷中回流6小时。用甲苯将该混合物稀释，过滤，用旋转蒸发仪浓缩。将残余物再次置于二氯甲烷中，与10ml亚硫酰氯混合并回流48小时。将溶剂减压除去，把残余物减压蒸馏。获得了2.00g(25％)无色晶体。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：2.41，s.实施例22A1-(5-甲基-4-呋喃唑酮羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪
将2.75g(14.7mmol)N-叔丁氧基羰基哌嗪和1.49g三乙胺溶于20ml二氯甲烷，在0℃，以少量多次的方式加入2.00g(12.3mmol)5-甲基-4-呋喃唑酮甲酰氯并混合。将该混合物在0℃搅拌30分钟，并在室温搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。将溶剂减压除去，把残余物通过色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯)。获得了3.33g(87％)1-(5-甲基-4-呋喃唑酮羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.50，s，9H；2.30，s，3H；3.55，m，4H；3.78，m，2H；3.87，m，2H.实施例23A1-(5-甲基-4-呋喃唑酮羰基)哌嗪三氟乙酸盐
将3.12g(10mmol)1-(5-甲基-4-呋喃唑酮羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪溶于20ml二氯甲烷，在0℃，与2ml三氟乙酸混合。将该混合物的温度升至室温，并搅拌72小时。加入10ml乙醚后，抽滤出沉淀并干燥。获得了2.47g(83％)1-(5-甲基-4-呋喃唑酮羰基)哌嗪三氟乙酸盐。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：2.18，s，3H；3.18，m，2H；3.25，m，2H；3.83，m，2H；3.90，m，2H；8.89，s，broad，2H.制备实施例实施例12-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将0.1g(0.26mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯溶于10ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。加入一铲尖的DMAP后，加入80mg(0.784mmol)N-甲基哌嗪，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷将混合物稀释，将有机相用氯化铵溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。将残余物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇9∶1)。产量：40mg(理论量的34.5％)质谱：447(M+H)；284；256；224。实施例22-[2-乙氧基-5-(4-羟基乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和100mg(0.784mmol)4-羟基乙基哌嗪作为原料，获得了45mg(理论量的36.1％)2-[2-乙氧基-5-(4-羟基乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。质谱：477(M+H)；284；256；239。实施例32-[2-乙氧基-5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和80mg(0.784mmol)4-羟基哌啶作为原料，获得了35mg(理论量的29.8％)2-[2-乙氧基-5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。200 MHz1H-NMR(CDCl3)：1.61，t，3H；1.69，m，2H；1.94，m，2H；2.67，s，3H；2.70，s，3H；3.02，m，2H；3.30，m，2H；3.84，m，1H；4.37，q，2H；7.18，d，1H；7.90，dd，1H；8.52，d，1H；9.73，s，1H.实施例42-[2-乙氧基-5-(4-羟基甲基哌啶-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和90mg(0.784mmol)4-羟基甲基哌啶作为原料，获得了22mg(理论量的18％)2-[2-乙氧基-5-(4-羟基甲基哌啶-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.38，dt，2H；1.62，t，3H；1.82，dd，2H；2.35，dt，2H；2.78，s，3H；2.84，s，3H；3.5，d，2H；3.87，d，2H；4.39，q，2H；7.21，d，1H；7.95，dd，1H；8.51，d，1H；10.03，bs，1H.实施例52-[2-乙氧基-5-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和70mg(0.784mmol)3-羟基吡咯烷作为原料，获得了13mg(理论量的11.1％)2-[2-乙氧基-5-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。质谱：434(M+H)实施例64-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和70mg(0.784mmol)2-(乙基氨基)乙醇作为原料，获得了23mg(理论量的20.1％)4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.2，t，3H；1.6，t，3H；2.17，bs，1H；2.69，s，3H；2.75，s，3H；3.33，m，4H；3.8，t，2H；4.36，q，2H；7.18，d，1H；7.99，dd，1H；8.6，d，1H；9.84，bs，1H.实施例7N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和60mg(0.784mmol)二乙胺作为原料，获得了21mg(理论量的18.6％)N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.18，t，6H；1.61，t，3H；2.68，s，3H；2.72，s，3H；3.29，q，4H；4.35，q，2H；7.15，d，1H；7.95，dd，1H；8.58，d，1H；9.8，bs，1H.实施例82-[2-乙氧基-5-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和130mg(0.784mmol)1-(2-嘧啶基)哌嗪作为原料，获得了38mg(理论量的28.2％)2-[2-乙氧基-5-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.6，t，3H；2.68，s，3H；2.72，s，3H；3.12，t，4H；3.96，t，4H；4.34，q，2H；6.5，t，1H；7.18，d，1H；7.9，dd，1H；8.28，d，2H；8.51，d，1H；9.7，bs，1H.实施例92-[2-乙氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和70mg(0.784mmol)吗啉作为原料，获得了28mg(理论量的24.2％)2-[2-乙氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.53，t，3H；2.69，s，3H；2.72，s，3H；3.06，t，4H；3.77，t，4H；4.39，q，2H；7.2，d，1H；7.91，dd，1H；8.51，d，1H；9.78，bs，1H.实施例102-[2-乙氧基-5-(1，4-二氧杂-6-氮杂螺[4.4]壬烷-6-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和100mg(0.784mmol)1，4-二氧杂-6-氮杂螺[4.4]壬烷作为原料，获得了45mg(理论量的35.3％)2-[2-乙氧基-5-(1，4-二氧杂-6-氮杂螺[4.4]壬烷-6-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.58，t，3H；2.02，t，2H；2.61，s.3H；2.65，s，3H；3.32，s，2H；3.41，t，2H；3.88，m，4H；4.34，q，2H；7.17，d，1H；7.92，dd，1H；8.51，d，1H；9.92，bs，1H.实施例11N，N-二(2-甲氧基乙基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和100mg(0.784mmol)二(2-甲氧基乙基)胺作为原料，获得了37mg(理论量的27.5％)N，N-二(2-甲氧基乙基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.58，t，3H；2.61，s，3H；2.64，s，3H；3.3，s，6H；3.46，t，4H；3.56，t，4H；4.32，q，2H；7.12，d，1H；7.95，dd，1H；8.51，d，1H；9.9，bs，1H实施例12N-(3-异噁唑基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和70mg(0.784mmol)3-氨基异噁唑作为原料，获得了20mg(理论量的17.2％)N-(3-异噁唑基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1,6，t，3H；2.73，s，3H；2.81，s，3H；4.35，q，2H；6.6，d，1H；7.14，d，1H；8.05，dd，1H；8.27，d，1H；8.63，d，1H；9.61，bs，1H.实施例132-[2-乙氧基-5-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基吗啉-4-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和170mg(0.784mmol)2-叔丁氧基羰基氨基甲基吗啉作为原料，获得了64mg(理论量的42.2％)2-[2-乙氧基-5-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基吗啉-4-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。质谱：563(M+H)实施例142-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和130mg(0.784mmol)1-苯基哌嗪作为原料，获得了38mg(理论量的28.3％)2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.62，t，3H；2.72，s，3H；2.77，s，3H；3.25，m，8H；4.38，q，2H；6.92，m，2H；7.02，d，1H；7.18-7.37，m，3H；7.94，dd，1H；8.55，m，1H；9.79，bs，1H.实施例152-[2-乙氧基-5-(3-羟基-3-甲氧基甲基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.261mmol)4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和100mg(0.784mmol)3-羟基-3-甲氧基甲基吡咯烷作为原料，获得了30mg(理论量的23.5％)2-[2-乙氧基-5-(3-羟基-3-甲氧基甲基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。质谱：478(M+H)实施例162-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将1.23g(3mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯溶于40ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。加入一铲尖的DMAP后，加入0.90g(9.00mmol)N-甲基哌嗪，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷将混合物稀释，将有机相用水洗涤2次，用硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。用乙醚结晶，获得了1.25g(理论量的88％)无色固体。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.59，t，3H；1.88，hex，2H；2.29，s，3H；2.51，m，4H；2.63，s，3H；3.00，t，2H；3.08，m，4H；4.33，quart.，2H，7.17，d，1H；7.88，dd，1H；8.44，d，1H；9.75,s,1H.实施例172-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮乳酸盐
将100mg(0.211mmol)2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮悬浮在5ml乙醚中，并与20mg 85％强度的乳酸水溶液混合。将该混合物在室温搅拌10分钟，蒸发至干。将残余物用乙醚研制，并抽滤。获得了110mg(92％)2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮乳酸盐。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.92，t，3H；1.22，d，3H；1.31，t，3H；1.74，m，1H；2.15，s，3H；2.38，m，4H；2.81，t，2H；2.91，m，4H；4.05，quart.，1H；4.21，quart.，2H；7.40，d，1H；7.85，m，2H；11.71，s，broad，1H.实施例182-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐
将100mg(0.211mmol)2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮悬浮在5ml乙醚中，并与0.23ml 1M的HCl乙醚溶液混合，在室温搅拌15分钟。将溶剂减压除去。获得了107mg(97％)2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.93，t，3H；1.35，t，3H；1.75，sex.，2H；2.72，s，3H；2.86，m，4H；3.15，m，2H；3.45，m，2H；3.81，m，2H；4.25，quart.，2H；7.45，d，1H；7.95，m，2H；11.39，s，1H；11.90，s，1H.实施例192-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将470mg(1.14mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯溶于20ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。加入390mg(3.42mmol)N-乙基哌嗪，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷将混合物稀释，将有机相用水洗涤2次，用硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。用乙醚结晶，获得了370mg(66％)无色固体。400MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.59，t，3H；1.88，hex，2H；2.42，quart.，2H；2.56，m，4H；2.63，s，3H；3.00，t，2H；3.10，m，4H；4.33，quart.，2H，7.17，d，1H；7.88，dd，1H；8.44，d，1H；9.75，s，1H.实施例202-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐
将0.35g(0.712mmol)2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮悬浮在8ml乙醚中，加入二氯甲烷直至形成均匀溶液。加入0.8ml 1M的HCl乙醚溶液，将该混合物在室温搅拌20分钟，并抽滤。获得了372mg(99％)2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.96，t，3H；1.22，t，3H；1.36，t，3H；1.82，sex.，2H；2.61，s，3H；2.88，m，2H；3.08，m，6H；3.50，m，2H；3.70，m，2H；4.25，quart.，2H；7.48，d，1H；7.95，m，2H；11.42，s，1H；1245，s，1H实施例212-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-氨基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以0.04g(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和0.03g(0.29mmol)1-氨基-4-甲基哌嗪作为原料，制得了40mg(83％)2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-氨基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.59，t，3H；1.90，sex.，2H；2.22，s，3H；2.40，m，4H；2.62，s，3H；2.71，m，4H；3.00，m，2H；4.32，quart.，2H；7.14，d，1H；8.05，dd，1H；8.60，d，1H.实施例222-[2-乙氧基-5-(4-羟基乙基-1-氨基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以0.04g(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和0.04g(0.29mmol)1-氨基-4-羟基乙基哌嗪作为原料，制得了46mg(91％)2-[2-乙氧基-5-(4-羟基乙基-1-氨基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.59，t，3H；1.90，sex.，2H；2.49，m，6H；2.62，s，3H；2.71，m，4H；3.00，t，2H；3.55，t，2H；4.31，quart.，2H；7.14，d，1H；8.05，dd，1H；8.60，d，1H.实施例23N，N-二羟基乙基氨基乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以0.04g(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和0.043g(0.29mmol)N，N-二(羟基乙基)氨基乙胺作为原料，获得了46mg(91％)N，N-二羟基乙基氨基乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.53，t，3H；1.70，m，2H；1.86，sex.，2H；2.9，m，9H；2.95，t，2H；3.09，t，2H；3.65，t，4H；4.28，quart.，2H；7.14，d，1H；7.95，dd，1H；8.35，d，1H.实施例242-[2-乙氧基-5-(4-二甲氧基磷酰基甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以0.4g(0.97mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯、390mg三乙胺和0.86g(2.99mmol)4-二甲氧基磷酰基甲基哌嗪三氟乙酸盐作为原料，制得了321mg(53％)2-[2-乙氧基-5-(4-二甲氧基磷酰基甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.60，t，3H；1.88，sex.，2H；2.62，s，3H；2.75，m，4H；3.02，t，2H；3.11，m，4H；3.70，s，3H；3.75，s，3H；4.35，quart.，2H；5.30，s，2H；7.18，d，1H；7.88，dd，1H；8.45，d，1H；9.71，s，1H.实施例252-[2-乙氧基-5-(4-二乙氧基磷酰基甲基哌啶-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以0.4g(0.97mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和0.86g(3.7mmol)4-二乙氧基磷酰基甲基哌啶作为原料，制得了366mg(49％)2-[2-乙氧基-5-(4-二乙氧基磷酰基甲基哌啶-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.92，t，3H；1.20，t，6H；1.35，t，3H；1.75，m，7H；2.25，m，2H；2.82，t，2H；3.61，d，2H；3.95，quin.，4H；4.21，quart，2H；7.38，d，1H；7.87，m，2H；11.70，s，1H.实施例262-[2-乙氧基-5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以531mg(1.29mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和393mg(3.88mmol)4-羟基哌啶作为原料，制得了400mg(64％)2-[2-乙氧基-5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.941，t，3H；1.32，t，3H；1.45，m，2H；1.71，m，4H；2.48，s，3H；2.82，m，4H；3.11，m，2H；3.55，m，1H；4.20，quart.，2H；4.72，d，1H，7.39，d，1H；7.87，m，2H；11.70，s，1H.实施例272-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以411mg(1mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和391mg(3mmol)4-羟基乙基哌嗪作为原料，制得了380mg(75％)2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.189(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.87，hex.，3H；2.60，m，7H；3.00，t，2H；3.10，m，4H；3.60，t，2H；4.36，quart.，2H；7.18，d，1H，7.89，dd，1H，8.47，d，1H，9.71，s，1H.实施例282-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐
将200mg(0.39mmol)2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮悬浮在乙醚中，与2ml 1M的HCl乙醚溶液混合，在室温搅拌20分钟。将溶剂除去，获得了209mg(100％)2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.96，t，3H；1.35，t，3H；1.70，sex.，2H；2.59，s，3H；2.85，t，2H；2.99，t，2H；3.18，m，4H；3.59，d，2H；3.75，m，4H；4.25，quart.，2H；7.49，d，1H；7.95，m，2H；10.62，s，1H；12.31，s，1H.实施例292-{2-乙氧基-5-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以150mg(0.37mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和158mg(1.09mmol)4-(3-羟基丙基)哌嗪作为原料，制得了167mg(83％)2-{2-乙氧基-5-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.52(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.70，m，5；2.62 m，8H；3.00，t，2H；3.10，m，4H；3.72，t，2H；4.36，quart.，2H；7.18，d，1H，7.89，dd，1H，8.47，d，1H，9.71，s，1H.实施例30N-烯丙基-4-乙氧基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以420mg(1.02mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和300mg(3mmol)烯丙基羟基乙胺作为原料，获得了400mg(82％)N-烯丙基-4-乙氧基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。Rf＝0.345(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.90，m，2H；2.22，s，broad，1H；2.62，s，3H；2.99，t，2H；3.31，t，2H；3.78，t，2H；3.92，d，2H；4.37，quart.，2H；5.23，m，2H；5.71，m，1H；7.15，d，1H；7.98，dd，1H；8.56，d，1H；9.66，s，1H.实施例31N-乙基-4-乙氧基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以411mg(1.0mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和267mg(3mmol)乙基羟基乙胺作为原料，获得了325mg(70％)N-乙基-4-乙氧基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。Rf＝0.29(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.20，t，3H；1.61，t，3H；1.88，sex.，2H；2.30，s，broad，1H；2.62，s，3H；2.99，t，2H；3.32，m，4H；3.78，t，2H；3.80，m，2H；4.37，quart.，2H；7.15，d，1H；7.98，dd，1H；8.56，d，1H；9.70，s，1H.实施例32N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以400mg(0.97mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和210mg(2.92mmol)二乙胺作为原料，获得了398mg(89％)N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。Rf＝0.49(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.20，t，6H；1.49，t，1.61，t，3H；1.88，sex.，2H；2.30，s，broad，1H；2.62，s，3H；2.99，t，2H；3.32，m，4H；3.78，t，2H；3.80，m，2H；4.37，quart.，2H；7.15，d，1H；7.98，dd，1H；8.56，d，1H；9.70，s，1H.实施例33N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以1.23g(3mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和680mg(9mmol)2-甲氧基乙胺作为原料，获得了900mg(67％)N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)400MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H，1.58，t，3H；1.88，sex.，2H；2.62，s，3H；3.01，t，2H；3.18，quart.，2H；3.30，s，3H；3.45，t，2H；4.32，quart.，2H；5.12，t，1H；7.13，d，1H，7.97，dd，1H，8.53，d，1H；9.82，s，1H.实施例34N-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以210mg(0.49mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和130mg(9mmol)2-N，N-二甲基乙胺作为原料，获得了150mg(59％)N-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H，1.62，m，4H；1.88，sex.，2H；2.11，s，6H；2.39，t，2H；2.63，s，3H；3.01，m，3H；4.38，quart.，2H；7.13，d，1H，7.97，dd，1H，8.53，d，1H；9.82,s,1H.实施例35N-[3-(1-吗啉基)丙基]-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以1.23g(3mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和1.3g(9mmol)3-(1-吗啉基)丙胺作为原料，获得了1.38g(88％)N-[3-(1-吗啉基)丙基]-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.23(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H，1.58，t，3H；1.72，m，2H；1.88，sex.，2H；2.46，m，6H；2.62，s，3H；3.01，t，2H；3.15，t，2H；3.71，t，4H；4.32，quart.，2H；7.13，d，1H，7.97，dd，1H，8.53，d，1H；9.79，s，1H.实施例36N-{3-[1-(4-甲基)哌嗪基]丙基}-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以0.04g(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和0.05g(0.29mmol)3-[1-(4-甲基)哌嗪]丙胺作为原料，获得了0.04g(77％)N-{3-[1-(4-甲基)哌嗪基]丙基}-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H，1.55，t，3H；1.68，m，2H；1.88，sex.，2H；2.27，s，3H；2.45，m，8H；2.62，s，3H；2.98，m，3H；3.10，t，2H；3.46，s，1H；4.30，quart.，2H；7.13，d，1H，7.97，dd，1H，8.53，d，1H.实施例372-{2-乙氧基-5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以40mg(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和40mg(0.29mmol)4-甲氧基乙基哌嗪作为原料，制得了50mg(99％)2-{2-乙氧基-5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.87，hex.，3H；2.60，m，9H；2.97，t，2H；3.10，m，4H；3.60，s，3H；3.46，t，2H；4.36，quart.，2H；7.18，d，1H，7.89，dd，1H，8.47，d，1H，9.71，s，1H.实施例382-{2-乙氧基-5-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以40mg(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和50mg(0.29mmol)4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)哌嗪作为原料，制得了50mg(99％)2-{2-乙氧基-5-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.87，hex.，3H；2.20，s，6H；2.42，m，4H；2.58，m，4H；2.63，s，3H；2.99，m，3H；3.10，m，4H；4.36，quart.，2H；7.18，d，1H，7.89，dd，1H，8.47，d，1H，9.71，s，1H.实施例392-{2-乙氧基-5-[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.243mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和130mg(0.73mmol)4-(3-N，N-二甲基氨基丙基)哌嗪作为原料，制得了72mg(54％)2-{2-乙氧基-5-[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.87，sex.，3H；2.20，s，6H；2.25，m，2H；2.38，t，2H；2.52，m，4H；2.63，s，3H；2.99，m，6H；4.33，quart.，2H；7.18，d，1H，7.89，dd，1H，8.47，d，1H，9.71，s，1H.实施例402-[2-乙氧基-5-(4-二氧杂环戊螺哌啶-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以100mg(0.243mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和100mg(0.73mmol)4-二氧杂环戊螺哌啶作为原料，制得了111mg(88％)2-[2-乙氧基-5-(4-二氧杂环戊螺哌啶-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.80，m，6H；2.63，s，3H；2.99，t，2H；3.20，m，4H；3.90，s，4H；4.33，quart.，2H；718，d，1H，7.89，dd，1H，8.47，d，1H，9.71，s，1H.实施例412-[2-乙氧基-5-(4-(5-甲基-4-呋喃唑酮羰基)哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将410mg(1.0mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯溶于10ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。加入590mg(2.00mmol)1-(5-甲基-4-呋喃唑酮羰基)哌嗪三氟乙酸盐和400mg三乙胺，把该反应混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷将混合物稀释，将有机相依次用氯化铵溶液、1M盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。用乙醚结晶，获得了448mg(74％)无色固体。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.59，t，3H；1.88，hex，2H；2.25，s，3H；2.63，s，3H；3.00，t，2H；3.20，m，4H；3.90，m，2H；4.02，m，2H；4.33，quart.，2H，7.19，d，1H；7.89，dd，1H；8.48，d，1H；9.57，s，1H.实施例422-{2-乙氧基-5-[4-乙酰基哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以40mg(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和40mg(0.29mmol)N-乙酰基哌嗪作为原料，制得了9mg(18％)2-{2-乙氧基-5-[4-乙酰基哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.87，sex.，3H；2.05，s，3H；2.63，s，3H；3.00，m，6H；3.59，m，2H；3.72，m，2H；4.33；quart.，2H；7.18，d，1H，7.89，dd，1H，8.47，d，1H，9.71，s，1H.实施例432-{2-乙氧基-5-[4-甲酰基哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以40mg(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和30mg(0.29mmol)N-甲酰基哌嗪作为原料，制得了35mg(73％)2-{2-乙氧基-5-[4-甲酰基哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.29(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.61，t，3H；1.87，sex.，3H；2.05，s，3H；2.63，s，3H；3.00，m，6H；3.50，m，2H；3.69，m，2H；4.33，quart.，2H；7.18，d，1H，7.89，dd，1H；8.00，s，1H；8.47，d，1H，9.71，s，1H.实施例442-[2-乙氧基-5-(3-丁基斯德酮亚胺)-1-磺酰基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将110mg(0.6mmol)3-丁基斯德酮亚胺盐酸盐溶于2.5ml吡啶中，并冷却至0℃。加入210mg(0.5mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯，把该反应混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌过夜。用二氯甲烷将混合物稀释，将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。进行色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇)，获得了16mg(6％)2-[2-乙氧基-5-(3-丁基斯德酮亚胺)-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.41(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，2t，6H；1.47，sex.，2H；1.55，t，3H；1.88，m，2H；2.04，quin.，2H；2.62，s，3H；2.98，t，2H；4.29，quart.，2H；4.41，t，2H；7.08，d，1H；7.56，s，1H；7.98，dd，1H；8.58，d，1H；9.79，s，broad，1H.实施例455-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将0.85g(2mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯溶于20ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。加入一铲尖的DMAP后，加入0.60g(6.00mmol)N-甲基哌嗪，把该反应混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷将混合物稀释，将有机相用氯化铵溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。用乙醚结晶，获得了0.80g(77％)无色固体。Rf＝0.233(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.00，t，3H；1.15，t，3H；1.87，hex，2H；1.99，hex.，2H；2.30，s，3H；2.52，m，4H；2.62，s，3H；2.99，t，2H；3.10，m，4H；4.21，t，2H；7.17，d，1H；7.87，dd，1h，8.48，d，1H，9.70，s，1H.实施例465-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐
将22mg(0.045mmol)5-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮溶于2ml乙醚和1ml二氯甲烷中，与0.1ml 1M的HCl乙醚溶液混合。20分钟后，抽滤出沉淀并干燥。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.95，t，3H；1.75，m，2H；2.56，s，3H；2.75，m，4H；2.97，t，2H；3.15，m，2H；3.44，m，2H；3.81，m，2H；4.15，t，2H；7.47，d，1H；7.95，m，2H；11.12，s，1H；12.22，s，1H.实施例472-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以850mg(2mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和610mg(6mmol)4-羟基哌啶作为原料，获得了736mg(75％)2-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.16，t，3H；1.80，m，9H；2.65，s，3H；3.00，m，4H；3.32，m，2H；3.85，m，1H；4.22，t.，2H；7.17，d，1H；7.89，dd，1H；8.50，d，1H；11.70，s，1H.实施例482-[5-(4-羟基甲基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和35mg(0.3mmol)4-羟基甲基哌啶作为原料，获得了41mg(82％)2-[5-(4-羟基甲基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.52(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.001，t，3H；1.16，t，3H；1.60，m，4H；1.82，m，5H；2.31，t，2H，2.62，s，3H，2.98，t，2H，；3.48，d，2H；3.85，d，2H；4.21，t，2H；7.，17，d，1H；7.88，dd，1H，8.45，d，1H；9.71，s，1H.实施例492-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和39mg(0.3mmol)4-羟基乙基哌嗪作为原料，获得了50mg(96％)2-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.15，t，3H，1.88，m，2H，2.00，m，2H，2.62，m，9H，3.00，t，2H，3.07，m，4H，3.58，t，2H，4.23，t，2H；7.19，d，1H；7.88，dd，1H，8.43，d，1H，9.85，s，1H.实施例50N-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和41mg(0.3mmol)2-氨基四氢噻吩砜作为原料，获得了8mg(14％)N-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.49(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H，1.15，t，3H，1.85，m，2H；1.99，m，2H；2.30，m，1H；2.50，m，1H；2.62，s，3H；2.95，m，4H；3.21，m，1H；4.20，m，3H；5.98，s，1H；7.18，d，1H，7.98，dd，1H；8.51，d，1H，9.71，s，1H.实施例51N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和31mg(0.3mmol)1，1，4-三甲基二氨基乙烷作为原料，获得了39mg(79％)N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H，1.15，t，3H，1.88，m，2H；2.01，m，2H；2.25，s，6H；2.50，t，2H；2.62，s，3H；2.82，s，3H；3.01，t，2H；3.18，t，2H；4.21，t，2H；7.16，d，1H，7.91，dd，1H，8.50，d，1H；9.70，s，1H.实施例523-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-吗啉-4-丙基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和43mg(0.3mmol)1-(3-氨基丙基)吗啉作为原料，获得了52mg(97％)3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-吗啉-4-丙基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H，1.15，t，3H，1.71，m，2H；1.93，m，4H；2.43，m，6H；2.62，s，3H；2.98，t，2H；3.12，t，2H；3.70，m，4H；4.21，t，2H；7.15，d，1H；7.96，dd，1H；8.55，d，1H；9.85，s，1H.实施例53N，N-二(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和32mg(0.3mmol)二(羟基乙基)胺作为原料，获得了34mg(69％)N，N-二(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.15，t，3H；1.85，m，2H；1.97，m，2H；2.60，s，3H；2.98，t，2H；3.33，t，4H；3.87，t，4H；4.20，t，2H；7.15，d，1H；7.92，dd，1H；8.49，d，1H；9.85，s，1H.实施例54N-(3-羟基苄基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和37mg(0.3mmol)3-羟基苄胺作为原料，获得了4mg(8％)N-(3-羟基苄基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H，1.13，t，3H；1.83，m，2H；1.96，m，2H；2.59，s，3H，2.96，t，2H，4.16，m，4H，5.05，t，1H；6.52，s，1H；6.70，m，2H；7.06，m，2H；7.93，dd，1H，8.41，d，1H，9.77，s，1H.实施例55N-乙基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和27mg(0.3mmol)乙基羟基乙胺作为原料，获得了18mg(38％)N-乙基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.48(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.15，2t，6H；1.75，s，2H；1.85，m，2H；1.98，m，2H；2.40，s，1H；2.62，s，3H；2.99，t，2H；3.32，m，4H；3.90，quart.，2H，4.21，quart.，2H；7.15，d，1H；7.95，dd，1H；8.55，d，1H，9.73，s，1H.实施例56N-(3-乙氧基丙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和31mg(0.3mmol)3-乙氧基丙胺作为原料，获得了47mg(96％)N-(3-乙氧基丙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.15，m，6H；1.89，m，7H；2.62，s，3H；3.00，t，2H；3.12，quart.，2H；3.46，m，4H；4.20，t，2H；5.52，m，1H；7.15，d，1H；7.98，dd，1H；8.55，d，1H，9.85，s，1H.实施例572-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以212mg(0.5mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和152mg(1.5mmol)4-羟基哌啶作为原料，获得了125mg(50％)2-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.05，t，3H；1.18，t，3H，1.98，m，8H，2.71，s，3H；3.10，m，2H；3.28，m，4H；3.88，m，1H；4.28，t，2H；7.21，d，1H；7.97，dd，1H，8.45，d，1H.10.45，s，1H.实施例583-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-吡啶-4-基苯磺酰胺
通过相似方法，以85mg(0.2mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和56mg(0.6mmol)4-氨基吡啶作为原料，在1ml THF中回流18小时后，获得了24mg(25％)3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-吡啶-4-基苯磺酰胺。Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3+CD3OD)；1.01，t，3H；1.09，t，3H；1.90，m，4H；2.60，s，3H；2.99，t，2H；4.16，t，2H；7.05，d，2H；7.15，d，1H；7.88，d，2H；8.05，dd，1H；8.41，d，1H.实施例59N，N-二乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和22mg(0.6mmol)二乙胺作为原料，获得了42mg(92％)N，N-二乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.64(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.18，2t，9H；1.92，2 hex.，4H；2.62，s，3H；3.00，t，2H，3.29，quart.，4H；4.21，t，2H；7.13，d，1H；7.93，dd，1H，8.51，d，1H，9.85，s，1H.实施例601-[3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰基]哌啶-4-甲酸
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和14mg(0.6mmol)哌啶甲酸作为原料，在含有26.5mg碳酸钠的1ml THF和水(1∶1)的混合物中进行反应，获得了21mg(41％)1-[3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰基]哌啶-4-甲酸。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.90，t，3H；1.04，t，3H；1.80，m，4H；2.21，m，2H，2.51，s，3H，2.85，m，2H，3.56，m，6H；4.10，t，2H；7.12，d，1H，7.71，dd，1H，8.10，d，1H，10.72，s，broad，1H.实施例615-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和26mg(0.3mmol)吗啉作为原料，获得了34mg(71％)5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.64(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.16，t，3H，1.89，hex.，2H，2.00，hex.，2H；2.63，s，3H；3.02，m，4H；4.25，t，2H，7.19，d，1H，7.89，dd，1H；8.48，d，1H；9.78，s，1H.实施例62N-(2-羟基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和23mg(0.63mmol)甲基羟基乙胺作为原料，获得了25mg(54％)N-(2-羟基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.53(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.15，t，3H；1.82，m，2H；1.99，hex.，2H；2.40，s，broad，1H，2.62，s，3H，2.89，s，3H；2.99，t，2H；3.21，t，2H；3.80，s，broad，2H；4.21，t，2H，7.16，d，1H；7.92，dd，1H，8.50，d，1H，9.79，s，1H.实施例63N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-丙基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和31mg(0.6mmol)丙基羟基乙胺作为原料，获得了20mg(40％)N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-丙基苯磺酰胺。Rf＝0.52(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.90，t，，3H；1.01，t，3H；1.15，t，3H；1.52，m，2H，1.88，m，2H，2.00，m，2H；2.40，s，1H；2.63，s，3H，3.01，t，2H，3.22，m，4H；3.80，quart.，2H；4.21，t，2H，7.15，d，2H，7.95，dd，1H，8.55，d，1H；9.75，s，1H.实施例64N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和59mg(0.3mmol)N-甲基-3，4-二甲氧基苯基乙胺作为原料，获得了45mg(78％)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.90，t，3H；1.07，t，3H；1.78，m，2H；1.92，m，2H；2.55，s，3H；2.73，s，3H；2.78，m，2H；2.89，t，2H；3.23，t，2H，3.80，s，6H，4.15，t，2H，6.65，m，3H，7.05，d，1H，7.75，dd，1H，8.41，d，lH，9.67，s，1H.实施例65N-烯丙基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和31mg(0.3mmol)烯丙基羟基乙胺作为原料，获得了34mg(70％)N-烯丙基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.52(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.15，t，3H；1.85，m，2H；1.99，m，2H；2.38，s，broad，1H，2.63，s，3H；3.00，t，2H，3.32，t，2H，3.86，t，2H，3.90，d，2H；4.25，t，2H，5.21，m，2H，5.71，m，1H；7.15，d，1h，7.95，dd，1H；8.55，d，1H，9.77，s，1H.实施例66N-烯丙基-N-环戊基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和38mg(0.3mmol)烯丙基环戊基胺作为原料，获得了33mg(64％)N-烯丙基-N-环戊基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.15，t，3H；1.53，m，9H；2.00，m，4H，2.63，s，3H；3.00，t，2H；3.80，m，2H，4.21，t，2H，5.20，m，2H；5.88，m，1H，7.12，d，1H，7.95，dd，1H，8.55，d，1H，9.75，s，1H.实施例67N-烯丙基-N-乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以42mg(0.1mmol)4-丙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和26mg(0.3mmol)烯丙基乙胺作为原料，获得了30mg(64％)N-烯丙基-N-乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.44(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.15，t，6H；1.89，m，2H，2.01，m，2H，2.63，s，3H，3.00，t，2H，3.27，quart.，2H，3.87，d，2H，4.23，t，2H，5.20，m，2H，5.72，m，1H；7.15，d，1H，7.95，dd，1H，8.55，d，1H；9.80，s，1H.实施例682-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将20mg(0.045mmol)4-乙氧基-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯溶于0.5ml二氯甲烷中，与一铲尖的二甲基氨基吡啶和14mg(0.136mmol)N-甲基哌嗪混合，将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过硅胶色谱纯化，获得了12.8mg(55％)2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.94，t，3H；1.55，t，3H；1.80，m，2H；2.24，s，3H；2.42，t，4H；2.55，s，，3H；2.92，t，2H；3.19，t，4H，3.91，s，3H；4.25，quart.，2H；6.48，s，1H；8.57，s，1H；9.54，s，1H.实施例692-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-4-甲氧基苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以20mg(0.045mmol)4-乙氧基-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和18mg(0.14mmol)4-羟基乙基哌嗪作为原料，获得了11mg(46％)2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-4-甲氧基苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.94，t，3H；1.55，t，3H；1.80，m，3H；2.52，m，9H；2.92，t，2H；3.20，t，4H；3.44，t，2H；3.92，s，3H；4.25，quart.，2H；6.49，s，1H；8.56，s，1H；9.55，s，1H.实施例704-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以20mg(0.045mmol)4-乙氧基-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和12mg(0.14mmol)乙基羟基乙胺作为原料，获得了8mg(34％)4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.18，t，3H；1.61，t，2H；1.88，m，2H；2.39，s，broad，1H；2.65，s，3H；3.00，t，2H；3.38，quart.，2H；3.45，t，2H；3.78，m，2H；4.01，s，3H；4.20，quart.，2H；6.58，s，1H；8.67，s，1H；9.61，s，1H.实施例714-乙氧基-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
通过相似方法，以20mg(0.045mmol)4-乙氧基-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和19mg(0.14mmol)4-乙氧基苯胺作为原料，获得了7mg(34％)4-乙氧基-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺。Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.33，t，3H，1.59，t，3H，1.86，hex.，2H，2.62，s，3H；3.02，t，2H；3.92，quart.，2H；4.11，s，3H；4.31，quart.，2H；6.58，s，1H，6.72，d，2H；6.88，s，broad，1H；6.99，d，2H，8.50，s，1H；9.59，s，1H.实施例724-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺
将0.64g(1.5mmol)4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯溶于20ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。加入一铲尖的二甲基氨基吡啶后，加入0.40g(4.50mmol)2-乙基氨基乙醇，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷将混合物稀释，将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。进行色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，获得了0.454g(63％)无色固体。200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.20，t，3H；1.35，t，3H；1.61，t，3H；1.88，sex.，2H；2.25，s，broad，1H；3.01，m，4H；3.32，m，4H；3.70，m，2H；3.80，m，2H；4.37，quart.，2H；7.15，d，1H；7.98，dd，1H；8.56，d，1H；9.70，s，1H.实施例73N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以40mg(0.094mmol)4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和21mg(0.282mmol)2-甲氧基乙胺作为原料，获得了15mg(34％)N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.2(乙酸乙酯/环己烷＝2∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.97，t，3H；1.25，t，3H；1.53，t，3H；1.82，sex.，2H；2.97，m，4H；3.11，m，2H；3.22，s，3H；3.39，t，2H；4.37，quart.，2H；5.00，t，1H；7.17，d，1H，7.97，dd，1H，8.53，d，1H；9.82，s，1H.实施例74N，N-二(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以40mg(0.094mmol)4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和38mg(0.28mmol)二甲氧基乙胺作为原料，获得了17mg(34％)N，N-二(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.34(乙酸乙酯/环己烷＝2∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.97，t，3H；1.27，t，3H；1.53，t，3H；1.80，sex.，2H；2.95，m，4H；3.22，s，6H；3.39，m，4H；3.49，m，4H；4.27，quart.，2H；7.17，d，1H，7.97，dd.1H，8.53，d，1H；9.82，s，1H.实施例752-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-乙氧基苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以640mg(1.5mmol)4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和460mg(4.5mmol)4-羟基哌啶作为原料，获得了485mg(66％)2-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-乙氧基苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.02，t，3H；1.32，t，3H；1.60，t，3H；1.80，m，7H；2.97，m，6H；3.30，m，2H；3.82，m，1H；4.34，quart.，2H；7.17，d，1H；7.90，dd，1H，8.45，d，1H.9.75，s，1H.实施例762-[5-(4-羟基甲基哌啶-1-磺酰基)-2-乙氧基苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以40mg(0.094mmol)4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和33mg(0.28mmol)4-羟基甲基哌啶作为原料，获得了23mg(48％)2-[5-(4-羟基甲基哌啶-1-磺酰基)-2-乙氧基苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.33，t，3H；1.60，t，3H；1.80，m，8H；2.41，m，2H，3.00，m，4H；3.56，m，4H；4.35，quart，2H；7.17，d，1H；7.88，dd，1H，8.45，d，1H；9.71，s，1H.实施例772-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以40mg(0.094mmol)4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和37mg(0.28mmol)4-羟基乙基哌嗪作为原料，获得了35mg(理论量的71％)2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]苯基}-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.65(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)实施例782-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
通过相似方法，以640mg(1.50mmol)4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和450mg(4.5mmol)4-羟基乙基哌嗪作为原料，获得了495mg(66％)2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.35，t，3H；1.61，t，3H；1.89，sex.，2H；2.31，s，3H；2.53，m，4H；3.05，m，8H；4.35，quart.，2H；7.17，d，1H；7.89，dd，1H；8.48，d，1H；9.65，s，1H.实施例792-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐
将300mg(0.61mmol)2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮溶于乙醚和二氯甲烷的混合物，并与2ml 1M的HCl乙醚溶液混合。20分钟后，抽滤出沉淀固体并干燥。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.95，t，3H；1.32，2t，6H；1.80，sex.，2H；2.76，m，4H；3.01，m，4H；3.15，m，2H；3.44，m，2H；3.81，m，2H；4.25，quart.，2H；7.49，d，1H；7.95，m，2H；11.25，s，1H；12.30，s，1H.实施例803-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-乙氧基苯磺酰胺
通过相似方法，以640mg(1.5mmol)4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和650mg(4.5mmol)1-(3-氨基丙基)吗啉作为原料，获得了476mg(59％)3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-乙氧基苯磺酰胺。Rf＝0.18(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：1.01，t，3H；1.32，t，3H；1.60，t，3H；1.70，m，3H；1.89，sex.，2H；2.43，m，7H；3.01，m，4H；3.15，t，2H；3.70，m，4H；4.35，quart.，2H；7.15，d，1H；7.95，dd，1H；8.55，d，1H；9.82，s，1H.实施例81N-(2-羟基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-N-丙基苯磺酰胺
通过相似方法，以640mg(1.5mmol)4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和464mg(4.5mmol)丙基羟基乙胺作为原料，获得了600mg(81％)N-(2-羟基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-N-丙基苯磺酰胺。Rf＝0.73(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)200MHz 1H-NMR(CDCl3)：0.91，t，，3H；1.01，t，3H；1.32，t，3H；1.62，m，5H；1.88，m，2H；2.32，s，1H；3.01，m，4H；3.22，m，4H； 3.80，m，2H；4.35，t，2H；7.15，d，2H，7.95，dd，1H，8.55，d，1H；9.75，s，1H.
下面表1、2、3、4和6中列出的磺酰胺是采用下述3种标准方法之一，用4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和适当的胺通过自动并行合成制得的。
下面表5中列出的磺酰胺是采用相似方法，用4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-δ][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和适当的胺通过自动并行合成制得的。
通过HPLC测定终产物的纯度，并通过LC-MS对其进行特征描述。根据HPLC-MS确定的所需化合物的含量是以百分比列在表中“HPLC”栏下。对于具有酸性官能团的胺，采用标准方法A；对于具有中性官能团的胺，采用标准方法B；对于具有另外的碱性官能团的胺，采用标准方法C。
在表1、2、3、4、5和6的结构式中，氢原子有时未显示。因此具有自由价的氮原子应当被理解为-NH-基团。标准方法A：具有酸性官能团的胺的反应
首先装料0.05mmol胺、0.042mmol磺酰氯和0.10mmol Na2CO3，用手吸量入0.5ml THF/H2O混合物。在室温反应24小时后，将混合物与0.5ml 1M的H2SO4溶液混合，通过两相柱体(500mg Extrelut(上相)和500mg SiO2，流动相为乙酸乙酯)过滤。将滤液减压浓缩后获得了产物。标准方法B：具有中性官能团的胺的反应
首先装料0.125mmol胺，通过合成器吸量入0.03mmol磺酰氯的1，2-二氯乙烷溶液。24小时后，将混合物与0.5ml 1M的H2SO4溶液混合，通过两相柱体(500mg Extrelut(上相)和500mg SiO2，流动相为乙酸乙酯)过滤。将滤液减压浓缩后获得了产物。标准方法C：具有碱性官能团的胺的反应
首先装料0.05mmol胺，通过合成器吸量入0.038mmol磺酰氯的1，2-二氯乙烷溶液和0.05mmol三乙胺的1，2-二氯乙烷溶液。24小时后，先将该溶液与3ml饱和NaHCO3溶液混合，将该反应混合物通过两相柱体过滤。将滤液减压浓缩后获得了产物。
所有反应都通过薄层色谱法监视。如果反应在室温进行24小时后仍不完全，则将反应混合物加热至60℃，并在该温度下再反应12小时，随后中止实验。 
实施例3362-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐三水合物
将得自实施例19的游离碱从有机溶剂和稀盐酸的混合物中结晶，就获得了此盐酸盐三水合物。熔点：218℃水含量：9.4％(K.Fisher)氯含量：6.1％实施例3372-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮二盐酸盐
将0.35g(0.712mmol)2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮悬浮在8ml乙醚中，加入二氯甲烷直至形成均匀溶液。加入24ml 1M的HCl乙醚溶液，将该混合物在室温搅拌20分钟，然后抽滤。获得了372mg(99％)2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮二盐酸盐。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：0.96，t，3H；1.22，t，3H；1.36，t，3H；1.82，sex.，2H；2.61，s，3H；2.88，m，2H；3.08，m，6H；3.50，m，2H；3.70，m，2H；4.25，quart.，2H；7.48，d，1H；7.95，m，2H；11.42，s，1H；12.45，s，1H.
Claims (10)
1.具有下列结构的化合物，其盐或水合物：
2.根据权利要求1的化合物，其为：
3.根据权利要求1的化合物，其为：
4.根据权利要求1的化合物，其为：
5.制备如权利要求1到4之一所述的化合物的方法，其特征在于：在两步反应中，在乙醇和三氯氧化磷/二氯乙烷系统中，先用通式(III)化合物将通式(II)化合物转化成通式(IV)化合物，在下一步反应中将通式(IV)化合物与氯磺酸反应，以生成通式(V)化合物，最后在惰性溶剂中将通式(V)化合物与N-乙基哌嗪反应，
其中R1代表具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有至多3个碳原子的直链烷基，且L代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
其中R5和R6相同或不同，各自代表氢、羟基或代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，
其中R1、R2、R5和R6的定义分别同上，其中R1、R2、R5和R6的定义分别同上。
6.含有至少一种如权利要求1到4之一所述的化合物和可药用配制剂的药物。
7.用于治疗心血管疾病、脑血管疾病和/或生殖泌尿道障碍的权利要求6的药物。
8.用于治疗勃起功能障碍的权利要求6或7的药物。
9.权利要求1到4之一的化合物在制备药物中的应用。
10.权利要求1到4之一的化合物在制备用于治疗勃起功能障碍的药物中的应用。
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