PL201336B1

PL201336B1 - 2-Fenylo-podstawione imidazotriazynony, sposób ich wytwarzania i zastosowania oraz środki lecznicze je zawierające

Info

Publication number: PL201336B1
Application number: PL340400A
Authority: PL
Inventors: Ulrich Niewöhner; Mazen Es-Sayed; Helmut Haning; Thomas Schenke; Karl-Heinz Schlemmer; Jörg Keldenich; Erwin Bischoff; Elisabeth Perzborn; Klaus Dembowsky; Peter Serno; Marc Nowakowski
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-10-31
Publication date: 2009-03-31
Also published as: US6362178B1; IL135462A; DK1174431T3; MY138535A; HU227841B1; HRP20020585B1; CO4980861A1; WO1999024433A1; US20080113972A1; GB2346877A; JP2002348290A; GB2346877B; CZ301911B6; CA2309332C; NO314940B1; BG65257B1; SK7092000A3; CU23063A3; IL163475A; HU228196B1

Abstract

2-Fenylo-podstawione imidazotriazynony, sposób ich wytwarzania, srodki lecznicze je zawiera- j ace i ich zastosowanie. Zwi azki te hamuj a fosfodiesterazy metabolizuj ace cGMP i nadaj a si e do sto- sowania jako substancje czynne w srodkach leczniczych do leczenia chorób sercowonaczyniowych i mózgowonaczyniowych i/lub schorze n uk ladu moczop lciowego, zw laszcza do leczenia dysfunkcji erekcji. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	(12) OPIS PATENTOWY (19) PL	(11) 201336
	(21) Numer zgłoszenia: 340400	(13) B1
	(22) Data zgłoszenia: 31.10.1998	(51) Int.Cl.
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej	(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 31.10.1998, PCT/EP98/06910 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 20.05.1999, WO99/24433 PCT Gazette nr 20/99	C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/53 (2006.01) A61P 13/00 (2006.01) A61P 15/10 (2006.01)

2-Fenylo-podstawione imidazotriazynony, sposób ich wytwarzania i zastosowania oraz środki lecznicze je zawierające (73) Uprawniony z patentu:

BAYER HEALTHCARE AG,Leverkusen,DE (30) Pierwszeństwo:

12.11.1997,DE,19750085.4

23.03.1998,DE,19812462.7

04.09.1998,DE,19840289.9 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

29.01.2001 BUP 03/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

31.03.2009 WUP 03/09 (72) Twórca(y) wynalazku:

Ulrich Niewohner,Wermelskirchen,DE Mazen Es-Sayed,Wuppertal,DE Helmut Haning,Wuppertal,DE Thomas Schenke,Bergisch Gladbach,DE Karl-Heinz Schlemmer,Wuppertal,DE Jorg Keldenich,Wuppertal,DE Erwin Bischoff,Wuppertal,DE Elisabeth Perzborn,Wuppertal,DE Klaus Dembowsky,Schriesheim,DE Peter Serno,Bergisch Gladbach,DE Marc Nowakowski,Wuppertal,DE (74) Pełnomocnik:

Agnieszka Jakobsche, PATPOL Sp. z o.o.

(57) 2-Feyylo-oddstawioneimiazootrizyynoyy , pooóóbich wytwaraania, śrokkilczznizeejeaawierające i ich zastosowanie. Związki te hamują fodfodiedteaazy metabolizujące cGMP i nadają się do stosowania jako substancje czynne w środkach leczniczych do leczenia chorób deacowonaczyniowycC i mózgowonaczyniowych i/luó schorzeń układu moczopłciowego, zwłaszcza do leczenia dysfunkcji erekcji.

PL 201 336 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są 2-fenylo-podstawione imidazotriazynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych, zwłaszcza inhibitorów fosfodiesteraz metabolizujących cGMP.

W ogłoszonym opisie patentowym DE 2811780 opisane są imidazotriazyny jako środki rozszerzające oskrzela o działaniu spazmolitycznym i o działaniu hamującym wobec fosfodiesteraz metabolizujących cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP-PDE, nomenklatura według Beavo: PDE-III i PDE-IV). Działanie hamujące wobec fosfodiesteraz metabolizujących monofosforan guanozyny (cGMP-PDE, nomenklatura według Beavo i Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) PDE-I, PDE-II i PDE-V) nie jest opisane. Nie zastrzega się żadnych związków zawierających grupę sulfonamidową w grupie arylowej w pozycji 2. Ponadto w opisach patentowych FR 2213058, CH 594671, DE 2255172, DE 2364076 i EP 0009384 opisane są imidazotriazynony, które w pozycji 2 nie posiadają podstawionej grupy arylowej i które również opisane są jako środki rozszerzające oskrzela o działaniu hamującym cAMP-PDE.

W opisie patentowym WO94/28902 opisane są pirazolopirymidynony nadające się do leczenia impotencji.

Związki według wynalazku są silnymi inhibitorami jednej lub więcej fosfodiesteraz metabolizujących cykliczny 3',5'-monofosforan guanozyny (cGMP-PDE). Według nomenklatury Beavo i Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990), chodzi o izoenzymy fosfodiesterazy PDE-I, PDE-II i PDE-V.

Podwyższenie stężenia cGMP może prowadzić do skutków leczniczych, przeciwagregacyjnych, przeciwzakrzepowych, przeciwproliferacyjnych, przeciwdziałających skurczowi naczyń, rozszerzających naczynia, powodujących wydalanie sodu z moczem i moczopędnych. Może też wpływać na krótko- i długookresową modulację inotropii naczyniowej i sercowej, na rytm serca i na sercowe przewodzenie bodźca (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas i C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).

Przedmiotem wynalazku są 2-fenylo-podstawione imidazotriazynony o następującej budowie:

PL 201 336 B1

Związki według wynalazku mogą występować w postaciach izomerycznych, które zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo które nie zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery). Wynalazek obejmuje zarówno enancjomery lub diastereomery, jak i ich każdorazowe mieszaniny. Postacie racemiczne, tak jak i diastereomery można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki.

Następnym przedmiotem wynalazku są powyższe 2-fenylo-podstawione imidazotriazynony o ogólnym wzorze I jako substancje do leczenia chorób, zwłaszcza do leczenia schorzeń sercowonaczyniowych, mózgowonaczyniowych i/lub schorzeń układu moczopłciowego, a szczególnie do leczenia dysfunkcji erekcji.

Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania powyższych 2-fenylo-podstawionych imidazotriazynonów, polegający na tym, że najpierw związki o ogólnym wzorze II

grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla, poddaje się reakcji dwuetapowej w układach etanol i tlenotrichlorek fosforu/dichloroetan ze związkami o ogólnym wzorze III

PL 201 336 B1 w którym R⁵ oznacza grupę etoksylową, a następnie otrzymane związki o ogólnym wzorze IV

w którym R¹, R² i R5 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z kwasem chlorosulfonowym, po czym otrzymane związki o ogólnym wzorze V

w którym R\ r2 i r5 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji, w obojętnych rozpuszczalnikach, z aminami o ogólnym wzorze VI

Następnym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze do leczenia chorób, zawierające substancję czynną oraz farmakologicznie dopuszczalne podłoże, które zawierają powyższy 2-fenylo-podstawiony imidazotriazynon. Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyższych 2-fenylo-podstawionych imidazotriazynonów do wytwarzania środków leczniczych, zwłaszcza do leczenia schorzeń sercowonaczyniowych, mózgowonaczyniowych i/lub schorzeń układu moczopłciowego, a szczególnie do leczenia dysfunkcji erekcji.

Szczególnie korzystnie powyższy 2-fenylo-podstawiony imidazotriazynon stosuje się do wytwarzania środków leczniczych aktywnych w stosunku do dysfunkcji erekcji.

Sposób według wynalazku można przedstawić na przykład za pomocą następującego schematu.

PL 201 336 B1

Jako rozpuszczalniki w poszczególnych etapach można stosować znane rozpuszczalniki organiczne, które nie ulegają zmianie w warunkach reakcji. Wymienia się tu korzystnie etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetan, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton, dimetoksyetan albo pirydynę. Można też stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie stosuje się w pierwszym etapie etanol, a w drugim etapie dichloroetan.

Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie 0-70°C.

Etapy sposobu według wynalazku prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Proces można też prowadzić pod ciśnieniem podwyższonym albo obniżonym (np. w zakresie 0,5-5 x 10⁵ Pa).

Reakcję w celu uzyskania związków o ogólnym wzorze V prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej i pod ciśnieniem normalnym.

PL 201 336 B1

Reakcję z aminami o ogólnym wzorze VI prowadzi się w jednym z wyżej wymienionych chlorowanych węglowodorów, korzystnie w dichlorometanie.

Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie od 0°C do temperatury pokojowej.

Reakcję prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Proces można jednak też prowadzić pod ciśnieniem podwyższonym albo obniżonym (np. w zakresie 0,5 do 5 x 10⁵ Pa).

Związki o ogólnym wzorze II są po części znane albo nowe i wówczas można je wytwarzać w ten sposób, że związki o ogólnym wzorze VII

R²-CO-T VIII) w którym r2 ma znaczenie wyżej podane, a T oznacza chlorowiec, korzystnie chlor, najpierw drogą reakcji ze związkami o ogólnym wzorze VIII

R¹

ΗΟΧ^ΝΗ, (ΛΙΙ) w którym R¹ ma znaczenie wyżej podane, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady i chlorku trimetylosililu przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze IX

R¹ r-co-nh^co₂h (ix) w którym R i R mają znaczenie wyżej podane, które następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze X o

CI-^COgL (^X) w którym L ma znaczenie wyżej podane, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady.

Jako rozpuszczalniki w poszczególnych etapach sposobu stosuje się znane rozpuszczalniki organiczne, które nie ulegają zmianie w warunkach reakcji. Wymienia się tu korzystnie etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton, dimetoksyetan albo pirydynę. Można też stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie w pierwszym etapie stosuje się dichlorometan, a w drugim etapie mieszaninę tetrahydrofuranu i pirydyny.

Jako zasady stosuje się na ogół wodorki albo alkoholany metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorek sodu albo t-butanolan potasu, albo cykliczne aminy, takie jak na przykład piperydyna, pirydyna, dimetyloaminopirydyna albo Ci-C₄-alkiloaminy, takie jak na przykład trietyloamina. Korzystnie stosuje się trietyloaminę, pirydynę i/lub dimetyloaminopirydynę.

Zasadę stosuje się na ogół w ilości 1 do 4 moli, korzystnie 1,2 do 3 moli, każdorazowo w stosunku do 1 mola związku o wzorze X.

Temperatura reakcji może się na ogół zmieniać w szerokim zakresie. Zazwyczaj proces prowadzi się w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie 0-100°C.

Związki o ogólnych wzorach VII, VIII, IX i X są znane albo można je otrzymywać znanymi metodami.

Związki o ogólnym wzorze III można wytwarzać w ten sposób, że związki o ogólnym wzorze XI

PL 201 336 B1 w którym R⁵ i R⁶ mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z chlorkiem amonu w toluenie i w obecności trimetyloglinu w heksanie w temperaturze od -20°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze 0°C i pod normalnym ciśnieniem, i otrzymaną amidynę, ewentualnie in situ, poddaje się reakcji z wodzianem hydrazyny.

Związki o ogólnym wzorze XI są znane albo można je wytwarzać znanymi metodami.

Związki o ogólnym wzorze IV są po części znane albo nowe i można je wtedy wytwarzać według znanych metod (np. David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 maja 1983, 331-335).

Związki o ogólnym wzorze V są nowe, można je jednak wytwarzać ze związków o ogólnym wzorze IV według Publikation Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, str. 338-339.

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I wykazują nie dający się przewidzieć, cenny zakres działania farmakologicznego.

Związki te hamują jedną lub więcej metabolizujących cGMP fosfodiesteraz (PDE I, PDE II i PDE V). Prowadzi to do wzrostu cGMP. Zróżnicowana ekspresja fosfodiesteraz w różnych komórkach, tkankach i narządach, jak również zróżnicowana podkomórkowa lokalizacja tych enzymów, w połączeniu z selektywnymi inhibitorami według wynalazku umożliwiają selektywne adresowanie różnych procesów regulowanych przez cGMP.

Ponadto związki według wynalazku wzmacniają działanie substancji, takich jak na przykład EDRF (endothelium derived relaxing factor - czynnik rozluźniający pochodzenia śródbłonkowego), ANP (atrial natriuretic peptide - przedsionkowy peptyd natriuretyczny), nitrowe środki rozszerzające naczynia i wszelkie inne substancje, które w sposób inny niż inhibitory fosfodiesterazy podwyższają stężenie cGMP.

Można je więc stosować w środkach leczniczych do leczenia schorzeń sercowonaczyniowych, jak na przykład do leczenia nadciśnienia tętniczego, nadciśnienia neuronalnego, stabilnej i niestabilnej dusznicy, schorzeń naczyń obwodowych i sercowych, arytmii, do leczenia chorób zakrzepowych z zatorami i niedokrwienia, takich jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, ataki przejściowe i niedokrwienne, dusznica bolesna, zakłócenia obwodowego przepływu krwi, zapobieganie nawrotom zwężenia po terapii rozpuszczania skrzepu, poprzezskórna transluminalna plastyka naczyń (PTA), poprzezskórna transluminalna plastyka naczyń wieńcowych (PTCA) i bypass. Ponadto związki te mogą mieć znaczenie w przypadku chorób naczyniowomózgowych. Działanie rozluźniające wobec mięśni gładkich sprawia, że związki te nadają się do leczenia schorzeń układu moczopłciowego, takich jak przerost gruczołu krokowego, nietrzymanie moczu oraz zwłaszcza do leczenia dysfunkcji erekcji i kobiecych dysfunkcji seksualnych.

Aktywność fosforodiesteraz (PDE)

Stymulującą cGMP PDE II, hamującą cGMP PDE III i cAMP-specyficzną PDE IV wyodrębnia się z mięśnia sercowego świń lub wołów. PDE I stymulującą Ca²⁺-kalmodulinę wyodrębnia się z aorty świń, mózgu świń albo korzystnie z aorty wołów. cGMP-specyficzną PDE V uzyskuje się z jelita cienkiego świń, aorty świń, ludzkich płytek krwi i korzystnie z aorty wołów. Oczyszczanie prowadzi się za pomocą chromatografii anionowymiennej na MonoQ^R Pharmacia zasadniczo metodą M. Hoey i Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, tom 40, 193-202 (1990) i C. Lugman i inni, Biochemical Pharmacology tom 35, 1743-1751 (1986).

Oznaczanie aktywności enzymu prowadzi się w próbkach testowych 100 μΙ w 20 mM buforze Tris/HCl pH 7,5 zawierającym 5 mM MgCh, 0,1 mg/ml albuminy surowicy wołowej i 800 Bq ³HcAMP albo ³HcGMP. Stężenie końcowe odpowiednich nukleotydów wynosi 106 mol/litr. Reakcję rozpoczyna się przez dodanie enzymu, przy czym ilość enzymu odmierza się tak, aby podczas czasu inkubacji 30 minut około 50% substratu uległo przereagowaniu. Do testowania PDE III stymulującej cGMP jako substrat stosuje się ³HcAMP i do próbki dodaje się 106 mol/litr nie znaczonego cGMP. Do testowania PDE I zależnej od Ca2+-kalmoduliny do próbki reakcyjnej dodaje się jeszcze 1 μM CaCL i 0,1 μM kalmoduliny. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 100 μl acetonitrylu zawierającego 1 mM cAMP i 1 mM AMP. Próbkę reakcyjną 100 μl rozdziela się za pomocą HPLC i produkty rozszczepienia określa się ilościowo Online za pomocą przepływowego licznika scyntylacyjnego. Mierzy się stężenie substancji, przy którym szybkość reakcji zmniejsza się o 50%. Dodatkowo do testowania stosuje się test enzymu fosfodiesterazy [³H]cAMP-SPA i test enzymu fosfodiesterazy [³H]cGMP-SPA firmy Amersham Life Science. Testowanie prowadzi się zgodnie z przepisem stosowania podanym przez wytwórcę. Do oznaczania aktywności PDE II stosuje się test [³H]cAMP-SPA, przy czym do testowanej próbki dodaje się 10^SM cGMP dla aktywowania enzymu. Do pomiaru PDE I do testowanej próbki dodaje się 10⁷ M kalmoduliny i 1 μM CaCty PDE V mierzy się przy użyciu testu [³H]cGMP-SPA.

PL 201 336 B1

Hamowanie fosfodiesteraz in vitro

Przykład nr	PDE I IC50[nM]	PDE II IC50 [nM]	PDE V IC50 [nM]
1	300	>1000	2
2	100	>1000	1
3	200	>1000	3
4	100	>1000	4
7	300	>1000	10
8	50	>1000	3

Zasadniczo hamowanie jednej lub kilka fosfodiesteraz tego typu prowadzi do podwyższenia stężenia cGMP. W związku z tym związki te są interesujące dla wszelkich terapii, w których podwyższenie stężenia cGMP można przyjąć za lecznicze.

Badanie działania sercowonaczyniowego prowadzi się na szczurach SH i psach. Substancje podaje się dożylnie albo per os.

Badanie działania wywołującego erekcję prowadzi się na nieuśpionych królikach [H. Naganuma, T. Egashira, J. Fuji, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Substancje podaje się dożylnie, per os albo pozajelitowo.

Nowe substancje czynne można przeprowadzać w znany sposób w zwykłe preparaty, takie jak tabletki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, z zastosowaniem obojętnych, nie toksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozpuszczalników. Terapeutycznie czynny związek powinien występować każdorazowo w stężeniu około 0,5-90% wagowych całej mieszaniny, to jest w ilości wystarczającej do uzyskania podanego zakresu dawkowania.

Preparaty otrzymuje się na przykład drogą zmieszania substancji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nośnikami, ewentualnie z zastosowaniem emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym np. w przypadku stosowania wody, jako rozcieńczalnika można ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.

Aplikowanie prowadzi się w znany sposób, korzystnie doustnie, poprzezskórnie albo pozajelitowo, np. podjęzykowo, dopoliczkowo, dożylnie, donosowo, doodbytniczo albo inhalacyjnie.

W przypadku podawania ludziom przy aplikowaniu doustnym dawka wynosi korzystnie 0,00150 mg/kg, zwłaszcza 0,01-20 mg/kg. W przypadku podawania pozajelitowego, jak np. przez śluzówki donosowo, dopoliczkowo, inhalacyjnie, korzystna dawka wynosi 0,001-0,5 mg/kg.

Pomimo to może się okazać pożądane odstąpienie od wymienionych ilości, a mianowicie w zależności od wagi ciała względnie od rodzaju drogi podawania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i od czasu względnie przedziału czasowego, w którym zachodzi podawanie. I tak w niektórych przypadkach może się okazać wystarczające stosowanie ilości mniejszych od wyżej podanych ilości minimalnych, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć wymienioną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości można zalecać rozdzielanie tej ilości na kilka dawek jednostkowych w ciągu dnia.

Związki według wynalazku nadają się też do stosowania w weterynarii. W przypadku stosowania w weterynarii związki te można podawać w postaci odpowiedniego preparatu zgodnie z praktyką ogólnie przyjętą w weterynarii. Weterynarz może ustalić sposób podawania i dawkę w zależności od rodzaju leczonego zwierzęcia.

Następujące przykłady przedstawiają sposób wytwarzania związków wyjściowych.

Przykład 1A. Kwas 2-butyryloaminopropionowy

PL 201 336 B1

22,27 g (250 mmoli) D,L-alaniny i 55,66 g (550 mmoli) trietyloaminy rozpuszcza się w 250 ml dichlorometanu i roztwór chłodzi się do temperatury 0°C. Następnie wkrapla się 59,75 g (550 mmoli) chlorku trimetylosililu i roztwór miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i w ciągu 1 godziny w temperaturze 40°C. Po ochłodzeniu do temperatury -10°C wkrapla się 26,64 g (250 mmoli) chlorku kwasu masłowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -10°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej.

Chłodząc lodem wkrapla się 125 ml wody i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Fazę wodną odparowuje się do sucha, pozostałość rozciera się z acetonem i ług macierzysty odsysa się. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii. Uzyskany produkt rozpuszcza się w 3N roztworze wodorotlenku sodu i otrzymany roztwór odparowuje się do sucha. Pozostałość roztwarza się w stężonym HCl i ponownie odparowuje do sucha. Miesza się z acetonem, odsysa wytrącony osad i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymuje się 28,2 g (71%) lepkiego oleju, który krystalizuje po pewnym czasie.

200 MH^{z 1}H^-NMR ⁽DMSO^-d6): 0,84, t, 3H; d^, 3H; 1,50, hekset, 2H; 2,07, t, 2H; 4,20, k^win^- tet, 1H; 8,09, d, 1H.

Przykład 2A. 2-Etoksybenzonitryl

g (210 mmoli) 2-hydroksybenzonitrylu wraz z 87 g węglanu potasu i 34,3 g (314,8 mmoli) bromku etylu w 500 ml acetonu ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną. Osad odsącza się, rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość destyluje się w próżni. Otrzymuje się 30,0 g (97%) bezbarwnej cieczy.

200 MH^{z 1}H^-NMR ⁽DMSO^-d6^): t 3H^; 5^,15^, k^warteL 2H^; 6^ dt 2H^; 7^1 dt 2H.

Przykład 3A. Chlorowodorek 2-etoksybenzamidyny

21,4 g (400 mmoli) chlorku amonu zawiesza się w 375 ml toluenu i zawiesinę chłodzi się do temperatury 0°C. Następnie wkrapla się 200 ml 2M roztworu trimetyloglinu w heksanie i mieszaninę miesza się do zakończenia wydzielania gazu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 29,44 g (200 mmoli) 2-etoksybenzonitrylu mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze 80°C (łaźnia).

Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wprowadza się, chłodząc lodem, do zawiesiny 100 g żelu krzemionkowego i 950 ml chloroformu i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie odsysa się i przemywa taką samą ilością metanolu. Ług macierzysty odparowuje się, uzyskaną pozostałość miesza się z mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1), osad odsysa się i ług macierzysty odparowuje się. Otrzymuje się 30,4 g (76%) bezbarwnej substancji stałej.

200 MH^{z 1}H^-NMR ⁽DMSO^-d6^): t 3H^; 4^,12^, k^wartet 2H^; 7^,10^, t 1H^; 7^1 d^, 1H^; 7^

2H; 9,30, s, szeroki, 4H.

Przykład 4A. 2-(2-Etoksy-fenylo)-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f]-1,2,4]triazyn-4-on

PL 201 336 B1

7,16 g (45 mmoli) kwasu 2-butyryloamino-propionowego i 10,67 g pirydyny rozpuszcza się w 45 ml THF i po dodaniu odrobiny DMAP ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Powoli wkrapla się 12,29 g (90 mmoli) chlorku estru etylowego kwasu szczawiowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Następnie wylewa się do wody z lodem, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy się nad siarczanem sodu i odwirowuje. Pozostałość roztwarza się w 15 ml etanolu i ogrzewa z 2,15 g wodorowęglanu sodu w ciągu 2,5 godzin. Ochłodzony roztwór sączy się.

Do roztworu 9,03 g (45 mmoli) chlorowodorku 2-etoksybenzamidyny w 45 ml etanolu wkrapla się, chłodząc lodem, 2,25 g (45 mmoli) wodzianu hydrazyny i uzyskaną zawiesinę miesza się jeszcze w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodaje się wyżej opisany roztwór etanolowy i miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze łaźni 70°C. Po odsączeniu odparowuje się, pozostałość rozdziela się pomiędzy dichlorometan i wodę, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 60 ml 1,2-dichloroetanu i po dodaniu 7,5 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem i zobojętnia przez dodanie roztworu wodorowęglanu sodu i stałego wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. W wyniku chromatografii za pomocą octanu etylu i krystalizacji otrzymuje się 4,00 g (28%) bezbarwnej substancji stałej,

Rf = 0,42 (dichlorometan/metanol=95:5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCfe): 1,02, t, 3H; 1,56, t, 3H; 1,89, hekset, 2H; 2,67, s, 3H; 3,00, t, 2H; 4,26, kwartet, 2H; 7,05, m, 2H; 7,50, dt, 1H; 8,17, dd, 1H; 10,00, s, 1H.

P r z y k ł a d 5A. Chlorek kwasu 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazyn-2-ylo)-benzenosulfonowego

2,00 g (6,4 mmoli) 2-(2-etoksy-fenylo)-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu dodaje się powoli do 3,83 ml kwasu chlorosulfonowego w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wylewa do wody z lodem i ekstrahuje dichlorometanem. Otrzymuje się 2,40 g (91%) bezbarwnej piany.

200 MHz ¹H-NMR (CDCla): 1,03, t, 3H; 1,61, t, 2H; 1,92, hekset, 2H; 2,67, s, 3H; 3,10, t, 2H; 4,42, kwartet, 2H; 7,27, t, 1H; 8,20, dd, 1H; 8,67, d, 1H; 10,18, s, 1H.

Przykład 6A. Ester dietylowy kwasu (4-piperydynylometylo)-fosfonowego

Do 2,11 g (528 mmoli) 60%-owego wodorku sodu w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się 15,7 g (52,8 mmoli; estru dietylowego kwsu metanodifosfonowego. Mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla 10,1 g (52,8 mmoli) 1-benzylo4-piperydonu. Mieszaninę miesza się w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej i w ciągu jednej godziny pod chłodnicą zwrotną, zatęża się, dodaje wodę, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość uwodornia się w 50 ml etanolu na 1,7 g 10% palladu osadzonego na węglu aktywnym w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 bar. Katalizator odsysa się i przesącz zatęża się.

PL 201 336 B1

Wydajność: 12,5 g (100% teorii)

400 MHz, ¹H-NMR (CDCla): 1,13, m, 2H; 1,32, t, 6H; 1,69, dd, 2H; 1,74-1,95, m, 4H; 2,62, dt,

2H; 3,05, m, 2H; 4,1, m, 4H.

Przykłady wytwarzania związków końcowych

P r z y k ł a d 1.2-[2-Etoksy-5-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-

1,23 g (3 mmole) chlorku kwasu 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-2-ylo)-benzenosulfonowego rozpuszcza się w 40 ml dichlorometanu i chłodzi się do temperatury 0°C. Po dodaniu odrobiny DMAP wprowadza się 0,90 g (9,00 mmoli) N-metylopiperazyny i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem, fazę organiczną dwukrotnie przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Po krystalizacji z eteru otrzymuje się 1,25 g (88%) bezbarwnej substancji stałej.

200 MH^{z 1}H^-NMR (CDCfe): 1,01, t, 3H^; 1,59, t, 3H^; 1,88, hekseł, 2H^; 2,29, s^, 3H^; 2,51, m^, 4H^; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,08, m, 4H; 4,33, kwartet, 2H; 7,17, d, 1H; 7,88, dd, 1H; 8,44, d, 1H; 9,75, s, 1H.

P r z y k ł a d 2. 2-[2-Etoksy-5-(4-hydroksy-piperydyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-on

W analogiczny sposób wychodząc z 531 mg (1,29 mmoli) chlorku kwasu 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-2-ylo)-benzenosulfonowego i 393 mg (3,88 mmoli) 4-hydroksypiperydyny otrzymuje się 400 mg (64%) 2-[2-etoksy-5-(4-hydroksy-piperydyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu.

200 MHz, ¹H-NMR (DMSO-d6): 0,941, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,45, m, 2H; 1,71, m, 4H; 2,48, s, 3H; 2,82, m, 4H; 3,11, m, 2H; 3,55, m, 1H; 4,20, kwartet, 2H; 4,72, d, 1H; 7,39, d, 1H; 7,87, m, 2H; 11,70, s, 1H.

PL 201 336 B1

P r z y k ł a d 3. 2-{2-Etoksy-5-[4-(2-hydroksy-etylo)-piperazyno-1-sulfonylo]-fenylo}-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-on

W analogiczny sposób wychodząc z 411 mg (1 mmol) chlorku kwasu 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-2-ylo)-benzenosulfonowego i 391 mg (3 mmole) 4-hydroksyetylopiperazyny otrzymuje się 380 mg (75%) 2-{2-etoksy-5-[4-(2-hydroksy-etylo)-piperazyno-1-sulfonylo]-fenylo}-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu.

Rf = 0,198 (dichlorometan/metanol=95:5)

200 MH^ ¹H^-NMR (CDCl₃)^: 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, h^ek^set 3H; 2,60, m, 7H; 3,00, t, 2H;

3,10, m, 4H; 3,60, t, 2H; 4,36, kwartet, 2H; 7,18, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,47, d, 1H; 9,71, s, 1H.

P r z y k ł a d 4. N,N-Dietylo-4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f]-

W analogiczny sposób wychodząc z 400 mg (0,97 mmola) (1 mmol) chlorku kwasu 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-2-ylo)-benzenosulfonowego i 210 mg (2,92 mmoli) dietyloaminy otrzymuje się 398 mg (89%) N,N-dietylo-4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1 ,i^,-^]ti^ii^;^z^i^--^--^lc^)-l:^^r^n^f^r^(^:3ult^ronamidu.

Rf = 0,49 (dichlorometan/metanol=20:1)

200 MH^{z 1}H^-NMR (CDCh) ^: 1^ t 3H^; 1^,20^, t 6H^; 1^ 1^1 t 3H^; 1^ ^sek^st^et 2H^; 2^ ą szeroki, 1H; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,32, m, 4H; 3,78, t, 2H; 3,80, m, 2H; 4,37, kwartet, 2H; 7,15, d, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,56, d, 1H; 9,70, s, 1H.

P r z y k ł a d 5. 2-[2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-etylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f|[1,2,4]triazyn-4-on

PL 201 336 B1

W analogiczny sposób wychodząc z 640 mg (1,50 mmoli) chlorku kwasu 4-etoksy-3-(5-etylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f][1,2,4] triazyn-2-ylo)-benzenosulfonowego i 450 mg (4,5 mmoli) 4-hydroksyetylopiperazyny otrzymuje się 495 mg (66%) 2-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo] -5-etylo-7-propylo-3H-imidazo [5,1-f][1,2,4] triazyn-4-onu.

Rf = 0,30 (dichlorometan/metanol = 19 : 1)

200 MH^{z 1}H^-NMR (CDCi₃): 1,01, t, 3H; 1^ t, 3H; 1,61, t, 3H; 1^,89^, sekstet 2H; 2,31, s^, 3H; 2,53, m, 4H; 3,05, m, 8H; 4,35, kwartet, 2H; 7,17, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,48, d, 1H; 9,65, s, 1H.

Następujące sulfonoamidy wytwarza się drogą automatycznej syntezy równoległej z chlorku kwasu 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f][1,2,4]triazyn-2-ylo)-benzenosulfonowego i odpowiedniej aminy według jednego z trzech następujących standardowych przepisów.

Czystość produktów końcowych określa się za pomocą HPLC, a ich charakterystykę oznacza się za pomocą pomiaru LC-MS. Zawartość żądanego związku według HPLC-MS jest podana w procentach w tabelach w kolumnie HPLC. Standardowy przepis A stosuje się w przypadku amin o funkcjach kwasowych, standardowy przepis B stosuje się w przypadku amin o funkcjach obojętnych, a standardowy przepis C stosuje się w przypadku amin o dodatkowych funkcjach zasadowych.

W podanych wzorach strukturalnych opuszcza się czasami atomy wodoru. Atomy azotu z wolną wartościowością należy więc rozumieć jako grupy -NH-.

Standardowy przepis A: Reakcja amin o funkcjach kwasowych

Najpierw wprowadza się 0,05 mmola aminy, 0,042 mmola chlorku kwasu sulfonowego i 0,10 mmola Na2CO i dodaje się pipetą z ręki 0,5 ml mieszaniny THF/H2O. Po upływie 24 godzin w temperaturze pokojowej dodaje się 0,5 ml 1M roztworu H2SO4 i sączy przez dwufazowy kartusz (500 mg Extrelut (faza górna) i 500 mg SiO2, środek rozwijający octan etylu). Po zatężeniu przesączu w próżni otrzymuje się produkt.

Standardowy przepis B: Reakcja amin o funkcjach obojętnych

Najpierw wprowadza się 0,125 mmola aminy i z syntezatora dodaje się pipetą 0,03 mmola chlorku kwasu sulfonowego w postaci roztworu w 1,2-dichloroetanie. Po upływie 24 godzin mieszaninę traktuje się 0,5 ml 1M H2SO3 i sączy przez dwufazowy kartusz (500 mg Extrelut (faza górna) i 500 mg SiO2, środek rozwijający: octan etylu). Przesącz zatęża się w próżni.

Standardowy przepis C: Reakcja amin o funkcjach zasadowych

Najpierw wprowadza się 0,05 mmola aminy i z syntezatora dodaje się pipetą 0,038 mmola chlorku kwasu sulfonowego w postaci roztworu w 1,2-dichloroetanie i 0,05 mmola trietyloaminy w postaci roztworu w 1,2-dichloroetanie. Po upływie 24 godzin dodaje się 3 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i mieszaninę reakcyjną sączy się przez dwufazowy kartusz. Po zatężeniu przesączu w próżni otrzymuje się produkt.

Wszystkie reakcje śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. W przypadku, gdy po upływie 24 godzin w temperaturze pokojowej nie dochodzi do całkowitego przereagowania, ogrzewa się w ciągu dalszych 12 godzin do temperatury 60°C i wówczas proces dobiega końca.

PL 201 336 B1

Przykład nr	Budowa	MW	HPLC	MZ+H
7	CK o pm j/d' 1 CH. o=s=o> I 0	461,5439	83	462
8	CH. 0 rw 1 CH, o=s=o> ’ l H,C OH	477,5869	>95	478

PL 201 336 B1

P r z y k ł a d 9. Sporządzono preparat do podawania doustnego w postaci tabletki przez zmie szanie substancji czynnej z przykładu l z typowym obojętnym, nietoksycznym, farmaceutycznie do puszczalym nośnikiem, w stosunku 1% wagowy substancji czynnej w odniesieniu do masy tabletki.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

PL 201 336 B1

PL 201 336 B1
2. 2-Fenylo-podstawione imidazotriazynony o ogólnym wzorze I, określone w zastrz. 1, jako substancje do leczenia chorób, zwłaszcza do leczenia schorzeń sercowonaczyniowych, mózgowonaczyniowych i/lub schorzeń układu moczopłciowego, a szczególnie do leczenia dysfunkcji erekcji.
4. Sposób wytwarzania 2-fenylo-podstawionych imidazotriazynonów, określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że najpierw związki o ogólnym wzorze II w którym R¹ oznacza grupę metylową lub etylową, R² oznacza grupę propylową, a L oznacza grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla, poddaje się reakcji dwuetapowej w układach etanol i tlenotrichlorek fosforu/dichloroetan ze związkami o ogólnym wzorze III

PL 201 336 B1 w którym R¹, R² i R^{5 6 7} mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji, w obojętnych rozpuszczalnikach, z aminami o ogólnym wzorze VI

HNR³R⁴ ^l);

w którym R³ i R⁴ wraz z atomem azotu tworzą jedną z grup o następujących wzorach:
5. Środki lecznicze do leczenia chorób, zawierające substancję czynną oraz farmakologicznie dopuszczalne podłoże, znamienne tym, że zawierają 2-fenylo-podstawiony imidazotriazynon, określony w zastrz.1.
6. Zastosowanie 2-fenylo-podstawionych imidazotnazynonów, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania środków leczniczych, zwłaszcza do leczenia schorzeń sercowonaczyniowych, mózgowonaczyniowych i/lub schorzeń układu moczopłciowego, a szczególnie do leczenia dysfunkcji erekcji
7. Zastosowanie według zastrz. 6, 2-fenylo-podstawionych imidazotriazynony jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania środków leczniczych aktywnych w stosunku do dysfunkcji erekcji.

PL 201 336 B1

Departament Wydawnictw UP RP