KR20200106164A - 바르데나필을 포함하는 필름 제형, 그 제조 방법 및 용도 - Google Patents

바르데나필을 포함하는 필름 제형, 그 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20200106164A
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프레드릭 후비네트
에릭 마셔
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클라리아 파마 홀딩 에이비
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Abstract

수성 액체 담체에서, 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염, C3-C12 폴리올 및 pH 조절제를 혼합하여, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득하는 단계; 액체 조성물을 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 이러한 염의 혼합물과 혼합하는 단계; 수득한 조성물을 고체 표면에 분배하는 단계; 및 조성물을 건조시키는 단계에 의한, 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 점막점착 필름의 제조 방법을 개시한다. 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 점막점착 필름, 이의 성 기능 장애 치료 용도를 개시한다.

Description

바르데나필을 포함하는 필름 제형, 그 제조 방법 및 용도
본 발명은 PDE5 저해제 바르데나필 (4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일)설포닐-페닐]-9-메틸-7-프로필-3,5,6,8-테트라자바이사이클로[4.3.0]노나-3,7,9-트리엔-2-온)을 포함하는 약학적 필름 제형 (pharmaceutical film formulation) 및 이러한 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
PPDE5 저해제는 음경 해면체로 공급되는 혈관의 라이닝 세포 및 폐내 동맥벽 평활근 세포와 같은 평활근 세포에서 사이클릭 GMP 상의 cGMP-특이적인 PDE5의 분해 작용 (degradative action)을 차단하기 위해 사용된다. 이러한 작용으로 인해, PDE5 저해제는 발기부전 (ED)의 치료에 사용되고 있으며, 기타 평활근 세포 질환, 예를 들어 폐 고혈압 관련 질환의 치료에 대해서도 연구되고 있다. 실데나필 (sldenafil), 바르데나필 (vardenafil) 및 타달라필 (tadalafil)은 일부만 언급해보면 Viagra, Cialis, Levitra 및 Staxyn 등의 상품명으로 약품으로 판매되는 잘 알려진 PDE5 저해제들이다.
ED 치료에서, 바르데나필은 필름 코팅 정제 형태 또는 구강 붕해 정제로서 경구 투여용으로 제공된다. 바르데나필의 권고 투여량은 필름 코팅 정제를 투여할 경우에는 전형적으로 1일 당 10 mg이고, 구강 붕해 정제로서 투여할 경우에는 다소 적다. 반응이 없으면, 20 mg까지 투여량을 높일 순 있지만, 부작용이 나타나면 5 mg까지 줄여야 할 수도 있다.
이들 2가지 타입 정제 모두, 성교하기 약 60분 전에 복용하도록 처방되어, 일부 경우에는 불편할 수 있다.
바르데나필은 빈도 및 심각성 수준 측면에서 다양한 많은 부작용 또는 유해 반응과 연관되어 있다. 가장 흔히 보고되는 유해 반응은 두통이다. 그외 매우 흔히 나타나는 반응 또는 유해 반응은 홍조, 두근거림, 빈맥, 협심증, 심근경색, 심실 빈맥성 부정맥 및 저혈압과 같은 심혈관 작용; 두통, 어지럼증, 손발 저림 및 이상감각, 졸림, 수면장애, 실신, 기억상실증 및 발작과 같은 CNS 반응; 홍반, 발진, 혈관부종 및 알레르기성 부종과 같은 피부 반응; 소화불량, 구역질, 위장과 복부의 통증, 구강건조증, 설사, 위식도 역류 질환, 위염 및 구토와 같은 위장 반응; 트랜스아미나제 증가와 같은 간 반응; 요통, 크레아틴 포스포키나제 (CPK) 증가, 근긴장 및 크램핑 (cramping) 증가 및 근육통과 같은 근골격 반응; 시각장애, 안구 충혈, 시각적 색 왜곡, 눈의 통증 및 눈의 불편함, 광선 공포증, 안압 증가 및 결막염과 같은 눈의 반응; 뿐 아니라, 예를 들어, 독감 증후군, 이명, 현기증, 가슴 통증 및 불편함 (feeling unwell)이다.
투여량 감량은 원치않은 부작용을 방지하는데 바람직할 수 있지만, 치료 효과가 충분하지 않을 수 있다.
본원에 원용에 의해 포함되는 국제 출원 WO 2007/073346에는, 필름-형성제가 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물이고; 20℃에서 필름-형성제의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는, 알기네이트계 필름 형태의 점막점착성 필름 제형이 개시되어 있다.
WO 2007/073346에는, 또한, 하나 이상의 활성 성분을 함유한 알기네이트 필름이, 예를 들어 활성 성분(들)을 적절한 용매에 용해하고; 선택적으로 활성 성분(들)의 용액의 pH를 약 중성 또는 염기성 pH로 적정하고; 선택적으로, 가소제 및 미세결정 셀룰로스뿐 아니라 임의의 기타 적절한 생리학적 및/또는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하고; 필름-형성제를 첨가하고; 용액을 가공하여 필름을 수득함으로써, 제조할 수 있는 것으로, 기술되어 있다.
또한, WO 2007/073346에서는, 활성 성분(들) 및 알기네이트(들)를 간단히 적절한 용매 또는 용매 혼합물에 함께 용해한 다음 그 용액을 필름으로 가공하여 건조하거나, 또는 활성 성분을 알기네이트 용액에 첨가하여 알기네이트 용액내 활성 성분의 에멀젼 또는 현탁물을 제조할 수 있는 것으로, 기술되어 있다.
바르데나필, 테라피에서의 이의 용도 및 그 제조 방법은 문헌들, 예를 들어 WO 1999024433, WO 2002050076, WO2004006894, WO 2005110420, WO2008151811, WO 2010130393, WO 2013075680 및 US 2007197535에 기술되어 있으며, 이들 문헌 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일 측면에서, 점막점착 필름 (mucoadhesive film)으로서,
(i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염,
(ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올, 및
필름 형성제로서, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물을 포함하고, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물에서 굴루로네이트 (G) 평균 함량이 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량이 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는, 점막점착 필름을 제공한다.
일부 바람직한 구현예에서, 점막점착 필름은 (ii) 다이메틸 설폭사이드 및 N-메틸-2-피롤리돈 중 하나 이상을 더 포함한다.
추가적인 측면은,
수성 액체 담체에서, (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염, (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올; 및 pH 조절제를 혼합하여, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득하는 단계;
수득한 pH 4.2 이상의 액체 조성물을 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물과 혼합하여, 필름-형성 액체 조성물을 수득하는 단계로서, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물은 굴루로네이트 (G) 평균 함량이 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량이 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물은, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는, 단계;
수득되는 필름-형성 액체 조성물을 고체 표면 상에 분배하는 단계; 및
필름-형성 액체 조성물을 상기 표면에서 건조시키는 단계에 의해,
바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 점막점착 필름의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면은, 테라피에 사용하기 위한, 예를 들어 성 기능 장애, 바람직하게는 남성 성 기능 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공되는 점막점착 필름; 성 기능 장애, 바람직하게는 남성 성 기능 장애의 치료용 약제 제조에 있어 본원에 제공되는 필름의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면은 치료가 필요한 포유류, 예를 들어 성인 남성에게 본원에 제공되는 점막점착 필름을 투여함으로써, 성 기능 장애, 바람직하게는 남성 발기 장애와 같은 남성 성 기능 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면은 성 기능 장애, 바람직하게는 남성 발기 장애와 같은 남성 성 기능 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 필름의 용도에 관한 것이다.
도 1은 DMSO 또는 NMP를 다양한 함량으로 포함하는 본 발명의 필름 제형으로부터 경시적 (수분)으로 방출되는 바르데나필 중량%를 나타낸 그래프이다. A = 실시예 15, B = 실시예 14, C = 실시예 16 및 D = 실시예 13.
도 2는 DMSO를 다양한 함량으로 포함하는 본 발명의 필름 제형으로부터 경시적 (수분)으로 방출되는 바르데나필 중량%를 나타낸 그래프이다. E = 실시예 21, F = 실시예 18, G = 실시예 17, H = 실시예 19 및 I = 실시예 20.
도 3은 본 발명의 2가지 필름 제형, 즉 실시예 11 및 실시예 12로부터 경시적 (수분)으로 방출되는 바르데나필 중량%를 나타낸 그래프이다.
도 4는 DMSO 및/또는 NMP를 다양한 함량으로 포함하는 본 발명의 필름 제형을 투여한 후 8시간 동안 비글개의 혈장내 바르데나필 농도 (ng/ml) 변화를 나타낸 그래프이다.
바르데나필
본 발명의 점막점착 필름은 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함한다. 바르데나필 (유리 염기)은 하기 구조식을 가진다:
Figure pct00001
이 화합물은 유리 염기 또는 산 부가 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 취할 수 있으며, 바르데나필의 임의 형태가 본 발명에 사용가능한 것으로 고려된다. 그러나, 바르데나필은 일반적으로 이의 하이드로클로라이드 형태, 특히 하이드로클로라이드 삼수화물 형태로 사용되며, 따라서, 일부 구현예에서, 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 하이드로클로라이드 또는 이의 수화물이다. 그러나, 본 발명은 이러한 염으로 구체적으로 한정되지 않으며, 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 염으로 사용될 수는 것으로, 이해되어야 한다.
하기 설명에서, "바르데나필"은 문맥상 달리 지시 또는 드러나지 않은 한, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭하는 것으로도 해석되어야 한다. 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 모든 함량 언급 (예, g 또는 중량%)은 유리 염기에 대한 것으로 해석되어야 한다.
폴리올
본 발명의 점막점착 필름은 하나 이상의 C3-C12 폴리올 (당 알코올로도 지칭됨), 예를 들어 하나 이상의 C3-C7 폴리올, 하나 이상의 C3-C6 폴리올 또는 하나 이상의 C5-C6 폴리올을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴리올은 C3-C7 폴리올, 예를 들어 C3-C6 폴리올, C3-C5 폴리올 또는 C5-C6 폴리올로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 폴리올은 일반식 HOCH2(CHOH)nCH2OH를 가지며, 여기서 n은 1-10, 또는 1-5, 또는 1-4 또는 1-3의 정수이다.
일부 구현예에서, 폴리올은 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨 및 이소말트; 예를 들어 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨 및 이노시톨로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, 폴리올은 글리세롤, 자일리톨 및 소르비톨로부터 선택되며, 예를 들어 폴리알코올은 자일리톨 및 소르비톨로부터, 또는 자일리톨 및 글리세롤로부터, 또는 글리세롤 및 소르비톨로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 폴리올은 자일리톨, 그리고 선택적으로 본원의 전술한 바와 같이 정의되는 하나 이상의 추가적인 폴리올이며, 예를 들어, 필름은 자일리톨과, 선택적으로 글리세롤 및 소르비톨로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 폴리올을 포함한다. 일부 특정 구현예에서, 필름은 폴리올 3종 즉 글리세롤, 자일리톨 및 소르비톨을 포함하며, 일부 구현예에서, 필름은 이들 폴리올 3종만 포함하며, 일부 구현예에서, 필름은 단 한가지 폴리올, 예를 들어, 전술한 폴리올들 중 하나, 예를 들어 자일리톨을 포함한다.
본 발명자들은, 다소 유쾌하지 않게 느낄 수도 있는 바르데나필 (또는 이의 염)의 맛이 자일리톨의 존재로 효과적으로 은폐된다는 것을 알게 되었다. 따라서, 일부 바람직한 구현예에서, 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 자일리톨을 포함하며; 바르데나필의 맛이 실질적으로 약화된, 예를 들어 인간 환자가 일반적으로 감지하지 못하는 수준으로 감소된, 본원에서 정의되는 필름 제형을 제공한다.
pH 조절제
pH 조절제는 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 염기성 반응성 화합물 (pharmaceutically acceptable alkaline reacting compound) 또는 이들 화합물의 혼합물, 예를 들어, 강 염기, 예를 들어, 1가 금속 양이온의 염기성 반응성 하이드록사이드, 예를 들어, LiOH, NaOH 또는 KOH, 특히 NaOH이다. 예를 들어, pH 조절제는 액체 조성물에 0.01 - 5M 수용액, 예를 들어, 0.1 M-4 M 수용액 형태로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 원하는 pH에 도달할 때까지, 수용액에 LiOH, NaOH 또는 KOH, 특히 NaOH의 1-5 M, 또는 1-4 M 또는 2-4 M 수용액을 첨가할 수 있다.
추가적인 성분들
일부 특정 구현예에서, 필름은 (iii) 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 필름은 DMSO를 부가적인 성분 (iii)으로서 포함한다. 일부 구현예에서, 필름은 NMP를 부가적인 성분 (iii)으로서 포함한다. 일부 구현예에서, 필름은 DMSO와 NMP의 혼합물을 부가적인 성분 (iii)으로서 포함한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 수득되는 필름은, 필름 (즉, 건조된 필름)의 중량에 대해, 성분 (iii)를 약 1 내지 약 10 중량%로, 예를 들어 1.5% 또는 2% 또는 3%에서 최대 적어도 9%, 적어도 8%, 적어도 7%, 적어도 6%, 적어도 5% 또는 적어도 4%로 포함한다.
일부 구현예에서, 필름은 성분 (iii)를 약 1 내지 약 8 중량%로, 예를 들어 약 2 내지 약 6 중량%로 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%로 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서, 필름은 성분 (iii)를 약 3 내지 약 8 중량%로, 예를 들어 약 3 내지 약 6 중량%로 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%로 포함한다.
바람직하게는, 성분 (iii)는 DMSO이다.
일부 다른 구현예에서, 필름은 필름 중량에 대해 DMSO와 NMP의 혼합물을 약 1 내지 약 10 중량%로, 예를 들어 1.5% 또는 2% 또는 3%에서, 최대 적어도 10% 또는 적어도 9% 또는 적어도 8%로 포함한다. 예를 들어, DMSO와 NMP의 혼합물은 2종의 화합물을 각각 1:10 - 10:1, 또는 1:5 - 5:1, 또는 1:2 - 2:1, 예를 들어 약 1:1의 중량비로 포함할 수 있다.
임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, DMSO와 NMP는 필름에서 바르데나필의 공-용매로서 작용하며, 가능하게는 바르데나필의 점막 침투 강화제로서 작용한다.
일부 구현예에서, 필름은 하나 이상의 추가적인 성분, 예를 들어 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 활성인 성분 또는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 예를 들어, 필름은 착색제, 예를 들어 티타늄 산화물, 착향제, 예를 들어 멘톨, 오렌지향, 레몬향 등, 충전제 (벌킹제), 예를 들어 미세결정 셀룰로스, 킬레이트제, 예를 들어 EDTA (에틸렌다이아민테트라아세트산) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 EDTA 다이소듐 염 이수화물, 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 즉, 일부 구현예에서, 이러한 추가적인 성분은 전체 약학적 조성물의 0-20 중량%, 예를 들어 5-10 중량%의 함량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 필름은 추가적인 성분을 포함하지 않으며, 즉 필름은 단순히 활성 성분 (바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 폴리올(들), 예를 들어 전술한 1-3 폴리올만, 그리고 필름 형성제로서 알기네이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 필름은 추가적인 성분으로서 상기에서 정의된 바와 같은 공-용매만 포함한다.
일부 구현예에서, 필름이, 선택적으로 공-용매와 더불어, 추가적인 성분을 포함할 경우, 이러한 추가적인 성분은 착색제, 착향제, 충전제, 킬레이트제로부터; 또는 착색제, 착향제 및 킬레이트제로부터; 또는 착색제 및 착향제로부터 선택된다.
알기네이트
본 발명에 따라 사용되는 알기네이트는 1가 양이온 (예, Li+, Na+, K+, NH4 +와 같은 양이온, 또는 임의의 다른 약제학적으로 허용가능한 1가 양이온)의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물이며, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물은 굴루로네이트 (G) 평균 함량이 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량이 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물은, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가진다.
이러한 알기네이트의 일 예는 예를 들어 FMC BioPolymer 사로부터 구입할 수 있는 소듐 알기네이트인 Protanal® LFR 5/60 NF이다.
본 발명에서, 본원의 상기에서 정의되는 바와 같은 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물은 필름 형성제로서 사용된다. 일부 구현예에서, 필름은 또한 하나 이상의 추가적인 필름 형성제를 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 추가적인 필름 형성제가 유익한 특징들, 즉 점막점착성 및 적절한 용해 프로파일을 달성하기 위해 필요하지 않다는 점이, 본 발명의 필름의 유익한 특징이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 점막점착 필름은 추가적인 필름 형성제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 필름은 건조 필름의 총 중량에 대해 임의의 추가적인 필름 형성제를 최대 20%로, 최대 15%로, 최대 10%로 또는 최대 5%로 포함한다. 일부 구현예에서, 필름이 임의의 추가적인 필름 형성제를 포함할 경우, 이러한 추가적인 물질은 폴리비닐 알코올이 아니다. 일부 구현예에서, 필름이 임의의 추가적인 필름 형성제를 포함할 경우, 이는 알기네이트, 예를 들어 1가 이온의 알기네이트 염 (alginate salt of monovalent ion)이다.
제조 방법
본 발명은, 수성 액체 담체에서, (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염; (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올; 및 pH 조절제를 혼합하여, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득하는 단계; 수득한 pH 4.2 이상의 액체 조성물을 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물과 혼합하여, 필름-형성 액체 조성물을 수득하는 단계로서, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물에서 굴루로네이트 (G) 평균 함량이 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량이 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물은, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는, 단계; 수득되는 필름-형성 액체 조성물을 고체 표면 상에 분배하는 단계; 및 필름-형성 액체 조성물을 상기 표면에서 건조하는 단계를 포함하는, 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 점막점착 필름의 제조 방법을 제공한다.
이에, 본원에 기술된 방법은, 수성 액체 담체에서, (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염; (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올; 및 pH 조절제를 혼합하여, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득하는 단계를 포함한다.
구성성분 (i)과 (ii)는 임의 순서로 혼합될 수 있으며, 예를 들어 (i)을 액체 담체와 혼합한 후 (ii)를 첨가하거나, 또는 (ii)를 액체 담체와 혼합한 후 (i)을 첨가할 수 있다. 다른 구현예에서, (i)과 (ii)를 혼합한 다음 이를 액체 담체와 혼합하거나, 또는 각각의 구성성분을 각각 액체 담체와 혼합한 다음 이들을 혼합할 수 있다. 일부 구현예에서, 구성성분 (ii)는 C3-C12 폴리올 2종 이상으로 구성되며, 따라서 이들 폴리올은 임의 순서로 구성성분 (i)과 건조된 상태로 혼합되거나, 또는 (i) 및/또는 (ii)를 액체 담체와 혼합한 후 혼합할 수 있다.
pH 조절제는, 적절하게는, 구성성분 (i)들이 모두 첨가된 후, 액체 조성물에 첨가된다. 일부 구현예에서, pH 조절제는 구성성분 (i)을 함유한 액체 담체와 혼합한 후, 구성성분 (ii)와 혼합한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 방법은, 수성 액체 담체에서 (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합하고, pH 조절제를 첨가한 다음 하나 이상의 C3-C12 폴리올와 혼합함으로써, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 구성성분 (i) 및 (ii)를 함유한 액체 조성물의 pH를 측정한 다음 pH 조절제를 필요한 함량으로 첨가하여, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득한다. 일반적으로, pH 조절제를 첨가하기 전에, 구성성분 (i) 및 (ii)를 포함하는 액체 조성물의 pH는 약 4.1 미만, 예를 들어, 약 3.9 미만, 예를 들어 약 3.4 내지 약 4.0일 것이다.
일부 구현예에서, pH 조절제는 구성성분 (i) 및 (ii)를 함유한 액체 담체와 혼합한다. 즉, 일부 구현예에서, 본 방법은, 수성 액체 담체에서, (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올을 혼합한 다음 pH 조절제를 pH 4.2 이상이 되도록 충분한 함량으로 첨가하는 단계를 포함한다.
본 방법에 사용되는 수성 액체 담체는, 바람직하게는, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매와의 혼합물 형태의, (약제학적 등급의) 탈이온수이다.
일부 구현예에서, 구성성분 (i) 및 (ii)는, 알기네이트 성분을 혼합하기 전 조성물의 중량을 기준으로, 구성성분 (i) 1 내지 20 중량%, 예를 들어 1 내지 10 중량% 또는 1 내지 5 중량%; 및 구성성분 (ii) 1 내지 20 중량%, 예를 들어 1 내지 10 중량% 또는 2 내지 10 중량% 농도로, 액체 혼합물에 존재한다.
구성성분 (i) : 구성성분 (ii)의 몰 비는, 일반적으로, 약 1:1 내지 약 1:50, 예를 들어 약 1:2 내지 약 1:40, 약 1:2 내지 약 1:30, 예를 들어 약 1:2 내지 약 1:20, 또는 약 1:2 내지 약 1:15 범위이다. 일부 구현예에서, (i) : (ii)의 몰 비는 약 약 1:3 내지 약 1:40, 약 1:3 내지 약 1:30, 예를 들어 약 1:3 내지 약 1:20, 또는 약 1:3 내지 약 1:15 범위이다. 일부 구현예에서, 몰 비는 약 1:4 내지 약 1:40, 약 1:4 내지 약 1:30, 예를 들어 약 1:4 내지 약 1:20, 또는 약 1:4 내지 약 1:15 범위이다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 구성성분 (i)을 약 0.01 내지 약 1 mol/L, 예를 들어 약 0.02 내지 약 0.5 mol/L 또는 약 0.04 내지 약 0.2 mol/L로 포함하고; 구성성분 (ii)를 전술한 임의 범위에 속하는 몰 비를 제공하기 위한 함량으로 포함하는, 액체 조성물을 제조한다.
pH 조절제는 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 염기성 반응성 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물, 예를 들어, 강 염기, 예를 들어 NaOH 또는 KOH, 특히 NaOH이다. 일부 구현예에서, pH 조절제는 구성성분 (i)을 포함하는 액체 담체와 혼합한다. 즉, 일부 구현예에서, 이러한 방법은, 수성 액체 담체에서, (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합한 다음 pH 조절제를 첨가하고, 이후 하나 이상의 C3-C12 폴리올과 혼합하여 pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득하는 단계를 포함한다.
중요하게도, 액체 조성물과 알기네이트 구성성분을 혼합하기 전에, 액체 조성물의 pH는 4.2 이상이다. 일부 구현예에서, 액체 조성물은, 알기네이트 구성성분과 혼합하기 전, pH 4.2 - 13, 또는 pH 4.2 - 12, 또는 pH 4.2 - 11을 나타낸다. 일부 구현예에서, pH는 적어도 4.3, 적어도 4.4, 적어도 4.5, 적어도 4.6, 적어도 4.7, 적어도 4.8, 적어도 4.9, 적어도 5.0, 적어도 6.0, 또는 적어도 7.0이다. 일부 구현예에서, pH는 4.2 - 11, 4.2 - 10, 4.2 - 9, 4.2 - 8, 4.2 - 7, 또는 4.2 - 6; 예를 들어 4.3 - 11, 4.3 - 10, 4.3 - 9, 4.3 - 8, 4.3 - 7, 또는 4.3 - 6; 4.4 - 11, 4.4 - 10, 4.4 - 9, 4.4 - 8, 4.4 - 7, 또는 4.4 - 6; 4.5 - 11, 4.5 - 10, 4.5 - 9, 4.5 - 8, 4.5 - 7, 또는 4.5 - 6; 4.6 - 11, 4.6 - 10, 4.6 - 9, 4.6 - 8, 4.6 - 7, 또는 4.6 - 6; 4.7 - 11, 4.7 - 10, 4.7 - 9, 4.7 - 8, 4.7 - 7, 또는 4.7 - 6; 4.8 - 11, 4.8 - 10, 4.8 - 9, 4.8 - 8, 4.8 - 7, 또는 4.8 - 6; 또는 4.9 - 6; 4.9 - 11, 4.9 - 10, 4.9 - 9, 4.9 - 8, 4.9 - 7, 또는 4.9 - 6이다.
pH는 바람직하게는 통상적인 pH 측정기를 사용해 실온 (약 18-25℃)에서 측정한다.
바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리올, 및 선택적으로, 상기에 언급된 임의의 추가적인 성분, 예를 들어 성분 (iii)를 포함하는, 액체 조성물이 pH가 필수 최저치이라면, 액체 조성물과 알기네이트 구성성분을 함께 혼합할 수 있다. 이는, 적절하게는, 균질한 필름-형성 액체 조성물이 수득될 때까지, 계속 교반하면서, 예를 들어 패들 믹서를 사용해 교반하면서 액체 조성물에 알기네이트를 첨가함으로써, 달성된다.
알기네이트 구성성분은, 바람직하게는, 건물량 (즉, 물을 제외한 성분들)의 약 20 중량% 내지 약 80 중량%, 예를 들어, 약 30 내지 약 70%, 또는 약 40 내지 약 60 중량%, 또는 약 40 내지 약 50 중량%의 함량으로, 액체 조성물에 첨가된다.
필름-형성 액체 조성물은, 적합하게는, 예를 들어, 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진, 초음파 처리 또는 진공 처리에 의해, 또는 조성물을 바람직하게는 플라스틱 필름과 같은 커버 하에, 충분한 시간, 예를 들어 2시간 내지 24시간 또는 4시간 내지 12시간, 예를 들어 6 내지 9시간 동안 단순히 둠으로써, 탈기 (de-aeration) 처리할 수 있다.
본 방법은, 수득되는 (선택적으로, 탈기 처리된) 필름-형성 액체 조성물을 고체 표면 위에 분배하는 단계를 더 포함한다. 이 단계는, 선택적으로, 드로우다운 블레이드 (drawdown blade)를 사용해, 조성물을 매끈하고 평평한 표면 위에 단순히 부어, 수행할 수 있다. 액체 조성물이 표면 상에 도포되면, 이를 건조한다. 건조는 실온에서 또는 실온 보다 높은 온도에서, 선택적으로는, 감압 하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 필름은 5-24시간 또는 그 이상의 기간 동안 30-45℃ 오븐에서의 건조 처리될 수 있다. 필름은, 접촉하였을 때 묻어나지 않을 때 및/또는 더욱 건조하였을 때 중량 감소가 기본적으로 없을 경우에, 건조된 것으로 간주할 수 있다.
건조는, 바람직하게는, 제형이, 25℃에서 상대습도 10 내지 40%, 예를 들어, 25℃에서 20 내지 30%의 주변 공기 (surrounding atmosphere)와 평형을 이루는 수준에 해당되는 건조 수준, 예를 들어, 수분 함량 약 8 중량%에 도달할 때까지, 실시한다.
건조 필름을 제조하기 위해, 일반적으로 WO 2007/073346에 기술된 바와 같은 건조 필름 제조 방법을 따라 수행할 수 있다.
예를 들어, 필름 형성 조성물을 고체, 평평한 표면에, 예를 들어 0.1-4 mm, 예를 들어 0.2-2 mm, 예를 들어 0.5-1.5 mm 두께를 가진 젖은 필름으로서 분배할 수 있다. 그런 후, 젖은 필름을 표면 위에서, 예를 들어 실온 또는 환기 오븐 (ventilated oven) 또는 건조 캐비넷에서 30-60℃, 예를 들어 35-50℃, 예를 들어, 35-45℃, 예를 들어 약 40℃의 온도에서, 예를 들어 20-120분 또는 30-60분의 기간 동안, 건조시킨다.
건조가 완료되면, 필름은 적절하게는 약 0.05 mm 내지 약 2 mm, 예를 들어 약 0.1 mm 내지 약 1.5 mm, 약 0.2 mm 내지 약 1.4 mm, 약 0.3 mm 내지 약 1.3 mm, 약 0.4 mm 내지 약 1.2 mm, 예를 들어 약 0.5 mm 내지 약 1.1 mm, 또는 약 0.8 mm 내지 약 1 mm의 두께를 가진다. 더 바람직하게는, 건조된 필름은 적절하게는 약 0.05 mm 내지 약 1 mm, 예를 들어 약 0.05 mm 내지 약 0.5 mm, 또는 약 0.05 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.05 mm 내지 약 0.3 mm, 또는 약 0.05 mm 내지 약 0.2 mm, 또는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm, 예를 들어 약 0.1 mm 내지 약 0.5 mm, 또는 약 0.1 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.1 mm 내지 약 0.3 mm, 또는 약 0.1 mm 내지 약 0.2 mm의 두께를 가진다.
건조된 필름은 적절한 표면적, 예를 들어, 1 cm2 - 8 cm2, 또는 1 cm2 - 6 cm2, 또는 1 cm2 - 4 cm2, 또는 1 cm2 - 3 cm2의 표면적을 가진 단위 조각으로 분할한다. 일부 구현예에서, 각 조각의 표면적은 1.5 cm2 - 6 cm2, 또는 1.5 cm2 - 5 cm2, 또는 1.5 cm2 - 4 cm2, 또는 1.5 cm2 - 3 cm2이다. 일부 구현예에서, 각 조각의 표면적은 2 cm2 - 6 cm2, 또는 2 cm2 - 5 cm2, 또는 2 cm2 - 4 cm2, 또는 2 cm2 - 3 cm2이다.
건조 종료시 수득되는 필름은,
(i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염;
(ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올; 및
1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물을 포함하는 점막점착 필름으로, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물은 굴루로네이트 (G) 평균 함량이 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량이 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 점막점착 필름의 제조 방법은, 수성 액체 담체에서, (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염; (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올; (iii) DMSO 및 NMP 중 하나 이상; 및 pH 조절제를 혼합하여, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득하는 단계; 수득한 pH 4.2 이상의 액체 조성물을 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물과 혼합하여, 필름-형성 액체 조성물을 수득하는 단계로서, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물에서 굴루로네이트 (G) 평균 함량은 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량은 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량은 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염의 혼합물은, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는 것인, 단계; 수득되는 필름-형성 액체 조성물을 고체 표면 상에 분배하는 단계; 및 필름-형성 액체 조성물을 상기 표면에서 건조시키는 단계를 포함한다.
이러한 바람직한 구현예에서, 건조 종료시 수득되는 필름은,
(i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염
(ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올,
(iii) DMSO 및 NMP 중 하나 이상, 및
1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 점막점착 필름으로서, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물은 굴루로네이트 (G) 평균 함량 50 중량% 내지 85 중량%, 만누로네이트 (M) 평균 함량 15 중량% 내지 50 중량%, 평균 분자량 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol을 가지며, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가진다.
구성성분 (i), (ii), (iii) 및 담체는 임의 순서로 혼합할 수 있으며, 예를 들어, (i), (ii) 및 (iii)를 혼합한 다음 이 혼합물을 액체 담체와 혼합할 수 있는 것으로, 이해되어야 한다.
pH 조절제는, 적절하게는, 구성성분 (i)이 모두 첨가된 이후에, 액체 조성물에 첨가된다. 일부 구현예에서, pH 조절제는, 구성성분 (ii)와 (iii)를 혼합하기 전에, 구성성분 (i)을 함유한 액체 담체와 혼합한다. 이에, 일부 구현예에서, 본 방법은, 수성 액체 담체에서, (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합하고, pH 조절제를 첨가한 다음, 하나 이상의 C3-C12 폴리올과 DMSO 및 NMP 중 하나 이상을 혼합하여, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 구성성분 (i), (ii) 및 (iii)를 포함하는 액체 조성물의 pH를 측정한 다음, pH 조절제를 필요한 양으로 첨가하여, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 제조한다. 일반적으로, pH 조절제를 첨가하기 전, 구성성분 (i), (ii) 및 (iii)를 포함하는 액체 조성물의 pH는 약 4.1 미만, 예를 들어 약 3.9 미만, 예로 약 3.4 내지 약 4.0일 것이다.
일부 구현예에서, pH 조절제는 구성성분 (i), (ii) 및 (iii)를 모두 포함하는 액체 담체와 혼합된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 방법은, 수성 액체 담체에서, (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염; (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올; 및 (iii) DMSO 및 NMP 중 하나 이상을 혼합한 다음, pH 4.2 이상을 달성하기에 충분한 함량으로 pH 조절제를 첨가하는 단계를 포함한다.
본 방법에서 사용되는 수성 액체 담체는, 바람직하게는, 선택적으로는, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매와의 혼합물 형태의, (약제학적 등급의) 탈이온수이다.
일부 구현예에서, 구성성분 (i), (ii) 및 (iii)는, 알기네이트 구성성분과 혼합하기 전 조성물의 중량을 기준으로, 구성성분 (i) 1 내지 20 중량%, 예를 들어 1 내지 10 중량% 또는 1 내지 5 중량%; 구성성분 (ii) 1 내지 20 중량%, 예를 들어 1 내지 10 중량% 또는 2 내지 10 중량%; 및 구성성분 (iii) 1 내지 15 중량%, 예를 들어 1 내지 10 중량% 또는 1 내지 8 중량%의 농도로, 액체 혼합물 형태로 존재한다.
일부 구현예에서, 구성성분 (i) 및 (iii)는 (i) : (iii) 약 10:1 내지 약 1:1; 약 8:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 1:1; 또는 약 4:1 내지 약 1:1, 또는 약 3:1 내지 약 1:1, 예를 들어 약 2:1 내지 약 1:1의 중량비로 존재한다. 일부 구현예에서, 구성성분 (i) 및 (iii)는, (i) : (iii) 약 10:1 내지 약 2:1; 약 8:1 내지 약 2:1, 약 5:1 내지 약 2:1; 또는 약 4:1 내지 약 2:1의 중량비로 존재한다. 일부 구현예에서, 구성성분 (i) 및 (iii)는 (i) : (iii) 약 10:1 내지 약 3:1; 약 8:1 내지 약 3:1, 약 6:1 내지 약 3:1; 또는 약 5:1 내지 약 3:1의 중량비로 존재한다. 일부 구현예에서, 구성성분 (i) 및 (iii)는 (i) : (iii) 약 10:1 내지 약 4:1; 약 8:1 내지 약 4:1, 약 6:1 내지 약 4:1; 또는 약 5:1 내지 약 4:1의 중량비로 존재한다. 일부 구현예에서, 구성성분 (i) 및 (iii)는 (i) : (iii) 약 10:1 내지 약 5:1; 약 8:1 내지 약 5:1, 약 7:1 내지 약 5:1; 또는 약 6:1 내지 약 5:1의 중량비로 존재한다.
일부 구현예에서, 건조 종료 시점에 수득되는 필름은
(i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염;
(ii) 자일리톨 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 C3-C12 폴리올;
(iii) DMSO 및 NMP 중 하나 이상, 바람직하게는 DMSO; 및
1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는 점막점착 필름으로서, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물은 굴루로네이트 (G) 평균 함량이 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량이 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 점막점착 필름은
(i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염; 예를 들어, 바르데나필 하이드로클로라이드;
(ii) 자일리톨, 및 선택적으로 또한 소르비톨 및 글리세롤;
(iii) DMSO; 및
1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하며, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물은 굴루로네이트 (G) 평균 함량이 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량이 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는 것이다.
필름은, 적절하게는, 건조 또는 반건조 필름을, 예를 들어 커팅 또는 펀칭에 의해, 단위 용량으로 제공될 수 있다.
필름 용량 단위 (film dose unit) (또는 투여량 단위 (dosage unit))는, 보통 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 적절하게는, 0.5 mg - 20 mg, 1 mg - 20 mg, 예를 들어 2 mg - 20 mg, 또는 5 mg - 20 mg 범위의 함량 (바르데나필의 양)으로, 포함한다. 일부 구현예에서, 필름 용량 단위는 0.5 mg - 10 mg, 1 mg - 10 mg, 예를 들어 1.5 mg - 10 mg, 또는 2 mg - 10 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, (바르데나필) 활성 성분의 용량 단위는, 적절하게는, 0.5 mg - 5 mg, 1 mg - 5 mg, 1.5 mg - 5 mg, 또는 2 mg - 5 mg, 예를 들어 0.5 mg - 4 mg, 1 mg - 4 mg, 1.5 mg - 4 mg, 또는 2 mg - 4 mg, 또는 0.5 mg - 3 mg, 1 mg - 3 mg, 1.5 mg - 3 mg, 또는 2 mg - 3 mg이다.
예를 들어, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 10 mg을 포함하는 표면적 1-4 cm2 및 두께 0.1-1.5 mm의 필름; 예를 들어 바르데나필 1 내지 5 mg을 포함하는 표면적 1.5-3 cm2 및 두께 0.1-1.2 mm의 필름, 또는 바르데나필 1.5 내지 3 mg을 포함하는 표면적 1.5-2 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름, 예를 들어, 바르데나필 2 mg을 포함하는 표면적 1.5 cm2 및 두께 0.1 mm의 필름 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 20 mg을 포함하는 표면적 1-3 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름 형태이다
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 10 mg을 포함하는 표면적 1-3 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 5 mg을 포함하는 표면적 1-3 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 20 mg을 포함하는 표면적 2-4 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 10 mg을 포함하는 표면적 2-4 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 5 mg을 포함하는 표면적 2-4 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 20 mg을 포함하는 표면적 2-3 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 10 mg을 포함하는 표면적 2-3 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 5 mg을 포함하는 표면적 2-3 cm2 및 두께 0.1-1.0 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 10 mg, 예를 들어 5 내지 10 mg을 포함하는 표면적 2-4 cm2 및 두께 0.1-0.5 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 1 내지 10 mg, 예를 들어 5 - 10 mg을 포함하는 표면적 2-4 cm2 및 두께 0.1-0.3 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 4 - 8 mg을 포함하는 표면적 2-4 cm2 및 두께 0.1-0.3 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 용량 단위는 바르데나필 약 1 내지 약 10 mg, 예를 들어 약 5 내지 약 8 mg 또는 약 5 내지 약 7 mg을 포함하는 표면적 약 3 cm2 및 두께 약 0.2 mm의 필름 형태이다.
일부 구현예에서, 상기에서 본원에 언급된 용량 단위는, 성분 (iii)를, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 용량 단위의 약 1 내지 약 10 중량% 또는 약 2 내지 약 8 중량% 또는 약 3 내지 약 6 중량%, 예를 들어 약 3 내지 약 5 중량%의 함량으로 포함한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 용량 단위는, 바르데나필 약 5 내지 약 10 mg과 성분 (iii), 바람직하게는 DMSO를 약 3 내지 약 5 중량%로 포함하는, 표면적 약 2-4 cm2, 및 두께 약 0.1-0.3 mm의 필름 형태로 제공된다.
일부 바람직한 구현예에서, 상기에서 본원에 언급된 용량 단위는 또한 자일리톨을, 예를 들어 1 내지 20 mg 또는 5 내지 10 mg으로 포함하며, 선택적으로, 또한 하나 이상의 추가적인 C3-C12 폴리올, 예를 들어 하나 이상의 추가적인 C3-C7 폴리올, 예를 들어 글리세롤 및/또는 소르비톨을 포함한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 용량 단위는, 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 바르데나필 약 5 내지 약 10 mg에 해당되는 함량으로 포함하고, 자일리톨을 약 5 내지 약 30 mg, 예를 들어 약 5 내지 약 15 mg 또는 약 5 내지 약 10 mg의 함량으로 포함하며, 그리고 DMSO를 약 3 내지 약 5 중량%로 더 포함하는, 표면적 약 2-4 cm2 및 두께 약 0.1-0.3 mm의 필름 형태로 제공된다.
일부 추가적인 구현예에서, 용량 단위는, 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 바르데나필 약 5 내지 약 8 mg에 해당되는 함량으로 포함하고, 자일리톨을 약 5 내지 약 20 mg, 예를 들어 약 5 내지 약 10 mg 또는 약 5 내지 약 8 mg의 함량으로 포함하며, 그리고 DMSO를 약 3 내지 약 5 중량%로 더 포함하는, 표면적 약 2-4 cm2 및 두께 약 0.1-0.3 mm의 필름 형태로 제공된다.
일부 구현예에서, 상기에서 본원에 기술된 용량 단위는, 자일리톨 외에도, 본원에서 정의되는 추가적인 C3-C12 폴리올, 예를 들어 상기에 언급된 폴리로부터 선택되는 것을 하나 이상 또한 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 용량 단위는 또한 글리세롤 및 소르비톨 중 하나 이상을, 예를 들어 약 5 내지 약 30 mg의 추가적인 폴리올의 총량에, 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 5 내지 40 중량%; (ii) C3-C12 폴리올(들) 5 내지 40%; (iii) DMSO 및/또는 NMP 0 내지 10%; 및 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물 20 내지 80%를 포함한다.
바르데나필 또는 바르데나필 염의 함량은, 본원에서, 바르데나필이 필름에 염 또는 유리 염기로서의 존재 유무와는 무관하게, 바르데나필의 유리 염기의 중량으로 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 10 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 10 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 0 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 70%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 15 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 20 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 0 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 60%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 15 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 20 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 1 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 60%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 20 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 20 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 0 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 50%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 5 내지 40 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 5 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 1 내지 10%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 20 내지 80%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 10 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 10 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 1 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 70%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 15 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 20 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 1 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 60%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 15 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 20 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 1 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 60%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 20 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 20 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 1 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 50%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 5 내지 40 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 5 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 2 내지 10%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 20 내지 80%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 10 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 10 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 2 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 70%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 15 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 20 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 2 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 60%의 알기네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 건조 필름은, 건조 필름의 총 중량을 기준으로, 15 내지 30 중량%의 (i) 바르데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 20 내지 40%의 (ii) C3-C12 폴리올(들); 2 내지 5%의 (iii) DMSO 및/또는 NMP; 및 30 내지 60%의 알기네이트를 포함한다.
상기한 구현예에서, 구성성분 (iii)는 바람직하게는 DMSO이다. 그러나, 일부 구현예에서, 구성성분 (iii)는 NMP이다. 일부 다른 구현예에서, 구성성분 (iii)는 DMSO와 NMP의 혼합물이다.
본 발명의 유익한 구현예에서, 필름은 자일리톨을 포함하며, 바람직하게는 또한 구성성분 (iii), 바람직하게는 DMSO를 포함한다. 구성성분 (iii)는 바르데나필의 용해 특성 및 생체이용성을 개선하고, 자일리톨은 가소제와 더불어, 바르데나필의 맛을 은폐하도록 작용하는 것으로, 이해된다.
건조 투약 단위 (dry dosage unit)는 적절한 용기, 예를 들어, 인간 섭취 제품을 포장하는데 사용하기 적합한 기밀제 (air tight material), 예를 들어 금속화 폴리에틸렌 필름 (Alu/PET) 및 물로 된 재밀봉가능한 용기에 포장할 수 있다. 일부 구현예에서, 따라서, 본원에 기술된 필름은 바람직하게는 기밀제 포장지 (wrapper)내에 투약 단위 형태로 제공된다.
본 발명의 바르데나필 제형은, 구강 점막에 적용시 점착 및 용해되어, 필름 안에 수용된 바르데나필이 점막을 침투해 혈류로 도입되는, 점막점착 필름과 같은, 수용성 필름이다. 본원에 언급된 바와 같이, 점막점착 필름은 일반적으로 PCT/SE2006/050626 (WO 2007/073346)에 기술되어 있다.
본원에서, 용어 점막점착은 일반적으로 점막에 붙는 능력을 지칭한다. 따라서, 입 안에 적용하였을 때, 본 발명의 필름은 확실하고 신속하게 붙어 수분 미만의 시간 동안, 예를 들어 1-10분 또는 2-8분, 예를 들어, 3-6분 동안 용해된다.
본원에 기술된 필름은, 본원에 기술된 필름을 성인 환자, 바람직하게는 성인 남성의 입안 점막 표면에 적용함으로써 바르데나필의 볼 투여가 가능하다. 일부 구현예에서, 따라서, 본원에 기술된 필름은, 남성의 입 점막 표면에 필름을 적용하여 필름이 구강 점막 표면에 접촉하여 용해되게 함으로써, 성 기능 장애, 예를 들어 남성 발기 장애를 치료하는데 사용하기 위해 제공된다. 따라서, 본 발명은, 본원에 기술된 필름을 사용해 바르데나필을 경점막 투여함으로써, 남성 성 기능 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 테라피에 사용하기 위한, 예를 들어 성 기능 장애, 바람직하게는 성인 남성의 발기 장애와 같은 남성 성 기능 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원의 상기에서 정의되는 점막점착 필름을 제공한다. 이러한 사용은 본원의 상기에서 정의되는 용량 단위의 경점막, 바람직하게는 볼 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 최대 매일 1회로 수행할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 성 행위, 예를 들어 성교 전 5분 내지 2시간 전에, 예를 들어 성교 전 10분 내지 1시간 전, 또는 성교 전 0.25시간 내지 0.5시간 전에 수행된다.
또한, 본 발명은, 성 기능 장애, 바람직하게는 남성 발기 장애와 같은 남성 성 기능 장애의 치료용 약제의 제조에 있어, 본원에 정의되는 점막점착 필름의 용도를 제공한다. 이의 제조는, 예를 들어, 필름을 적절한 크기의 조각으로 절단 또는 펀칭하고, 용량 단위에 적절한 정보, 예를 들어 상품명 또는 용량 강도를 표기하고, 필름을 적절한 용기 및/또는 포장지로 포장하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은, 성 기능 장애, 바람직하게는 남성 발기 장애와 같은 남성 성 기능 장애의 치료용 약제 제조에 있어, 본원에 정의되는, 구성성분 (i), (ii), 및 선택적인 구성성분 (iii), pH 조절제 및 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하는, 필름 형성 조성물의 용도를 제공한다. 제조 방법은 본원에 기술된 방법에 의해 필름을 제조하는 것을 포함한다.
필름 및 이의 제조 및 용도는 아래 비-제한적인 실시예에서 예시될 것이다.
실시예 1
표 1에 열거된 성분들을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
바르데나필 하이드로클로라이드 ("VDL-HCL") 11 g
자일리톨 15 g
글리세롤 10 g
소르비톨 10 g
Na2-EDTA (0.1 M) 18 ml
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
NaOH (4M), 2-3 ml pH 5로 적정하기 위한 양
VDL-HCl, 글리세롤, 소르비톨 및 Na2-EDTA를 혼합하고, 혼합물을 물에 용해하였다. 자일리톨을 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 액체 용액을 pH5로 적정하였다 (pH는 실온에서 실험실 pH 측정기를 사용해 측정함). 알기네이트를 혼합하고, 균질한 액체 혼합물이 수득될 때까지 교반하였다. 혼합물은 플라스틱 필름으로 덮은 비이커 안에 단순히 두어, 액체 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 액체 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다. 필름을 각 조각에 바르데나필 하이드로클로라이드 2 mg이 함유된 1.5 cm2 크기의 조각으로 절단하였다.
입 안에 적용하였을 경우 (볼 투여), 필름은 다소 즉각적으로 붙었으며, 3-6분의 시간 동안 용해되어, 바르데나필의 경점막 (볼) 투여를 제공하였다.
실시예 2
표 1에 열겨된 성분 및 양을 사용해, 필름을 다음과 같이 제조하였다: VDL-HCL을 물에 용해하였다. VDL-HCL 수용액에, 글리세롤, 소르비톨, Na2-EDTA 및 자일리톨을 지정된 순서에 따라 첨가하였으며, 각각의 성분을 첨가하는 사이에 균질하게 계속 교반하였다. 수득된 용액에 NaOH를 첨가하여 pH5로 적정한 다음 알기네이트를 첨가하였다. 액체 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 액체 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 1 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 3
표 1에 열겨된 성분 및 양을 사용해, 필름을 다음과 같이 제조하였다: VDL-HCL 및 자일리톨을 물에 용해하였다. 글리세롤, 소르비톨 및 Na2-EDTA를 용액에 첨가하였다. 수득한 용액에 NaOH를 첨가하여 pH5로 적정한 다음 알기네이트를 첨가하였다. 액체 혼합물을 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 젖은 필름을 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 4
표 2에 열거된 성분을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
바르데나필 하이드로클로라이드 ("VDL-HCL") 11 g
글리세롤 10 g
소르비톨 10 g
Na2-EDTA (0.1 M) 18 ml
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
NaOH (4M), 2-3ml pH 5로 적정하기 위한 양
VDL-HCl, 글리세롤, 소르톨 및 Na2-EDTA를 혼합하고, 혼합물을 물에 용해하였다. 수용액에 NaOH를 첨가하여 pH5로 적정하였다. 알기네이트를 혼합하고, 균질한 액체 혼합물이 수득될 때까지 교반하였다. 액체 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 액체 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 5
표 3에 열거된 성분을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
바르데나필 하이드로클로라이드 ("VDL-HCL") 11 g
글리세롤 15 g
소르비톨 15 g
Na2-EDTA (0.1 M) 18 ml
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
NaOH (4M), 2-3ml pH 5로 적정하기 위한 양
VDL-HCl, 글리세롤, 소르톨 및 Na2-EDTA를 혼합하고, 혼합물을 물에 용해하였다. 수용액에 NaOH를 첨가하여 pH5로 적정하였다. 알기네이트를 혼합하고, 균질한 액체 혼합물이 수득될 때까지 교반하였다. 액체 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 액체 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 6
표 4에 열거된 성분을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
바르데나필 하이드로클로라이드 ("VDL-HCL") 11 g
자일리톨 15 g
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
NaOH (4M), 2-3ml pH 5로 적정하기 위한 양
VDL-HCl 및 자일리톨를 혼합하고, 혼합물을 물에 용해하였다. 수용액에 NaOH를 첨가하여 pH5로 적정하였다. 알기네이트를 혼합하고, 균질한 액체 혼합물이 수득될 때까지 교반하였다. 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 7
표 5에 열거된 성분을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
바르데나필 하이드로클로라이드 ("VDL-HCL") 11 g
자일리톨 15 g
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
NaOH (4M), 2-3 ml pH 5로 적정하기 위한 양
VDL-HCL을 물에 용해하였다. VDL-HCL 수용액에, 자일리톨을 첨가하였다. 수득한 용액에 NaOH를 첨가하여 pH5로 적정하였다. 알기네이트를 혼합하고, 균질한 액체 혼합물이 수득될 때까지 교반하였다. 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 8
상기 표 5에 열거된 성분 및 양을 사용해, 필름을 다음과 같이 제조하였다: 자일리톨을 물에 용해하였다. 자일리톨 수용액에, VDL-HCL을 첨가하였다. 수득한 용액에 NaOH를 첨가하여 pH5로 적정하였다. 알기네이트를 혼합하고, 균질한 액체 혼합물이 수득될 때까지 교반하였다. 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 9
표 6에 열거된 성분을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
바르데나필 하이드로클로라이드 ("VDL-HCL") 11 g
자일리톨 15 g
글리세롤 10 g
소르비톨 10 g
Na2-EDTA (0.1 M) 18 ml
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
NaOH (4M) pH 4.25로 적정하기 위한 양
VDL-HCL, 자일리톨, 글리세롤, 소르비톨 및 Na2-EDTA를 혼합하고, 물에 용해하였다. 4M NaOH 2.8 mL을 첨가하여 용액의 pH를 pH=4.25로 적정하였다. 이 용액에, 알기네이트 염을 첨가하고, 혼합물을약 60분간 교반하였다. 액체 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 10
실시예 9를 반복 실시하였으며, 단 pH는 pH 4.5로 적정하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 11
실시예 9를 반복 실시였으며, 단 pH는 pH 5로 적정하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 12
실시예 9를 반복 실시하였으며, 단 pH는 pH 7로 적정하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 13
표 7에 열거된 성분을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
바르데나필 하이드로클로라이드 ("VDL-HCL") 11 g
자일리톨 15 g
글리세롤 10 g
소르비톨 10 g
DMSO 3 g
Na2-EDTA (0.1 M) 18 ml
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
NaOH (4M) pH 7로 적정하기 위한 양
VDL-HCl, 자일리톨, 글리세롤, 소르비톨, DMSO 및 Na2-EDTA를 혼합하고, 혼합물을 물에 용해하여 30분 이상 패들 믹서를 사용해 혼합하였다. 액체 혼합물에 NaOH를 첨가하여 pH 7로 적정하였다 (pH는 실온에서 실험실 pH 측정기를 사용해 측정함). 알기네이트를 혼합하고, 균질한 액체 혼합물이 수득될 때까지 교반하였다. 액체 혼합물을 플라스틱 필름으로 덮은 비이커 안에 혼합물을 단순히 두어, 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 액체 혼합물을 ZUA 어플리케이터 (슬릿 높이 1 mm)를 사용해 고체 표면 위에 도포하였다. 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
필름은 각 조각에 바르데나필 하이드로클로라이드 약 5 mg이 함유된 1.5x2 cm2 크기의 조각으로 절단하였다. 필름내 DMSO 함량은 약 3.1 중량%였다. 각 필름 조각을 AluPet 백으로 포장하고, AluPet 백을 열 밀봉하였다.
실시예 14-20
실시예 13의 공정에 따라 동일한 성분을 사용해 수행하였으며, 단 공-용매 (구성성분 (iii))의 타입과 함량은 달리하였다. 실시예 14-20의 필름을 표 8에 나타낸 바와 같이 수득하였다.
실시예 공-용매 공-용매 첨가량 (g) 건조 필름의 공-용매 함유율 ( 중량% )
14 DMSO 4 3.9
15 DMSO 6 5.7
16 DMSO 8 7.8
17 NMP 3 3.1
18 NMP 4 3.9
19 NMP 6 5.7
20 NMP 8 7.8
실시예 14-20의 필름들은 표면이 매끈하고 평평하였으며, 두께는 약 0.2 mm이었다.
실시예 13, 16, 17 및 20에서 제조된 필름 샘플 (3 cm2)의 바르데나필 함유량 (단위 용량)을 UV-VIS 스펙트로메트리를 사용해 250 nm에서 측정하였다. 그 결과는 표 9에 나타낸다.
실시예 바르데나필의 단위 용량 (mg)
13 4.5
16 4.5
17 4.6
20 4.7
실시예 21
실시예 17에 따라 제조하였으며, 단 pH를 pH 4.4로 적정하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
실시예 22
실시예 13에 따라 제조하였으며, 단 DMSO (3 g) 및 NMP (3 g)를 첨가하였다. 건조 필름에서 DMSO 및 NMP의 함량은 각각 3.1%였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
비교예 1 (본 발명을 따르지 않음)
표 10에 열거된 성분을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
바르데나필 하이드로클로라이드 ("VDL-HCL") 11 g
자일리톨 15 g
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
자일리톨을 물에 용해하였다. 자일리톨 수용액에, VDL-HCl을 첨가하였다. 수득되는 액체 조성물은 pH가 3.5이었다. 이 용액에, 알기네이트를 첨가하였다. 액체 혼합물의 점도가 실질적으로 증가하였으며, 육안으로 볼 수 있는 과립 형상의 젤리화되었다. 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 수득된 건조 필름은 표면 전체에 불규칙적인 구멍이 발생하여 불량이었다.
비교예 2 (본 발명을 따르지 않음)
상기 표 9에 열거된 성분 및 함량을 사용해, 필름을 다음과 같이 제조하였다:
VDL-HCL을 물에 용해하였다. VDL-HCL 수용액에, 자일리톨을 첨가하였다. 수득한 용액의 pH는 3.5이었다. 이 용액에 알기네이트를 첨가하였다. 액체 혼합물의 점도가 실질적으로 증가하였으며, 육안으로 볼 수 있는 과립 형상의 젤리화 되었다. 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 수득된 건조 필름은 표면 전체에 불규칙적인 구멍이 발생하여 불량이었다.
비교예 3 (본 발명을 따르지 않음)
상기 표 9에 열거된 성분 및 함량을 사용해, 필름을 다음과 같이 제조하였다:
VDL-HCl 및 자일리톨를 혼합하고, 혼합물을 물에 용해하여, pH 3.5의 용액을 수득하였다. 수득한 용액에, 알기네이트를 첨가하였다. 액체 혼합물의 점도가 실질적으로 증가하였으며, 육안으로 볼 수 있는 과립 형상의 젤리처럼 되었다. 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 수득된 건조 필름은 표면 전체에 불규칙적인 구멍이 생겨 불량이었다.
비교예 1 내지 3의 경우, 본원에 정의된 폴리올 및 바르데나필의 액체 용액에, 산성 pH 3.5에서, 알기네이트를 첨가하였을 때, 저품질의 알기네이트 필름이 제조되는 것으로, 관찰되었다.
비교예 4 (본 발명을 따르지 않음)
표 11에 열거된 성분을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
자일리톨 15 g
글리세롤 10 g
소르비톨 10 g
Na2-EDTA (0.1 M) 18 ml
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
HCl (x 1M) pH 3.5로 적정하기 위한 양
NaOH (4 M) pH 5로 적정하기 위한 양
자일리톨, 글리세롤, 소르톨 및 Na2-EDTA를 혼합하고, 혼합물을 물에 용해하였다. 액체 혼합물의 pH를 HCl을 첨가하여 pH 3.5로 적정하였다. 이 용액에, 알기네이트를 첨가하였다. 액체 혼합물의 점도가 실질적으로 증가하였으며, 혼합물이 육안으로 볼 수 있는 과립 형상의 젤리처럼 되었다. 수득한 젤리형의 과립 혼합물에, pH5에 도달할 때까지 NaOH를 첨가하였다. 이 젤리와 같은 물질에서 관찰되는 과립이 없어졌으며, 액체 혼합물은 육안으로 보기에 균질해졌다. 액체 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 탈기 처리된 액체 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 건조된 필름은 약 0.2 mm의 두께로 수득되었다. 필름의 표면은 매끈하고, 평평하였다.
비교예 5 (본 발명을 따르지 않음)
표 12에 열거된 성분을 지정된 양으로 사용하였다.
성분 함량
바르데나필 하이드로클로라이드 ("VDL-HCL") 11 g
자일리톨 15 g
글리세롤 10 g
소르비톨 10 g
Na2-EDTA (0.1 M) 18 ml
Protanal® LF　5/60 소듐 알기네이트 50 g
탈이온수 (실온) 300 ml
NaOH (4M) pH 5로 적정하기 위한 양
VDL-HCL, 자일리톨, 글리세롤, 소르비톨, Na2-EDTA 및 알기네이트를 혼합하고, 혼합물을 물에 용해하였다. 육안으로 볼 수 있는 과립이 존재하는 젤리형 혼합물이 수득되었다. 혼합물을 NaOH를 첨가하여 pH5로 적정하였지만, 육안으로 볼 수 있는 과립이 여전히 젤리형 혼합물에 잔류하는 상태였다. 이 액체 혼합물을 약 12시간 동안 탈기 처리하였다. 혼합물을 고체 표면 위에 분배하고, 오븐에 넣어 40℃에서 40분간 건조하였다. 수득된 건조 필름은 표면 전체에 불규칙적인 구멍이 발생하여, 불량이었다.
비교예 4 및 5에서, 바르데나필을 첨가하지 않은 경우 (비교예 4), pH3.5에서 필름-형성 액체 혼합물의 겔화가, pH를 높임으로써 반전시킬 수 있었지만, 바르데나필을 첨가한 경우는 (비교예 5) 겔화가 비가역적인 것으로, 확인되었다.
용해 검사
공-용매 무첨가 (실시예 11 및 12) 및 첨가 (실시예 13-21)한 필름의 용해 속도를 검사하였다. 용해 검사는 Eur. Ph. method 2.9.3에 따라 수행하였다.
간략하게는:
- 용해 장치 1, 바스켓 방법
- 필름의 무게를 측정한 다음 바스켓에 수직으로 위치시킨다
- 회전 속도: 50 rpm
- 0.9% NaCl이 첨가된 매질 500 mL
- 온도: 37℃
- 샘플 부피: 5 mL
- 샘플 여과: 0.45 ㎛ 아세테이트 필터
- 샘플 채취 시점: 2분, 6분, 10분, 15분, 20분, 25분, 35분, 45분, 60분, 75분, 90분 및 120분.
바르데나필 농도 측정은 LC/UV 분석으로 수행하였다.
DMSO 또는 NMP를 함유한 제형들의 용해 속도는 매우 비슷한 곡선을 나타내었다 (도 1 및 2). 바르데나필이 완전히 용해되는데 걸리는 시간은 약 30분이며, 이는 공-용매를 첨가하지 않았을 때와 비교해 용해 소요 시간이 약 절반이다 (도 3).
생물학적 분석
개에서 약동학적 흡수 실험
간략하게는, 일부 실시예들의 샘플 (3 cm2)을 점막내로 투여하였다. 개 4마리를 사용하였으며, 각각의 개에 각 제제를 모두 순차적으로 적용하였으며, 각 투여 사이에 3일 이상의 휴약 기간을 두었다. 투여 전, 투여 후 3분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 1.5시간, 2시간, 4시간 및 8시간 경과시 채혈하였다. 혈액 샘플은 K2-EDTA 진공관에 수집하였다. 이를 원심분리하여 혈장을 수득하고, 분석시까지 -20℃에서 보관하였다.
개 혈장 샘플 분석
액체-액체 추출법으로 개 혈장 샘플로부터 바르데나필을 추출하였다. Waters XEVO TQS-Micro가 연결된 Waters Acquity 시스템에서 LC/MS 분석을 수행하였다. 사용 컬럼은 Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm이었다. 결과는 도 4 및 표 13에 나타낸다.
실시예 pH* 공-용매 ( 중량% ) 투여량**
mg
AUC 0 -8 h
ng/ml*min
(SD) 		C max
ng/ml
(SD) 		t max
min
(SD)
9 4.25 - 5.1 5103
(2177)		 25.25
(7.80)		 71
(33)
10 4.5 - 5.3 5069(1450) 27.88
(8.89)		 75
(30)
11 5 - 5.0 5268(1836) 25.90
(8.54)		 60
(6)
12 7 - 5.0 6314(978) 31.85
(10.57)		 71
(33)
13 7 DMSO (3.1) 4.5 7874(3674) 37.50
(16.4)		 71
(23)
16 7 DMSO (7.8) 4.5 7574(2361) 35.65
(9.20)		 71
(23)
17 7 NMP (3.1) 4.6 8694(3172) 42.18
(10.6)		 75
(37)
20 7 NMP (7.8) 4.7 7856(2104) 45.08
(9.98)		 49
(8)
22 7 DMSO (3.1) + NMP (3.1) 5.3 7361(2697) 41.28
(15.57)		 53
(9)
* 성형 전 필름 형성 용액에서 측정한 pH
** 3 cm2 필름 샘플의 바르데나필 함유량
비글개를 대상으로 한 흡수 실험으로부터 수득한 PK-프로파일은, DMSO 또는 NMP를 함유한 제형들에서 비슷한 프로파일 (Cmax, AUC0 -8 h 및 tmax)이 관찰되었다. 2종의 공-용매 간에 큰 차이는 관찰되지 않았다. 단, 7.8% NMP 제제의 경우 tmax가 약 20분 더 짧았다 (50분 vs. 70분). 관찰된 흡수 데이터 (Cmax 및 AUC 0-8 h)는 모든 공-용매-함유 제제들에서 더 높았다. 단, 7.8% NMP 제제의 tmax의 경우, 공-용매 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우 tmax 변화는 관찰되지 않았다.
요컨대, 본 데이터는 바르데나필에 대한 공-용매의 사용이 바르데나필의 경점막 흡수를 증가시킨다는 것을 입증해준다.

Claims (18)

  1. 바르데나필 (vardenafil) 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 점막점착 필름 (mucoadhesive film)의 제조 방법으로서,
    (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염; (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올; 수성 액체 담체; 및 pH 조절제를 혼합하여, pH 4.2 이상의 액체 조성물을 수득하는 단계;
    수득되는 pH 4.2 이상인 액체 조성물을, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물과 혼합하여, 필름-형성 액체 조성물을 수득하는 단계로서,
    상기 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물은, 굴루로네이트 (G) 평균 함량이 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량이 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물은, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는 것인, 단계;
    수득되는 필름-형성 액체 조성물을 고체 표면 상에 분배하는 단계; 및
    필름-형성 액체 조성물을 상기 표면에서 건조하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 구성성분 (ii)가 자일리톨을 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 pH 조절제가 1가 금속 양이온의 염기성 반응성 하이드록사이드 (alkaline reacting hydroxide of a monovalent metal cation)인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 4.5 이상의 액체 조성물을 수득하기 위해 충분한 pH 조절제가 혼합되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    다이메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 구성성분 (iii)를 추가적으로 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 구성성분 (iii)이 다이메틸설폭사이드인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    필름을 투여량 단위 (dosage unit)로 분할하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 점막점착 필름으로서,
    (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염,
    (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올, 및
    1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물을 포함하며,
    상기 1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물은 굴루로네이트 (G) 평균 함량이 50 중량% 내지 85 중량%이고, 만누로네이트 (M) 평균 함량이 15 중량% 내지 50 중량%이고, 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 90,000 g/mol이며, 20℃에서 이의 10% 수용액이 스핀들 2번이 장착된 브룩필드 점도계를 사용해 전단율 20 rpm에서 측정하였을 때 100-1000 mPas의 점도를 가지는 것인, 필름.
  9. 제8항에 있어서,
    다이메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 구성성분 (iii)를 더 포함하는, 필름.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    필름의 총 중량에 대해,
    (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염을 5 중량% 내지 40 중량%의 함량으로;
    (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올을 5 내지 40 중량%의 함량으로;
    (iii) 다이메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이들의 혼합물을 0 내지 10 중량%의 함량으로; 및
    1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물을 20 내지 80 중량%의 함량으로 포함하는, 필름.
  11. 제10항에 있어서,
    필름의 총 중량에 대해,
    (i) 바르데나필 또는 바르데나필의 약제학적으로 허용가능한 염을 15 내지 30 중량%의 함량으로;
    (ii) 하나 이상의 C3-C12 폴리올을 20 내지 40 중량%의 함량으로;
    (iii) 다이메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이들의 혼합물을 0 내지 5 중량%의 함량으로; 및
    1가 양이온의 알기네이트 염 또는 1가 양이온의 알기네이트 염들의 혼합물을 30 내지 60 중량%의 함량으로 포함하는, 필름.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 구성성분 (iii)가 1 중량% 이상의 함량으로 존재하는, 필름.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 구성성분 (iii)가 3 중량% 이상의 함량으로 존재하는, 필름.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구성성분 (iii)가 다이메틸설폭사이드인, 필름.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구성성분 (ii)가 자일리톨을 포함하는, 필름.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    바르데나필을 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로서 1 mg - 20 mg 포함하는 용량 단위 (dose unit) 형태인, 필름.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    테라피 (therapy)에 사용하기 위한 것인, 필름.
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    남성 성 기능 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것인, 필름.
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