KR20110015561A - 니코틴 및 완충제를 포함하는 타정가능한 츄잉 검 - Google Patents

니코틴 및 완충제를 포함하는 타정가능한 츄잉 검 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 금연하기를 원하는 대상자에서, 특히 투여 후 처음 10분에 걸쳐, 고속 협측 흡수 및 높은 혈장 농도를 제공하는 특정 니코틴 츄잉 검에 관한 것이다.

Description

니코틴 및 완충제를 포함하는 타정가능한 츄잉 검 {TABLETTABLE CHEWING GUMS COMPRISING NICOTINE AND A BUFFERING AGENT}
본 발명은 니코틴을 포함하는 특정 츄잉 검에 관한 것이다. 니코틴을 포함하는 투여 형태는, 니코틴 대체 요법으로 흡연 갈망을 감소시킬 목적으로 금연 요법에서 널리 사용되어 왔다.
니코틴을 포함하는 공지된 경구 투여 형태 중, 가장 인기 있는 것으로서 츄잉 검이 언급되어야 한다. 니코레트(등록상표, Nicorette)와 같은 시판 제품이 다년간 입수가능해 왔다. 전형적으로, 이들 제품에서 니코틴은 협측 점막을 통해 흡수되도록 의도된다.
경구 니코틴 투여 형태 (즉, 츄잉 검 및, 예를 들어 로젠지)를 이용하는 경우, 금연자(quitter)는 일반적으로 낮은 용량을 투여받는다는 것이 통설이다. 현행 일일 용량은 이들의 실제 니코틴 요구량을 충족시키지 못한다. 이는 츄잉 검 및 로젠지 둘 모두에 의해, 예를 들어 자가-용량조절 실험에 의해 입증되었다.
본 발명은, 초기에 (특히, 투여 후 처음 10분에 걸쳐) 높은 혈장 농도 - 통상적으로, 이는 초기 흡수 피크 (tmax) 또한 수반함 -를 제공할 수 있는 니코틴 츄잉 검이, 담배 흡연을 가장 잘 모방하고, 극복불가능한 독성 문제를 나타내지 않으며, 이에 따라 금연 요법, 즉 흡연 갈망을 감소시키는 데 종종 바람직하다는 발견에 기반한다.
그러나, 지금까지 공지된 전형적인 니코틴 츄잉 검은 니코틴을 다소 느리게 방출하는 투여 형태였으며, 이에 따라 신속한 경점막 흡수를 촉진하기에는 이상적이지 않았다는 것이 판명되었다. 더욱이, 니코틴을 신속하게 방출하는 니코틴 츄잉 검이 제공되는 경우에도, 니코틴의 신속한 방출이 니코틴의 신속한 협측 흡수로 연결되지는 않았다는 것이 밝혀졌다.
약동학 분야에서, 흡수 속도는 통상적으로 약동학적 파라미터인 "피크 혈장 농도까지의 시간" (tmax) 및 "피크 혈장 농도" (Cmax)를 이용하여 표시된다. 작용의 임상적 징후를 한층 더 잘 나타내는 다른 파라미터로는, (1) 투여 후 5 또는 10분에 도달된 혈장 농도 [C (5분), C (10분)] 및, 특히 (2) t = 0 (츄잉 검의 섭취)으로부터 다양한 시점까지의 약동학적 곡선 하 면적 (AUC) [예를 들어, AUC (0-5분), AUC (0-10분) 또는 AUC (0-20분)]이 있다. 상응하는 약동학적 곡선에서, 혈장에서 발견된 니코틴의 농도 (ng/㎖로 나타냄)는 시간 (h로 나타냄)에 대해 플롯팅된다 (하기 시험 실시예 4 (표 3) 참조).
초기 흡수 피크 (tmax)를 갖는 니코틴 투여 형태를 제공하기 위한 성공적인 시도는, 니코틴을 포함하는 비강 스프레이로 대표되며, 이는 상업적으로 입수가능하다. 그러나, 다수의 흡연자에게 있어서 니코틴을 비강 점막을 통해 일일 수 회 투여하는 것은 편리하지 않다. 더욱이, 코의 자극은 원치 않는 부작용이다.
더 신속하게 니코틴을 방출하는 츄잉 검을 얻기 위한 노력에서의 최근 동향은 WO 2005/023227 A2 및 WO2007/104574 A2로부터 볼 수 있다.
WO 2005/023227 A2에서, 초점은 "니코틴이 분해에 대항하여 안정화된, 니코틴의 제약 제제"에 있으며, 이는 "높은 함량의 생체이용가능한 형태의 안정한 니코틴"을 갖는다. "선행 기술 및 그의 문제점" 단락에는, 상기 제약 제제에 대한 필요가 "당업계에 공지된 니코틴 제제를 통해서는 완전히 달성되지 않았다"고 쓰여 있다. "투여 형태, 예컨대 검 및 정제에" 사용하기 위한 "종래의 고체 니코틴 종류"로서, "니코틴 수지 복합체, 니코틴 β-시클로덱스트린 복합체, 및 예를 들어 니코틴 비타르트레이트 디하이드레이트와 같은 염"이 언급된다. WO 2005/023227 A2에 의해 제안된 해법은, 니코틴 종류로서 "니코틴 투여용 셀룰로스 담체", 다시 말해 "니코틴-셀룰로스 매트릭스", 보다 정확하게는 "비-종자 유기체 유래 셀룰로스" (예를 들어, 조류(algae)로부터 얻음)를 사용한 니코틴-셀룰로스 매트릭스를 이용하는 것이다.
WO2007/104574 A2에서는, "니코틴의 신속한 방출을 제공하고", "니코틴 효과의 신속한 개시"를 달성하는 츄잉 검을 얻으려 노력한다. 다시 제안된 해법은, 니코틴 종류로서 "니코틴-셀룰로스 조합물" (또한, "니코틴-셀룰로스 부가물" 또는 "니코틴-셀룰로스 담체 복합체"로도 명명됨)을 이용하는 것이다.
두 문서 WO 2005/023227 A2 및 WO2007/104574 A2에서는, 완충제가 구강 내 pH를 상승시키고 이에 따라 니코틴의 흡수를 증진시키기 위한 임의적인 수단으로서 상기 경구 니코틴 제제 내에 존재하는 것으로 지적한다. 또한, 이들 둘 모두는 니코틴 츄잉 검을 제조하는 방법으로서 직접 압축을 언급한다.
WO 2005/023227 A2 및 WO2007/104574 A2에 명확히 대조적으로, 니코틴의 고속 협측 (= 구강 점막) 흡수, 및 초기의 (특히, 투여 후 처음 10분에 걸쳐) 높은 혈장 농도 - 통상적으로, 니코틴의 초기 혈장 피크를 수반함 (= 짧은 tmax) -를 제공하되, "종래의 고체 니코틴 종류"를 사용하여 상기 목표를 달성하며, 복잡하고 새로운 니코틴 복합체 (특히, 셀룰로스와의 복합체) 및 액체 유리(free) 니코틴 염기 둘 모두의 사용을 피하는 니코틴 츄잉 검을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
따라서, 본 발명에 따라 고려 대상이 되는 니코틴 활성물질로는, 니코틴의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 니코틴 복합체 및 수지 (예를 들어, 니코틴 폴라크릴렉스), 바람직하게는 니코틴의 제약상 허용되는 염이 있다.
제약상 허용되는 니코틴 염으로는, 예를 들어 니코틴 비타르트레이트, 니코틴 히드로클로라이드, 니코틴 디히드로클로라이드 또는 니코틴 술페이트, 특히 니코틴 비타르트레이트가 있다.
요약하면, 본 발명의 목적은, 니코틴의 고속 협측 (= 구강 점막) 흡수, 및 니코틴의 초기 혈장 피크 (= 짧은 tmax)를 제공하며, 단지 종래의 화학적으로 안정한 고체 니코틴 활성물질, 예컨대 니코틴의 제약상 허용되는 염 또는 니코틴 수지를 포함하는 니코틴 츄잉 검을 제공하는 것이다.
밀접하게 관련되고, 임상적으로 한층 더 연관된 본 발명의 추가 목적은, 허용되지 않는 독성 효과 없이, 투여 후 처음 10분에 걸쳐 높은 니코틴 혈장 농도를 제공하며, 단지 종래의 화학적으로 안정한 고체 니코틴 활성물질, 예컨대 니코틴의 제약상 허용되는 염 또는 니코틴 수지를 포함하는 니코틴 츄잉 검을 제공하는 것이다.
본 발명은 구강 내로 신속하게 니코틴을 방출하는 니코틴 츄잉 검을 제공한다. 또한, 상기 신속한 니코틴 방출은, 더 짧은 tmax 및 더 높은 Cmax 값, 및 특히 투여 후 처음, 예를 들어 10분에 걸쳐 관측되는 더 높은 니코틴 혈장 농도로부터 보여질 수 있는 바와 같이, 니코틴의 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 협측 흡수로 연결되며, 이는 특히 완충제가, 바람직하게는 균질 혼합물 상태로 혼입된다는 사실에 의해 설명될 수 있다.
놀랍게도, 니코틴 활성물질 및 완충액이, 심지어 균질 혼합물로 존재하는 것도 조성물의 불안정성을 초래하지는 않으며, 본 발명의 츄잉 검은 화학적으로, 그리고 물리적으로 안정하고, 25℃ 및 60％의 상대 습도에서 보관되는 경우에 12개월 이상 (바람직하게는, 24개월 이상)의 보관 수명을 갖는다. 이론에 얽매이기를 원치는 않지만, 이는 주로 하기 원인에 기인하는 것으로 여겨진다. (a) 타정에 의한, 그리고 (b) 바람직하게는, 일관되게 주위 온도에서의 츄잉 검 제조. 혼합물을 전형적으로 70 내지 80℃에서 용융시키는 것 (분자 수준에서 모든 성분의 균질 혼합물이 얻어짐)에 의한 통상의 츄잉 검 제조에 대조적으로, 덜 분산된, 바람직하게는 균질의 혼합물이 주위 온도에서 타정 도중 가공된다. 이는, 잠재적으로 안정성을 위태롭게 하는 니코틴 활성물질과 완충액 사이의 접촉이 여기서는 덜 밀접하다는 것을 의미한다. (c) 바람직하게는, 본 발명의 츄잉 검은 코팅되며, 이는 물 및 산소 - 일반적으로 안정성을 가장 위태롭게 하는 두 물질 -가 코팅되지 않은 츄잉 검 코어에 접근하는 것이 방해된다는 것을 의미한다. 이에 따라, 본 발명의 특정 실시양태는 (물 및 산소가 코팅되지 않은 츄잉 검 코어에 접근하는 것이 방해되는 방식으로) 코팅된, 본원에 상기 및 하기 개시된 바와 같은 츄잉 검을 특징으로 한다. 상기 코팅의 조성은 본원에 하기 기재되어 있다.
전형적으로, 환자 혈장에서의 Cmax 값은 5 내지 20 ng/㎖, 바람직하게는 5 내지 15 ng/㎖, 및 보다 바람직하게는 7 내지 13 ng/㎖, 또는 5 내지 7 ng/㎖에 도달한다. Cmax 값의 증가는 니코틴 단일 용량에 관한 안전 고려에 의해 제한될 수 있다. 그러나, 어떠한 "지나치게 높은" Cmax 값도 츄잉 검에서 니코틴 용량을 감소시킴으로써 완화될 수 있기 때문에, 니코틴 츄잉 검에 대한 높은 Cmax 값은 일반적으로 바람직하다. 이에 따라, 본 발명의 또다른 목적은, 단지 더 낮은 용량의 니코틴 활성물질 (예를 들어, 0.2 내지 2 mg, 특히 0.5 내지 1 mg의 니코틴 유리 염기에 상당하는 양)을 포함하여, 5 내지 15 ng/㎖, 바람직하게는 7 내지 13 ng/㎖, 및 특히 8 내지 11 ng/㎖의 Cmax 값을 갖는, 본 문서에 개시된 바와 같은 니코틴 츄잉 검이다.
이미 상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 추가 목적은, 타정 기술에 의해 제조될 수 있고, 이에 따라 종래의 츄잉 검 제조에 필수적인 특수 (예를 들어, 용융 압출) 장비를 요구하지 않는 니코틴 츄잉 검을 제공하는 것이다.
이에 따라, 본 발명은
구강 내 신속한 니코틴 방출, 및 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수를 제공하며,
츄잉 검이 타정에 의해 제조될 수 있게 하는 압축가능한 츄잉 검 베이스, 니코틴의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 니코틴 복합체 및 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 니코틴 활성물질, 및 1종 이상의 완충제를 포함하는 것을 특징으로 하는,
니코틴 대체 요법에서 사용하기 위한 츄잉 검에 관한 것이다.
바람직하게는, 츄잉 검이 타정에 의해 제조될 수 있게 하는 압축가능한 츄잉 검 베이스, 1종 이상의 니코틴 활성물질 및 1종 이상의 완충제를 비롯한 츄잉 검의 모든 성분은 균질 혼합물로 존재한다. 어떠한 가능한 오해도 피하기 위해, 용어 "균질 혼합물로"는 또한, 예를 들어 에퍼-소다(상표명, Effer-Soda) 12 (SPI 파르마(Pharma), 영국) - 하기 추가 설명 참조 -와 같은 완충제의, 타정될 츄잉 검 혼합물 내로의 혼입도 포함한다.
바람직하게는, 용어 "타정"은 한 측면에서 종래의 타정 기술, 및 다른 측면에서 임의의 복잡한 타정 기술도 포함한다. 이들은 모두 힘의 적용, 즉 츄잉 검의 모든 성분의 혼합물의 압축을 공통적으로 갖는다.
화학적으로, 그리고 물리적으로 안정하다는 것은, 종래의 제약 포장 내에서 25℃ 및 60％의 상대 습도에서 보관되는 경우, 제제가 12개월 이상, 바람직하게는 24개월 이상의 허용가능한 제약적 보관 수명을 갖는다는 것을 의미한다. 이에 따라, 본 발명의 한 실시양태에서, 츄잉 검은 화학적으로, 그리고 물리적으로 안정하며, 25℃ 및 60％의 상대 습도에서 보관되는 경우, 12개월 이상, 바람직하게는 24개월 이상의 보관 수명을 갖는다.
신속한 니코틴 방출은, 시험관내 용해 시험 방법 (40 ㎖ 완충액 pH 7.4, 저작 턱 간격 1.6 mm - 20° 회전, 분당 50회 저작 동작)에서 5분 (250회 저작) 내로 니코틴 분석 값의 60％ 이상의 니코틴을 방출하고, 10분 (500회 저작) 내로 니코틴 분석 값의 70％ 이상의 니코틴을 방출하고, 30분 (1500회 저작) 내로 니코틴 분석 값의 80％를 초과하는 니코틴을 방출하는 것을 의미한다. 이들 측정에 사용될 기구가 문헌 [Kvist et al., Int J Pharm 189 (1999) 57-65]에 기재되어 있다. 이는 약용 츄잉 검으로부터의 시험관내 약물 방출을 연구하는 데 사용되는 것으로 널리 공지된 장치이다.
바람직하게는, 신속한 니코틴 방출은, 5분 (250회 저작) 내로 니코틴 분석 값의 60％ 이상의 시험관내 방출, 10분 (500회 저작) 내로 니코틴 분석 값의 75％ 이상 (보다 바람직하게는, 85％ 이상)의 시험관내 방출, 및 30분 (1500회 저작) 내로 니코틴 분석 값의 90％를 초과하는 시험관내 방출을 특징으로 한다.
전형적으로, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수는, 30분의 시간에 걸쳐 환자의 입속에서 진정하게 생체내 전달될 티코틴의 총 용량이 높다는 것, 예를 들어 30분에 걸쳐 검 내 최초 니코틴 양의 80％ 이상 - 바람직하게는, 90％ 이상, 및 보다 바람직하게는 95％ 이상 -을 전달하는 것을 추가 특징으로 한다.
전형적으로, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수는, 1 내지 6 ng/㎖, 바람직하게는 1 내지 5 ng/㎖, 및 특히 1 내지 3 ng/㎖의 평균 혈장 농도 C (5분)에 도달하는 것을 추가 특징으로 한다.
전형적으로, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수는, 3 내지 14 ng/㎖, 바람직하게는 3 내지 12 ng/㎖, 및 특히 3 내지 8 ng/㎖의 평균 혈장 농도 C (10분)에 도달하는 것을 추가 특징으로 한다.
전형적으로, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수는, 0.2 내지 0.9 ng x h/㎖, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 ng x h/㎖, 및 특히 0.2 내지 0.5 ng x h/㎖의 평균 AUC (0-10분)에 도달하는 것을 추가 특징으로 한다.
전형적으로, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수는, 0.8 내지 3.2 ng x h/㎖, 바람직하게는 0.8 내지 2.7 ng x h/㎖, 및 특히 0.8 내지 1.8 ng x h/㎖의 평균 AUC (0-20분)에 도달하는 것을 추가 특징으로 한다.
신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수는, 45분 이하, 바람직하게는 35분 이하, 보다 바람직하게는 4 내지 30분, 특히 10 내지 30분, 보다 특히 15 내지 30분, 및 특히 15 내지 25분; 또는 20 내지 30분, 또는 25 내지 30분의 환자 혈장에서의 평균 tmax 값에 도달하는 것을 의미한다. 예를 들어, 실시예 14의 2 mg 니코틴 츄잉 검에 대해, 25분 (자연 저작) 및 30분 (강제 저작)의 평균 tmax 값이 측정되었다.
전형적으로, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수는, 5 내지 20 ng/㎖, 바람직하게는 5 내지 15 ng/㎖, 및 보다 바람직하게는 7 내지 13 ng/㎖, 또는 5 내지 7 ng/㎖의 환자 혈장에서의 평균 Cmax 값에 도달하는 것을 추가 특징으로 한다. 예를 들어, 동일한 실험 조건 하에 니코레트(등록상표) 2 mg 츄잉 검에 대해 얻은 4.779 ng/㎖ (저작 & 정치)의 평균 Cmax 값에 직접 비교 시, 실시예 14의 2 mg 니코틴 츄잉 검에 대해 6.131 ng/㎖ (자연 저작) 및 6.525 ng/㎖ (강제 저작)의 평균 Cmax 값이 측정되었다.
전형적으로, 본 발명의 니코틴 츄잉 검은 0.2 내지 8 mg - 바람직하게는, 0.5 내지 8 mg, 특히 1 내지 4 mg, 및 특히 2 내지 4 mg -의 니코틴 유리 염기에 상당하는 양의 니코틴 활성물질을 포함한다.
완충제는, 예를 들어 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리성 토금속 카르보네이트, 알칼리 금속 시트레이트 또는 알칼리 금속 포스페이트, 또는 이들의 임의의 혼합물이다. 바람직하게는, 이는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘, 시트르산칼륨 또는 인산이칼륨, 또는 이들의 임의의 혼합물이다. 보다 바람직하게는, 완충제는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 시트르산칼륨 및 인산이칼륨, 또는 이들의 임의의 혼합물이다. 특히, 이는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.
완충제의 특정 실시양태는, 츄잉 검의 조성에 2종의 상이한 완충제, 예를 들어 알칼리 금속 비카르보네이트와 알칼리 금속 카르보네이트의 혼합물, 예컨대 중탄산나트륨과 탄산나트륨의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 문서에 주어진 백분율은 항상 중량-％이도록 의도된다.
완충제의 한층 더 특정한 실시양태는, 완충제 중 하나가 다른 하나를 감싸고 있는 (코팅하는), 2종의 상이한 완충제를 사용하는 것을 특징으로 한다. 그 예로서, Na2CO3과 NaHCO3의 혼합물로 구성되는 (여기서, NaHCO3의 코어 (약 85 내지 95％)는 Na2CO3 (약 5 내지 15％)으로 코팅됨) 에퍼-소다(상표명) 12 (SPI 파르마, 영국)가 언급된다.
츄잉 검이 타정에 의해 제조될 수 있게 하는 압축가능한 검 베이스는, 전형적으로 20 내지 40％의 검 베이스, 및 40 내지 80％, 바람직하게는 50 내지 80％의 1종 이상의 당 알콜을 포함하는 것을 특징으로 한다.
"검 베이스"는, 전형적으로 용융 압출 공정에 의한 종래의 츄잉 검 제조에 널리 사용되는 종래의 검 베이스를 의미한다. 상기 종래의 검 베이스는 타정 공정에, 즉 압축력을 적용하여 "정제"를 얻는 데 사용하기에는 적합하지 않다는 것이 당업계에 널리 공지되어 있다.
전형적으로, 상기 검 베이스는
a) 엘라스토머, 예를 들어 부틸 고무, 천연 고무, 폴리이소부틸렌 (PIB), 폴리비닐아세테이트 (PVAc) 또는 스티렌-부타디엔 고무 (SBR),
b) 가소제, 예를 들어 로진의 메틸 에스테르 또는 글리세롤 에스테르, 또는 폴리테르펜,
c) 텍스쳐제(texture agent), 예를 들어 탄산칼슘 또는 탈크,
d) 왁스, 예를 들어 파라핀 왁스 또는 미세결정성 왁스,
e) 지질, 예를 들어 순수한 또는 수소화된 식용유, 예컨대 면실유, 팜유 또는 대두유, 및
f) 유화제, 예를 들어 레시틴 또는 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다.
더욱이, 상기 검 베이스는 임의로 추가의 부형제, 예를 들어 향미료, 착색제 또는 항산화제를 포함할 수 있다.
당 알콜로는, 예를 들어 말티톨, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 락티톨 또는 이소말트가 있다.
바람직하게는, 압축가능한 검 베이스는 분말 형태로 존재한다.
임의로, 압축가능한 검 베이스는 추가의 부형제, 예를 들어
- 가소제 (예를 들어, 0.1 내지 5％), 예를 들어 미네랄 오일, 식물성 오일 또는 트리글리세리드;
- 고결방지제(anticaking agent) (예를 들어, 0.1 내지 3％), 예를 들어 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 에어로실(등록상표, Aerosil)) 또는 탈쿰;
- 충전재, 예를 들어 탄산칼슘,
- 예를 들어, 액체 형태 (분무-건조됨) 또는 캡슐화된 형태의 향미료,
- 강한 감미료, 예를 들어 아세술팜 K, 수크랄로스, 사카린 나트륨 또는 아스파탐을 포함한다.
몇몇 "즉시 사용 가능한" - 분말화된 - 압축가능한 검 베이스, 예를 들어 파르마검(상표명, PHARMAGUM) S 및 파르마검(상표명) C (SPI 파르마), PG 뉴 누트라 TA(PG NEW NUTRA TA) 및 몬도 T 파우덜드 검(MONDO T POWDERED GUM) (검 베이스 컴퍼니 에스.피.에이.(Gum Base Co. S.p.A.)), 또는 올 인 검 SF(All in gum SF) 및 올 인 검 SF 쿨(All in gum SF Cool) (카포사 검 에스에이(Cafosa Gum SA))이 상업적으로 입수가능하다.
"즉시 사용 가능하며" 압축가능한 검 베이스들 중 입수가능한 어느 하나를 사용하는 것과는 별개로, 상기 약술된 바와 같은 압축가능한 검 베이스의 개별 성분을 본 발명의 츄잉 검 조성물 내로 혼입시키는 것 또한 물론 가능하다. 이에 따라, 용어 "츄잉 검이 타정에 의해 제조될 수 있게 하는 압축가능한 츄잉 검 베이스"는 또한, 20 내지 40％의 검 베이스, 및 40 내지 80％, 바람직하게는 50 내지 80％의 1종 이상의 당 알콜 - 보다 상세히 상기 정의된 바와 같음 -을 포함하는 임의의 혼합물을 포함하도록 의도된다.
본 발명에 따른 츄잉 검은, 3종의 주성분 - 압축가능한 츄잉 검 베이스, 니코틴 활성물질 및 완충제 -과는 별개로, 임의로 추가의 부형제를 포함한다. 특히, 이들은 예를 들어 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트), 당 알콜 (상기 정의된 바와 같음, 특히 만니톨), 고결방지제 (상기 정의된 바와 같음, 특히 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크, 바람직하게는 이들 둘 모두), 강한 감미료 (상기 정의된 바와 같음, 특히 아세술팜 K), 향미료 [상기 정의된 바와 같음, 특히 박하 향 (분말화됨), 레보멘톨 (고체)과 - 액체 - 박하유의 혼합물]일 수 있다. 고려 대상이 되는 추가의 임의 부형제로는, 예를 들어 유동화제 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 항산화제 (예를 들어, BHT), 치아 미백을 위한 세마제 (예를 들어, 미네랄 염, 예컨대 탄산칼슘), 또는 염료 (예를 들어, 산화철 또는 티타늄 옥시드)가 있다.
본 발명의 특정 실시양태는, 츄잉 검이 타정에 의해 제조될 수 있게 하고, 추가로 0.01 내지 1％, 바람직하게는 0.04 내지 0.2％의 박하유를 포함하는 츄잉 검을 특징으로 한다. 박하유는 놀랍게도, 그의 공지된 향미 특성과는 별개로, 소비자에게 매우 매력적인 부드러운 입맛에 기여함으로써 본 발명의 츄잉 검의 텍스쳐에 매우 유익하다는 것이 판명되었다. 박하유는 액체이므로, 이를 타정에 적합한 블렌드 (전형적으로 건조되어야 함) 내로 성공적으로 혼입시키기 위해, 특정 제조 공정이 개발되어야 했다. 상기 특정 공정은 (A) 분쇄에 의해 압축가능한 검 베이스의 입자 크기를 감소시키고, 콜로이드성 이산화규소와 혼합하고, 그리고 계속 혼합하면서 박하유를 혼합물 상에 살포하는 단계; 및 (B) 단지 그 이후에 잔여 성분 모두를 혼합물에 첨가하는 단계를 포함한다.
임의로, 본 발명의 츄잉 검은 타정에 의한 제조 후에도 여전히 코팅될 수 있다. 일반적으로, 츄잉 검의 코팅은 당업계에 공지되어 있다. 필수불가결하지는 않음에도 불구하고, 본 발명의 츄잉 검에 코팅을 제공하는 것이, 특히 하기 이유 때문에 바람직하다. 코팅을 이용하여 최종 츄잉 검의 텍스쳐를 추가로 향상시킬 수 있고, 특히 코팅 혼합물에 말티톨을 사용함으로써 츄잉 검에 더 크런치한 성질(crunchiness)을 제공할 수 있다. 더욱이, 코팅의 존재는, 물 및 산소가 코팅되지 않은 츄잉 검 코어에 접근하는 것을 방해하여 츄잉 검의 안정성을 증가시킬 수 있다. 전형적으로, 당 코팅 또는 중합체 코팅이 고려 대상이 되며, 이들 중에서 당 코팅이 바람직하다. 이에 따라, 한 실시양태에서, 본 발명의 츄잉 검은 1종 이상의 당 알콜, 바람직하게 그리고 놀랍게도 말티톨을 포함하는 코팅으로 코팅된다. 전형적으로, 코팅의 양은 코팅되지 않은 츄잉 검의 대략 10 내지 50％, 바람직하게는 20 내지 35％이다. 전형적으로, 당 코팅 혼합물은 당 알콜 (예를 들어, 말티톨, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 락티톨 또는 이소말트, 특히 말티톨); 결합제 (존재한다면), 예를 들어 (a) 검 (예를 들어, 아라비아 검, 트래거캔스 검, 구아 검, 아카시아 검, 크산탄 검, 알긴산, 알긴산의 염 (예를 들어, 나트륨 알기네이트), 젤란 검, 글루코만난 검, 카라기난 검, 카라야 검, 로커스트 콩 검 또는 타라 검, 특히 아라비아 검) 또는 (b) 단백질-형 결합제, 예컨대 젤라틴; 및 임의로 향미료, 염료, 및 사용된 미량의 임의의 연마제 (특히, 탈크 및/또는 카르나우바 왁스)를 포함한다.
본 발명의 츄잉 검에 코팅이 적용되는 경우, 이 코팅은 전형적으로 어떠한 니코틴 활성물질도 포함하지 않는다.
본 발명의 특정 실시양태는, 말티톨 (예를 들어, 총 코팅 질량의 80 내지 95％, 특히 85 내지 93％) 및 박하유 (예를 들어, 총 코팅 질량의 0.5 내지 3％, 특히 0.5 내지 2％)를 포함하는 코팅으로 코팅된 츄잉 검을 특징으로 한다. 상기 코팅은 시험 대상자에 의해 인정된 바와 같은 특정 양의, 그러나 지나치지 않은 부드러움 (박하유에 기인함)과 충분한 크런치한 성질 (말티톨에 기인함)을 합한 우수한 텍스쳐를 츄잉 검에 제공한다.
상기 약술된 바와 같이, 츄잉 검이 타정에 의해 제조될 수 있게 하는 압축가능한 츄잉 검 베이스 내 박하유의 존재 (예를 들어, 압축가능한 츄잉 검 베이스의 0.01 내지 1％, 바람직하게는 0.04 내지 0.2％)와 함께, 말티톨 (예를 들어, 총 코팅 질량의 80 내지 95％, 특히 85 내지 93％) 및 박하유 (예를 들어, 총 코팅 질량의 0.5 내지 3％, 특히 0.5 내지 2％)를 포함하는 상기 코팅의 존재가 특히 바람직하다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 츄잉 검은, 상기 정의된 바와 같은 당 알콜 (특히, 말티톨) 및 상기 정의된 바와 같은 검 (특히, 아라비아 검)을 포함하는 코팅으로 코팅된다. 전형적으로, 당 알콜은 총 코팅 질량의 80 내지 95％, 특히 85 내지 93％의 양으로 존재한다. 전형적으로, 검은 총 코팅 질량의 1 내지 10％, 특히 3 내지 8％의 양으로 존재한다.
한층 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 츄잉 검은, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 포비돈 (폴리비닐 피롤리돈), 코포비돈 (= 비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 공중합체), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디아세틴, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 및 2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅-가소화 물질을 - 전형적으로, 총 코팅 질량의 0.5 내지 10％, 특히 0.5 내지 5％의 양으로 - 추가로 포함하는 코팅으로 코팅된다. 코팅-가소화 물질로서 글리세롤이 바람직하다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 츄잉 검이 타정에 의해 제조될 수 있게 하는 압축가능한 츄잉 검 베이스, 니코틴의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 니코틴 복합체 및 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 니코틴 활성물질, 및 1종 이상의 완충제 (여기서, 1종 이상의 니코틴 활성물질 및 1종 이상의 완충제는 균질 혼합물로 존재함)를 포함하는 - 니코틴 대체 요법에서 사용하기 위한 - 츄잉 검을 특징으로 한다.
상기 및 종속 청구항 (제3항부터 시작됨)에서 발견될 수 있는 모든 정의 및 특정 실시양태는, 앞선 단락에 약술된 바와 같은 상기 본 발명의 실시양태에 대해서도 유효하다.
본 발명은 추가로, 니코틴 대체 요법에서 구강 내 신속한 니코틴 방출, 및 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수를 제공하기 위한; 또는 - 또다른 식으로 표현하면 - 니코틴 갈망의 경감을 제공하기 위한, 츄잉 검이 타정에 의해 제조될 수 있게 하는 압축가능한 츄잉 검 베이스, 니코틴의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 니코틴 복합체 및 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 니코틴 활성물질, 및 1종 이상의 완충제를 포함하는 (여기서, 1종 이상의 니코틴 활성물질 및 1종 이상의 완충제는 균질 혼합물로 존재함) 츄잉 검의 용도에 관한 것이다.
상기 및 종속 청구항 (제3항부터 시작됨)에서 발견될 수 있는 모든 정의 및 특정 실시양태는, 앞선 단락에 약술된 바와 같은 상기 본 발명의 실시양태에 대해서도 유효하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도된다.
실시예 1: 6.40 mg 니코틴 비타르트레이트 디하이드레이트 (2 mg 의 니코틴 유리 염기에 상응함)를 포함하는 코팅된 니코틴 츄잉 검
코팅되지 않은 츄잉 검 (= "정제" 코어)
니코틴 비타르트레이트 디하이드레이트 6.40 mg
"올 인 검 SF 쿨" 압축가능한 검 베이스 (카포사, 스페인) 1190.00 mg
콜로이드성 이산화규소 (에어로실(등록상표)) 5.00 mg
박하유 1.00 mg
아세술팜 K 1.50 mg
박하 향 (분말화됨) 50.00 mg
레보멘톨 8.00 mg
에퍼-소다(상표명) 12 (SPI 파르마, 영국) [= 6.00 mg Na2CO3과
44.00 mg NaHCO3의 혼합물] 50.00 mg
만니톨 SD-200 10.00 mg
탈크 10.00 mg
마그네슘 스테아레이트 15.00 mg
코팅되지 않은 츄잉 검의 총 질량: 1346.90 mg
츄잉 검 코팅
말티톨 (70％ 수용액으로서 제공됨) 460.00 mg
아라비아 검 25.00 mg
티타늄 디옥시드 5.00 mg
박하유 6.50 mg
레보멘톨 4.30 mg
코팅된 츄잉 검 질량: 1847.70 mg
코팅되지 않은 츄잉 검 ("정제 코어")의 제조 방법
공정 대안 1: 40 인치 그레이트 (= 1.02 mm 메쉬)를 장착한 해머 밀을 통해 분쇄한 압축가능한 검 베이스, 및 콜로이드성 이산화규소를 고전단 믹서에 넣었다. 혼합물을 혼합하였다. 초퍼 및 믹서를 작동시키면서, 박하유를 혼합물 상에 살포하였다. 니코틴 활성물질, 아세술팜, 레보멘톨, 항미료, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 만니톨 및 탈크를 첨가하였다. 혼합물을 다시 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 다시 혼합하였다. 종래의 회전식 타정 기계를 사용하여 혼합물을 츄잉 검 ("정제")으로 압축하였다.
공정 대안 2: 40 인치 그레이트 (= 1.02 mm 메쉬)를 장착한 해머 밀을 통해 분쇄한 압축가능한 검 베이스, 및 콜로이드성 이산화규소를 용기에 넣었다. 혼합물을 자유낙하 블렌더를 사용하여 블렌딩하였다. 니코틴 활성물질, 아세술팜, 레보멘톨, 향미료, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 만니톨 및 탈크를 첨가하였다. 혼합물을 다시 혼합하였다. 혼합물을 1.0 mm 그레이트를 통해 걸렀다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 다시 혼합하였다. 종래의 회전식 타정 기계를 사용하여 혼합물을 츄잉 검 ("정제")으로 압축하였다.
바람직하게는, 공정 대안 1은 실시예 1-11, 21-23 및 26에 대해, 즉 액체, 다시 말해 박하유를 포함하는 조성에 대해 이용된다.
바람직하게는, 공정 대안 2는 실시예 12-20, 24-25 및 27-28에 대해 이용된다.
코팅되지 않은 츄잉 검의 코팅 방법: 말티톨을 70 내지 80℃에서 교반 및 가열하면서 물에 용해시켰다. 아라비아 검 및 티타늄 디옥시드를 첨가하였다. 형성된 시럽을 공정 내내 70℃에서 유지시켰다. 시럽 현탁액을 회전하는 코팅되지 않은 츄잉 검 ("정제 코어")에 적용시키고, 그 표면 상에 분산시켰다. 따뜻한 유입 공기 (20 내지 40℃)로 물을 증발시켰다. 총 코팅 중량 (코팅되지 않은 츄잉 검 질량의 대략 20 내지 35％)에 도달할 때까지 상기 공정을 반복하였다. 코팅 공정 도중 향미료를 첨가하였다. 공정 마지막에, 코팅된 츄잉 검을 탈크 및 카르나우바 왁스로 연마하였다. 코팅되지 않은 츄잉 검 상에 30％ 코팅층을 적용시키는 데 대략 240 내지 300분이 소요되었다.
실시예 2-4: 2 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅된 니코틴 츄잉 검
Figure pct00001
실시예 5-7: 2 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅된, 그리고 코팅되지 않은 니코틴 츄잉 검
Figure pct00002
실시예 8-10: 각각 2 또는 1 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅되지 않은, 그리고 코팅된 니코틴 츄잉 검
Figure pct00003
실시예 11-13: 각각 2 또는 4 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅된, 그리고 코팅되지 않은 니코틴 츄잉 검
Figure pct00004
실시예 14-16: 각각 2 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅된 니코틴 츄잉 검
Figure pct00005
실시예 17-19: 각각 2 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅된, 그리고 코팅되지 않은 니코틴 츄잉 검
Figure pct00006
실시예 20-22: 각각 4 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅되지 않은 니코틴 츄잉 검
Figure pct00007
실시예 23-25: 각각 4 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅되지 않은 니코틴 츄잉 검
Figure pct00008
실시예 26-28: 각각 4 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅되지 않은 니코틴 츄잉 검
Figure pct00009
실시예 29-31: 4 또는 2 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅되지 않은, 그리고 코팅된 니코틴 츄잉 검
Figure pct00010
실시예 32-34: 각각 2 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅되지 않은 니코틴 츄잉 검
Figure pct00011
실시예 35: 4 mg 당량의 니코틴 염기를 포함하는 코팅된 니코틴 츄잉 검
Figure pct00012
시험 실시예 1: 실시예 14의 코팅된 니코틴 츄잉 검의 안정성을 니코틴 분석을 통해 시험하였다. 그렇게 하는 데 있어서, 다양한 조건 (온도/상대 습도) 하에, 그리고 다양한 보관 시간 동안 제제를 보관하고, 마지막에 아직도 존재하고 있는 니코틴의 양을 측정하였다 (％로 나타냄). 사용된 포장은, 알루미늄 호일로 밀봉된, PVC/PE/PVdC (= 폴리비닐 클로라이드/폴리에틸렌/폴리비닐리덴 클로라이드)의 삼중복합 필름으로 제조된 열형성 블리스터였다. 얻은 평균 결과는 하기와 같다.
Figure pct00013
상기 결과는, 활성 물질이 과도한 보관 조건 하에서조차 장기간 동안 안정하다는 것을 증명하였다.
시험 실시예 2: 본 발명의 츄잉 검으로부터의 시험관내 니코틴 방출을, 문헌 [Kvist et al., Int J Pharm 189 (1999) 57-65]에 개시된 기구로 측정하였다. 저작 기계로서, 장치 에르웨카(Erweka) DRT 6 (AB FIA사 공급, 스웨덴 룬드(Lund))을 사용하였다. 40 ㎖의 완충액 (pH 7.4)을 용해 매질로서 사용하였다. 상부 및 하부 저작 표면 사이 간격은 1.6 mm, 스트로크 빈도는 50회/분, 그리고 비틀림각은 20°였다. 실시예 14의 츄잉 검에 대해, 하기 평균 시험관내 니코틴 방출이 관측되었다 (총 최초 니코틴 함량의 ％로 나타냄).
Figure pct00014
시험 실시예 3: 30분의 시간에 걸쳐 환자의 입속에서, 시험하는 츄잉 검 (모두 2 mg 당량의 니코틴 유리 염기를 함유함)으로부터 진정하게 생체내 전달된 평균 총 전달 용량을 측정하였다 (결과는 표 1 참조). 기술적으로, 상기 측정은 30분의 저작 후 저작된 검 내 니코틴의 잔여량을 측정함으로써 수행하였다.
표 1: 니코틴의 진정한 전달 용량 (mg) - 비교 데이터
Figure pct00015
니코레트(등록상표)가 단지 그의 명목상 양의 50 내지 60％만을 전달하는 반면에, 본 발명의 니코틴 검은 그의 명목상 양의 약 95％를 전달하는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 대상자간 전달 용량의 편차가 본 발명의 니코틴 검에서 유의미하게 더 낮았다. 이는, 금연하기를 원하는 대상자에서, 원하는 더 높은 니코틴 혈장 수준이 더 신속하게, 그리고 더 신뢰성 있게 도달될 것이기 때문에 유익하다. 이는 더 신속한 갈망 경감, 및 이에 따라 더 높은 금연율을 가능하게 한다.
시험 실시예 4: 다양한 시점에서의 니코틴 혈장 농도 및 상응하는 AUC - 비교 데이터
잘 정의된 방식으로 시험 니코틴 검을 저작한 후에 도달된 니코틴 혈장 농도를 측정하고 (표 2 참조), 상응하는 약동학적 곡선으로부터 다양한 시점에서의 AUC를 유도하였다 (표 3 참조).
표 2: 다양한 시점에서, 본 발명의 츄잉 검 (실시예 14) 대 니코레트(등록상표)로부터 관측된 평균 니코틴 혈장 농도 C의 비율
Figure pct00016
표 2로부터의 결과는, 어떠한 저작 리듬으로도, 본 발명의 검 저작의 처음 10분 이내에, 표준 니코틴 츄잉 검 (니코레트(등록상표))에 대해 유의미하게 더 높은 니코틴 혈장 농도가 얻어진다는 것을 보여준다.
실시예 14 대 니코레트(등록상표) 2 mg에 대해 관측된 절대 평균값은 하기와 같다.
C (5분): 1.439 대 0.130 ng/㎖
C (10분): 3.957 대 1.317 ng/㎖
C (20분): 5.483 대 3.696 mg/㎖.
표 3: 다양한 시점에서, 본 발명의 츄잉 검 (실시예 14) 대 니코레트(등록상표)로부터 관측된 평균 AUC의 비율
Figure pct00017
표 3으로부터의 결과는, 어떠한 저작 리듬으로도, 본 발명의 츄잉 검 저작의 처음 10분 이내에, 니코레트(등록상표)에 대해 유의미하게 더 높은 니코틴 AUC (4배 초과까지)가 얻어진다는 것을 보여준다.
실시예 14 대 니코레트(등록상표) 2 mg에 대해 관측된 절대 평균값은 하기와 같다.
AUC (0-5분): 0.036 대 0.004 ng x h/㎖
AUC (0-10분): 0.264 대 0.064 ng x h/㎖
AUC (0-20분): 1.060 대 0.484 ng x h/㎖.
따라서, 표 2 및 3으로부터의 결과는, 본 발명의 검이, 저작의 처음 10분에 걸쳐 니코레트(등록상표)에 비해 유의미하게 더 신속하게 니코틴을 전달하며, 이에 따라 갈망의 처음 10분 이내의 신속한 갈망 경감, 결과적으로 더 높은 금연율을 제공한다는 것을 보여준다.

Claims (19)

  1. 구강 내 신속한 니코틴 방출, 및 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수를 제공하며,
    츄잉 검이 타정에 의해 제조될 수 있게 하는 압축가능한 츄잉 검 베이스, 니코틴의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 니코틴 복합체 및 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 니코틴 활성물질, 및 1종 이상의 완충제를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    니코틴 대체 요법에서 사용하기 위한 츄잉 검.
  2. 제1항에 있어서, 1종 이상의 니코틴 활성물질 및 1종 이상의 완충제가 균질 혼합물로 존재하는 것인 츄잉 검.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 니코틴 활성물질이 니코틴의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 츄잉 검.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 0.2 내지 8 mg의 니코틴 유리 염기에 상응하는 양의 1종 이상의 니코틴 활성물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 츄잉 검.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 완충제가 알칼리 금속 카르보네이트 및 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리성 토금속 카르보네이트, 알칼리 금속 시트레이트 및 알칼리 금속 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 츄잉 검.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2종의 상이한 완충제를 포함하며, 그중 첫 번째 것은 알칼리 금속 카르보네이트이고, 그중 두 번째 것은 알칼리 금속 비카르보네이트인 츄잉 검.
  7. 제2항 또는 제6항에 있어서, 완충제로서, 나트륨 카르보네이트 및 나트륨 비카르보네이트를 나트륨 비카르보네이트 코어 및 나트륨 카르보네이트 외층을 포함하는 코팅된 입자의 형태로 포함하는 츄잉 검.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅된 츄잉 검.
  9. 제8항에 있어서, 말티톨을 포함하는 코팅으로 코팅된 츄잉 검.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 총 코팅 질량의 80 내지 95％ 양의 말티톨, 및 총 코팅 질량의 0.5 내지 3％ 양의 박하유를 포함하는 코팅으로 코팅된 츄잉 검.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 아라비아 검, 트래거캔스 검, 구아 검, 아카시아 검, 크산탄 검, 알긴산, 알긴산의 염, 젤란 검, 글루코만난 검, 카라기난 검, 카라야 검, 로커스트 콩 검, 타라 검, 젤라틴 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 결합제를 포함하는 것인 츄잉 검.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 포비돈 (폴리비닐 피롤리돈), 코포비돈 (= 비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 공중합체), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디아세틴, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 2-피롤리돈 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅-가소화 물질을 포함하는 것인 츄잉 검.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 신속한 니코틴 방출이, 시험관내 용해 시험 방법 (40 ㎖ 완충액 pH 7.4, 저작 턱 간격 1.6 mm - 20° 회전, 분당 50회 저작 동작)에서 5분 (250회 저작) 내로 총 니코틴 함량의 60％ 이상을 방출하고, 10분 (500회 저작) 내로 총 니코틴 함량의 70％ 이상을 방출하고, 30분 (1500회 저작) 내로 총 니코틴 함량의 80％를 초과하여 방출하는 것을 의미하는 것인 츄잉 검.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 신속한 니코틴 방출이, 상기 츄잉 검의 투여로부터 시작하여 30분의 시간에 걸쳐, 상기 츄잉 검에 원래 존재하고 있던 니코틴의 최초 양의 80％ 이상을 환자의 입으로 생체내로 진정으로 전달하는 것을 의미하는 것인 츄잉 검.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수가, 1 내지 6 ng/㎖의 평균 혈장 농도 C (5분)에 도달하는 것을 의미하는 것인 츄잉 검.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수가, 3 내지 14 ng/㎖의 혈장 농도 C (10분)를 의미하는 것인 츄잉 검.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수가, 0.2 내지 0.9 ng x h/㎖의 평균 AUC (0-10분)에 도달하는 것을 의미하는 것인 츄잉 검.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 신속한 - 그러나 무독성이고, 제약상 허용되는 - 니코틴의 협측 흡수가, 0.8 내지 3.2 ng x h/㎖의 평균 AUC (0-20분)에 도달하는 것을 의미하는 것인 츄잉 검.
  19. 니코틴 갈망의 경감을 제공하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 츄잉 검의 용도.
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