KR20230007365A - 구강 또는 비강 사용을 위한 신규 조성물 - Google Patents

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라르스 비요르크홀름
요한 비요르크홀름
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엘아이더블유 이노베이션 에이비
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Abstract

명세서는 생물학적 활성제, 알기네이트 및 이의 적합한 염을 포함하는 매트릭스 형성제, 충전제 및 효과적인 복합체 결합제인 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 구강 또는 비강에 사용하기 위한 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 추가 부형제, 예컨대 보존제, 맛 또는 풍미 증강제, pH 조정제, 가소제 및 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 명세서는 또한 상기 조성물의 제조 방법을 개시한다.

Description

구강 또는 비강 사용을 위한 신규 조성물
본 발명은 생물학적 활성제, 알기네이트 및 이의 염을 포함하는 매트릭스 형성제, 복합체 결합 항산화제 및 충전제를 포함하는 구강 또는 비강에서 사용하기 위한 조성물, 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
구강 및 비강으로의 약학적 활성제의 전달은 일반적으로 신속한 또는 제어된 치료 개시를 달성하고 위장 시스템의 대사 활성 및 초회 통과 대사를 피하기 위한 바람직한 투여 경로이다. 구강을 통한 치료에서 환자에게 적합한 투여 형태를 얻기 위해 로젠지, 설하 정제, 츄잉 검, 협측 패치 또는 파우치와 같은 수많은 고체 투여 형태가 개발되었다. 이러한 고체 투여 형태는 전형적으로 활성제, 충전제, 결합제, 윤활제, 그리고 활성제의 점막접착성, 기호성, 순응도 및 방출을 보조하는 기타 성분들을 포함한다.
무연 담배 및 니코틴 제품의 공급업체 및 개발자들은 구강 또는 비강을 통해 니코틴을 전달하도록 구성된 수많은 제품을 개발해 왔다. 담배 제품에는 예를 들어 씹는 담배, 습한 무연 담배, 스누스 및 구강 또는 비강으로 사용되는 마른 코담배가 포함된다. 비-담배 제품은 담배에서 추출한 순수 니코틴 또는 예시된 바와 같이 경구 또는 비강 투여 형태에 적합한 첨가제와 배합된 합성 니코틴에 의존한다. 비-담배 구강 투여 제형은 예를 들어 섬유상 충전제, 및 결합제로서 작용하는 매트릭스 형성제에 의존할 수 있다. 니코틴(3-(1-메틸-2-피롤리디닐)피리딘)은 열, 산소 및 빛의 영향으로 분해되기 쉬운 휘발성 화합물이다. 이러한 이유로, 구강 내 니코틴의 바람직한 방출 속도를 허용하고 사용자에게 적합하면서도 제조 중 분해를 방지하고 니코틴의 적절한 저장 안정성을 제공하는 제품으로서 적절한 비-담배 투여 제형을 찾는 것이 기술적 과제이다.
매트릭스 형성제 및 항산화제를 개시하는 WO2005048080; WO0054777; US200307315; WO 20100104464와 같이 활성제를 구강에 전달하기에 적합한 제품의 몇몇 개시내용이 존재한다. 항산화제. WO 2007104574; US2005226823; US2013186418은 항산화제를 포함하지만 임의의 매트릭스 형성제를 개시하지 않는 다양한 경구적으로 유용한 니코틴 조성물을 개시한다. WO2013143891은 니코틴을 안정화시키기 위한 특정 지침을 제공하지 않으면서 경구 필름을 함유하는 알기네이트-기초 니코틴을 개시한다. WO2019224323은 니코틴 이외의 다른 제제를 전달하기 위해 항산화제와 함께 또 다른 알기네이트-기초 경구 필름을 개시한다.
WO 2010/011445는 니코틴과 같은 활성제의 전달에 적합한 경구용 식물 섬유 제품을 개시하고 있다. 매트릭스 형성제로서 알기네이트의 혼입은 제품에 바람직한 방출 특성 및 쉽게 반응하는 활성제의 적절한 안정화를 제공한다. WO 2010/104464는 구강에서 사용하기 위해 파우치에 봉입된 니코틴과 같은 활성제를 포함하는 알기네이트 입자를 개시하고 있다. WO 2010/0104464는, 알기네이트 매트릭스가 산소 장벽을 형성할 수 있고 항산화제의 어떠한 첨가도 필요하지 않을 수 있음을 나타낸다. 그러나, 소정의 매우 불안정한(liable) 활성제는 특히 높은 수분 함량을 갖는 시스템에서 장기간 저장 동안 분해로부터의 추가 보호를 필요로 할 것이다. 이러한 이유로, 바람직한 pH 범위 전반에 걸쳐 알기네이트와 함께 효과적인 항산화제를 포함하는 알기네이트 매트릭스에 의존하는 추가로 안정화된 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은 생물학적 활성제의 적절한 방출 프로파일을 허용하면서, 제조 및 저장 전반에 걸쳐 활성제의 안정성을 허용하는, 생물학적 활성제를 구강 또는 비강으로 전달하기에 적합한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 활성제의 제어 방출 속도, 및 방출 속도의 적절한 지속 시간을 지원하는, 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 저장 동안 분해되기 쉬운 활성제의 안정화를 촉진하여 비교적 높은 수분 함량을 갖는 조성물에서도 긴 저장 수명을 갖는 안정한 제품을 수득하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 반복적이고 장기간의 노출로 인한 국소 자극 및 부작용을 피하기 위해 구강 또는 비강 점막에 높은 순응도를 갖는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니코틴을 구강 또는 비강으로 전달하기에 적합한 조성물을 제공함으로써, 비교가능한 통상적인 담배 제품 또는 약학적 제품에 대한 사용자의 기대치를 충족시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 높은 수분 함량 제품 조성물의 저장 전반에 걸쳐 결합된 니코틴과 비결합된 니코틴 둘 다의 적합한 안정화를 발휘하는 한편 종래의 담배 섬유로부터의 방출과 대등한 점차적인 니코틴 방출과 더불어 초기에 소비자 만족 니코틴 용량을 제공하기 위해 매트릭스 형성제에 결합된 대조군 니코틴 및 비결합된 니코틴을 제조하는 방법에 의한 것이다.
일반적인 양태에서, 본 발명은 니코틴 및 칸나비노이드로부터 선택되는 활성제, 알기네이트 및 이의 적합한 염을 포함하는 매트릭스 형성제, 충전제, 및 적어도 6.5의 pH에서 효과적인 복합체 결합제이고 적어도 하나의 암모늄 시트레이트 또는 이의 염을 포함하는 항산화제를 포함하는 적어도 6.5의 pH에서 구강 또는 비강에서 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
이러한 일반적인 맥락에서, 매트릭스 형성제는 충전제와 함께 생물학적 활성제를 포함하는 응집력 있고 균질한 조성물을 제공할 수 있고, 구강 또는 비강과 접촉시 활성제의 제어 가능하고 바람직한 방출 프로파일에 기여하면서도 이러한 약품에 안정화 효과를 발휘하는 데 기여할 수 있다. 안정화 효과는 충전제와의 상승작용에 의해, 예를 들어 매트릭스와 충전제의 섬유 사이에서의 상승작용에 의해 야기될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 본 발명의 조성물에서, 활성제와 매트릭스 형성제 사이의 친화도를 이용하여 방출 속도를 조정 및 제어할 수 있다.
본 발명의 매트릭스 형성제는 또한 조성물에서 니코틴을 제어된 방식으로 방출시키는 데 사용된다. 예를 들어, 활성제가 니코틴인 경우, 매트릭스 형성제는 제어된 양의 니코틴이 유리된, 결합되지 않은 니코틴이 되도록, 및 제어된 양의 니코틴이 매트릭스 형성제로부터 점진적으로 제어 가능하게 방출되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물에서 매트릭스 형성제의 양을 증가시킴으로써 더 많은 니코틴이 결합되고 점차적으로 방출된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 구강 또는 비강에 투여되는 만족스러운 초기 용량의 니코틴을 사용자에게 제공하고, 미리 결정된 기간 동안 조성물로부터 니코틴의 점진적인 방출을 제공하도록 개발될 수 있다. 니코틴 제품의 경우 매트릭스 형성제를 사용하여 다양한 사용자 규정 준수 요청을 충족할 수 있다.
항산화제는 예를 들어 높은 pH를 갖는 조성물에서 복합체가 금속 이온에 결합하기 위해 8 내지 9의 pH에서 효과적인 암모늄 시트레이트를 포함하고 제조 및 저장 전반에 걸쳐 조성물을 안정화시키는 데 기여한다. 암모늄 시트레이트는 암모늄 시트레이트 2염기성(dibasic)(암모늄 하이드로겐 시트레이트), 암모늄 시트레이트 3염기성(tribasic)(트리암모늄 시트레이트) 및 암모늄 시트레이트 염, 예컨대 암모늄 페릭(ferric) 시트레이트로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 암모늄 시트레이트는 암모늄 시트레이트 3염기성(트리암모늄 시트레이트)이다.
항산화제는 본 발명의 조성물에서 5%(w) 미만의 양, 바람직하게는 0.1 내지 5%(wt)의 양, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1%(wt)의 양으로 존재한다. 항산화제는 칼슘 시트레이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 말레에이트, 칼슘 타르트레이트, Ca-diNa-EDTA 및 칼슘 포스페이트, 아스코르베이트의 알칼리 금속염 및/또는 알칼리 토금속염 중 하나를 추가로 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명의 조성물은 50%(wt) 미만의 매트릭스 형성제, 예를 들어 40%(wt) 미만 또는 30%(wt) 미만 및 20%(wt) 미만, 또는 0.1 내지 10%(wt), 또는 0.5 내지 5%(wt)의 매트릭스 형성제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 50%(wt) 초과의 매트릭스 형성제, 예를 들어 50 내지 90%(wt), 또는 50 내지 70%(wt)의 매트릭스 형성제를 포함한다.
또한, 이러한 일반적인 맥락에서, 충전제는 예를 들어 구강의 다른 부분에서 사용자의 순응성을 허용하고/하거나 조성물을 편리하게 제조, 취급 및 투여하는 데 일조하기 위해 주로 조성물의 부피 및 형태에 기여할 것이다. 구현예에서, 충전제는 또한 매트릭스 형성제와 긍정적으로 상호작용하여 제제(들)를 안정화하고 바람직한 방출 특성을 유도할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 적합한 알기네이트는 냉수에서 가용성이고 낮은 점도를 갖는 1가 양이온의 알기네이트염이다. 당업자는 물에서의 그리고 또한 구강이나 비강에서의 용해를 변형시키기 위해 상이한 점도, 용해도 및 분자량을 갖는 알기네이트를 선택할 수 있다. Pronatal®로부터의 알기네이트 LFR 5/60은 저점도 알기네이트의 예이고, Protanal® LF 10/60(FMC BioPolymer)은 더 높은 점도의 알기네이트의 일례이다. 적합한 용해 및 방출 프로파일을 수득하기 위해, 상이한 점도를 갖는 알기네이트를 혼합하는 것이 적합할 수 있다. Ca와 같은 2가 양이온의 알기네이트염은 일반적으로 덜 가용성이고 바람직하게는 1가 양이온의 하나 이상의 알기네이트염과 조합되어 활성제의 특정 방출 프로파일을 지지하기 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명의 조성물은 적어도 50%(중량)의 알기네이트 또는 이의 염, 예를 들어 50 내지 90%(wt)의 알기네이트 또는 이의 염을 포함하는 매트릭스 형성제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 β(1-3) β(1-4) 글루칸, 잔탄, 카라기난, 메틸 셀룰로스, 커드란(curdlan), 풀루란, 말토덱스트린, 구아 검, 아라비아 검 및 유사한 다당류 및 적용 가능할 때 이의 적합한 염으로부터 선택되는, 식품 또는 약학적 등급의 다당류를 형성하는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 허용 가능한 검 또는 겔을 추가로 포함하는 매트릭스 형성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물의 충전제는 천연 또는 합성 공급원일 수 있는, 섬유 재료를 포함한다. 섬유는 바람직하게는 식물, 조류 또는 진균류에서 유래하며, 자연적인 것이거나 생물공정 또는 화학적 방법으로 변형될 수 있다. 바람직한 양태에서, 섬유 재료는 식물 섬유이고, 보다 바람직하게는 충전제는 천연 또는 변형된 셀룰로스 섬유, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 브랜드(brand)와 같은 많은 화학적으로 변형된 셀룰로스가 조성물의 충전제에 포함되는 것을 알 수 있다.
다양한 구현예에서, 충전제에 포함된 식물 섬유는 차, 커피, 담배, 코코아, 옥수수, 대나무, 귀리, 보리, 호밀, 사탕무, 허브, 메밀, 감자, 토마토, 가지, 콜리플라워, 사과, 예르바 마테(yerba mate) 또는 셀룰로스 섬유 다양한 공급원 등에서 유래될 수 있다. 식물 섬유는 자연적이거나 다양한 생물학적 또는 화학적 방법으로 변형될 수 있다. 담배 섬유는 백색도를 위한 및/또는 니트로사민의 감소를 위한 다양한 통상적인 기술에 따라 처리될 수 있다.
적합한 미세결정질 셀룰로스(MCC)는 AVICEL® 등급 PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302, VIVACEL® 등급 101, 102, 12, 20; EMOCEL® 등급 50M 및 90M, HiCel® 등급, 예를 들어 HiCel® 90M 등 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다. 비강에 사용하기 위한 분말화 조성물과 같이 수용성 미세결정질 셀룰로스가 바람직한 본 발명의 조성물의 구현예인 경우, 콜로이드 미세결정질 셀룰로스의 적합한 등급은, Cas No. 51395-75-6 등급, 예를 들어 다양한 브랜드의 TABULOSE® 이다. 바람직한 이러한 콜로이드 겔화 MCC는 FEIYUN XW591이라는 상품명을 갖는다.
본 발명의 조성물의 구현예에서, 충전제는 폴리올, 바람직하게는 하나 이상의 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및/또는 이소말티톨, 락티톨 및 에리트리톨로부터 선택된 폴리올을 포함한다. 적합하게는, 본 발명의 조성물은 식물 섬유 재료 및 5 내지 70%(wt)의 폴리올을 포함하는 충전제를 포함한다. 일례에 따르면, 충전제는 만니톨 및 하나 이상의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 사용하기 위한 이러한 로젠지 또는 정제의 본 발명의 다른 예에 따르면, 충전제는 독점적으로 정의된 바와 같은 폴리올일 수 있다.
비강에 사용하기 위한 분말화 조성물에 관한 본 발명의 구현예에서, 충전제는 셀룰로스 유도체, 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리돈 중 하나 이상으로부터 선택되는 점막 접착제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 점막 접착제는 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 중 하나 이상으로부터 선택된다. 이러한 구현예에서 충전제는 구아 검 또는 전분을 포함할 수 있다. 적합한 전분은 옥수수 전분, 전호화 전분, 하이드록시프로필 전분 및 변성 또는 비변성 전분이다.
비강에 사용하기 위한 분말 조성물에 관한 본 발명의 구현예에서, 조성물은 0.01 내지 2 mm, 또는 0.05 내지 0.5 mm, 또는 0.02 내지 0.2 mm, 또는 0.01 내지 0.1 mm 와 같은, 제어된 평균 크기(직경)를 갖는 분말 입자를 포함한다. 조성물의 경우, 분말 입자 크기는 에어로졸화를 방지하고 입자 크기가 <10 ㎛에 접근할 때 폐로의 부주의한 분말 분포의 위험을 고려하고 크기가 약 수 밀리미터를 초과하는 큰 입자에 대한 불충분한 순응도 및 분포를 피하기 위해 최적화된다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 자연요법 제제, 각성제 또는 기능식품과 같이 통상적으로 약제로 간주되지 않는 치료 또는 비-치료 성분일 수 있는 활성제에 유용하다. 본 발명의 조성물에 의해 단독으로 또는 조합하여 투여되기에 적합한 치료학적 생물학적 활성 물질의 예는, 요실금 제제; 항히스타민제, 진통제, 항염증제, 항구토제, 항간질제, 혈관 확장제, 진해제 및 거담제, 항경련제, 호르몬, 이뇨제, 항고혈압제, 기관지 확장제, 항염증 스테로이드, 항생제, 진정제, CNS-활성 물질, 충혈 완화제, 완하제 및 제산제를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 무의식, 중증 편두통, 급성 뇌졸중 또는 위장 폐쇄와 같은 삼킴에 대한 통상적인 테이블을 수용할 수 없도록 하는 합병증으로 고통받는 환자를 위한 약물 전달 투여 형태로서 유용하다. 적합한 비-치료제의 예로는 카페인, 알코올 분말, 에탄올, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 E, Bioperin®, 코엔자임 Q10, 셀레늄, 글루타티온, 알파 리포폰산, 엽산, 인삼, 꽃가루 추출물, 항산화제, 미네랄, 파라세타몰, 아세틸 살리실산, 러시아 뿌리(Russian root) 및 장미 뿌리 등이 있다.
일 양태에서, 생물학적 활성제는 니코틴 또는 칸나비노이드, 예컨대 △9-테트라칸나비놀(THC) 또는 칸나비디올(CBD)이다. 용어 니코틴은 합성 니코틴 및 담배 식물, 예를 들어 니코티나 속 또는 다른 식물 공급원 유래의 니코틴 추출물을 포함하며, 니코틴뿐만 아니라, 임의의 고체 또는 액체 형태, 예를 들어 무정형, 결정질, 다형체 등과 같은 물리적 형태 또는 이성질체 및 거울상 이성질체 등과 같은 화학적 형태, 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 착물 또는 용매화물 형태의 니코틴 유도체를 포함한다. 본원에서 니코틴 형태는 니코틴 염기 및/또는 니코틴의 염, 예를 들어 니코틴 하이드로클로라이드, 니코틴 디하이드로클로라이드, 니코틴 모노타르트레이트, 니코틴 비타르트레이트(bitartrate), 니코틴 설페이트, 니코틴 아연 클로라이드(일수화물) 및 니코틴 살리실레이트를 포함한다.
니코틴은 전형적으로 유리 염기로서 계산시 약 0.1%(wt) 내지 약 5% w/w, 예를 들어, 약 0.1%(wt) 내지 약 4%(wt), 약 0.1%(wt) 내지 약 3%(wt), 약 0.1%(wt) 내지 약 2% w/w, 약 0.1%(wt) 내지 약 1%(wt), 약 0.1%(wt) 내지 약 0.75%(wt), 약 0.2%(wt) 내지 약 0.5%(wt) 또는 약 0.2%(wt) 내지 약 0.4%(wt)의 농도로 존재한다. 본 발명의 조성물과 함께 사용되는 니코틴 또는 이의 염은 고순도, 바람직하게는 99.5% 순도이다.
본 발명에 따른 조성물은 가소제, pH 조정제, 보존제, 맛 또는 풍미 증강제, 착색제 및 감미제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
가소제는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 소르비톨로부터 선택된다. 바람직한 가소제는, 선택적으로 글리세롤의 일부를 가진, 소르비톨이다.
pH 조정제는 조성물에서 pH를 6.5 이상으로 유지할 수 있고, 모노카르보네이트, 비카르보네이트(bi카르보네이트) 및 세스퀴카르보네이트를 포함하는 카르보네이트, 및 생리학적으로 허용 가능한 산의 기타 알칼리/알칼리성 금속 염을 예시할 수 있으며, 이때 상기 생리학적으로 허용 가능한 산은 예를 들어 아세테이트, 글리시네이트, 글루코네이트, 보레이트, 글리세로포스페이트 또는 약 유기산, 예를 들어 시트르산, 포스포네이트, 금속 하이드록사이드, 예를 들어 소듐 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드, 및 이들의 혼합물이다. 적합한 pH 조정제의 예는 소듐 비카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 이들의 혼합물이다. pH는, pH 8 내지 9와 같이, 조성물 생산 시 더 높은 것이 바람직하지만, pH 조정제는 저장 및 소비 전반에 걸쳐 pH>6.5 를 유지할 수 있어야 한다.
보존제는 소르브산, 소르베이트, 벤조산, 락트산 및 생리학적으로 허용 가능한 염과 같은 식품 및 제약 산업에서 승인된 제제로부터 선택될 수 있다. 바람직한 보존제는 칼륨 소르베이트이다.
맛 또는 풍미 증강제는, 염화암모늄, 잘게 썬 꽃, 잎, 껍질 또는 펄프화된 전체 과일의 알코올, 에스테르, 알데히드 및 락톤 혼합물을 포함하는 증류, 용제 추출 또는 저온 표현을 포함하는 에센셜 오일, 또는 예를 들어 베르가못, 유칼립투스, 오렌지, 만다린, 감귤류, 레몬, 페퍼민트, 민트, 멘톨, 감초, 윈터그린, 담배, 커피, 바닐라, 라임, 사과, 복숭아 및 이들의 혼합물로부터 원하는 풍미를 일치시키기 위한 합성 화학 블렌드의 혼합물을 포함하는 에센스를 포함한다. 추가적인 예에는 양조주 및 주류의 인공 및 천연 풍미, 예를 들어, 코냑, 위스키, 롬, 진, 셰리, 포트 및 와인; 유칼립투스, 감초, 및 멘톨이 포함된다.
착색제는 예를 들어 인디고 카민, 아마란스, 에리트로신, 카본 블랙, 이산화티타늄 및 이들의 임의의 혼합물과 같은 염료를 포함하는, 광을 흡수하는 화학기를 함유하는 염료로부터 선택될 수 있다.
감미제 또는 텍스처 향상제는 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및/또는 이소말트를 포함한 당 알코올, 천연 감미제, 예컨대 바람직하게는 입안에서 발효되지 않는 당, 또는 인공 감미제, 예컨대 아스파탐, 아세설팜 K, 사카린, 시클라메이트, 스테비아 추출물 및 기타 유사한 제제일 수 있다.
일 양태에서, 조성물은 50% 미만의 매트릭스 형성제를 포함하며, 비강으로의 전달에 적합화되고, 20%(wt) 미만의 물, 바람직하게는 1 내지 15%(wt)의 물을 포함한다. 분말 입자는 0.01 내지 2 mm의 크기 범위를 갖는다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 충전제는 수용성 셀룰로스, 바람직하게는 수용성 미세결정질 셀룰로스, 더 바람직하게는 수용성 미세결정질 셀룰로스와 수-불용성(water insoluble) 미세결정질 셀룰로스의 조합을 포함한다.
일 양태에서, 조성물은 50% 미만의 매트릭스 형성제를 포함하며, 구강의 점막과 접촉하도록 적합화되고, 적어도 30%(wt)의 물, 바람직하게는 적어도 40%(wt)의 물을 포함한다. 바람직하게는, 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및 식물 섬유 중 적어도 하나로부터 선택된다. 바람직하게는, 조성물은 40 내지 60%(wt) 물을 포함한다. 이러한 높은 수분 함량의 조성물은 특히 파우치에서 사용하기 위해 또는 용량으로서 형성하기 위해 용이하게 됨으로써 높은 사용자 순응도를 제공하는 종래의 시누스 제품으로서 유용하다.
조성물이 50% 미만의 매트릭스 형성제를 포함하고 구강 점막과 접촉하도록 적합화되는 또 다른 양태에서, 조성물은 40%(wt) 미만의 물을 포함한다. 충전제는 또한 미세결정질 셀룰로스 및 식물 섬유 중 적어도 하나로부터 선택되고, 바람직하게는 조성물은 1 내지 30%(wt)의 물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 조성물은 50% 초과의 매트릭스 형성제를 포함하고, 활성제의 경점막 전달에 적합한 필름으로서 구성된다. 필름 조성물은 0.01 내지 7 mm, 바람직하게는 0.01 내지 3 mm의 두께를 갖고 선택적으로 가소제를 포함한다. 일 구현예에서, 이들 조성물은 0.05 내지 20%(wt), 바람직하게는 5 내지 10%(wt)의 충전제를 포함하고, 바람직하게는 충전제는 미세결정질 셀룰로스이며, 가소제를 포함하고, 바람직하게는 가소제는 소르비톨 및 글리세롤 중 하나 이상으로부터 선택된다.
충전제 및 기타 명명된 부형제의 구성요소 및 양은, 예를 들어 구강 또는 비강 사용을 위한 매력을 얻기 위해 최종 제품의 원하는 특성에 따라 달라질 수 있다.
경구 사용에 적합한 일 구현예에서, 조성물은 니코틴, 매트릭스 형성제로서의 알기네이트 및 이의 적합한 염, 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 충전제, 적어도 40%(w) 물, pH 조정제, 암모늄 시트레이트를 포함하는 항산화제 및 하나 이상의 보존제, 맛/풍미 증강제 및 감미제로부터 선택되는 다른 부형제를 포함한다.
경구 사용에 적합한 또 다른 구현예에서, 조성물은 니코틴, 매트릭스 형성제로서의 알기네이트 및 이의 적합한 염, 미세결정질 셀룰로스 및 선택적으로 추가 식물 섬유를 포함하는 충전제, 40 내지 60%(wt) 물, pH 조정제, 암모늄 시트레이트를 포함하는 항산화제 및 하나 이상의 보존제, 맛/풍미 증강제 및 감미제로부터 선택되는 다른 부형제를 포함한다.
경구 사용에 적합한 또 다른 구현예에서, 조성물은 니코틴, 알기네이트 및 이의 적합한 염 및 하나 이상의 다른 추가의 약학적으로 허용 가능한 검(gum)을 포함하는 매트릭스 형성제, 미세결정질 셀룰로스, 폴리올, 바람직하게는 만니톨 및 선택적으로 추가의 식물 섬유를 포함하는 충전제, 40 내지 60%(wt) 물, pH 조정제, 암모늄 시트레이트를 포함하는 항산화제 및 하나 이상의 보존제, 맛/풍미 증강제 및 감미제로부터 선택되는 다른 부형제를 포함한다.
경구 사용에 적합한 또 다른 구현예에서, 조성물은 니코틴, 매트릭스 형성제로서의 0.5 내지 10%(wt) 알기네이트 및 이의 적합한 염, 미세결정질 셀룰로스 및 선택적으로 추가의 식물 섬유를 포함하는 40 내지 90%(wt)의 충전제, 40 내지 60%(wt) 물, pH 조정제로서의 소듐 비카르보네이트, 항산화제로서의 0.1 내지 5%(wt)의 암모늄 시트레이트 및 하나 이상의 보존제, 맛/풍미 증강제 및 감미제로부터 선택되는 다른 부형제를 포함한다.
경구 사용에 적합한 또 다른 구현예에서, 조성물은 니코틴, 매트릭스 형성제로서의 40%(wt) 미만의 알기네이트 및 이의 적합한 염, 미세결정질 셀룰로스 및 선택적으로 추가의 식물 섬유를 포함하는 충전제, 40 내지 60%(wt) 물, pH 조정제로서의 소듐 비카르보네이트, 항산화제로서의 암모늄 시트레이트 및 하나 이상의 보존제, 맛/풍미 증강제 및 감미제로부터 선택되는 다른 부형제를 포함한다.
더욱 또 다른 구현예에서, 조성물은 0.5 내지 1.5%(wt) 니코틴; 0.5 내지 1%(wt)의 암모늄 시트레이트, 바람직하게는 트리암모늄 시트레이트를 포함하는 항산화제; 0.5 내지 10%(wt)의 매트릭스 형성제; 40 내지 50%의 충전제; 40 내지 50%(wt)의 물; 및 하나 이상의 pH 조정제, 보존제, 맛/풍미 증강제 및 감미제로부터 선택되는 다른 부형제를 포함한다.
구강에서 점차적으로 용해될 정제의 로젠지로서 적합한 본 발명의 구현예에서, 조성물은 니코틴; 1 내지 30%(wt)의 물; 알기네이트 및 선택적으로 정의된 바와 같은 추가 매트릭스 형성제를 포함하는 50 내지 90%(wt)의 a 매트릭스 형성제; 암모늄 시트레이트를 포함하는 항산화제; 및 1 내지 40%의 충전제를 포함한다.
비강 사용에 적합한 일 구현예에서, 조성물은 니코틴, 매트릭스 형성제로서 알기네이트 및 이의 적합한 염, 적어도 부분적으로 수용성인 셀룰로스를 포함하는 충전제, 20%(wt) 미만의 물, pH 조정제, 암모늄 시트레이트를 포함하는 항산화제, 및 하나 이상의 보존제, 맛/풍미 증강제 및 감미제로부터 선택되는 다른 부형제를 포함한다.
비강 사용에 적합한 일 구현예에서, 조성물은 약 2 mm 미만의 크기의 입자를 갖는 분말이고, 니코틴, 매트릭스 형성제로서의 알기네이트 및 이의 적합한 염, 적어도 부분적으로 수용성 셀룰로스를 포함하는 충전제, 20%(wt) 미만의 물, pH 조정제, 킬레이트 형성 항산화제 및 하나 이상의 보존제, 맛/풍미 증강제 및 감미제로부터 선택되는 다른 부형제를 포함한다.
비강 사용에 적합한 또 다른 구현예에서, 조성물은 0.01 내지 2 mm 범위의 크기의 입자를 갖는 분말이고, 니코틴, 매트릭스 형성제로서의 알기네이트 및 이의 적합한 염, 적어도 부분적으로 수용성 셀룰로스를 포함하는 충전제, 1 내지 15%(wt)의 물, pH 조정제로서의 소듐 비카르보네이트, 킬레이트 형성 항산화제, 바람직하게는 항산화제로서의 암모늄 시트레이트 및 하나 이상의 보존제, 맛/풍미 증강제 및 감미제로부터 선택되는 다른 부형제를 포함한다.
이들 및 다른 구현예는 다음의 상세한 설명에서 더욱 완전하게 예시될 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 구강 및 비강에서 사용하기 위한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 충전제, 및 매트릭스 형성제, 항산화제 및 선택적으로 맛 또는 풍미 증강제 중 하나 이상을 건조 혼합하는 단계; 건조 혼합물을 pH 조정제를 포함하는 제1 수용액과 혼합하는 단계; 보존제, 맛 또는 풍미 증강제 및 감미제 중 하나 이상을 포함하는 제2 수용액을 첨가하는 단계; 하나 이상의 니코틴을 포함하는 제3 수용액을 첨가하고, 첨가된 모든 성분을 적절한 양의 물, 예컨대 적어도 30% 물(wt)과 함께 혼합물에 최종 혼합하는 단계를 포함한다.
상기 방법의 일 구현예에서, 제1 단계의 충전제는 매트릭스 형성제, 항산화제 및 선택적으로 맛 또는 풍미 증강제와 건조 혼합된다.
상기 방법의 일 구현예에서, 제1 단계의 충전제는 항산화제 및 선택적으로 맛 또는 풍미 증강제와 건조 혼합되고, 제3 수용액은 매트릭스 형성제 및 니코틴을 포함한다.
하나의 대안에서 방법은, 생성된 혼합물의 하나 이상의 추가 가공 단계, 예를 들어 20% 미만의 물(wt), 예를 들어 1 내지 15%(wt)의 물을 사용하여 1 mm 미만의 입자 크기의 분말로 건조, 예를 들어 분무 건조하는 단계에 의해 비강용 분말 조성물을 생성하도록 구성될 수 있다.
다른 대안에서, 상기 방법은 파우치 충전, 정제 또는 로젠지 형성, 압출, 펀칭, 캐스팅, 성형(moulding), 사출 성형(injection moulding), 혼련 방사(kneading spinning), 필름 형성 및 츄잉검 베이스와의 혼합 중 하나 이상을 사용하여 생성된 혼합물의 하나 이상의 추가 가공 방법에 의해 구강용 조성물을 생성하도록 구성될 수 있다.
일반적인 맥락과 예시적인 맥락 둘 다에서 본원에 사용된 바와 같이, 중량 백분율(wt)%은 총 조성물의 중량 백분율을 의미한다.
하기 표 1은 적합한 부형제를 포함하는 경구 또는 비강 조성물의 예를 추가로 예시한다.
성분 용도 양 (wt%)
물 습윤화 2-70%
소듐 클로라이드 맛 <15%
미세결정질 셀룰로스 충전제 5-95%
소듐 비카르보네이트/ 카르보네이트 pH 조정제 <2%
소듐 알기네이트 매트릭스 형성제 <5%
암모늄 클로라이드 풍미제 <2%
포타슘 소르베이트 보존제 <0.2%
자일리톨 감미제 <5%
아세술팜 K/스테비아 감미제 <0.5%
멘톨/스피아민트/레몬/기타 풍미제 <8%
트리암모늄 시트레이트, CAS No. 3458-72-8. 항산화제 <5%
니코틴 활성제 <20%
전술한 방법으로 만든 조성물 제품의 구체적인 예가 표 2에 나와 있다.
성분 용도 양 (wt%)
물 습윤화 45.93
미세결정질 셀룰로스 충전제 42.10
소듐 클로라이드 맛 5.22
풍미제 냄새 및 맛 1.86
자일리톨 감미제 1.74
니코틴 활성제 0.89
독일 카를스루에 소재의 Carl Roth GmbH로부터의 소듐 알기네이트 매트릭스 형성제 0.70
트리암모늄 시트레이트, CAS No. 3458-72-8 항산화제 0.70
암모늄 클로라이드 맛 0.35
소듐 비카르보네이트 pH 조정제 0.26
포타슘 소르베이트 보존제 0.2
아세술팜 K 감미제 0.07
실시예 1
약 1% 니코틴과 함께 8.5의 pH를 갖고 구강 내 사용을 위한 스누스 타입 제품으로서 파우치에 포장되기에 적합한, 풍미가 없는 표 2에 따른 조성물에 대해 니코틴의 안정성을 테스트하였다. 표 2의 조성물 80 g과 담배-기초의 상업용 스누스 제품의 샘플을 40℃ 및 75% 상대 습도에서 9주 동안 비교하였다(25℃에서 10개월에 해당함). 표 3을 참조한다. 표 3에서 실증된 조성물에 대해 동일한 양의 상이한 킬레이트 형성 항산화제 및 비-복합체 형성 항산화제를 상업적인 제품과 비교하였다.
암모늄 시트레이트와 함께 표 2의 조성물 칼슘 아스코르베이트와 함께 표 2의 조성물 BHT와 함께 표 2의 조성물 상업적인 제품
물 함량 %(wt) 41.2 42.3 43.8 41.5
초기 pH 8.6 7.9 8.8 8.5
9주 후의 pH 8.3 7.9 8.1 8.2
초기 니코틴 양 (mg) 1 1.5 1.4 1.0
9주 후의 니코틴 양 (mg) 0.85 0.99 0.58 0.76
니코틴 손실 % 15% 34% 59% 24%
표 3은 본 발명의 조성물의 소듐 알기네이트 및 항산화제가 니코틴 안정성에서 유의한 증가를 초래함을 실증한다. 이는, 본 발명의 조성물에 따른 소듐 알기네이트를 포함하는 매트릭스 형성제가 천연 담배 섬유와 대등한 니코틴 보존 역량을 가짐을 나타낸다. 칼슘 아스코르베이트와 비교하여 암모늄 시트레이트의 양성(positive) 효과가 또한 이 실시예에서 나타났다. 비-복합체 형성 항산화제 BHT (부틸하이드록시톨루엔)의 음성(negative) 효과 또한 표 3에서 알 수 있다. 결론적으로, 알기네이트 염을 포함하는 매트릭스 형성제와 킬레이트 결합 항산화제의 조합은 니코틴의 효과적인 장기간 안정성을 제공한다.
실시예 2
약 1%(wt) 니코틴을 갖는 생성물을 상기에서 일반적으로 나열된 2개의 구현된 방법과 함께 표 2에 따라 제조하였다. 과정 1에서, 제1 단계에서 소듐 알기네이트를 MCC 충전제와 건조 혼합하고, 제3 단계에서 니코틴 용액을 첨가한다. 과정 1로부터의 생성물은 0.7%(wt)의 소듐 알기네이트를 포함한다. 과정 2에서, 소듐 알기네이트를 제3 단계로서 니코틴을 포함하는 용액에 첨가한다. 과정 2로부터의 생성물은 0.7% 소듐 알기네이트를 포함한다. 생성물은 종래의 시누스 파우치에서 포장되었고 충전제로서 미세결정질 셀룰로스를 포함하지만 매트릭스 형성제로서 임의의 소듐 알기네이트를 포함하지 않는 상업적인 담배 프리(free) 니코틴 제품, CP1과 함께 벤치마킹되었다. 본 발명에 따라 제조된 생성물 및 CP1을 안정성 및 니코틴 방출에 대해 연구하였다.
본 발명에 따른 조성물의 니코틴 방출 능력을 시험하기 위해, 제품을 포함하는 파우치를 공정 1 및 공정 2로 전술한 바와 같이 제조하고 CP1과 비교하였다. 제품은 응답자에 의해 구두로 테스트하였으며, 정해진 기간 후에 꺼내어 남아있는 니코틴을 처리하였다. 소비된 파우치를 100 ml 유리병에 잘게 썰어 Milli-Q 물 5 ml와 함께 초음파에 5분간 노출시켰다. 그 후 0.05 M 칼륨 하이드록사이드 용액 100 ml를 가하고 시료를 흔든 후 초음파에 60분간 노출시킨다. 샘플을 진동 테이블에서 밤새 교반하고 다음 날 추가로 30분 동안 초음파에 노출시킨다. 그 후 샘플을 원심분리하여 원하는 수준으로 희석하고 내부 표준물질을 첨가한 다음 샘플을 LC/MS/MS로 분석하였다. 3가지 시험의 평균 결과를 아래의 표 4에 나타내었다.
초기 니코틴 함량 (mg/g) 38분 후 니코틴 함량 (mg/g) 니코틴 방출 (mg/g)
과정 1로부터의 생성물 6.13 2.57 3.56 (26%)
과정 2로부터의 생성물 6.43 3.52 2.91 (45%)
CP1 8.9 5.7 3.2 (36%)
표 4는 본 발명의 조성물의 매트릭스 형성제의 양이 니코틴의 방출 속도를 제어하는데 사용될 수 있음을 입증한다. 조성물의 대안적인 제조 방법은 매트릭스 형성제의 알기네이트에 대한 결합된 니코틴의 양을 제어하는 데 사용될 수 있다. 표 8의 결과는 니코틴이 제조 공정의 단계 3의 최종 단계로서 매트릭스 형성제와 함께 첨가될 때 더 많은 양의 결합 니코틴이 수득됨을 입증한다.
실시예 3
본 발명에 따른 항산화제의 안정화 효과를 추가로 평가하기 위해, 약 1%(wt) 니코틴을 갖는 생성물을 표 2의 레시피에 따라 그리고 실시예 2에 따른 과정 1에 따라 제조하였다. 이들 생성물을 암모늄 시트레이트 항산화제와 함께 그리고 암모늄 시트레이트 항산화제 없이 제조하고 실시예 2의 I와 동일한 상업적인 제품(CP1)과 비교하였다. 안정성 테스트를 위해, 생성물을 모두 40℃ 및 75% 습도의 가열 캐비넷에서 9주 동안(실온에서 7개월을 나타냄) 넣었다. 테스트된 니코틴, pH 및 물 함량의 손실의 결과를 아래 표 5 내지 표 7에 제시한다.
초기 니코틴 양 %(wt) 9주 후의 니코틴 양 니코틴 손실 %
항산화제를 갖는 생성물 1 0.85 15
항산화제가 없는 생성물 1.1 0.81 26
CP1 1 0.74 26
초기 pH 9주 후의 pH pH 감소 %
항산화제를 갖는 생성물 8.6 8.3 3
항산화제가 없는 생성물 8.9 8.3 7
CP1 8.4 7.9 6
초기 물 함량 %(wt) 7개월 후의 물 함량 %(wt) 변화 %
항산화제를 갖는 생성물 41.2 42.7 +4
항산화제가 없는 생성물 46.9 43.1 -8
CP1 41.9 39.8 -5
표 5 내지 표 7의 결과는 암모늄 시트레이트 항산화제를 포함하는 본 발명의 조성물의 안정화 역량을 실증한다.

Claims (21)

  1. 적어도 6.5의 pH를 갖는 구강 또는 비강에서 사용하기 위한 조성물로서, 니코틴 및 칸나비노이드로부터 선택되는 활성제, 알기네이트 및 이의 적합한 염을 포함하는 매트릭스 형성제, 충전제, 및 적어도 6.5의 pH에서 효과적인 복합체 결합제이고 적어도 하나의 암모늄 시트레이트 또는 이의 염을 포함하는 항산화제를 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 매트릭스 형성제는 바람직하게는 β-글루칸, 잔탄, 카라기난, 메틸 셀룰로스, 커드란(curdlan) 및 풀루란으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 약학적으로 허용 가능한 검(gum)을 포함하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 매트릭스 형성제는 적어도 50%(중량)의 알기네이트 및 이의 적합한 염을 포함하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    5 내지 95%(wt)의, 적어도 하나의 식물 섬유를 포함하는 충전제를 포함하고, 상기 충전제는 더 바람직하게는 천연 또는 변형된 셀룰로스 섬유, 가장 바람직하게는 적어도 하나의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는, 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 충전제는 폴리올, 바람직하게는 하나 이상의 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및/또는 이소말티톨, 락티톨 및 에리트리톨로부터 선택된 폴리올을 추가로 포함하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    보존제, 맛 또는 풍미 증강제, pH 조정제, 가소제 및 감미제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    50%(wt) 미만, 바람직하게는 40%(wt) 미만의 매트릭스 형성제를 포함하는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    20%(wt) 미만의 물, 바람직하게는 1 내지 15%(wt)의 물을 포함하는, 비강으로의 전달에 적합화된 분말 조성물인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    분말 입자는 0.01 내지 2 mm의 크기 범위를 갖는, 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 충전제는 수용성 셀룰로스, 바람직하게는 수용성 미세결정질 셀룰로스, 더 바람직하게는 수용성 미세결정질 셀룰로스와 수-불용성(water insoluble) 미세결정질 셀룰로스의 조합을 포함하는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 30%(wt), 바람직하게는 적어도 40%(wt)의 물, 및 미세결정질 셀룰로스 및 다른 식물 섬유 중 적어도 하나를 포함하는 충전제를 포함하고, 구강 점막과 접촉하도록 적합화된, 조성물.
  12. 제12항에 있어서,
    40 내지 60%(wt)의 물을 포함하는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    40%(wt) 미만의 물, 및 미세결정질 셀룰로스 및 다른 식물 섬유 중 적어도 하나로부터 선택되는 충전제를 포함하고, 구강 점막과 접촉하도록 적합화되며, 바람직하게는 상기 조성물은 1 내지 40%(wt)의 물을 포함하는, 조성물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 50%(wt)의 매트릭스 형성제 및 선택적으로 가소제를 포함하고, 0.01 내지 7 mm의 두께를 갖는 활성제의 경점막 전달에 적합한 필름으로 구성되는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    0.1 내지 20%(wt), 바람직하게는 5 내지 10%(wt)의 충전제, 및 가소제를 포함하고, 바람직하게는 상기 충전제는 미세결정질 셀룰로스이고, 바람직하게는 상기 가소제는 소르비톨 및 글리세롤 중 적어도 하나로부터 선택되는, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알기네이트는 소듐 알기네이트인, 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서,
    (i) 충전제, 및 매트릭스 형성제, 항산화제 및 선택적으로 적어도 하나의 맛 또는 풍미 증강제 중 적어도 하나를 건조 혼합하는 단계;
    (ii) 건조 혼합물을 pH 조정제를 포함하는 제1 수용액과 혼합하는 단계;
    (iii) 보존제, 맛 또는 풍미 증강제 및 감미제 중 적어도 하나를 포함하는 제2 수용액을 첨가하는 단계; 및
    (iv) 활성제를 포함하는 제3 수용액을 첨가하고, 첨가된 모든 구성요소를 적절한 양의 물과 함께 혼합물로 혼합하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 충전제는 매트릭스 형성제, 항산화제 및 선택적으로 적어도 하나의 맛 또는 풍미 증강제와 함께 건조 혼합되는, 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    충전제, 항산화제 및 선택적으로 적어도 하나의 맛 또는 풍미 증강제를 건조 혼합하는 단계를 포함하고, 제3 수용액은 매트릭스 형성제 및 활성제를 포함하는, 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 생성된 혼합물의 하나 이상의 추가 가공 단계에 의해 비강용 분말 조성물을 생성하도록 구성되고, 15%(wt) 미만의 물을 사용하여 2 mm 미만의 입자 크기의 분말로 건조하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    파우치 충전, 정제 또는 로젠지 형성, 압출, 펀칭, 캐스팅, 성형(moulding), 사출 성형(injection moulding), 혼련 방사(kneading spinning), 필름 형성 및 츄잉검 베이스와의 혼합 중 적어도 하나를 이용하는, 생성된 혼합물의 하나 이상의 추가 가공 방법에 의해 구강용 조성물을 생성하도록 구성되는, 방법.
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