BRPI0712068A2 - produto farmacêutico revestido para distribuição intra-oral de nicotina compreendendo trometamol como agente de tamponamento - Google Patents

Abstract

PRODUTO FARMACêUTICO REVESTIDO PARA DISTRIBUIçãO INTRA-ORAL DE NICOTINA COMPREENDENDO TROMETAMOL COMO AGENTE DE TAMPONAMENTO. A presente invenção refere-se a formas de dosagem oral reves-tidas para a distribuição de nicotina em qualquer forma a um indivíduo através de distribuição intra-oral rápida de nicotina compreendendo pelo menos um núcleo, nicotina em qualquer forma e/ou um agente que imita nicotina, pelo menos uma camada de revestimento e opcionalmente pelo menos um ou mais de outros aditivos, em que a referida pelo menos uma camada de revestimento é tamponada, pelo que é usado pelo menos trometamol como agente de tamponamento. Também considerados são um método para a distribuição de nicotina em qualquer forma, um método para a redução do desejo de fumar ou usar tabaco, bem com um método para produção do referido produto revestido e o uso do mesmo para obtenção de uma captação intra-oral rápida de nicotina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODUTO FARMACÊUTICO REVESTIDO PARA DISTRIBUIÇÃO INTRA-ORAL DE NICOTINA COMPREENDENDO TROMETAMOL COMO AGENTE DE TAMPONAMENTO"

Campo Técnico

A presente invenção refere-se à formas de dosagem orais para distribuição intra-oral de nicotina a um indivíduo. As formas de dosagem o- rais revestidas compreendem o tampão trometamol. Também são conside- rados métodos e um sistema para distribuição de nicotina, bem como uso e produção das referidas formas de dosagem orais revestidas.

Antecedentes da Invenção

Dependência de tabaco e redução do mesmo

Em anos recentes, com o reconhecimento dos efeitos prejudici- ais do fumo de tabaco, têm havido numerosas campanhas e programas por agências governamentais e vários grupos de saúde e outras organizações de interesse para difundir informação sobre os efeitos adversos para a saú- de resultante do fumo de tabaco. Além disso, e como um resultado desse reconhecimento dos efeitos prejudiciais, têm havido muitos programas dirigi- dos à tentativas de redução da incidência do fumo.

A nicotina é um composto orgânico e é o principal alcalóide do tabaco. A nicotina é o principal ingrediente que causa dependência no taba- co usado em cigarrilhas, cigarros, rapé e semelhantes. A nicotina é também uma droga que causa dependência e fumantes mostram, caracteristicamen- te, uma forte tendência à reincidência após terem parado de fumar com su- cesso durante um período de tempo. A nicotina é a segunda droga mais u- sada no mundo, após a cafeína do café e chá.

O principal problema com o fumo de tabaco são suas enormes implicações sobre a saúde. Estima-se que doenças relacionadas ao fumo causem cerca de 3-4 milhões de mortes por ano. De acordo com os centros de controle e prevenção de doenças - Estados Unidos, 1995. MMWR 1997; 46: 1217 - 1220, cerca de 500.000 pessoas nos EUA morrem todo ano como um resultado do uso de tabaco. Na verdade, o consumo excessivo de cigar- ro é agora reconhecido como um dos principais problemas de saúde no mundo todo. Essa conseqüência terrível do fumo de tabaco tem levado mui- tas associações médicas e autoridades de saúde a tomar ações muito fortes contra o uso de tabaco.

Mesmo embora o fumo de tabaco esteja diminuindo em muitos países em desenvolvimento, hoje é difícil ver como as sociedades poderiam se livrar da segunda droga mais usada no mundo. A incidência do fumo ain- da está se elevando em muitos países, especialmente nos países menos desenvolvidos.

A coisa mais vantajosa que um fumante que consome muitos cigarros pode fazer é parar de fumar completamente ou pelo menos reduzir seu consumo de cigarros. A experiência mostra, contudo, a maioria dos fu- mantes descobre que isso é extremamente difícil uma vez que, na maioria das vezes, o fumo de tabaco resulta em um distúrbio de dependência e ân- sia. A Organização Mundial de Saúde ("OMS") tem, em sua Classificação Internacional de doenças, um diagnóstico denominado Nicotine Dependen- ce. Geralmente é aceito que essas dificuldades ao parar de fumar resultam do fato de que aqueles fumantes que consomem mais cigarros são depen- dentes de nicotina. Os fatores de risco mais importantes relacionados à saú- de são, contudo, substâncias que são formadas durante a combustão do tabaco, tais como produtos de alcatrão, monóxido de carbono, aldeídos e ácido hidrociânico.

Efeitos da Nicotina

A administração de nicotina pode proporcionar uma sensação e o método usual é através do fumo, quer através de uma cigarrilha, cigarro ou um charuto. Contudo, o fumo tem perigos para a saúde e, portanto, é dese- jável formular um modo alternativo de administração de nicotina de uma ma- neira agradável e inofensiva que pode ser usada para facilitar a retirada do fumo e/ou usada como uma reposição para o fumo.

Quando se fuma um cigarro, a nicotina é rapidamente absorvida no sangue do fumante e atinge o cérebro em torno de dez segundos após inalação. A rápida captação de nicotina dá ao consumidor uma rápida satis- fação ou prazer. A satisfação usualmente dura o período em que se fuma o cigarro e durante um período de tempo depois disso. A natureza venenosa, tóxica, carcinogênica e viciante do fumo tem fornecido uma forte motivação para o desenvolvimento de métodos, composições e dispositivos os quais podem ser usados para parar o hábito de fumar cigarros.

A nicotina é um alcalóide venenoso que causa dependência, C5H4NC4H7NCH3, derivado da planta de tabaco. A nicotina é também usada como um inseticida. Aproximadamente 40 miligramas de nicotina como uma única dose podem matar um adulto (Merck Index).

Produtos de reposição de nicotina

Uma forma de reduzir o fumo é fornecer nicotina em uma outra forma ou maneira que não através do fumo e alguns produtos foram desen- volvidos para preencher essa necessidade. Formulações contendo nicotina são, atualmente, os tratamentos dominantes para a dependência de tabaco.

Os sucessos na obtenção de redução da incidência de fumo são relativamente pobres usando os produtos presentemente conhecidos. O pre- sente estado da técnica envolve abordagens comportamentais e abordagens farmacológicas. Mais de 80% dos fumantes de tabaco que inicialmente a- bandonam o fumo após usar alguma abordagem comportamental ou farma- cológica para reduzir unicamente a incidência do fumo geralmente reincidem e retornam ao hábito de fumar para sua primeira taxa de fumo dentro de um período de tempo de cerca de um ano.

Como um auxílio para aqueles que desejam parar de fumar, e- xistem algumas maneiras e formas de produtos de reposição de nicotina disponíveis no mercado. Vários métodos e meios foram descritos para dimi- nuir o desejado de um indivíduo de usar tabaco, os quais compreendem a etapa de administração, ao indivíduo, de nicotina ou um derivado da mesma conforme descrito, por exemplo, na Patente U.S. Número 5.810.018 (spray oral contendo nicotina), Patente U.S. Número 5.939.100 (microesferas con- tendo nicotina) e Patente U.S. Número 4.967.773 (comprimidos de nicotina).

Gotas nasais contendo nicotina foram reportadas (Russell e co- laboradores, British Medicai Journal. Vol. 286, página 683 (1983); Jarvis e colaboradores, Brit. J. of Addiction. Vol. 82, página 983 (1987)). Gotas na- sais, contudo, são difíceis de administrar e não são convenientes para uso no trabalho ou em outras situações públicas. Formas de administração de nicotina por meio de distribuição diretamente à cavidade nasal através de pulverização são conhecidas da Patente U.S. Número 4.579.858, DE 32 41 437 e WO/93 127 64. Pode haver irritação nasal local, contudo, com o uso de formulações nasais de nicotina. A dificuldade na administração também resulta em incapacidade de prever a dose de nicotina administrada.

O uso de emplastros para a pele para a administração transdér- mica de nicotina foi reportado (Rose, em Pharmacologic Treatment of To- bacco Dependence, (1986) páginas 158-166, Harvard Univ. Press). Emplas- tros para a pele contendo nicotina que são usados amplamente hoje causam irritação local e a absorção de nicotina é lenta e afetada pelo fluxo sangüí- neo cutâneo.

Também, dispositivos de inalação semelhantes a um cigarro são conhecidos para a captação de vapores de nicotina, conforme sugerido na Patente U.S. Número 5.167.242.

Uma das abordagens de mais sucesso até o momento na redu- ção da incidência do fumo conta com uma goma de mascar contendo nicoti- na que é projetada para reduzir os sintomas de abstinência do fumo. A taxa de sucesso reportada é aproximadamente duas vezes aquela do placebo. O uso da goma de nicotina sofre de vários problemas, por exemplo, descobriu- se que a goma contendo nicotina não satisfaz de modo suficientemente rá- pido a ânsia que a maioria dos fumantes experimenta. Um produto de su- cesso que é usado como um substituto para o fumo e/ou como um auxiliar para parar de fumar e o qual é baseado em nicotina é a goma de marcar Nicorette®. Esse produto foi uma das primeiras formas de reposição de nico- tina que foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) e ainda é um dos produtos de reposição de nicotina mais usados. A goma de mascar Ni- corette® tem estado no mercado em cerca de 80 países durante vários a- nos. Nessa goma de mascar, a nicotina está presente na forma de um com- plexo com um permutador de cátions insolúvel (polacrilex) que está disperso em uma base de goma. A nicotina é lentamente liberada da goma em virtude da mastigação e atingirá níveis plasmáticos similares ao fumo de um cigarro após cerca de 30 minutos, dependendo da técnica de mastigação, isto é, lenta ou ativa. Patentes referentes a esse produto são, por exemplo, Patente U.S. Número 3.877.468, Patente U.S. Número 3.901.248 e Patente U.S. Número 3.845.217.

WO 98/23165 descreve uma goma de mascar em que nicotina pode estar em um revestimento não tamponado. Esse conceito pode propor- cionar liberação rápida da nicotina da goma de mascar revestida, mas não uma captação bucal suficientemente rápida da nicotina. A fração da nicotina liberada que não é imediatamente absorvida fluirá para o trato gastrintestinal (G.I.) através da saliva, desse modo, possivelmente causando soluços e ou- tros efeitos colaterais G.I. Uma vez absorvida através da via G.I., essa nico- tina engolida estará sujeita a metabolismo de primeiro passo.

WO 00/13662 descreve uma goma de mascar para administra- ção sistêmica oral de um ativo, pelo que o referido ativo é administrado pela composição de goma de mascar de uma maneira bifásica. A distribuição bi- fásica é obtida pela matriz de goma como tal, não de um revestimento.

WO 00/19977 descreve uma goma de mascar substancialmente isenta de umidade e possivelmente revestida para distribuição de um ativo. A nicotina é, de preferência, encapsulada. O possível revestimento não é tamponado.

WO 00/35296 descreve uma goma de mascar contendo nicotina revestida com um revestimento não tamponado.

WO 02/102357 descreve uma goma de mascar contendo nicoti- na, onde pelo menos uma camada de revestimento é tamponada. Essa go- ma proporciona absorção transmucosal aperfeiçoada de nicotina na cavida- de oral. Desse modo é obtida mais de uma sensação de satisfação seme- lhante ao cigarro e uma redução mais rápida do desejo de fumar. Os tam- pões propostos no WO 02/102357 possuem notas desagradáveis. Portanto, um ou mais agentes de flavorização precisam ser adicionados à goma de forma a camuflar o sabor desagradável. Ainda, o tempo de secagem para as camadas da goma revestida do WO 02/102357 é inaceitavelmente longo.

A presente invenção apresenta uma solução aos problemas a- cima.

Sumário da Invenção

Quando de formulação de um produto médico destinado a dis- solver na cavidade oral, as características organolépticas são essenciais. Em muitos casos, há uma necessidade de obter pH ótimo na cavidade oral para ser capaz de obter captação suficiente do ingrediente ativo. Usando um agente de tamponamento no produto, o referido pH pode ser ajustado. Con- tudo, agentes de tamponamento mais comumente usados possuem notas desagradáveis distintas. Portanto, um ou mais agentes de flavorização são usualmente adicionados à formulação para camuflar essas notas desagra- dáveis. Além disso, agentes de flavorização também são usados na formula- ção para obter um produto com um sabor agradável. A possibilidade de usar um agente de tamponamento sem sabor característico facilita o trabalho de formulação e reduz a complexidade do processo de flavorização.

O agente de tamponamento trometamol não possui sabor intrín- seco e, conseqüentemente, descobriu-se que o uso de trometamol em pro- dutos para captação oral é benéfico. Mais particularmente, é proporcionado um produto farmacêutico revestido para distribuição intra-oral de nicotina compreendendo pelo menos um núcleo tamponado ou não tamponado, nico- tina em qualquer forma e opcionalmente um agente que imita nicotina, pelo menos uma camada de revestimento e opcionalmente um ou mais aditivos, em que a referida pelo menos uma camada de revestimento é tamponada, pelo que é usado pelo menos trometamol como agente de tamponamento.

Quando do uso de um agente ativo e um agente de tampona- mento em um produto pode surgir uma necessidade de manter esses dois ingredientes distantes para evitar qualquer reação química indesejada. Es- ses ingredientes podem, conseqüentemente, por exemplo, ser colocados em camadas distintas. O tempo de secagem de tais diferentes camadas pode ser extremamente longo e não dentro do período de tempo razoável de pro- cesso. Numerosos agentes de tamponamento diferentes foram avaliados para descobrir um agente de tamponamento que proporciona um tempo de secagem aceitável, mas nenhum proporcionou um resultado aceitável até, surpreendentemente, a introdução de trometamol no processo de fabricação para as presentes formulações resultar em um tempo de secagem aceitável.

Conforme estabelecido acima, trometamol tem características notáveis para fins de tamponamento, pelo que problemas com notas desagradáveis e lon- gos tempos de secagem são evitados.

Em vista das desvantagens precedentes conhecidas na técnica quando de tentativa de distribuir nicotina a um indivíduo de modo a obter uma captação transmucosal de nicotina na cavidade oral do indivíduo, a pre- sente invenção proporciona um produto novo e aperfeiçoado, sistemas e métodos para obtenção de captação transmucosal de nicotina na cavidade oral do indivíduo, ao mesmo tempo em que evita notas desagradáveis do tampão usado e, ao mesmo tempo, obtêm tempos de secagem aceitáveis para camadas de revestimento do produto.

Um objetivo da presente invenção é proporcionar um produto eficiente e eficaz, bem como métodos e sistemas para captação de nicotina em um indivíduo e evitar as desvantagens de tais produtos e métodos previ- amente conhecidos.

Assim, a presente invenção proporciona um método para a dis- tribuição de nicotina em qualquer forma a um indivíduo compreendendo ad- ministração, a um indivíduo, de uma forma de dosagem oral revestida con- tendo nicotina em qualquer forma à cavidade oral do indivíduo e deixar a nicotina em qualquer forma na forma de dosagem oral revestida ser liberada na saliva na cavidade oral e ser absorvida na circulação sistêmica do indiví- duo, bem como um método para a produção da referida forma de dosagem oral revestida.

A forma de dosagem oral revestida destina-se à liberação de nicotina primariamente na cavidade oral. A forma de dosagem oral revestida é, de preferência, uma goma de mascar, um tablete de mascar, um tablete, um tablete fundido, um comprimido ou um doce caramelizado. De interesse particular é uma goma de mascar revestida. Pirulitos não são modalidades úteis da presente invenção.

Quando a descrição abaixo refere-se à gomas de mascar ou ta- bletes revestidos, tal descrição deverá ser entendida como se aplicando mu- tatis mutandis também à outras formas de dosagem orais revestidas do pre- sente pedido.

A presente invenção também proporciona um método para ob- tenção de redução do desejo de fumar ou usar material contendo tabaco e/ou para proporcionar uma sensação de satisfação pelo fumo sem fumar, compreendendo as etapas de substituição, pelo menos parcialmente, do ma· terial contendo tabaco com a referida forma de dosagem oral revestida aci- ma, administração, a um indivíduo, de uma forma de dosagem oral revestida contendo nicotina em qualquer forma na cavidade oral do indivíduo e permite que a nicotina em qualquer forma da forma de dosagem oral revestida seja liberada na saliva na cavidade oral e absorvida pelo indivíduo.

Além disso, a presente invenção proporciona um sistema para distribuição de nicotina em qualquer forma a um indivíduo compreendendo a referida forma de dosagem oral revestida e pelo menos um outro meio para obtenção de redução do desejo de fumar ou usar tabaco, bem como um sis- tema para obtenção de redução do desejo de fumar ou de outro modo usar tabaco e/ou para proporcionar uma sensação de satisfação pelo fumo sem fumar, compreendendo uma forma de dosagem oral revestida de acordo com o acima e pelo menos um outro método para obtenção de redução do desejo de fumar ou de outro modo usar tabaco. O referido sistema pode ser um sistema em que pelo menos o outro método é selecionado do grupo con- sistindo de administração através de sprays bucais, sprays nasais, emplas- tros transdérmicos, dispositivos de inalação, comprimidos, tabletes e méto- dos parenterais, métodos subcutâneos e métodos transmucosais; ou de ou- tro modo usar tabaco.

Ainda, além disso, a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem oral revestida compreendendo pelo menos um núcleo, nicotina em qualquer forma e/ou um agente que imita nicotina, pelo menos uma ca- mada de revestimento e opcionalmente pelo menos um ou mais de outros aditivos, em que a referida pelo menos uma camada de revestimento é tam- ponada com pelo menos trometamol.

Usando trometamol como o único tampão ou como o principal tampão na referida forma de dosagem oral revestida, os problemas com o produto de goma de acordo com WO 02/102357, isto é, notas desagradáveis dos tampões usados e tempos de secagem muito longos para as camadas de revestimento, são resolvidos.

Trometamol, sendo 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol e também denominado, por exemplo, trometamina, tris(hidroximetil) aminome- tano e TRIS,é conhecido como "tampão biológico" e como "alcalinizante", veja, por exemplo, The Merck Index, 13ã Edição, 2001.

Enemas contendo nicotina compreendendo trometamol como tampão são conhecidos, veja Italian Journal of Gastroenterology & Hepato- logy 30(3): 260-5, Junho de 1998. Os referidos enemas são para o tratamen- to de colite ulcerativa, sendo um tratamento local, não sistêmico.

A patente US 5.783.207 descreve um dispositivo do tipo pirulito compreendendo uma matriz contendo nicotina ligada a uma parte de suporte de forma que a nicotina possa ser administrada à cavidade oral por sucção da matriz, em que a parte de suporte é configurada de modo a permitir a re- moção seletiva e inserção da matriz para fora e para dentro da boca do usu- ário. A matriz pode conter um tampão, como o trometamol. A patente '207, de qualquer forma, nega explicitamente o uso de gomas de mascar, pasti- lhas e tabletes como formas farmacêuticas adequadas para a invenção da patente '207. Isto significa que a patente '207 não ensina o uso de goma de mascar, pastilha, tabletes ou outras formas farmacêuticas contendo nicotina e trometamol para administração intra-oral não ligadas a uma parte de su- porte.

WO 01/30288 descreve, em sua lista de produtos, nicotina e tro- metamol para uso em formulações para distribuição mucosal oral, essas formulações requerendo um agente de dissolução com o qual, por exemplo, a nicotina está no tipo específico de solução sólida. Na presente invenção, nicotina não está em tal solução sólida. A presente forma de dosagem oral revestida pode ainda com- preender pelo menos um núcleo sendo tamponado e ainda também pode compreender a nicotina em qualquer forma sendo uma parte de pelo menos uma camada de revestimento ou pelo menos uma das camadas de revesti- mento. A pelo menos uma camada de revestimento é tamponada com pelo menos trometamol, de acordo com a invenção, em uma forma tal que, quan- do de administração da goma ou tablete, o pH da saliva é aumentado em 0,3-4 unidades de pH ou, de preferência, aumentado em 0,5-2 unidades de pH. O agente de tamponamento trometamol pode ser suplementado com um ou mais tampões selecionados do grupo consistindo de um carbonato, inclu- indo bicarbonato ou sesquicarbonato, glicinato, fosfato, gIicerofosfato ou ci- trato de um metal alcalino, tal como potássio e sódio, por exemplo, citrato de tripotássio e trissódico ou amônio e misturas dos mesmos. A razão principal para suplementação com trometamol com outros tampões é aumentar a ca- pacidade de alcalinização por peso dos tampões adicionados.

Uso da presente forma de dosagem oral revestida de acordo com a invenção distribui rapidamente nicotina em qualquer forma a um indi- víduo e também será usado para obtenção de uma redução rápida e/ou sus- tentada e/ou completa do desejo de fumar ou usar tabaco e/ou proporcionar uma sensação de satisfação do fumo sem fumar que se assemelha à sensa- ção de satisfação pelo fumo e redução do desejo de fumar obtido após fumo ou uso de tabaco regular.

Legenda da figura

A figura 1 mostra a AUCiomin, isto é, a área sob a curva da con- centração no plasma sangüíneo de nicotina versus o tempo após adminis- tração do tempo zero a 10 minutos, para duas formulações. Essas duas for- mulações são, respectivamente, uma goma de mascar revestida com um núcleo compreendendo 3 mg de nicotina e um revestimento tamponado compreendendo 1 mg de nicotina de acordo com a invenção, mostrada com um revestimento contínuo e uma goma de mascar não revestida compreen- dendo 4 mg de nicotina, mostrada com uma linha pontilhada. O referido re- vestimento foi tamponado com 15 mg de trometamol misturados com 5 mg de carbonato de sódio por goma.

Os núcleos da goma revestida e da goma não revestida têm es- sencialmente a mesma composição - exceto quanto a seus respectivos dife- rentes teores de nicotina.

As duas curvas foram geradas a partir de dados sobre amostras de sangue obtidas de 18 indivíduos, onde 8 homens e 10 mulheres entre 18 e 50 anos de idade (média de 28 anos). Os valores plotados são valores médios subtraídos da linha de base.

A figura 1 mostra claramente que a AUC10min para uma goma revestida é maior do que a AUC10min para uma goma não revestida com o mesmo teor total de nicotina.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

O termo "núcleo" se destina aqui a significar uma entidade ou um núcleo sobre o qual uma ou mais camadas de revestimento são aplicadas.

O termo "redução rápida do desejo de fumar ou usar tabaco" se destina aqui a significar uma impressão inicial do indivíduo de modo a obter uma redução do desejo de fumar ou usar tabaco.

O termo "sustentado" se destina aqui a significar prolongado com o tempo.

O termo "redução completa" ou "completa" se destina aqui a sig- nificar redução completa ou substancialmente completa.

O termo "liberação controlada" se destina a significar uma Iibe- ração de uma substância de uma goma ou tablete com o auxílio de mastiga- ção ativa ou o ato de chupar a goma ou tablete na cavidade oral do indiví- duo, pelo que mascar ou chupar ativamente controla a quantidade de nicoti- na liberada.

O termo "liberação lenta" se destina a significar que a nicotina é liberada da goma ou tablete quando se chupa ou de outra manipulação du- rante um período de tempo, por exemplo, vários minutos a uma hora.

O termo "fórmula unitária" se destina a significar uma unidade da goma ou tablete.

O termo "transitório" se destina a significar uma alteração não permanente, quando do que o estado relevante, por exemplo, estado bioló- gico ou fisiológico, após um determinado período de tempo retornará para seu valor ou comportamento antes da referida alteração.

Os termos "bucal" e "bucalmente" se destinam aqui a se referir a toda ou qualquer parte do tecido da cavidade oral.

O termo "distribuição intra-oral" se destina aqui a significar distri- buição na corrente sangüínea sistêmica por meio de absorção do princípio ativo através de qualquer tecido da cavidade oral.

A forma de dosagem oral revestida

Gomas de mascar contendo nicotina existentes atualmente e outras formas de dosagem orais proporcionam uma liberação lenta e uma captação lenta de nicotina comparado com o fumo. Isso nem sempre cria confiavelmente a sensação real de satisfação quando se fuma, onde uma captação inicial rápida de nicotina é obtida, proporcionando ao fumante ou usuário de tabaco, isto é, um indivíduo, uma sensação de satisfação. Con- seqüentemente, conforme descrito acima, a presente invenção refere-se a uma goma de mascar ou produto de tablete revestido para melhorar a ab- sorção de nicotina em um indivíduo e em que a absorção é mais rápida do que usando os meios atuais e métodos conhecidos na técnica de gomas de mascar de nicotina. Espera-se que tal captação transmucosal rápida de nico- tina na cavidade oral proporcione mais de uma sensação de satisfação se- melhante ao cigarro e uma redução mais rápida do desejo de fumar e usar tabaco.

A presente goma de mascar ou produto de tablete revestido compreende pelo menos um núcleo, nicotina em qualquer forma e/ou um agente que imita nicotina, pelo menos uma camada de revestimento e pelo menos um outro aditivo, em que pelo menos uma das referidas camadas de revestimento é tamponada.

Pelo menos um núcleo pode ser tamponado em diferentes mo- dalidades. O núcleo pode ser tamponado com as mesmas ou diferentes for- mas de tamponamento conforme a pelo menos uma camada de revestimento.

O referido tamponamento de pelo menos uma camada de reves- timento e opcionalmente pelo menos um núcleo gera uma goma de mascar ou produto de tablete revestido que proporciona cinética de absorção aper- feiçoada de nicotina comparado com a goma de mascar ou produtos de ta- blete conhecidos na técnica. De modo mais importante, o tamponamento é obtido pelo menos parcialmente através do uso de trometamol.

A goma de mascar ou produto de tablete pode ser uma goma de mascar ou tablete com medicamento. Gomas de mascar com medicamento se destina aqui a significar preparados sólidos ou semi-sólidos de dose única com uma base consistindo principalmente de goma que se destina a ser mascada, mas não engolida, onde as gomas de mascar atuam como um sistema de distribuição de fármaco. Elas contêm uma ou mais substâncias ativas as quais são liberadas através de mastigação. Na presente invenção, a substância ativa é nicotina e/ou um agente que imita nicotina destinado à distribuição sistêmica.

O agente de tamponamento

A absorção de nicotina da cavidade oral para a circulação sistê- mica é dependente do pH da saliva, do pH do plasma sangüíneo e da pKa da nicotina, a qual é cerca de 7,8. Admitindo um pH da saliva de 6,8, apenas cerca de 10% da nicotina estarão na forma de base livre. Assim, de forma a promover a absorção de nicotina em uma forma de base livre, a qual é a forma predominantemente absorvida através da mucosa, o pH da saliva de- ve ser aumentado para um pH de pelo menos 7 e um pH de no máximo 10, mais preferivelmente para um pH de pelo menos 8 e um pH de no máximo 9,5. Em um pH de 8,8, cerca de 90% da nicotina estarão, então, na forma de base livre.

Assim, de acordo com a invenção, a forma de dosagem oral re- vestida é tamponada. Isso pode ser obtido incluindo substâncias ou agentes de tamponamento fisiologicamente aceitáveis ou através de outros meios, em que as referidas substâncias, agentes ou outros meios incluem pelo me- nos parcialmente trometamol. Outros meios incluem qualquer componente no produto o qual não atua normalmente como um agente de tamponamen- to, tal como um aditivo de auto-tamponamento ou base de goma.

De acordo com a invenção, pelo menos uma camada de reves- timento é tamponada. Em modalidades específicas, também pelo menos um núcleo é tamponado.

Em modalidades específicas, pelo menos uma camada de re- vestimento é tamponada de uma forma tal que, quando da administração da goma ou tablete, o pH da saliva é aumentado em 0,3-4 unidades de pH, de preferência 0,5-2 unidades de pH. O tamponamento é projetado de modo a obter um tamponamento transitório da saliva de um indivíduo durante fusão, desintegração ou dissolução da camada ou camadas de revestimento. Uma vez que a alteração é transitória, o pH retornará para seu valor normal após um determinado período de tempo.

Similarmente, pelo menos um núcleo pode ser tamponado. Isso pode permitir que a referida alteração no pH seja assegurada durante masti- gação do núcleo ou quando se chupa a goma ou produto de tablete, onde a mastigação ou ato de chupar permite que o agente ou substância tampão adequada ou outros meios produzam uma alteração transitória no pH da sa- liva, por exemplo, um aumento no pH.

Empregando a referida alteração no pH, por exemplo, um au- mento, no referido pH da saliva, a captação transmucosal de nicotina na ca- vidade oral é alterada, por exemplo, aumentada, comparado com a captação de nicotina quando a saliva não é tamponada de acordo com a invenção. Também, uma vez que a captação transmucosal de nicotina na cavidade oral de acordo com a invenção é mais rápida do que para a nicotina que não é tamponada de acordo com a invenção, menos nicotina será engolida para atingir o trato gastrintestinal (G.I.). A nicotina que atinge o trato G.I. será submetida a metabolismo de primeiro passe o qual reduz a quantidade total de nicotina intacta absorvida. Isso significa que a biodisponibilidade da nico- tina que não é coadministrada com um tampão de acordo com a invenção geralmente será menor do que quando administrada junto com um tampão conforme descrito na presente invenção.

Outras modalidades da invenção incluem combinações em que pelo menos uma camada de revestimento é tamponada através do uso de trometamol, opcionalmente junto com um tampão selecionado do grupo con- sistindo de um carbonato, incluindo bicarbonato ou sesquicarbonato, glicina- to, fosfato, gIicerofosfato ou citrato de um metal alcalino, tal como potássio ou sódio ou amônio e misturas dos mesmos.

Outras modalidades podem incluir combinações de trometamol com citrato de tri-potássio ou trissódico e misturas dos mesmos.

Ainda outras modalidades podem abranger o uso de trometamol junto com diferentes sistemas de fosfato, tais como fosfato trissódico, hidro- gen fosfato dissódico; e fosfato de tri-potássio, hidrogen fosfato de di-potás- sio e hidróxido de cálcio, glicinato de sódio; e misturas dos mesmos.

Carbonatos, glicinatos e fosfatos de metal alcalino são agentes de tamponamento adicionais preferidos.

De forma a aumentar a capacidade de tamponamento ainda sem aumento correspondente no pH, em modalidades específicas, pode-se usar um segundo ou agente de tamponamento auxiliar com o primeiro agente de tamponamento trometamol tal como, por exemplo, tampões de bicarbonato de sódio ou potássio. O segundo ou agente de tamponamento auxiliar pode ser selecionado do grupo consistindo de bicarbonatos de metal alcalino que são preferidos para essa finalidade. Assim, outras modalidades da invenção podem compreender trometamol e uma mistura de um carbonato ou fosfato de metal alcalino e bicarbonato de metal alcalino.

A quantidade do agente ou agentes de tamponamento na com- posição de goma de mascar ou tablete é, de preferência, suficiente nas mo- dalidades específicas para elevar o pH da saliva para acima de 7, conforme especificado acima, para manter transitoriamente o pH da saliva na cavidade oral acima de 7, por exemplo, pH de 7-11.

A quantidade de tampão requerida para obter um aumento no pH das diferentes formas de nicotina administrada é prontamente calculada por aqueles habilitados na técnica. A extensão e duração do aumento no pH é dependente do tipo e quantidade do(s) agente(s) de tamponamento usa- do(s), bem como onde, pelo menos uma camada de revestimento e opcio- nalmente pelo menos um núcleo, o tampão é distribuído no produto e é ain- da descrito nos parágrafos abaixo.

A nicotina pode ser administrada em diferentes formas, por e- xemplo, em diferentes complexos ou sais.

O revestimento

Exemplos de modalidades particulares da invenção incluem go- mas revestidas, tabletes ou outras formas de dosagem. De acordo com uma modalidade da invenção, a goma de mascar ou tablete é uma goma de mas- car ou tablete revestido compreendendo pelo menos uma camada de reves- timento. O processo de revestimento de uma goma de mascar, um tablete ou outras formas de dosagem orais é bem conhecido na técnica. A presente invenção proporciona um revestimento para facilitar a captação de nicotina administrada em qualquer forma ao indivíduo. Intenções de revestimento conhecidas de uma goma de mascar ou produto de tablete pode ser adicio- nar crocância, intensificar o sabor ou proteger a goma ou tablete, por exem- plo, durante armazenamento ou camuflar sabores ruins ou irritativos da go- ma ou produto de tablete.

Modalidades particulares de acordo com a invenção podem usar revestimento duro, revestimento de filme, revestimento com uma pren- sa/compressão ou revestimento por fusão.

Para o revestimento duro e de filem, o procedimento de revesti- mento pode ser manual ou o revestimento pode ser pulverizado sobre o nú- cleo/pelota de goma ou tablete em panelas giratórias de diferentes formatos ou leitos fluidizados em combinação com evaporação do solvente, por e- xemplo, água ou solvente orgânico.

Revestimento duro é um processo com múltiplas etapas e pode ser dividido nas seguintes etapas:

1. vedação dos núcleos

2. sub-revestimento

3. alisamento ou formação de brilho 4. coloração

5. polimento

6. opcionalmente impressão

Núcleos de revestimento duro têm um perfil mais uniforme com menos bordas visíveis restantes do núcleo original. Sub-revestimento, atra- vés de polvilhamento com pó sobre uma solução de álcool de açúcar ou a- plicação de um pó seco na solução de álcool de açúcar, pode ser usado. O núcleo pode ser duro revestido através de uma técnica de panning, por e- xemplo, usando uma panela de revestimento duro ou através de outras téc- nicas mais sofisticadas capazes de algum grau de automatização.

O açúcar em um revestimento duro pode ser selecionado do grupo consistindo de sacarose, álcoois de açúcar, poli álcoois, polióis e mis- turas de dois ou mais dos precedentes. O açúcar usado no revestimento du- ro pode, de acordo com modalidades específicas, também ser um adoçante artificial, sendo (1) baixo ou substancialmente sem calorias e (2) promover menos cáries do que o açúcar regular ou uma combinação com açúcar e/ou álcool de açúcar. Exemplos de adoçantes artificiais e de tais combinações são fornecidas abaixo sob Outros Aditivos. Revestimento de filme envolve o depósito, usualmente através de um método de pulverização, de um filme fino do polímero que envolve o núcleo. A solução pode ser pulverizada em um leito giratório misto. As condições de secagem permitem a remoção do solvente de modo a deixar um depósito fino de material de revestimento em torno de cada núcleo.

A composição das soluções e suspensões de revestimento pode diferir durante diferentes partes do processo.

Revestimento por compressão envolve a compactação do mate- rial granular em torno de um núcleo já fabricado. Usando revestimento por compressão/com uma prensa, um outro núcleo é comprimido por fora do núcleo/núcleos iniciais.

Se hidrogen tartrato de nicotina (NHT) é usado como a forma de nicotina, então, NHT e os tampões são adequadamente separados uns dos outros no revestimento sendo mantidos em camadas separadas, especial- mente quando um revestimento duro é usado. Uma barreira à umidade entre a camada contendo NHT e o revestimento compreendendo o(s) tampão(ões) pode ser aplicada para impedir interação entre o sal de ácido NHT e o(s) tampão(ões) durante o processo de revestimento. Barreiras à umidade são, por exemplo, lipídios apolares e ceras, tais como cera de carnaúba, etil celu- lose ou uma combinação de etilcelulose e hidróxipropil metilcelulose (HPMC) e/ou um plastificante de um solvente ou mistura de solvente orgânico, dis- persão aquosa de etilcelulose, tal como Aquacoat EDC (FMC Corp., Filadél- fia, PA) ou Surelease (Colorcon, West Point, PA), de preferência em combi- nação com um plastificante, Sepifilm LP 007 ou LP 010 (Seppic, Paris, Fran- ça - baseado principalmente em HPMC e ácido esteárico -, Opadry AMB ou High Performance Opadry II (Colorcon) - baseado principalmente em álcool polivinílico - e polimetacrilatos, como Eudragit L30 D-55 ou EPO (Rohm, A- lemanha). Dependendo do tipo de filme de barreira selecionado, a barreira à umidade responde, de preferência, por um peso de cerca de 0,3% a cerca de 5% do peso total do revestimento.

Um ou mais aditivos podem ser adicionados ao revestimento e/ou núcleo(s). Aditivos são ainda descritos no parágrafo Outros Aditivos.

O núcleo

A quantidade de base de goma em uma goma de mascar reves- tida de acordo com a invenção é cerca de 15-80% em peso do núcleo de goma total e, de preferência, cerca de 40-80%, tal como na faixa de 40-80%. A quantidade de base de goma empregada para a liberação lenta mais de- sejável de nicotina está usualmente nas faixas superiores quando nicotina é empregada por se ou quando uma forma absorvida é usada.

A base de goma pode ser de qualquer natureza convencional conhecida na técnica. Por exemplo, ela pode compreender uma base de goma de origem natural ou sintética prontamente disponível de uma fonte comercial. Bases de goma naturais incluem, por exemplo, chiclete, gomas de jelutong, Iechi de caspi-, soh-, siak-, katiau-, sorwa-, balata-, pendare-, malaya- e ameixa, cautchouc natural e resinas naturais, tais como dammar e mastix. Bases de goma sintéticas são uma mistura de: - elastômeros (por exemplo, polímeros e/ou substâncias de mascar)

- plastificantes (por exemplo, resinas, elastômeros e/ou solventes)

- enchedores (por exemplo, texturizadores e/ou adjuvantes inso- lúveis em água)

- amaciantes (por exemplo, gorduras)

- emulsificantes

- ceras

- antioxidantes

- e agentes anti-aderência (por exemplo, polímeros de vinila e/ou resinas hidrofíiicas).

Outros exemplos de bases de goma são gomas incluindo Agar, alginato, goma arábica, goma de alfarroba, carrageenana, goma ghatti, go- ma guar, goma karaya, pectina, goma tragacanto, goma de semente de al- farroba, goma gelana e goma xantana.

Exemplos de agentes de gelificação compreendem goma arábi- ca, amido, gelatina, Agar e pectina.

Quando a nicotina em qualquer forma e o agente ou agentes de tamponamento são incorporados na massa de goma de mascar de acordo com a presente invenção, é possível empregar uma ampla variedade de composições de goma de mascar e quantidades da base de goma de mas- car. Diferentes produtos de goma de mascar podem ser compostos, depen- dendo da preferência do consumidor e da finalidade de uso, com relação ao nível de nicotina, distribuição de nicotina e outros aditivos.

Os componentes acima podem ser de qualidades adequadas para a fabricação de gomas usando a tecnologia de mistura, enrolamento e formação de sulcos e usando a tecnologia de compressão direta, respecti- vamente.

Conforme para o núcleo de um tablete, veja Exemplo 6.

O ingrediente ativo

De acordo com a invenção, a goma de mascar ou produto de tablete revestido compreende nicotina em qualquer forma e/ou um agente que imita nicotina. Em modalidades específicas, a nicotina é parte de pelo menos uma camada de revestimento ou, se múltiplas camadas são usadas, pelo menos uma de pelo menos uma camada de revestimento.

Em ainda outras modalidades, a nicotina é parte do núcleo da goma de mascar ou tablete ou, se múltiplos núcleos são usados, pelo menos um dos núcleos da gama de mascar ou tablete.

Em ainda outras modalidades preferidas, a nicotina é parte de pelo menos uma camada de revestimento ou pelo menos uma de pelo me- nos uma camada de revestimento e do núcleo da goma de mascar ou table- te ou pelo menos um dos núcleos da goma de mascar ou tablete para pro- porcionar uma captação transmucosal rápida da nicotina na cavidade oral de um indivíduo, de modo a obter retirada rápida ou redução da urgência de fumar e/ou usar tabaco. Desse modo, também pode ser obtido um nível de manutenção sistêmica de nicotina.

Por nicotina, entenda-se nicotina, 3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridi- na, sua forma de base, incluindo nicotina sintética, bem como extratos de nicotina de plantas de tabaco ou partes das mesmas, tal como o gênero Ni- cotiana sozinho ou em combinação; ou sais farmaceuticamente aceitáveis.

A nicotina, também denominada agente de nicotina, por fim, es- tará em uma forma solúvel na saliva para facilitar a liberação do agente de nicotina na saliva na cavidade oral e, ainda, a subseqüente captação da ni- cotina na saliva na cavidade oral na circulação sistêmica do indivíduo.

Nicotina pode ser usada na forma de complexo de resinato de nicotina, NRC. A solubilidade do NRC é aumentada na presença de um tampão.

Em modalidades preferidas, a nicotina em qualquer forma é se- lecionada do grupo consistindo da forma de base livre de nicotina, um sal de nicotina, um derivado de nicotina, tal como um permutador de cátions de nicotina, um complexo de inclusão de nicotina ou nicotina em qualquer liga- ção não covalente, nicotina ligada a zeólitos, nicotina ligada à celulose ou microesferas de amido e misturas dos mesmos. Numerosos sais de nicotina são conhecidos e podem ser usa- dos, por exemplo, os sais apresentados na Tabela 1, de preferência mono- tartrato, tartrato de hidrogênio (também denominado bitartrato ou dihidrato de bitartrato), citrato, malato e/ou hidrocloreto.

Tabela 1. Possíveis ácidos usados para formação de sal de nicotina

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*Recomendado no momento de produção

O complexo de inclusão pode ser uma ciclodextrina, tal como β- ciclodextrina.

Permutadores de cátions adequados são fornecidos na Tabela 2 abaixo e são ainda descritos na Patente U.S. Número 3.845.217. Preferidos são permutadores de cátions de nicotina de poliacrilatos, tal como a coleção Amberlite da Rohm & Haas. Tabela 2. Permutadores de cátions representativos

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O produto de acordo com a invenção pode também compreen- der um agente que imita nicotina. Tal agente pode ser qualquer agente ade- quado com sabor de picante semelhante à nicotina que proporciona uma sensação de formigamento na boca e na garganta. Exemplos de agentes que imitam nicotina são capsaicina, piperina e zingerona.

Um ou mais aditivos podem ser adicionados à presente goma de mascar ou produto de tablete. Aditivos são ainda descritos no parágrafo Ou- tros aditivos à goma de mascar ou produto de tablete abaixo.

Quantidade e distribuição da nicotina na goma de mascar ou produto de tablete

A nicotina em qualquer forma de acordo com a invenção é for- mulada para proporcionar ao indivíduo uma dose para obter um efeito. O efeito pode proporcionar uma sensação de satisfação pelo fumo sem fumar. Outro efeito da nicotina administrada em qualquer forma pode ser uma redu- ção do desejo de fumar ou usar tabaco.

O efeito também pode ser uma combinação de redução do refe- rido desejo e proporcionar uma sensação de satisfação sem fumar. A quan- tidade de nicotina deverá ser suficiente para proporcionar tal efeito em um indivíduo. Essa quantidade pode, naturalmente, variar de pessoa para pessoa.

De acordo com a invenção, modalidades da goma de mascar ou produto de tablete compreendem modalidades em que nicotina em qualquer forma está presente em uma quantidade de 0,05 - 10 mg, calculado como a forma de base livre de nicotina por pedaço de goma de mascar ou produto de tablete revestido. Isso pode, em diferentes modalidades, incluir 0,05, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg, calculado como a forma de base livre de nicotina por pedaço de goma de mascar ou produto de tablete revestido.

Outras modalidades preferidas podem conter modalidades onde a nicotina em qualquer forma está presente em uma quantidade de 0,5-6 mg, calculado como a forma de base livre de nicotina por pedaço de goma de mascar ou produto de tablete revestido.

Modalidades ainda mais preferidas contêm a nicotina em qual- quer forma em uma quantidade de 0,5-4 mg, calculado como a forma de ba- se livre de nicotina por pedaço de goma de mascar ou produto de tablete revestido.

De acordo com determinadas modalidades d antígeno, a nicotina em qualquer forma é parte de pelo menos uma camada de revestimento ou pelo menos uma de pelo menos uma camada de revestimento.

A nicotina em qualquer forma pode estar em uma quantidade de 0-8 mg, calculado como a forma de base livre em pelo menos uma de pelo menos uma camada de revestimento. Ainda outras modalidades compreen- dem nicotina em uma quantidade de 0,1-6 mg em pelo menos uma de pelo menos uma camada de revestimento ou, ainda mais preferivelmente, em uma quantidade de 0,1-5 mg em pelo menos uma de pelo menos uma ca- mada de revestimento.

A nicotina em qualquer forma pode ser distribuída nas formula- ções orais em diferentes modalidades. Diferentes distribuições da nicotina através das formulações orais implicará em administração da nicotina ao indivíduo de diferentes formas. Isso pode, então, proporcionar várias possibi- lidades para ajustar a composição da formulação oral de acordo com dife- rentes necessidades dos diferentes indivíduos, dependendo do desejo de fumar ou usar tabaco do indivíduo. Nos Exemplos abaixo, são descritas dife- rentes dessas modalidades.

A nicotina em qualquer forma pode ser distribuída no núcleo e/ou em diferentes camada de revestimento em diferentes modalidades. Di- ferentes distribuições da nicotina através da goma de mascar ou tablete re- vestido implicarão na administração da nicotina ao indivíduo em diferentes formas. Isso pode, então, proporcionar várias possibilidades de ajustar a composição da goma de mascar ou tablete revestido de acordo com diferen- tes necessidades de diferentes indivíduos, dependendo do desejo de fumar ou usar tabaco do indivíduo.

Liberação e captação de nicotina

Formulações contendo nicotina atualmente disponíveis para cap- tação intra-oral, tais como gomas de mascar e tabletes, proporcionam uma liberação lenta e uma captação lenta de nicotina comparado com o fumo. A velocidade de liberação rápida e captação pode ser expressa com AUCio min, isto é, a curva da área sob a concentração de nicotina no plasma sangüíneo versus o tempo após administração a 10 minutos após administração. Quan- to maior a AUC10 min, mais rápida a liberação e captação de nicotina. A figura 1 mostra a AUC10 min para uma goma de mascar não revestida compreen- dendo 4 mg de nicotina.

A liberação da nicotina na formulação farmacêutica revestida de acordo com a invenção se processa em pelo menos uma etapa como segue:

I) A dissolução de um ou mais agentes de tamponamento no revestimento e opcionalmente no(s) núcleo(s) proporciona ajuste otimizado do pH do líquido na cavidade oral. II) Se a nicotina está, conforme em modalidades preferidas, em uma quantidade definida, tal como as quantidades descritas acima de acordo com diferentes modalidades, em pelo menos uma de pelo menos uma camada de revestimento definida acima, a liberação da nicotina ocorre quando o revestimento da goma de mascar ou tablete revestido é deixado derreter, desintegrar ou dissolver para expor o núcleo da goma de mascar ou tablete no referido produto. A nicotina e suas várias formas é liberada do revestimento na saliva na cavidade oral durante o período de tempo quando o revestimento é deixado derreter, desintegrar ou dissolver, tal como com o uso de uma goma de mascar ou tablete para chupar. A nicotina em qualquer forma pode, então, ser ainda absorvida pelo indivíduo.

III) A nicotina em qualquer forma da goma de mascar ou table- te para chupar é liberada através de liberação controlada, por exemplo, mas- cando ou chupando o núcleo da goma ou tablete, pelo que o ato de mascar é sustentada durante um período de tempo. Esse período de tempo pode ser, em diferentes modalidades, cerca de 5, 10, 20, 30 ou 40 minutos.

A liberação pode ser variada através da incorporação da nicotina em qualquer forma em uma determinada quantidade nas camadas de reves- timento e/ou núcleo de goma ou tablete.

Não apenas a quantidade da nicotina liberada das diferentes partes da goma de mascar ou produto de tablete é de valor, mas também, de acordo com a presente invenção, a captação transmucosal específica da cavidade oral da nicotina pela circulação sistêmica do indivíduo, pelo que um ou mais agentes de tamponamento respondem pelo fornecimento de um ajuste adequado do pH do líquido da cavidade oral.

De acordo com a presente invenção, uma sensação de satisfa- ção pode ser atingida após um curto período de tempo em virtude da rápida dose explosiva inicial de nicotina no revestimento, seguido por uma rápida captação transmucosal na cavidade oral em virtude do revestimento tampo- nado. A captação intra-oral de nicotina da presente formulação farmacêutica revestida é, de preferência, mais rápida do que das formulações farmacêuti- cas sólidas ou semi-sólidas não revestidas para captação intra-oral com o mesmo teor total de nicotina. Isso significa que a AUC10 min para a presente formulação é maior do que a AUC 10 min para uma formulação farmacêutica sólida ou semi-sólida não revestida para captação intra-oral com o mesmo teor total de nicotina.

A figura 1 também mostra a AUC10 min para uma goma de mascar revestida de acordo com a invenção compreendendo 3 mg de nicotina no núcleo e 1 mg de nicotina no revestimento, o qual é o mesmo teor total de nicotina conforme na goma de mascar não revestida para a qual a AUCio min também é mostrada na figura 1. A partir da figura 1, está claro que a AUC10 min para uma goma de mascar revestida de acordo com a invenção é maior do que a AUC10 min para uma goma de mascar não revestida com o mesmo teor total de nicotina.

Outros aditivos à formulação oral

Outros aditivos podem ser adicionados opcionalmente ao núcleo e/ou camadas de revestimento.

Aditivos opcionais compreendem pelo menos um ou mais aditi- vos selecionados do grupo consistindo de estabilizantes, tais como conser- vantes, por exemplo, antioxidantes; amaciantes, agentes de espessamento, agentes de enchimento, agentes de formação de filme, emulsificantes, gli- dantes, lubrificantes, adoçantes, flavorizantes, aromáticos, intensificadores, agentes de coloração, vitaminas, minerais, flúor, refrescantes de hálito e a- gentes para branqueamento dos dentes e misturas dos mesmos. De acordo com a invenção, pelo menos um de tais aditivos é opcionalmente adicionado ao produto.

Intensificadores podem ser adicionados essencialmente para aumentar a captação transmucosal de nicotina a partir da cavidade oral.

Adoçantes são adicionados essencialmente para melhorar o sa- bor. Adoçantes compreendem um ou mais açúcares naturais ou sintéticos, isto é, qualquer forma de carboidratos adequado para uso como adoçante, bem como os assim denominados adoçantes artificiais, tais como sacarina, sacarina sódica, aspartame, por exemplo, NutraSweet®, acesulfame ou A- cesulfame K, acesulfame de potássio, taumatina, glicirrizina, sucralose, dihi- drochalcona, alitame, miraculina, monelina, estevsida.

Adoçantes adequados podem ser selecionados do grupo consis- tindo de álcoois, tais como sorbitol, xilitol, açúcares simples, incluindo açúca- res extraídos de cana-de-açúcar e beterraba sacarínica (sucrose), dextrose (também denominada glicose), frutose (também denominada leavulose) e lactose (também denominada açúcar de leite); sorbitol, manitol, glicerol, xili- tol, eritritol, xarope de maltitol (ou hidrolisato de amido hidrogenado), isomal- te, lactitol; e misturas de açúcares, incluindo xarope de glicose, por exemplo, hidrolisatos de amido, contendo uma mistura de dextrose, maltose e uma série de açúcares complexos, xarope de açúcar invertido, por exemplo, su- crose invertida por invertase (também denominada sucrase ou sacrase) con- tendo um mistura de dextrose e frutose, xaropes com elevado teor de açú- car, tais como treacle e mel contendo uma mistura de leavulose, dextrose, maltose, lactitola, sacarose, resinas, dextrina e açúcares superiores em par- tículas; e malte ou extratos de malte.

O flavorizante e aditivos aromáticos podem compreender um ou mais agentes para disfarce de sabor, flavorizantes ou aromatizantes sintéti- cos ou naturais.

Agentes flavorizantes e aromáticos podem ser selecionados de óleos essenciais, incluindo destilações, extrações de solvente ou essências de flores picadas, folhas, casca ou fruta inteira em polpa compreendendo misturas de álcoois, ésteres, aldeídos e lactonas; essências, incluindo solu- ções diluídas de óleos essenciais ou misturas de produtos químicos sintéti- cos misturadas para terem o aroma natural da fruta, por exemplo, morango, cereja e amora; café, chá, cacau e menta; sucos de fruta, incluindo suco ex- traído de frutas lavadas, raspadas, tais como limão, laranja e lima; hortelã- pimenta, menta, gaultéria, canela, cacau, baunilha, licor, mentol, eucalipto, anis, amêndoas (por exemplo, amendoins, coco, avelã, castanha, noz, cola), amêndoas, uva-seca; e pó, farinha ou partes de material vegetal, incluindo partes de planta de tabaco, por exemplo, do gênero Nicotiana, em quantida- des que não contribuem significativamente para o nível de nicotina, e gengibre. Agentes de coloração podem ser selecionados de corantes que são aprovados como um aditivo alimentício.

Aditivos estabilizantes podem ser selecionados do grupo consis- tindo de antioxidantes incluindo vitamina E, isto é, tocoferol, ácido ascórbico, pirossulfito de sódio, butil hidróxi tolueno, hidróxianisola butilada, ácido edé- tico e sais de edetato; e conservantes, incluindo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzóico e ácido sórbico. Modalidades preferidas compreendem um antioxidante com o estabilizante e, ainda mais preferivelmente, o antioxidante vitamina E e/ou hidróxi tolueno butilado (BHT).

Método para distribuição de nicotina em qualquer forma a um indivíduo

De acordo com a invenção, um método para distribuição de nico- tina em qualquer forma a um indivíduo compreende as etapas de:

a) administração, a um indivíduo, de uma goma de mascar ou produto de tablete revestido contendo nicotina em qualquer forma de acordo com a invenção à cavidade oral do indivíduo e

b) deixar a nicotina em qualquer forma na goma de mascar ou produto de tablete revestido ser liberada na saliva na cavi- dade oral e absorvida no plasma sangüíneo do indivíduo.

De acordo com a invenção, a captação transmucosal da nicotina na cavidade oral é mais rápida do que com as formulações farmacêuticas orais presentemente conhecidas, conforme expresso pela AUCi0 min mencio- nada acima.

O método para distribuição de nicotina em qualquer forma pode ainda compreender a etapa de:

c) administração da nicotina em qualquer forma de uma ma- neira sustentada durante um período de tempo ao indiví- duo, por exemplo, pelo menos 5, 10, 20, 30 ou 40 minutos.

Método para obtenção de redução do desejo de fumar ou usar tabaco

Um método para obtenção de redução do desejo de fumar ou usar material contendo tabaco e/ou para proporcionar uma sensação de sa- tisfação pelo fumo sem fumar de acordo com a invenção compreende as etapas de:

a) substituição, pelo menos parcialmente, do material conten- do tabaco por uma forma de dosagem oral revestida de acordo com a presente invenção,

b) administração, a um indivíduo, de uma forma de dosagem oral revestida contendo nicotina de acordo com a presente invenção à cavidade oral do indivíduo e

c) deixar a nicotina em qualquer forma no revestimento da forma de dosagem oral revestida ser liberada na saliva na cavidade oral e absorvida pelo indivíduo.

Outras modalidades do método para distribuição de nicotina a um indivíduo podem compreender as etapas de combinação de pelo menos um outro método para obtenção de redução do desejo de fumar ou usar ta- baco com o produto da invenção.

Material contendo tabaco pode ser material usado, por exemplo, para fumar, cheirar ou mascar e pode compreender uma cigarrilha, cigarro, charuto, rapé, tabaco em pó úmido e tabaco de mascar.

A forma de dosagem oral revestida pode ser usada para obten- ção de uma redução rápida e/ou sustentada e/ou completa do desejo de fu- mar ou usar tabaco e/ou para proporcionar uma sensação de satisfação pelo fumo sem fumar, conforme ainda discutido abaixo.

O alívio rápido proporciona ao indivíduo uma sensação de satis- fação rápida pelo fumo sem fumar. Tal satisfação diminuirá a ânsia mais ra- pidamente do que outras formas de dosagem orais sólidas ou semi-sólidas conhecidas.

O alívio rápido da ânsia é obtido quando uma dosagem de nico- tina é liberada de pelo menos uma de pelo menos uma camada de revesti- mento da forma de dosagem oral revestida em modalidades em que nicotina está nas camadas de revestimento na presença de um ou mais agentes de tamponamento no revestimento e opcionalmente no(s) núcleo(s). Isso pro- porciona ao indivíduo uma rápida captação transmucosal oral de nicotina na cavidade oral que induzirá a um pico inicial, o qual resulta no fato de que o indivíduo tem um prazer ou sensação de satisfação e a ânsia inicial desapa- recerá.

Redução sustentada do desejo de fumar ou usar tabaco

A invenção também pode ser usada para reduzir o desejo de fumar ou usar tabaco. Ainda, para continuar o prazer ou sensação de satis- fação do indivíduo e evitar que a ânsia retorne, um alívio sustentado da ân- sia pode ser obtido após o alívio inicial da ânsia. Um alívio sustentado da ânsia é obtido mascando ou chupando a parte de núcleo da dosagem oral revestida para permitir uma captação sustentada de nicotina. O alívio sus- tentado da ânsia e/ou prazer ou sensação de satisfação do indivíduo conti- nuará na medida em que o indivíduo mantém nos níveis plasmáticos san- güíneos de nicotina em um nível alto o bastante para atingir essa sensação.

O indivíduo pode obter esse alívio sustentado mascando o nú- cleo da forma de dosagem oral revestida durante um período de tempo, tal como 5, 10, 20, 30 ou 40 minutos ou mais, por exemplo, uma liberação lenta da nicotina causada por uma liberação controlada, por exemplo, através de uso individual.

Cessação do desejo de fumar ou usar tabaco

Para alguns usuários, pode ser um objetivo terminar o uso de nicotina completamente, em virtude de diversas razões, por exemplo, saúde, econômicas, sociais ou comportamentais. Essa cessação de fumar ou do desejo de usar tabaco pode ser obtida diminuindo adicionalmente a quanti- dade de nicotina de qualquer forma gradual com o tempo. Em uma modali- dade específica da invenção, o método descrito acima para obtenção de alí- vio da ânsia pode ainda compreender as etapas de diminuição da quantida- de de nicotina na formulação oral descrita acima gradualmente com o tempo, de modo a obter um alívio completo da ânsia por tabaco. Esse método resul- ta em um processo de largar o vício gradualmente com o tempo.

Diferentes tipos de fumantes atingem a sensação de ânsia redu- zida em diferentes níveis plasmáticos de nicotina. Isso pode, naturalmente afetar os tipos individuais de programas de administração de uma formula- ção oral de acordo com a invenção. Diferentes tipos de fumantes incluem, por exemplo, aqueles que procuram por picos ou fumantes que anseiam por um nível plasmático de nicotina constantemente estando acima do nível para sintomas de abstinência.

Uma estratégia pode ser diminuir a freqüência da forma de do- sagem oral revestida administrada. Outras modalidades incluem variação da dose da nicotina nas referidas formas de dosagem orais revestidas, bem como a combinação desses dois. Também, a estratégia pode incluir uma forma de dosagem oral revestida substancialmente sem nicotina em qual- quer forma. Tal forma de dosagem oral revestida pode ser administrada ao final do período de tratamento, quando a ânsia é baixa ou substancialmente ausente.

Sistemas para distribuição de nicotina e para obtenção de alívio de ânsia

De acordo com a invenção, há um sistema para a distribuição de nicotina em qualquer forma a um indivíduo. Tal sistema compreende uma forma de dosagem oral revestida de acordo com a invenção e pelo menos um outro meio para obtenção de redução do desejo de fumar.

Outro sistema de acordo com a invenção também pode ser um sistema para obtenção de redução do desejo de fumar ou usar tabaco e/ou para proporcionar uma sensação de satisfação pelo fumo sem fumar. Tal sistema compreende uma forma de dosagem oral revestida de acordo com a invenção e pelo menos um outro método ou meio para obtenção de redução do desejo de fumar ou usar tabaco. Outros métodos e meios também podem ser um método concomitante ou concorrente selecionado do grupo consis- tindo de administração através de sprays bucais, sprays nasais, emplastros transdérmicos, dispositivos de inalação, comprimidos, tabletes e métodos parenterais, métodos subcutâneos e métodos transmucosais; ou uso de tabaco.

Outro sistema de acordo com a invenção também pode ser um sistema para obtenção de redução do desejo de fumar ou usar tabaco e/ou proporcionar uma sensação de satisfação pelo fumo sem fumar. Tal sistema compreende uma forma de dosagem oral revestida de acordo com a inven- ção e pelo menos um outro método para obtenção de redução do desejo de fumar ou usar tabaco. Outros métodos podem também ser um método con- comitante ou concorrente selecionado do grupo consistindo de administra- ção através de sprays bucais, sprays nasais, emplastros transdérmicos, dis- positivos de inalação, comprimidos, tabletes e métodos parenterais, métodos subcutâneos e métodos transmucosais; ou usar tabaco.

Em uma modalidade específica, pelo menos um outro método compreende administração de nicotina.

Uso da forma de dosagem oral revestida

O uso da forma de dosagem oral revestida de acordo com a in- venção é para obtenção de uma redução rápida e/ou sustentada e/ou com- pleta do desejo de fumar e usar tabaco ou para proporcionar uma sensação de fumar sem fumar, conforme descrito acima.

A dose da nicotina é escolhida para proporcionar ao indivíduo uma percepção sensória e satisfação individual com um efeito da nicotina em qualquer forma. O uso da forma de dosagem oral revestida pode tam- bém ser um uso único de acordo com a invenção ou uma combinação com outros meios ou métodos conhecidos no campo de abuso de drogas. Especi- ficamente, a presente invenção pode ser usada em combinação com outros meios conforme descrito acima nos métodos nos parágrafos acima.

De acordo com a invenção, um uso de uma forma de dosagem oral revestida de acordo com a invenção também é descrita para a distribui- ção de nicotina em qualquer forma a um indivíduo.

Produção da forma de dosagem oral revestida

Formas de dosagem orais revestidas de acordo com a invenção podem ser mantidas em várias etapas de produção, dependendo do número total de núcleos e do número total de camadas revestidas a serem incluídas.

Um método para a produção da forma de dosagem oral revesti- da de acordo com a invenção é descrito abaixo. Alternativamente, outros métodos de produção serão úteis, por exemplo, fabricação usando a tecno- logia de compressão. O método compreende as etapas de:

a) fornecimento de pelo menos um núcleo e/ou fornecimento de pelo menos um núcleo contendo nicotina,

b) fornecimento de nicotina em qualquer forma,

c) fornecimento de pelo menos uma camada de revestimento que é tamponada com pelo menos trometamol,

d) adição da nicotina em qualquer forma pelo menos um nú- cleo e/ou pelo menos um revestimento e

e) revestimento de pelo menos um núcleo com pelo menos uma camada de revestimento que é tamponada.

O método pode, em modalidades específicas, ainda compreender:

f) tamponamento de pelo menos um núcleo e/ou

g) fornecimento de pelo menos uma camada de revestimento não sendo tamponada e opcionalmente

h) adição da nicotina em qualquer forma a pelo menos uma das referidas pelo menos uma camada de revestimento não sendo tamponada e opcionalmente

i) fornecimento da nicotina no revestimento e no tampão no revestimento em camadas distintas, de preferência sepa- radas por uma barreira à umidade.

Em uma modalidade, a nicotina é selecionada do grupo consis- tindo de um sal de nicotina, a forma de base livre de nicotina, um derivado de nicotina, tal como um permutador de cátions de nicotina, um complexo de inclusão de nicotina ou nicotina em qualquer ligação não covalente; nicotina ligada a zeólitos; nicotina ligada à celulose ou microesferas de amido; e mis- turas dos mesmos.

Pelo menos uma camada de revestimento pode, em algumas modalidades, ser tamponada através do uso de um tampão selecionado do grupo consistindo de trometamol ou trometamol em combinação com um tampão selecionado de um tampão de carbonato, tal como o carbonato, bi- carbonato e sesquicarbonato de um metal alcalino, por exemplo, potássio, sódio ou amônio; glicinato de sódio, fosfato de metal alcalino, glicerofosfato de sódio ou potássio, citrato de tripotássio ou trissódico e misturas dos mesmos, em que pelo menos uma camada de revestimento é tamponada de uma forma que, quando de administração da goma, o pH da saliva é aumen- tado em 0,3-4 unidades de pH. O tamponamento pode ser transitório.

Em ainda outras modalidades, pelo menos uma camada de re- vestimento é tamponada de uma forma que, quando de administração da goma, o pH da saliva é aumentado em 0,5-2 unidades de pH.

No caso de gomas de mascar, a composição do núcleo pode ser formada simplesmente através de mistura, enrolamento e formação de sul- cos ou compressão da base de goma com pelo menos uma das formas de nicotina, por exemplo, complexo de nicotina-permutador de íons ou a nicoti- na como uma base livre ou um sal. Antes de adição de qualquer componen- te sólido, exceto quanto à base de goma, é desejável triturar e dimensionar o componente sólido primeiro, para assegurar boa distribuição. A mistura é, de preferência, conduzida em uma temperatura adequadamente elevada, de- pendendo da viscosidade do núcleo de goma usado. O aumento na tempe- ratura diminui a viscosidade da goma e, desse modo, permite que a nicotina e outros aditivos sejam uniforme e intimamente distribuídos dentro do nú- cleo/pelota da goma de mascar. A massa de goma com aditivos é esfriada, enrolada, os sulcos para corte formados e endurecida suficientemente e, então, revestida de acordo com o parágrafo O revestimento acima e Exem- plos 1-4.

De acordo com o método divulgado na invenção, algumas moda- lidades são descritas onde o revestimento do pelo menos um núcleo de go- ma de mascar ou tablete com pelo menos uma camada do pelo menos um revestimento tamponado compreendendo as etapas de:

a) revestimento de filme e/ou

b) revestimento por compressão e/ou

c) revestimento duro e/ou

d) revestimento por fusão.

O produto pode, então, ser analisado e ainda embalado de acor- do com métodos conhecidos na técnica.

As diferentes modalidades da invenção são fabricadas usando tecnologia conhecida na técnica.

Uso para terapia e tratamento

A goma de mascar revestida ou produto de tablete de acordo com a invenção pode ser usada em terapia e tratamento. A referida terapia pode ser um tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de dependência de tabaco ou nicotina, mal de Alzheimer, doença de Crohn, mal de Parkinson, síndrome de Tourette, colite ulcerativa e controle de peso após parar de fumar.

A nicotina também pode ser usada para a produção de uma go- ma de mascar ou produto de tablete de acordo com a invenção para o tra- tamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de dependência de tabaco ou nicotina, mal de Alzheimer, doença de Crohn, mal de Parkin- son, síndrome de Tourette, colite ulcerativa e controle de peso após parar de fumar.

Também é descrito o uso de uma goma de mascar revestida ou produto de tablete para a produção de uma goma de mascar ou produto de tablete contendo nicotina de acordo com a invenção para o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de dependência de tabaco ou nicotina, mal de Alzheimer, doença de Crohn, mal de Parkinson, síndrome de Tourette, colite ulcerativa e controle de peso após parar de fumar.

Análise de nicotina

A análise da captação de nicotina e efeito de acordo com a in- venção pode ser feita de acordo com procedimentos padrões conhecidos na técnica, por exemplo, usando bioanálise para a determinação de nicotina ou seus metabólitos no plasma de um indivíduo.

Exemplos

Os Exemplos abaixo são ilustrativos e não limitativos. Os Exem- plos 1-4 descrevem quatro revestimentos diferentes e composições de re- vestimento que podem ser usados de acordo com a invenção, isto é, reves- timento duro no Exemplo 1, revestimento de filme no Exemplo 2, revestimen- to comprimido no Exemplo 3 e revestimento fundido no Exemplo 4, todos sobre uma goma de mascar ou núcleo de tablete. O revestimento é tampo- nado, em cada caso, e contém nicotina também. Os revestimentos nos E- xemplos 1-4 podem ser combinados com diferentes núcleos. Exemplos de núcleos são fornecidos no Exemplo 5 e ainda descritos abaixo.

Aqueles habilitados na técnica podem, com base nos exemplos a seguir, considerar também outras modalidades da presente invenção.

Tamanhos de lote para a fabricação das formulações abaixo po- dem ser modificados de acordo com a necessidade real e as instalações de produção atuais. Se não de outro modo estabelecido, os procedimentos e equipamento conhecido na técnica são usados na fabricação abaixo.

Exemplo 1. Revestimento duro tamponado

Objetivo

O objetivo desse exemplo é proporcionar um revestimento duro tamponado e contendo nicotina. A nicotina está na quantidade de 0,5, 1, 2, 3 ou 4 mg, respectivamente. <table>table see original document page 38</column></row><table> Exemplo 2

<table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> Exemplo 4

<table>table see original document page 42</column></row><table> Exemplo 5. Nucleos de goma

Objetivo

O objectivo desse exemplo e proporcionar um nucleo adequado para um produto de goma de mascara de acordo com a invincao. Nicotina e incorporada como a base livre(NFB),complexo de nicotina/β-ciclodextrina(NCC),hidrogen tartrato de por nucleo, e de 0,0,5,1,2,3, ou 4mg.

Pricipio

O nucleo dagoma e formado atraves de um processo de mistura, enrolamento e formacao de sulcos ou atraves de u processo de compressao. Composicao dos nucleos

<table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> C. Fabricado atraves de mistura, enrolamneto e formacao de sulcos

<table>table see original document page 46</column></row><table> E. Fabricado atarves demistura, enrolamento eformacao de sulcos

<table>table see original document page 47</column></row><table> Procedimentos da fabricação

I) Mistura, enrolamento e formação de sulcos Mistura, enrolamento e formação de sulcos para corte são feitos através de um procedimento convencional. Misturadores com lâmina dupla Sigma são usados para mistura da base de goma com os outros componen- tes da formulação. A base de goma é amolecida no misturador. Através de aquecimento (da camisa de aquecimento) e mistura, a base de goma se tor- na plástica. Assim, a base amolecida é misturada com os componentes lí- quidos e os materiais sólidos como uma mistura em pó. A massa morna é descarregada do misturador na forma de bolinhos empilhados sobre bande- jas sobre um vagão e armazenada em uma área condicionada até que a próxima etapa comece. Isso é para esfriar a goma.

Após isso, o enrolamento e formação de sulcos para corte ocor- rem. A goma é extrudada em uma folha espessa, a qual é enrolada por múl- tiplos conjuntos de rolos de calandra na espessura correta. Os rolos de for- mação de sulcos para corte, usualmente dois conjuntos, cortam a folha em pedaços de tamanho correto.

As folhas são, então, transferidas para uma área condicionada sobre bandejas, onde as folhas são esfriadas para torna-las frágeis o bas- tante para serem quebradas. As folhas de goma condicionadas são, então, passadas para um aparelho de ruptura, o qual é um tambor giratório que divide as folhas em pedaços distintos de goma ao longo dos sulcos.

Em um estágio de seleção, gomas deformadas são descartadas. As gomas aprovadas são passadas através de um detector de metal. II) Compressão

Gomas de mascar produzidas através de compressão (usual- mente sendo um método a seco), isto é, gomas em formato de tablete, são feitas de uma base de goma especial. Misturadores de alta velocidade po- dem ser usados para granulação a fim de proporcionar partículas da mistura de tamanho correto. Essa mistura é, então, comprimida em uma máquina de tablete.

Em um estágio de seleção, gomas deformadas são descartadas. As gomas aprovadas são passadas através de um detector de metal. Exemplo 6. Núcleos de tablete

Esse exemplo descreve, sem limitar a invenção, a fabricação de diferentes núcleos de tablete de acordo com a invenção.

Exemplo 6A. Tablete de nicotina diretamente compressível (peso do núcleo de 1200 mg)

<table>table see original document page 49</column></row><table>

Método de fabricação:

Os ingredientes acima são misturados a seco e, após o que, comprimidos em núcleos de tablete. Os núcleos são, então, revestidos u- sando qualquer um dos métodos de acordo com os Exemplos 1 - 4.

Exemplo 6B. Tablete mastigável de nicotina granulado a úmido (peso do núcleo de 600 mg)

<table>table see original document page 49</column></row><table>Método de fabricação:

Metodo de fabricacao:

Hidrogen tartrato de nicotina e pós de dextrose são misturados a seco e, então, granulados com uma solução de PVP em água em um granu- lador de leito fluido. O material granulado é, então, peneirado, misturado a seco com PEG e comprimido em tabletes. Os núcleos são, então, revestidos usando qualquer um dos métodos de acordo com os Exemplos 1 - 4.

Claims (49)

1. Produto farmacêutico revestido para distribuição intra-oral de nicotina compreendendo pelo menos um núcleo tamponado ou não tampo- nado, nicotina em qualquer forma e opcionalmente um agente que imita ni- cotina, pelo menos uma camada de revestimento e opcionalmente um ou mais de outros aditivos, em que a referida pelo menos uma camada de re- vestimento é tamponada, pelo que é usado pelo menos trometamol como agente de tamponamento.

2. Produto de acordo com a reivindicação 1, em que o pelo me- nos um núcleo é selecionado de uma goma de mascar, um tablete de mas- car, um tablete, um tablete fundido, um comprimido, uma bala dura e uma formulação para distribuição intra-oral de nicotina não sendo presa a um e- lemento de contenção.

3. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e -2, em que a nicotina em qualquer forma é uma parte de pelo menos uma camada de revestimento.

4. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o pelo menos um núcleo é tamponado.

5. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que a nicotina em qualquer forma é uma parte de pelo menos um núcleo.

6. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que pelo menos uma camada de revestimento é tamponada de uma for- ma tal que, quando de administração do produto a um indivíduo, o pH da saliva do indivíduo é aumentado em 0,3-4 unidades de pH.

7. Produto de acordo com a reivindicação 6, em que pelo menos uma camada de revestimento é tamponada de uma forma tal que, quando de administração do produto a um indivíduo, o pH da saliva do indivíduo é aumentado em 0,5-2 unidades de pH.

8. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-7, em que o pH da saliva do indivíduo é aumentado por pelo menos um pH de -7 e no máximo um pH de 10, de preferência para pelo menos um pH de 8 e no máximo um pH de 9,5.

9. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que pelo menos uma camada de revestimento é tamponada através do uso de trometamol junto com um tampão selecionado do grupo consistindo de um carbonato, tal como mono-carbonato, bicarbonato ou sesquicarbona- to, glicinato, fosfato, gIicerofosfato, acetato, gluconato ou citrato de um metal alcalino, tal como potássio ou sódio ou amônio e misturas dos mesmos e em que o tamponamento opcional da pelo menos uma goma de mascar ou nú- cleo de tablete é obtido através do uso de um tampão de acordo com a sele- ção acima.

10. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- -9, em que a nicotina em qualquer forma é selecionada do grupo consistindo de um sal de nicotina, a forma de base livre de nicotina, um derivado de ni- cotina, tal como um permutador de cátions de nicotina, um complexo de in- clusão de nicotina ou nicotina em qualquer ligação não covalente; nicotina ligada a zeólitos; nicotina ligada à celulose ou microesferas de amido; e mis- turas dos mesmos.

11. Produto de acordo com a reivindicação 10, em que o com- plexo de inclusão de nicotina é um complexo de ciclodextrina, tal como β- ciclodextrina.

12. Produto de acordo com a reivindicação 10, em que o permu- tador de cátions de nicotina é um permutador de cátions de poliacrilato.

13. Produto de acordo com a reivindicação 10, em que o sal de nicotina é um mono-tartrato, hidrogen tartrato, citrato, malato e/ou sal de hi- drocloreto.

14. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- -13, em que a nicotina em qualquer forma está presente em uma quantidade de 0,05-8 mg calculado como a forma de base livre de nicotina por pedaço de goma de mascar revestida ou produto de tablete.

15. Produto de acordo com a reivindicação 14, em que a nicotina em qualquer forma está presente em uma quantidade de 0,1-6 mg calculado como a forma de base livre de nicotina por pedaço de produto revestido.

16. Produto de acordo com a reivindicação 15, em que a nicotina em qualquer forma está presente em uma quantidade de 0,5-5 mg calculado como a forma de base livre de nicotina por pedaço de produto revestido.

17. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- -16, em que a nicotina em qualquer forma está em uma quantidade de 0,1-5 mg calculado com a forma de base livre de nicotina em pelo menos uma camada de revestimento.

18. Produto de acordo com a reivindicação 17, em que a nicotina em qualquer forma está em uma quantidade de 0,1-3 mg calculado como a forma de base livre de nicotina em pelo menos uma camada de revestimen- to.

19. Produto de acordo com a reivindicação 18, em que a nicotina em qualquer forma está em uma quantidade de 0,1-2 mg calculado como a forma de base livre de nicotina em pelo menos uma camada de revestimen- to.

20. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- -19, em que o agente que imita nicotina é um agente com um sabor ácido semelhante à nicotina que proporciona uma sensação de formigamento.

21. Produto de acordo com a reivindicação 20, em que o agente que imita nicotina é escolhido de qualquer um de capsaicina, piperina e zin- gerona ou qualquer mistura dos mesmos.

22. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- -21, em que o pelo menos um ou mais aditivos opcionais são selecionados do grupo consistindo de estabilizantes, tais como conservantes, por exem- plo, antioxidantes; amaciantes, agentes de espessamento, agentes de en- chimento, agentes para branqueamento dos dentes, refrescantes de hálito, emulsificantes, glidantes, lubrificantes, adoçantes, flavorizantes, aromáticos, intensificadores, agentes de coloração, vitaminas, minerais e misturas dos mesmos.

23. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- -22, em que, no revestimento, especialmente quando um revestimento duro é usado, a nicotina, de preferência na forma de hidrogen tartrato de nicotina (NHT) e o tampão são separados um do outro mantendo-os em camadas separadas, em que as referidas camadas são opcionalmente separadas por uma barreira à umidade, a referida barreira à umidade compreendendo substâncias escolhidas de lipídios apolares e ceras, tais como cera de car- naúba, etil celulose, hidróxipropil metilcelulose e polimetacrilatos ou combi- nações dos mesmos, de preferência combinados com um ou mais plastifi- cantes e/ou filmes baseados em Iipfdio hidrofílico, tais como filmes compre- endendo ácido esteárico.

24. Método para distribuição de nicotina em qualquer forma a um indivíduo compreendendo as etapas de: a) administração, a um indivíduo, de um produto revestido como definido em qualquer uma das reivindicações 1-23, na cavidade oral do indivíduo e b) deixar que a nicotina, em qualquer forma no produto reves- tido, seja liberada na saliva na cavidade oral e absorvida na circulação sistêmica do indivíduo.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, onde a AUCi0 min para o produto revestido é maior do que a AUCio min para qualquer formula- ção farmacêutica sólida ou semi-sólida não revestida para captação intra- oral tendo o mesmo teor total de nicotina que o produto revestido.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 24- -25, ainda compreendendo a etapa de: c) administração da nicotina em qualquer forma de uma ma- neira sustentada durante um período de tempo ao indiví- duo.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o período de tempo é pelo menos 5, 10, 20, 30 ou 40 minutos.

28. Método para obtenção de redução do desejo de fumar ou de outro modo usar material contendo tabaco e/ou para proporcionar uma sen- sação de satisfação pelo fumo sem fumar compreendendo as etapas de: a) substituição, pelo menos parcialmente, do material conten- do tabaco por um produto revestido como definido em qual- quer uma das reivindicações 1-23, b) administração, a um indivíduo, de um produto revestido contendo nicotina em qualquer forma como definido em qualquer uma das reivindicações 1-23, na cavidade oral do indivíduo e c) deixar que a nicotina em qualquer forma no produto reves- tido seja liberada na saliva na cavidade oral e absorvida pela indivíduo.

29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 24- -28, ainda compreendendo as etapas de administração da nicotina em qual- quer forma de uma maneira sustentada durante um período de tempo ao indivíduo.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que o período de tempo é pelo menos 5, 10, 20, 30 ou 40 minutos.

31. Sistema para distribuição de nicotina em qualquer forma a um indivíduo compreendendo um produto revestido como definido em qual- quer uma das reivindicações 1-23 e pelo menos um outro meio ou método para obtenção de redução do desejo de fumar ou uso de tabaco.

32. Sistema para obtenção de redução do desejo de fumar ou usar tabaco e/ou para proporcionar uma sensação de satisfação pelo fumo sem fumar compreendendo um produto revestido como definido nas reivindi- cações 1-23, e pelo menos um outro meio ou método para obtenção de re- dução do desejo de fumar ou usar tabaco.

33. Sistema de acordo com a reivindicação 31 ou 32, em que pelo menos um outro meio ou método é um meio ou método concomitante ou concorrente selecionado do grupo consistindo de administração através de sprays bucais, sprays nasais, emplastros transdérmicos, dispositivos de inalação, comprimidos, tabletes e métodos parenterais, métodos subcutâ- neos e métodos transmucosais; ou uso de tabaco.

34. Sistema de acordo com a reivindicação 33, em que o pelo menos outro meio ou método compreende administração de nicotina.

35. Uso de um produto revestido como definido em qualquer uma das reivindicações 1-23, para a distribuição de nicotina em qualquer forma a um indivíduo.

36. Método para produção de um produto revestido como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1-23, compreendendo as etapas de: a) fornecimento de pelo menos um núcleo e/ou fornecimento de pelo menos um núcleo contendo nicotina, b) fornecimento de nicotina em qualquer forma, c) fornecimento de pelo menos um revestimento que é tam- ponado, pelo que é usado pelo menos trometamol como agente de tamponamento, d) adição da nicotina em qualquer forma ao pelo menos um núcleo e/ou ao pelo menos um revestimento e e) revestimento do pelo menos um núcleo com pelo menos uma camada da pelo menos uma camada de revestimento tamponada.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, ainda compreen- dendo as etapas de: f) tamponamento do pelo menos um núcleo e/ou g) fornecimento de pelo menos uma camada de revestimento não sendo tamponada e opcionalmente h) adição de nicotina em qualquer forma a pelo menos uma das referidas pelo menos uma camada de revestimento não sendo tamponada e opcionalmente i) fornecimento de nicotina no revestimento e no tampão no revestimento em camadas distintas, de preferência sepa- radas por uma barreira à umidade.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36- -37, em que a nicotina em qualquer forma é selecionada do grupo consistindo de um sal de nicotina, a forma de base livre de nicotina, um derivado de ni- cotina, tal como um permutador de cátions de nicotina, um complexo de in- clusão de nicotina ou nicotina em qualquer ligação não covalente; nicotina ligada a zeólitos; nicotina ligada à celulose ou microesferas de amido; e mis- turas dos mesmos.

39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36- -38, em que a pelo menos uma camada de revestimento é tamponada atra- vés do uso de trometamol junto com um tampão selecionado do grupo con- sistindo de um carbonato, incluindo bicarbonato ou sesquicarbonato, glicina- to, fosfato, gIicerofosfato ou citrato de um metal alcalino, tal como potássio ou sódio ou amônio e misturas dos mesmos, em que pelo menos uma ca- mada de revestimento é tamponada de uma forma tal que, quando de admi- nistração do produto a um indivíduo, o pH da saliva do indivíduo é aumenta- do em 0,3-4 unidades de pH.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que pelo me- nos uma camada de revestimento é tamponada de uma forma tal que, quan- do de administração do produto a um indivíduo, o pH da saliva do indivíduo é aumentado em 0,5-2 unidades de pH.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36- -40, em que o produto é uma goma de mascar ou um tablete e o fornecimen- to de pelo menos um núcleo na etapa a) compreende as etapas de: a1) fornecimento de uma massa de núcleo de goma ou tablete; a2) mistura, rolamento e graduação; ou moldagem; ou extru- são da goma ou massa de tablete.

42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36- -41, em que o fornecimento do núcleo na etapa a) é obtido através de com- pressão direta dos ingredientes.

43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36- -42, em que o revestimento do pelo menos um núcleo com pelo menos uma camada do pelo menos um revestimento tamponado compreende as etapas de: a) revestimento com filme e/ou b) revestimento por pressão e/ou c) revestimento duro e/ou d) revestimento por fusão.

44. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- -23, para uso em terapia.

45. Produto de acordo com a reivindicação 44, em que a terapia é o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de depen- dência de tabaco ou nicotina, mal de Alzheimer, doença de Crohn1 mal de Parkinson, síndrome de Tourette, colite ulcerativa e controle de peso após parar de fumar.

46. Uso de nicotina para a fabricação de um produto como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1-23, para o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de dependência de tabaco ou ni- cotina, mal de Alzheimer, doença de Crohn, mal de Parkinson, síndrome de Tourette, colite ulcerativa e controle de peso após parar de fumar.

47. Uso de uma goma de mascar ou tablete para a produção de um produto contendo nicotina como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1-23, para o tratamento de uma doença selecionada do grupo con- sistindo de dependência de tabaco ou nicotina, mal de Alzheimer, doença de Crohn, mal de Parkinson, síndrome de Tourette, colite ulcerativa e controle de peso após parar de fumar.

48. Goma de mascar revestida contendo nicotina onde o núcleo da goma compreende nicotina em qualquer forma, base para goma, trome- tamol, um ou mais adoçantes e um ou mais flavorizantes e onde o revesti- mento é um revestimento duro compreendendo nicotina em qualquer forma, trometamol, um ou mais adoçantes e gelatina.

49. Tablete revestido contendo nicotina onde o núcleo do tablete compreende nicotina em qualquer forma, trometamol, um ou mais aglutinan- tes, um ou mais adoçantes e um ou mais flavorizantes e onde o revestimen- to compreende trometamol e é um revestimento duro, um revestimento de filme, um revestimento por pressão ou um revestimento por fusão.