KR20090024161A

KR20090024161A - 완충제로서 트로메타몰을 포함하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품

Info

Publication number: KR20090024161A
Application number: KR1020087030673A
Authority: KR
Inventors: 페르 스텐; 다레크 뒤미트로빅스; 오사 발테르모; 롤란드 올손; 카타리나 린델
Original assignee: 맥닐 에이비
Priority date: 2006-05-16
Filing date: 2007-04-18
Publication date: 2009-03-06
Also published as: BRPI0712068A2; JP5254213B2; NZ572758A; MX2008014726A; EP2023928A1; RU2008149508A; AR060931A1; CA2652500A1; AU2007250589B2; ZA200810618B; RU2448707C2; AU2007250589A1; CN101472591A; TW200810755A; US20070269492A1; NO20084987L; KR101414063B1; EP2023928A4; CA2652500C; JP2009537514A

Abstract

본 발명은 임의의 형태의 니코틴을 니코틴의 신속한 구강내 전달에 의해 개체에게 전달하기 위한 피복된 경구 투여형으로서, 적어도 하나의 코어, 임의의 형태의 니코틴 및/또는 니코틴 모방제(mimicking agent), 적어도 하나의 피복층 및 임의로 적어도 하나 이상의 다른 첨가제를 포함하며, 상기 적어도 하나의 피복층은 완충되며, 이에 의해 완충제로서 적어도 트로메타몰이 사용된다. 또한, 임의의 형태의 니코틴의 전달 방법, 흡연이나 담배 사용에 대한 충동을 감소시키는 방법, 뿐만 아니라, 상기 피복된 제품의 제조 방법 및 니코틴의 신속한 구강내 흡수를 위한 이의 용도도 고려된다.

니코틴, 피복된 경구 투여형, 트로메타몰, 흡연, 담배

Description

완충제로서 트로메타몰을 포함하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품{Coated pharmaceutical product for intraoral delivery of nicotine comprising trometamol as buffering agent}

본 발명은 개체에게 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 경구 투여형에 관한 것이다. 당해 피복된 경구 투여형은 완충제 트로메타몰을 포함한다. 또한, 니코틴 전달을 위한 방법 및 시스템, 뿐만 아니라 상기 피복된 경구 투여형의 용도 및 제조도 고려된다.

담배 의존 및 이의 감소

최근에는, 흡연의 유해 영향의 인식과 함께, 정부기관 및 다양한 보건단체, 및 기타 관심 있는 조직에 의한 수많은 캠페인 및 프로그램에 의해, 흡연에 기인한 건강의 악영향에 대한 정보를 파급시켜 왔다. 더욱이, 유해 영향의 인식의 결과로, 흡연율의 감소를 시도하려는 많은 프로그램이 있어 왔다.

니코틴은 유기 화합물이며, 담배의 주요 알칼로이드이다. 니코틴은 시가렛, 시가 및 코담배(snuff) 등에 사용되는 담배 내의 주요한 중독성 성분이다. 또한, 그러나, 니코틴은 중독성 약물이기도 하며, 흡연자들은 특징적으로, 일시적인 금연에 성공한 후에 재흡연에 대한 강한 경향을 나타낸다. 니코틴은 커피나 차의 카페인에 이어, 전세계적으로 두 번째로 많이 사용되는 약물이다.

흡연과 관련된 주요 문제는 건강 상의 이의 막대한 관련성이다. 흡연 관련 질환은 연간 약 3백만 내지 4백만의 사망자를 초래하는 것으로 산정된다. 미국 CDC(Centers for Disease Control and Prevention)에 따르면, 미국에서 약 500,000명이 담배 사용으로 인해 매년 사망한다(참조: United States, 1995 MMWR 1997; 46:1217 내지 1220). 실제로, 지나친 흡연은 지금 전세계적으로 주요한 건강 문제의 하나로서 인식된다. 흡연에 대한 이러한 심각한 결과는 많은 의료관련단체 및 보건기구에 담배 사용에 대한 강력한 조치를 취하도록 촉구해 왔다.

흡연이 오늘날 많은 선진국에서 감소되고 있다고 하더라도, 사회적으로, 전세계적으로 두 번째로 많이 사용하는 약물을 제거할 수 있는 방법을 알기란 어렵다. 흡연율은 많은 나라에서 여전히 상승되고 있으며, 특히 저개발국가들에서 그렇다.

심각한 흡연자가 할 수 있는 가장 이로운 일은 완전히 금연하거나 적어도 흡연을 감소시키는 것이다. 그러나, 실험에서 대부분의 흡연자들은 이것이 매우 어렵다는 것을 알게 됨을 보여주는데, 왜나하면 대부분, 흡연이 의존장애 또는 갈망(craving)을 초래하기 때문이다. 세계보건기구("WHO")는 장애의 국제 분류(International Classification of Disorder) 중에 담배 의존(Tobacco Dependence)이라 불리는 진단을 두었다. 미국정신의학회(American Psychiatric Association)와 같은 다른 협회에서는 중독성 니코틴 의존(addiction Nicotine Dependence)이라 부른다. 금연에 있어서의 이들 어려움은 심각한 흡연자들이 니코틴에 의존한다는 사실에 기인하는 것으로 일반적으로 받아들여진다. 그러나, 가장 중요한 위험 인자는 담배를 피우는 동안에 형성되는 물질이며, 예를 들어 일산화탄소, 타르 생성물, 알데하이드, 및 시안화수소산이다.

니코틴의 효과

니코틴의 투여는 만족감을 줄 수 있으며, 통상적인 방법은 흡연에 의한 것이며, 예를 들어, 시가렛, 시가 또는 파이프 흡연 중 하나에 의한 것이다. 그러나, 흡연은 건강에 해롭고, 따라서 용이하게 흡연으로부터 벗어나고/벗어나거나 흡연의 대체물로서 사용할 수 있는, 기분 좋은 방법으로 니코틴을 투여하는 대안적인 방법을 고안하는 것이 바람직하다.

시가렛을 피울 때, 니코틴은 흡연자의 혈액내로 신속하게 흡수되어, 흡입 후 약 10초 내에 뇌에 도달한다. 니코틴의 신속한 흡수는 사용자에게 빠른 만족감, 또는 자극을 준다. 이어서, 이 만족감은 시가렛을 피우는 시간 동안 지속되며, 이후 얼마 동안 지속된다. 흡연의 유독성, 독성, 발암성, 및 중독성 성질로 인해, 시가렛을 피우는 습관을 없애는 데 도움이 되는 방법, 조성물 및 장치의 개발에 대한 노력이 제공되어왔다.

니코틴은 담배 식물에서 유래되는 중독성의 유독성 알칼로이드 C₅H₄NC₄H₇NCH₃이다. 또한, 니코틴은 살충제로서 사용되기도 한다. 단일 용량으로 약 40mg의 니 코틴은 성인을 사망시킬 수 있다(Merck Index).

니코틴 대체품

흡연을 줄이는 하나의 방법은 흡연 이외의 다른 형태 또는 방법으로 니코틴을 제공하는 것이며, 몇몇 제품이 이러한 요구를 충족시키기 위해 개발되었다. 니코틴 함유 제형은 현재, 담배 의존을 치료하기 위한 우세한 방법이다.

흡연율 감소의 성공률은 기존에 알려진 제품을 사용한 경우 비교적 나빴다. 당해 기술분야의 상황은 행동적 접근과 약리학적 접근 둘 다를 포함한다. 몇몇 행동적 또는 약리학적 접근을 이용하여 흡연율만 감소시킨 후에, 초기에 금연한 흡연자 중 80%를 넘는 사람들이, 일반적으로 재흡연하게 되어, 약 1년의 기간 내에 이들의 이전 흡연률로 흡연 습관이 되돌아온다.

금연하려는 사람들에게 도움이 되는 것으로서, 몇 가지 방법 및 시판되는 형태의 니코틴 대체품이 있다. 사람들의 담배 사용에 대한 갈망을 감소시키기 위한 몇 가지 방법 및 수단이 기술되어 있으며, 이는 니코틴 또는 이의 유도체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 예를 들어, 미국 특허 제5,810,018호(경구용 니코틴-함유 스프레이제), 미국 특허 제5,939,100호(니코틴-함유 미세구(micro sphere)) 및 미국 특허 제4,967,773호(니코틴-함유 로젠지제)에 기재된 바와 같다.

니코틴-함유 코 점적제가 기재되어 있다(참조: Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction. Vol. 82, p. 983 (1987)). 그러나, 코 점적제는 투여하기가 어려워 직 장이나 또는 기타 공공 장소에서 사용하기에 편리하지 않다. 분무함으로써 직접 비강으로 전달하여 니코틴을 투여하는 방법은 미국 특허 제4,579,858, 독일 특허 제32 41 437호 및 WO 제93 127 64호로부터 알려져 있다. 그러나, 비내 니코틴 제형의 사용에 의해 국소적 비 자극이 있을 수 있다. 또한, 투여상의 어려움은 투여되는 니코틴 용량을 예측할 수 없게 한다.

니코틴의 경피 투여를 위한 피부 패치제의 사용이 보고되어 있다(참조: Rose, Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). 오늘날 광범위하게 사용되는 니코틴-함유 피부 패치제는 국소 자극을 일으킬 수 있으며, 니코틴의 흡수가 느리고 피부 혈류에 의해 영향을 받는다.

또한, 시가렛과 유사한 흡입 장치가 니코틴 증기를 흡수하기 위한 것으로 알려져 있으며, 이는 미국 특허 제5,167,242호에 제안된 바와 같다.

지금까지 흡연율의 감소에 있어 가장 성공적인 접근 중의 하나는 금단 증상을 감소시키도록 디자인된 니코틴 함유 츄잉 검의 이용이다. 보고된 성공률은 플라시보(placebo)의 성공률의 약 2배이다. 니코틴 검의 사용은 몇 가지 문제를 안고 있는데, 예를 들어 니코틴 함유 검은 대부분의 흡연자들이 경험하는 갈망(craving)을 충분히 신속하게 만족시키지 못하는 것으로 밝혀져 있다. 흡연 대체품으로서 및/또는 금연 보조품으로서 니코틴을 기재로 하여 사용되는 하나의 성공적인 제품은 츄잉 검 니코레트(Nicorette®)이다. 이 제품은 미국 식약청(FDA)에 의해 승인된 첫 번째 니코틴 대체 형태 중 하나이며, 여전히 가장 많이 사용되 는 니코틴 대체품 중 하나이다. 니코레트 츄잉 검은 수년간 약 80개국에서 시판되어 왔다. 이 츄잉 검에서, 니코틴은 검 베이스 중에 분산된 불용성 양이온-교환제(폴라크릴렉스(polacrilex))와의 복합물 형태로 존재한다. 니코틴은 씹으면서 검에서 서서히 방출되며, 씹는 방법에 따라, 즉 천천히 씹느냐 또는 활발하게 씹느냐에 따라 시가렛을 피운지 약 30분 후의 혈장 수준과 유사한 혈장 수준에 도달할 것이다. 이 제품과 관련된 특허는, 예를 들어 미국 특허 제3,877,468호, 미국 특허 제3,901,248호 및 미국 특허 제3,845,217호이다.

WO 제98/23165호는 니코틴이 비완충된 피복물 내에 있을 수 있는 츄잉 검을 개시한다. 이 개념은 피복된 츄잉 검으로부터의 니코틴의 신속한 방출을 제공할 수 있지만, 니코틴의 볼측 흡수가 충분히 빠른 것은 아니다. 방출된 니코틴 중 즉시 흡수되지 않은 부분은 타액에 의해 위장(G.I.)관으로 쓸려 내려갈 것이며, 이에 의해 딸꾹질 및 기타 G.I 부작용을 일으킬 수 있다. 일단 G.I. 경로에 흡수되면, 이렇게 삼켜진 니코틴은 초회 통과 대사(first pass metabolism)된다.

WO 제00/13662호는 활성제의 전신적, 경구 투여를 위한 츄잉 검을 개시하며, 이에 의해 상기 활성제는 츄잉 검 조성물에 의해 2상(bi-phasic) 방식으로 투여된다. 이 2상 전달은, 예를 들어 피복물로부터가 아닌, 검 기질에 의해 얻어진다.

WO 제00/19977호는 활성제의 전달을 위하여, 실질적으로 수분이 없고 가능한 피복된 츄잉 검을 개시한다. 니코틴은 바람직하게는 캡슐화된다. 가능한 피복물은 완충되지 않는다.

WO 제00/35296호는 비완충된 피복물을 갖는 니코틴-함유 피복 츄잉 검을 개 시한다.

WO 제02/102357호는 니코틴-함유 피복 츄잉 검을 개시하며, 여기서 적어도 하나의 피복층이 완충된다. 이 검은 구강내에서의 니코틴의 개선된 경점막 흡수를 제공한다. 이에 의해 더욱 시가렛 같은 만족감이 달성되어, 흡연에 대한 충동이 보다 신속하게 감소된다. 그러나, WO 제02/102357호에 제안된 완충제는 오프-노트(off-note)를 갖는다. 따라서, 이러한 오프-노트 맛을 감추기 위해 하나 이상의 향미제가 당해 검에 첨가될 것이 요구된다. 또한, WO 제02/102357호의 피복된 검의 층들에 대한 건조 시간이 허용할 수 없을 정도로 길다.

본 발명은 상기 문제에 대한 해결을 제시한다.

발명의 요지

구강내에서 용해시키려는 의약품을 제형화할 때에는, 감각수용성 특성(organoleptic characteristics)이 필수적이다. 대다수의 경우, 활성 성분의 충분한 흡수를 달성할 수 있기 위해서, 구강내에서 최적의 pH를 수득할 필요가 있다. 당해 제품 내에 완충제를 사용함으로써, 상기 pH를 조정할 수 있다. 그러나, 일반적으로 사용되는 완충제는 대다수가 상이한 오프-노트를 갖는다. 따라서, 하나 이상의 향미제 및/또는 맛 차폐제를 통상적으로 제형에 첨가하여, 이들 오프-노트를 감춘다. 더욱이, 향미제는 제형 중에 사용되기도 하여 기분좋은 맛을 갖는 제품을 완성시킨다. 오프-테이스트(off-taste)를 전혀 갖지 않는 완충제의 사용 가능성은 제형화를 용이하게 하고, 향미 및/또는 맛 차폐 공정의 복잡성을 감소시킨다.

완충제 트로메타몰은 고유의 맛이 없으며, 그 결과 경구 섭취용 제품 내에 트로메타몰을 사용하는 것이 유익함을 알아내었다. 보다 구체적으로는, 적어도 하나의 완충되거나 비완충된 코어, 임의의 형태의 니코틴 및 임의로 니코틴 모방제, 적어도 하나의 피복층 및 임의로 하나 이상의 다른 첨가제(들)를 포함하며, 상기 적어도 하나의 피복층은 완충되고, 이에 의해 완충제로서 적어도 트로메타몰이 사용되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품이 제공되어 있다.

제품 내에 활성제와 완충제 둘 다를 사용할 경우, 어떠한 원하지 않는 화학 반응을 피하기 위해, 이들 2개의 성분을 격리시켜 둘 필요가 있다. 따라서, 이들 성분은 예를 들어 개별적인 층들 내에 위치시켜야 한다. 이러한 상이한 층들의 건조 시간은 매우 길 수 있으며, 합리적인 공정 시간 범위를 벗어날 수 있다. 다수의 상이한 완충제를 평가하여 허용되는 건조 시간을 제공하는 완충제를 알아내더라도 허용가능한 결과를 수득하지 못했지만, 놀랍게도 본 발명의 제형을 제조하는 방법에 트로메타몰을 도입하면 허용되는 건조시간이 수득된다. 상술한 바와 같이, 트로메타몰은 완충 목적을 위한 현저한 특성을 가지만, 이에 의해 오프-노트 및 긴 건조 시간에 관한 문제가 예방된다.

당해 기술분야에서 알려진 상기의 단점을 고려하여, 개체의 구강내에서 니코틴의 신속한 경점막 흡수를 위해 니코틴을 개체에게 전달하려고 시도할 경우, 본 발명은 사용되는 완충제로부터의 오프-노트를 예방하면서, 동시에 당해 제품의 피복층들에 대한 허용되는 건조 시간을 수득하고, 개체의 구강내에서 니코틴의 신속한 경점막 흡수를 위한 신규하고 개선된 제품, 시스템 및 방법을 제공한다.

본 발명의 목적은 개체의 니코틴의 신속한 흡수를 위한 효율적이고 효과적인 제품과, 방법 및 시스템을 제공하는 것이며, 이전에 공지된 제품 및 방법의 단점을 예방하는 것이다.

따라서, 본 발명은 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 방법을 제공하며, 이 방법은 개체에게 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 상기 피복된 경구 투여형을 개체의 구강내로 투여하는 단계 및, 상기 피복된 경구 투여형 제품 중의 임의의 형태의 니코틴을 구강내의 타액 속에 방출시켜, 개체의 체순환으로 흡수시키는 단계를 포함하며, 뿐만 아니라 본 발명은 상기 피복된 경구 투여형의 제조 방법을 제공한다.

피복된 경구 투여형은 구강내에서 1차적으로 니코틴을 방출하려는 것이다. 당해 피복된 경구 투여형은 바람직하게는 츄잉 검, 저작성(chewable) 정제, 정제, 용융(melt) 정제, 로젠지제(lozenge) 또는 경질 보일 캔디(hard boiled candy)이다. 특히 관심 있는 것은 피복된 츄잉 검이다. 그러나, 본 발명은 롤리팝 형 장치나, 투여하는 동안에 사용자에게 잡는 것을 요구하는 기타 장치는 포함하지 않는다. 이러한 장치는 치아에 손상을 일으킬 위험이 있고, 니코틴의 투여시에 정밀하게 계량하지 못하고, 불필요한 캔디 배합물으로 존재하기 때문에, 특히 적합하지 않다. 본 발명의 모든 투여형은, 일단 구강내에 적용되면, 당해 투여형을 구강 밖으로 및 구강 안으로 임의로 빼고 넣을 수 있게 하기 위한, 구강 밖으로부터의 부재에 의해 취급되는 것을 필요로 하지 않는다.

하기의 기재가 피복된 츄잉 검이나 정제에 관한 것일 경우, 이러한 기재는 본 발명의 다른 피복된 경구 투여형에도 필요한 변경을 가하는 것(mutatis mutandis)으로 이해해야 한다.

또한, 본 발명은 흡연이나 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한, 및/또는, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하는 방법을 제공하며, 이 방법은 담배 함유 물질을 상기 피복된 경구 투여형으로 적어도 일부 대체하는 단계, 개체에게 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 피복된 경구 투여형을 개체의 구강내로 투여하는 단계 및 피복된 경구 투여형의 임의의 형태의 니코틴을 구강내의 타액 속에 방출시켜, 개체에 의해 흡수시키는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명은 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 시스템을 제공하며, 이 시스템은 상기 피복된 경구 투여형 및 흡연이나 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 수단을 포함하며, 뿐만 아니라 흡연이나 아니면 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기기 위한, 및/또는, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 시스템을 제공하며, 이 시스템은 상기한 바와 같은 피복된 경구 투여형 및 흡연이나 아니면 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 방법을 포함한다. 상기 시스템은, 적어도 다른 방법이 구강 스프레이제, 비내 스프레이제, 경피 패치제, 흡입 장치, 로젠지제, 정제 및 비경구적 방법, 피하 방법, 및 경점막 방법을 통한 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 시스템 또는 아니면 담배의 사용일 수 있다.

또한, 본 발명은 피복된 경구 투여형에 관한 것이며, 이는 적어도 하나의 코어, 임의의 형태의 니코틴 및/또는 니코틴 모방제, 적어도 하나의 피복층 및 임의 로 적어도 하나 이상의 다른 첨가제를 포함하며, 상기 적어도 하나의 피복층은 적어도 트로메타몰로 완충된다.

단독 완충제로서, 또는 주요 완충제로서 트로메타몰을 사용함으로써, 상기 피복된 경구 투여형에서는, WO 제02/102357호에 따른 검 제품에 관련된 문제, 즉 사용되는 완충제로부터의 오프-노트 및 피복층들에 대한 지나치게 긴 건조 시간에 관련된 문제가 해결된다.

2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올인 트로메타몰은, 예를 들어 트로메타민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 트리스(TRIS)라고도 명명되며, "생물학적 완충제" 및 "알칼리화제"로 알려져 있다(참조: The Merck Index, 13^th Edition, 2001 등).

완충제로서 트로메타몰을 포함하는 니코틴 함유 관장제가 알려져 있다(참조: Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology 30(3):260-5, 1998 June). 상기 관장제는 궤양성 대장염을 치료하기 위한 것으로, 국소 치료를 위한 것이며, 전신 치료를 위한 것이 아니다.

미국 특허 제5,783,207호는 당해 기질을 빠는 것에 의해 니코틴이 구강으로 투여될 수 있도록, 고정 부재(holder member)에 부착된 니코틴-함유 기질을 포함하는 롤리팝 형의 장치를 개시하고, 이에 의해 고정 부재는 사용자의 입 밖으로 및 입 속으로 기질을 임의로 빼고 넣을 수 있도록 배치된다. 당해 기질은 트로메타몰과 같은 완충제를 함유할 수 있다. 상기 '207호는 츄잉 검, 정제 및 로젠지제의 사용을 명백히 거부하고 있는데, 이는 이들 제형이 상기 '207호의 발명에 적합하지 않기 때문이다. 이는 상기 '207호가 니코틴-및-트로메타몰-함유 츄잉 검, 정제, 로젠지제 또는, 홀더 부재에 부착되지 않은, 구강내 전달을 위한 다른 투여형을 교시하지 않음을 의미한다.

WO 제01/30288호는 상세 목록 중에, 구강 점막 전달용 제형 내에 사용되는 니코틴과 트로메타몰을 개시하는데, 이러한 제형은 용해제를 가지며, 이와 함께 예를 들어 니코틴은 특정 형태의 고용체로 존재한다. 본 발명에서는 니코틴은 이러한 고용체가 아니다.

본 발명의 피복된 경구 투여형은 적어도 하나의 완충된 코어를 추가로 포함할 수 있으며, 또한, 임의의 형태의 니코틴이 적어도 하나의 피복층의 일부이거나 적어도 하나의 피복층들의 적어도 하나일 수 있다. 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 피복층은, 당해 검이나 정제의 투여시에, 타액의 pH가 0.3 내지 4 pH 유니트(unit)로 증가되거나, 바람직하게는 0.5 내지 2 pH 유니트로 증가되는 방식으로, 적어도 트로메타몰에 의해 완충된다. 완충제 트로메타몰은, 알칼리 금속(예를 들어, 칼륨 및 나트륨), 또는 암모늄의, 카보네이트(비카보네이트 또는 세스퀴카보네이트 포함), 글리시네이트, 포스페이트, 글리세로포스페이트 또는 시트레이트, 예를 들어, 시트르산 삼나트륨 및 시트르산 삼칼륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 완충제로 보충될 수 있다. 트로메타몰을 기타 완충제로 보충하는 주요 이유는 첨가된 완충제의 중량당의 알킬화 능력을 증가시키기 위한 것이다.

본 발명의 피복된 경구 투여형은 본 발명에 따라 임의의 형태의 니코틴을 개 체에게 신속하게 전달하는 데 사용될 것이며, 또한 통상의 흡연이나 담배 사용 후에 얻어지는, 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 신속한 및/또는 지속적인 및/또는 완전한 감소를 위해, 및/또는 흡연하지 않고 흡연 만족감 및 흡연에 대한 충동의 감소와 유사한 흡연 만족감을 제공하기 위해 사용될 수 있다.

도 1은 2개의 제형에 대한 AUC_10분, 즉 0에서 10분까지, 투여 후 시간에 따른 니코틴의 혈장 농도의 곡선하 면적을 나타낸다. 이들 두 제형은 각각, 본 발명에 따라 코어가 3mg 니코틴을 포함하고, 완충된 피복물이 1mg 니코틴을 포함하는 피복된 츄잉 검(실선으로 나타남)과, 4mg 니코틴을 포함하는 비피복된 츄잉 검(점선으로 나타남)이다. 상기 피복물은 검당, 5mg 탄산나트륨과 혼합된 15mg 트로메타몰로 완충하였다.

상기 설명한 피복된 검의 코어 및 상기 비피복된 검은, 이들의 각각의 상이한 니코틴 함량을 제외하고는, 본질적으로 동일한 조성을 가진다.

두 곡선은 18세 내지 50세(평균 28세)의 남자 8명과 여자 10명의 18명으로부터 얻어진 혈액 시료에 관한 데이터로부터 생성되었다. 플롯된 값은 기초값을 뺀 평균값이다.

도 1은 피복된 검에 대한 AUC_10분이, 총 니코틴 함량이 동일한 비피복된 검에 대한 AUC_10분보다 크다는 것을 명백히 보여준다.

정의

본 발명에 사용되는 용어 "코어(core)"는, 그 위로 하나 이상의 피복층이 적용되는 개체(entity) 또는 핵을 의미한다.

본 발명에 사용되는 용어 "흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 신속한 감소"는 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 감소를 달성하도록 하는 개체의 초회 자극(initial priming)을 의미한다.

본 발명에 사용되는 용어 "지속적인"은 시간에 걸쳐 장기화되는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "완전한 감소" 또는 "완전한"은 완전한 감소 또는 실질적으로 완전한 감소를 의미한다.

용어 "제어 방출"은 개체의 구강내에서 검이나 정제를 활발하게 씹거나 빠는 행위의 도움으로 검이나 정제로부터 물질이 방출되는 것을 의미하며, 이에 의해 활발히 씹거나 빠는 것은 물질의 방출량을 제어하는 것이다.

용어 "서방출(slow release)"은, 예를 들어 씹거나 할 때, 예를 들어 수 분 내지 1시간의 기간에 걸쳐, 검이나 정제로부터 방출되는 것을 의미한다.

용어 "단위 제형"은 하나의 츄잉 검이나 정제 제품을 의미한다.

용어 "일시적인"은 비영구적인 변화를 의미하며, 이에 관하여, 특정 기간 후에 관련 상태가, 예를 들어 생물학적 또는 생리학적 상태가 상기 변화 전의 수치나 거동으로 되돌아올 수 있다는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 용어 "볼의" 및 "볼측으로"는 구강의 전 조직 또는 일부 조직에 속한다.

본 명세서에서, 용어 "구강내 전달"은 구강 조직에 의한 활성 요소의 흡수를 통해 전신의 혈액 순환으로의 전달을 의미한다.

용어 "고정 부재"는 투여형에 부착되어 당해 투여형을 구강 밖으로 및 구강 안으로 임의로 넣고 뺄 수 있게 만든 부재를 말한다. 이러한 고정 부재의 예는 롤리팝의 스틱이다.

피복된 경구 투여형

기존의 니코틴 츄잉 검, 및 기타 경구 투여형은 흡연에 비하여 니코틴의 서방출 및 느린 흡수를 제공한다. 이는 항상 실제로 흡연할 때의 만족감을 확실히 주지는 않는데, 실제로 흡연할 때에는 니코틴의 초회의 신속한 흡수가 흡연자나 담배 사용자, 즉 개체에게 만족감을 주는 것이 달성된다. 따라서, 상기한 바와 같이, 본 발명은 개체에게 니코틴의 흡수를 향상시키기 위한 피복된 츄잉 검이나 정제 제품에 관한 것이며, 상기 흡수는 현재 니코틴 츄잉 검 기술분야에서 공지된 수단 및 방법에서 보다 더 빠르다. 구강내에서의 니코틴의 이러한 신속한 경점막 흡수는, 더욱 시가렛 같은 만족감과 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 보다 신속한 감소를 줄 것으로 기대된다.

본 발명의 피복된 츄잉 검이나 정제 제품은 적어도 하나의 코어, 임의의 형태의 니코틴 및/또는 니코틴 모방제, 적어도 하나의 피복층 및 적어도 하나의 다른 첨가제를 포함하며, 상기 피복층의 적어도 하나는 완충된다.

적어도 하나의 코어가 다른 양태에서 완충될 수 있다. 코어는 적어도 하나의 피복층과 같거나 다른 완충 방법으로 완충될 수 있다.

적어도 하나의 피복층 및 임의로 적어도 하나의 코어의 완충은, 당해 기술분야에서 공지된 츄잉 검이나 정제 제품에 비하여 니코틴의 향상된 흡수 활성을 제공하는 피복된 츄잉 검이나 정제 제품을 생성한다. 가장 중요하게는, 완충은 트로메타몰의 사용을 통하여 적어도 일부 달성된다는 것이다.

당해 츄잉 검이나 정제 제품은 의약용(medicated) 츄잉 검이나 정제일 수 있다. 본 명세서에서 의약용 츄잉 검은, 기재의 주성분이 검인 고체 또는 반고체의 단일 용량 제제를 의미하며, 이는 씹도록 된 것이며 삼키도록 된 것은 아니며, 여기서 츄잉 검은 약물 전달 시스템으로서 작용한다. 이들은 하나 이상의 활성 물질을 함유하며, 이 물질은 씹으면서 방출된다. 본 발명에서 활성 물질은 전신 전달을 의도한 니코틴 및/또는 니코틴 모방제이다.

완충제

구강으로부터 체순환으로의 니코틴 흡수는 타액의 pH, 혈장의 pH 및 니코틴의 pKa(약 7.8)에 의존한다. 타액의 pH를 6.8로 가정할 경우, 단지 약 10%의 니코틴만이 유리 염기 형태로 있을 것이다. 따라서, 유리 염기 형태(이는 우세적으로 점막을 통하여 흡수되는 형태이다)의 니코틴의 흡수를 촉진시키기 위해서는, 타액의 pH가 바람직하게는 pH 7 이상 pH 10 이하로, 보다 바람직하게는 pH 8 이상 pH 9.5 이상으로 증가되어야 한다. pH 8.8에서, 약 90%의 니코틴이 유리 염기 형태로 있을 것이다.

따라서, 본 발명에 따르면, 피복된 츄잉 검이나 정제 제품이 완충된다. 이는 생리적으로 허용되는 완충 물질 또는 제제를 포함하거나, 다른 수단에 의해 달성될 수 있으며, 이에 의해 상기 물질, 제제 또는 다른 수단은 트로메타몰을 적어도 일부 포함한다. 다른 수단에는 제품 내의 임의의 성분이 포함되며, 이는 정상적으로는 완충제로서 작용하지 않으며, 예를 들어 자체 완충 첨가제 또는 검 베이스이다.

본 발명에 따르면, 적어도 하나의 피복층이 완충된다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 코어도 완충된다.

특정 양태에서, 적어도 하나의 피복층이, 당해 검이나 정제의 투여시에 타액의 pH가 0.3 내지 4 pH 유니트, 바람직하게는 0.5 내지 2 pH 유니트로 증가되는 방식으로 완충된다. 당해 완충은 피복층(들)의 용융, 붕해 또는 용해시에, 개체의 타액의 일시적인 완충을 달성하도록 설계된다. 이 변화는 일시적이므로, pH는 소정 기간 후에 정상값으로 되돌아올 것이다.

마찬가지로, 적어도 하나의 코어가 완충될 수 있다. 이는 코어를 씹거나 검이나 정제 제품을 빠는 동안에 pH에서의 상기 변화를 보장하게 할 수 있으며, 여기서 씹거나 빠는 것은 적합한 완충제 또는 물질 또는 다른 수단이 타액의 pH에서의 일시적인 변화를 일으킬 수 있게 하고, 예를 들어 pH를 증가시킨다.

pH에서의 변화, 예를 들어 타액의 상기 pH에서의 증가를 채택함으로써, 구강내 니코틴의 경점막 흡수가 변화되며, 예를 들어 타액이 본 발명에 따라 완충되지 않을 경우의 니코틴 흡수에 비하여 증가된다. 또한, 본 발명에 따라 구강내에서 니코틴의 경점막 흡수가, 본 발명에 따라 완충되지 않은 경우보다 더 빠르기 때문에, 삼켜서 위장(G.I.)관에 도달하는 니코틴은 더 적을 것이다. G.I.관에 도달하는 니코틴은 초회 통과 대사(first pass metabolism)되며, 이는 손실되지 않고 흡수된 니코틴의 총량을 감소시킨다. 이는, 본 발명에서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따라 완충제와 동시투여되지 않는 니코틴의 생체이용성이, 완충제와 함께 투여되는 경우보다 일반적으로 더 낮을 것임을 의미한다.

본 발명의 또 다른 양태에는, 적어도 하나의 피복층이 임의로 알칼리 금속(예를 들어, 칼륨 또는 나트륨), 또는 암모늄의, 카보네이트(비카보네이트 또는 세스퀴카보네이트), 글리시네이트, 포스페이트, 글리세로포스페이트, 또는 시트레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 완충제와 함께 트로메타몰을 사용함으로써 완충되는 배합물이 포함된다.

또 다른 양태에는 트로메타몰과 시트르산 삼나트륨 또는 시트르산 삼칼륨과의 배합물, 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.

또 다른 양태에는 트로메타몰을, 상이한 포스페이트계, 예를 들어 인산 삼나트륨, 인산수소 이나트륨; 및 인산 삼칼륨, 인산수소 이칼륨, 및 수산화칼슘, 나트륨 글리시네이트; 및 이들의 혼합물과 사용하는 것이 포함될 수 있다.

알칼리 금속의, 카보네이트, 글리시네이트 및 포스페이트는 추가적인 완충제로서 바람직하다.

상응하게 pH를 증가시키지 않고 완충 능력을 더욱 증가시키기 위하여, 특정 양태에서는 제1 트로메타몰 완충제에 대하여 제2 또는 보조 완충제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 완충제를 사용할 수 있다. 제2 또는 보조 완충제는 이 목적을 위해 바람직한 알칼리 금속 비카보네이트으로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 알칼리 금속의 카보네이트 또는 포스페이트와, 알칼리 금속 비카보네이트의 혼합물 및, 트로메타몰을 포함할 수 있다.

츄잉 검이나 정제 조성물 내의 완충제(들)의 양은, 특정 양태에서는 상기에서 명시한 바와 같이 타액의 pH를 7 보다 크게 올려, 구강내의 타액의 pH를 7 보다 크게, 예를 들어 pH 7 내지 11로 일시적으로 유지하기에 충분한 것이 바람직하다.

상이한 니코틴 투여 형태에 대해 상기 pH 증가를 달성하기 위해 요구되는 완충제의 양은 당업자에 의해 용이하게 계산된다. pH에서의 증가의 범위 및 지속시간은 사용되는 완충제(들)의 유형 및 양과, 이외에 당해 완충제가 제품 내에 분포되는 곳(즉, 적어도 하나의 피복층 및 임의로 적어도 하나의 코어 내)에 따라 결정되며, 하기 단락에서 상세히 기재된다.

니코틴은 상이한 형태로, 예를 들어 상이한 복합물 또는 염으로 투여될 수 있다.

피복

본 발명의 특정 양태의 예에는 피복된 검, 정제 또는 기타 투여형이 포함된다. 본 발명의 하나의 양태에 따르면, 츄잉 검이나 정제는 적어도 하나의 피복층을 포함하는 피복된 츄잉 검이나 정제이다. 츄잉 검, 정제 또는 기타 경구 투여형의 피복 공정은 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 본 발명은 개체에게 투여된 임의의 형태의 니코틴의 흡수를 용이하게 하기 위하여 피복물을 제공한다. 츄잉 검이나 정제 제품을 피복하는 공지된 목적은, 파삭함(crispiness)을 주거나, 맛을 개선시키거나, 또는 예를 들어 저장하는 동안에 검이나 정제를 보호하거나, 또는 검이나 정제 제품의 좋지 않고 거슬리는 맛을 저감시키는 것일 수 있다.

본 발명에 따른 특정 양태는 경질 피복, 필름 피복, 프레스/압축 피복 또는 용융 피복을 사용할 수 있다.

당해 필름 및 경질 피복에 대해서는, 피복 절차가 수동일 수 있거나, 또는 상이한 형상의 팬 또는 유동층을 회전시킬 때, 당해 피복물이 검이나 정제 코어/펠릿 위로 스프레이될 수 있으며, 이때 용매, 예를 들어 물 또는 유기 용매의 증발도 함께 수행된다.

경질 피복은 다단계 공정이며, 하기 단계로 나눌 수 있다.

1. 코어들의 밀봉 단계

2. 서브피복 단계

3. 평활화, 또는 광택 단계

4. 착색 단계

5. 연마 단계

6. 임의로 인쇄 단계

경질 피복된 코어는 원래의 코어로부터 남아 있는 가시적인 날카로운 부분(edge)이 적은, 보다 온화한 프로파일을 갖는다. 당 알코올 용액 위에 분말로 산포하거나, 당 알코올 용액 내 건조 분말의 도포에 의한 서브피복물이 사용될 수 있다. 당해 코어는, 예를 들어 경질 피복 팬을 사용하는 패닝 기술 또는 어느 정도는 자동으로 할 수 있는 다른 보다 정교한 기술에 의해 경질 피복할 수 있다. .

경질 피복에서 당은 수크로오스, 당 알코올, 폴리알코올, 폴리올 및 이들 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

또한, 경질 피복에 사용되는 당은 특정 양태에 따르면, (1) 칼로리가 낮거나 실질적으로 없고, (2) 보통의 당보다 충치 촉진이 적은 인공 감미제, 또는 이와 당 및/또는 당 알코올의 배합물이다. 인공 감미제 및 이러한 배합물의 예는 하기의 "기타 첨가제"에 주어져 있다. 필름 피복은, 통상적으로 스프레이법에 의해, 코어를 둘러싸는 중합체 박막의 침착을 포함한다. 이 용액은 회전되는 혼합 상(mixed bed)으로 스프레이될 수 있다. 건조 조건은 각 코어 둘레에 피복 물질의 박막 침착을 남겨두도록 용매의 제거를 허용한다.

당해 피복 용액 및 현탁액의 조성물은 공정의 다른 부분 동안에 상이할 수 있다.

프레스 피복은 이미 제조된 코어 둘레에 과립상 물질을 압축시키는 것을 포함한다. 프레스/압축 피복을 이용하여, 추가의 코어가 최초의 코어(들)의 외부에 프레스된다.

니코틴 수소 타르트레이트(NHT)가 니코틴 형태로 사용될 경우에는, NHT와 완충제가 개별적인 층 내에 보유됨으로써, 특히 경질 피복물이 사용될 때, 피복물 내에서 NHT와 완충제가 서로 적합하게 분리된다. NHT-함유 층과 완충제(들)를 포함하는 피복물 사이의 수분 차단층(barrier)은, 피복 공정 동안에, 산염 NHT와 완충제(들) 사이의 상호작용을 방지하기 위해 적용될 수 있다. 적합한 수분 차단층은, 예를 들어 무극성 지질 및 왁스, 예를 들어 카르나우바 왁스, 에틸 셀룰로오스 또는, 에틸 셀룰로오스와 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)의 배합물 및/또는 유기 용매 또는 용매 혼합물로부터의 가소제, 수성 에틸 셀룰로오스 분산액, 예를 들어 아쿠아코트 EDC(Aquacoat EDC)(제조원: FMC Corp., 미국 펜실베니아주 필라델피아 소재) 또는 슈어리즈(Surelease)(제조원: 칼라콘(Colorcon), 미국 펜실베니아주 필라델피아 소재)이며, 바람직하게는 가소제, 세피필름(Sepifilm) LP 007 또는 LP 010(제조원: 세픽(Sepic), 프랑스 파리 소재)(HPMC 및 스테아르산을 주 기재로 함), 오파드리 AMB(Opadry AMB) 또는 고성능 오파드리 II(제조원: 칼라콘)(폴리비닐알코올을 주 기재로 함)와의 배합물, 및 에우드라지트(Eudragit) L30 D-55 또는 EPO(제조원: 룀(Rohm), 독일 소재)로서 폴리메타크릴레이트이다. 선택되는 차단제막의 유형에 따라, 당해 수분 차단층은 바람직하게는 피복 전 중량의 약 0.3% 내지 약 5%의 중량으로 계산된다.

하나 이상의 첨가제가 피복물 또는 코어(들)에 첨가될 수 있다. 첨가제는 "기타 첨가제" 단락에서 상세히 기재된다.

코어

본 발명에 따른 피복된 츄잉 검 내의 검 베이스의 양은 검 코어의 총 중량의 약 15 내지 80%이며, 바람직하게는 약 40% 이상이며, 예를 들어 40 내지 80%의 범위이다. 니코틴의 가장 바람직한 서방출을 위해 채택되는 검 베이스의 양은, 니코틴이 유리 염기로 사용될 경우나 흡수된 형태로 사용될 경우, 통상적으로 더 높은 범위로 존재한다.

검 베이스는 당해 기술분야에서 알려진 통상적인 성질을 가질 수 있다. 예를 들어, 이는 상업적 공급원으로부터 용이하게 입수할 수 있는 천연이나 합성 기원의 검 베이스가 포함될 수 있다. 천연 검 베이스에는, 예를 들어 치클(chicle), 젤루통-(jelutong-), 레치 데 카스피-(lechi de caspi-), 소흐-(soh-), 시아크(siak-), 카티아우-(katiau-), 소르와-(sorwa-), 발라타-(balata-), 펜다레-(pendare-), 말라야-(malaya-), 및 복숭아 검, 및 천연 코우트초우크(cautchouc) 및 천연 수지, 예를 들어, 다마르(dammer) 및 매스틱스(mastix)를 포함힌다. 합성 검 베이스는 하기 물질의 혼합물이다:

- 탄성 중합체(예를 들어, 중합체 및 저작성 물질),

- 가소제(예를 들어, 수지, 탄성 중합체 및 용매),

- 충전제(예를 들어, 품질 개량제(texturizer) 및 수불용성 보조제),

- 연화제(예를 들어, 지방),

- 유화제,

- 왁스,

- 항산화제 및

- 항점착제(예를 들어, 비닐 중합체 및 친수성 수지).

검 베이스의 다른 예는 한천, 알기네이트, 아라비아 검, 카로브 검, 카라기난, 가티 검(ghatti gum), 구아 검, 카라야 검, 펙틴, 트라가칸트 검(tragacanth gum), 로커스트 빈 검, 젤란 검(gellan gum) 및 크산탄 검(xanthan gum)을 포함하는 검이다.

겔화제의 예에는 아라비아 검, 전분, 젤라틴, 한천 및 펙틴이 포함된다.

임의의 형태의 니코틴 및 완충제(들)가 본 발명에 따라 츄잉 검 덩어리 내에 혼입될 경우, 다양한 종류의 츄잉 검 조성 및 츄잉 검 베이스의 양을 다양하게 이용할 수 있다. 여러가지 츄잉 검 제품은, 니코틴 수준, 니코틴 분포 및 기타 첨가제에 관해서, 소비자의 기호 및 사용 목적에 따라 상이하게 구성할 수 있다.

상기 성분들은, 혼합, 롤링 및 스코링(scoring) 기술을 사용하여, 그리고 각각 직접 압축 기술을 사용하여 검을 제조하는 데 적합한 품질을 가질 수 있다.

정제의 코어에 대해서는 실시예 6을 참조한다.

활성 성분

본 발명에 따르면, 피복된 츄잉 검이나 정제 제품은 임의의 형태의 니코틴 및/또는 니코틴 모방제를 포함한다. 특정 양태에서, 니코틴은, 적어도 하나의 피복층의 일부이거나, 다층이 사용될 경우에는, 적어도 하나의 피복층들의 적어도 하나이다.

또 다른 양태에서, 니코틴은 츄잉 검이나 정제 코어의 일부이거나, 다중 코어가 사용될 경우에는, 츄잉 검이나 정제 코어들의 적어도 하나이다.

또 다른 양태에서, 니코틴은 적어도 하나의 피복층의 일부이거나 적어도 하나의 피복층들의 적어도 하나이며, 츄잉 검이나 정제 코어이거나 츄잉 검이나 정제 코어들의 적어도 하나이며, 빠른 자극 또는 흡연 및/또는 담배 사용에 대한 충동의 신속한 감소를 얻도록, 개체의 구강내 니코틴의 신속한 흡수를 제공한다. 또한, 이에 의해 니코틴의 전신 유지 수준(systemic maintenance level)을 달성될 수 있다.

니코틴에 대해서는, 니코틴, 3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘이 포함되며, 이의 염기 형태에 대해서는, 합성 니코틴과, 이외에 담배 식물, 또는 이의 부분들, 예를 들어 니코티아나(Nicotiana) 속으로부터의 니코틴 추출물 단독 또는 이들의 배합물; 또는 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.

니코틴 제제라로도 불리는 니코틴은 구강내의 타액으로의 니코틴 제제의 방출을 용이하게 하기 위하여, 또한 구강내 타액으로부터 개체의 체순환으로의 니코틴의 연속적인 흡수를 용이하게 하기 위하여, 타액 속에서 가용인 형태이어야 한다.

니코틴을 니코틴 레지네이트 복합물(NRC) 형태로 사용할 수 있다. NRC의 용해도는 완충제의 존재하에서 증가된다.

바람직한 양태에서, 임의의 형태의 니코틴은, 니코틴 염, 니코틴의 유리 염기 형태, 니코틴 유도체, 예를 들어 니코틴 양이온 교환제, 니코틴 포접(inclusion) 복합물(예를 들어, 베타사이클로덱스린과 복합물을 형성하는 니코틴) 또는 비공유결합 상태의 니코틴, 제올라이트에 결합된 니코틴, 셀룰로오스 또는 전분 미세구에 결합된 니코틴, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다수의 니코틴 염이 알려져 있으며, 예를 들어 표 1에 기재된 염이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 모노타르트레이트, 수소 타르트레이트(비타르트레이트(bitartrate)이라고도 함), 시트레이트, 말레이트, 및/또는 하이드로클로라이드이다.

니코틴 염 형성을 위해 사용 가능한 산

산	산 : 니코틴의 몰 비*
포름산 아세트산 프로피온산 부티르산 2-메틸부티르산 3-메틸부티르산 발레르산 라우르산 팔미트산 타르타르산 시트르산 말산 옥살산 벤조산 겐티스산 갈산 페닐아세트산 살리실산 프탈산 피크르산 설포살리실산 탄산 펙트산 알긴산 염산 염화백금산 규소텅스텐산 피루브산 글루탐산 아스파르트산	2:1 3:1 3:1 3:1 3:1 3:1 3:1 3:1 3:1 2:1 2:1 2:1 2:1 1:1 1:1 1:1 3:1 1:1 1:1 2:1 1:1 1:5 1:3 1:2 2:1 1:1 1:1 2:1 1:1 1:1

* 제조시의 권장사항

포접 복합물은 사이클로덱스트린일 수 있으며, 예를 들어 β-사이클로덱스트린이다.

적합한 양이온 교환제는 하기 표 2에 주어져 있으며, 미국 특허 제3,845,217호에 상세히 개시되어 있다. 바람직한 것은 폴리아크릴레이트의 니코틴 양이온 교환제이며, 예를 들어 암버라이트(Amberlite) 콜렉션(제조원: Rohm & Haas)이다.

또한, 본 발명에 따른 제품은 니코틴 모방제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 입속과 목구멍에서 얼얼한 감각(tingling sensation)을 제공하는, 니코틴 같은 얼얼한 매운맛(acrid burning taste)을 갖는 임의의 적합한 제제일 수 있다. 니코틴 모방제의 예는 캡사이신, 피페린 및 진저론이다.

하나 이상의 첨가제를 당해 피복물 또는 코어(들)에 첨가할 수 있다. 첨가제는 하기 절 "기타 첨가제"에 상세히 기재된다.

니코틴의 양 및 분포

본 발명에 따른 임의의 형태의 니코틴은 개체에게 효과를 달성하기 위한 용량을 제공하기 위해 제형화된다. 이 효과는 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하는 것일 수 있다. 투여된 임의의 형태의 니코틴의 다른 효과는 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 감소일 수 있다.

또한, 이 효과는 흡연에 대한 충동의 감소와 흡연하지 않고 얻는 흡연 만족감의 배합일 수도 있다. 니코틴의 양은 개체에게 이러한 효과를 제공하기에 충분해야 한다. 이 양은 물론 사람에 따라 다양할 수 있다.

본 발명에 따르면, 저작성 검이나 정제 제품의 양태에는, 임의의 형태의 니코틴이, 피복된 츄잉 검이나 정제 제품의 피스당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.05 내지 10mg의 양으로 존재하는 양태가 포함된다. 이는 다른 양태에서 피복된 츄잉 검이나 정제 제품의 피스당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.05, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10mg을 포함할 수 있다.

바람직한 양태에는, 임의의 형태의 니코틴이, 피복된 츄잉 검이나 정제 제품의 피스당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.5 내지 6mg의 양으로 존재하는 양태가 포함될 수 있다.

보다 더 바람직한 양태는, 임의의 형태의 니코틴을, 피복된 츄잉 검이나 정제 제품의 피스당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.5 내지 4mg의 양으로 함유한다.

본 발명의 특정 양태에 따르면, 임의의 형태의 니코틴은 적어도 하나의 피복층의 일부이거나 적어도 하나의 피복층의 적어도 하나이다.

임의의 형태의 니코틴은, 적어도 하나의 피복층의 적어도 하나 내에서의 유리 염기 형태로 계산하여 0 내지 8mg의 양일 수 있다. 또 다른 실시 형태는 니코틴을, 적어도 하나의 피복층들의 적어도 하나 내에 0.1 내지 6mg의 양으로 포함하거나, 보다 바람직하게는 적어도 하나의 피복층의 적어도 하나 내에 0.1 내지 5mg의 양으로 포함한다.

임의의 형태의 니코틴이 다른 양태에서, 코어 내 및/또는 상이한 피복층 내에 분포될 수 있다. 피복된 츄잉 검이나 정제에 걸친 니코틴의 상이한 분포는 상이한 방법으로 개체에게 니코틴이 투여되는 것을 암시한다. 그렇다면, 이는 개체의 흡연이나 담배 사용에 대한 충동에 의존한, 서로 다른 개체의 서로 다른 요구에 따라, 당해 피복된 츄잉 검이나 정제의 조성물을 조정할 수 있다는 얼마간의 가능성을 제공할 수 있다.

니코틴의 방출, 및 흡수

구강내 흡수를 위해 현재 이용 가능한 니코틴-함유 제형, 예를 들어 츄잉 검 및 정제는, 흡연시에 비하여 니코틴의 서방출 및 느린 흡수를 제공한다. 상기 방출 및 흡수의 속도는 AUC_10분, 즉 투여 후 10분에서의, 투여 후 시간에 따른 니코틴 혈장 농도의 곡선하 면적으로 나타낼 수 있다. AUC_10분이 더 클수록 니코틴의 방출 및 흡수가 더 빠르다. 도 1은 4mg 니코틴을 함유하는 비피복된 츄잉 검에 대한 AUC_10분을 나타낸다.

본 발명에 따른 피복된 약제학적 제형 내의 니코틴의 방출은 하기의 적어도 하나의 단계로 진행된다.

I) 피복물 내 및 임의로 코어(들) 내의 하나 이상의 완충제의 용해는, 구강내 액체 pH의 최적화된 조정을 위하여 제공한다.

II) 만약 니코틴이, 바람직한 양태에서와 같이, 규정된 양으로, 예를 들어 다른 양태에 따라 상기에서 기재된 양으로, 상기 정의된 적어도 하나의 피복층들의 적어도 하나 내에 있다면, 니코틴의 방출은, 피복된 츄잉 검이나 정제의 피복물이 용융, 붕해 또는 용해되는 것이 허용되어, 상기 제품 내의 저작성 검이나 정제 코어를 노출시킬 때 수행된다. 당해 니코틴 및 이의 다양한 형태는, 예를 들어 씹어먹거나 빨아먹을 수 있는 검이나 정제의 사용에 의해, 피복물이 용융, 붕해 또는 용해되는 것이 허용될 때 그 시간 동안에, 피복물으로부터 구강내의 타액 속으로 방출된다. 이후에, 임의의 형태의 니코틴은 개체에 의해 추가로 흡수될 수 있다.

III) 씹어먹거나 빨아먹을 수 있는 검이나 정제로부터의 임의의 형태의 니코틴이, 예를 들어 검이나 정제 코어를 씹거나 빠는 것에 의한 제어 방출에 의해 방출되며, 이에 의해 씹는 것은 검이나 정제 코어로부터 방출된 니코틴의 양을 조절하는 것이다. 이에 의해, 니코틴의 방출이 일정 시간에 걸쳐 지속된다. 이 일정 시간은 다른 양태에서 약 5, 10, 20, 30 또는 40분일 수 있다.

당해 방출은 임의의 형태의 니코틴을 주어진 양으로 피복층들 및/또는 검이나 정제 코어로 혼입함으로써 다양하게 할 수 있다.

츄잉 검이나 정제 제품의 상이한 부분들로부터 방출되는 니코틴의 양이 가치가 있을 뿐만 아니라, 본 발명에 따르면, 개체의 체순환으로의, 니코틴의 구강으로부터의 특정 경점막 흡수, 및 이에 의해 하나 이상의 완충제가 구강의 액체의 pH에 대해 적합한 조정을 제공하는 것을 설명한다.

본 발명에 따르면, 당해 피복물 내 니코틴의 신속한 초회 방출 용량(initial burst dose)과, 이어서 완충된 피복물으로 인한 구강내에서의 신속한 경점막 흡수로 인해, 단시간 후에 만족감에 도달될 수 있다. 본 발명의 피복된 약제학적 제형으로부터의 니코틴의 구강내 흡수는, 바람직하게, 총 니코틴 함량이 동일한, 구강내 흡수를 위한 비피복된 고체 또는 반고체 약제학적 제형으로부터의 니코틴의 구강내 흡수보다 빠르다. 이는 본 제형에 대한 AUC_10분이, 총 니코틴 함량이 동일한, 구강내 흡수를 위한 비피복된 고체 또는 반고체 약제학적 제형에 대한 AUC_10분보다 더 높다는 것을 의미한다.

또한, 도 1은 코어 내에 3mg 니코틴을 포함하고, 피복물 내에 1mg 니코틴을 포함하는 본 발명에 따른 피복된 츄잉 검에 대한 AUC_10분을 나타내며, 이는 총 니코틴 함량이 비피복된 츄잉 검 내의 총 니코틴 함량과 동일하며, 이 비피복된 츄잉 검의 AUC_10분에 대해서도 도 1에 나와 있다. 도 1로부터 본 발명에 따른 피복된 츄잉 검에 대한 AUC_10분이, 총 니코틴 함량이 동일한 비피복된 츄잉 검에 대한 AUC_10분보다 크다는 것이 명백하다.

기타 첨가제

기타 첨가제를 당해 코어 및/또는 피복층들에 임의로 첨가할 수 있다.

임의의 첨가제에는 안정화제, 예를 들어 보존제(예를 들어, 항산화제); 유연제, 증점제, 충전제, 필름 형성제, 유화제, 활주제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방향제, 증강제, 착색제, 비타민, 광물, 불소, 구강 청정제 및 치아 미백제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 첨가제가 포함된다. 본 발명에 따르면, 이러한 첨가제 중 적어도 하나가 당해 제품에 임의로 첨가된다.

증강제는 본질적으로 구강으로부터의 니코틴의 경점막 흡수를 향상시키기 위해, 즉 증가시키기 위해 첨가된다.

감미제는 본질적으로 맛을 향상시키기 위해 첨가된다. 감미제는, 합성 또는 천연 당(예를 들어, 감미제로서 사용하기에 적합한 임의의 형태의 탄수화물)으로부터 선택되는 하나 이상의 원과, 이외에, 이른바 인공 감미제, 예를 들어 사카린, 나트륨 사카린, 아스파탐(뉴트라스위트(NutraSweet®)로 판매), 아세설팜 K(Acesulfame K) 또는 아세설팜, 칼륨 아세설팜, 타우마틴, 글리시리진, 수크랄로오스, 디하이드로칼콘, 알리탐, 미라쿨린, 모넬린, 스테브사이드를 포함한다.

적합한 감미제는 당 알코올, 예를 들어 소르비톨 및 자일리톨, 단당류(사탕수수 및 사탕무(수크로오스)로부터 추출된 당을 포함), 덱스트로스(글루코오스라고도 함), 프룩토오스(리불로오스라고도 함), 및 락토오스(젖당이라도고 함); 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨 시럽(또는 수소화 전분 가수분해물), 이소말트, 락티톨; 및 당의 혼합물[글루코오스 시럽(예를 들어, 덱스트로스, 말토오스 및 여러 가지 복합당의 혼합물을 함유하는 전분 가수분해물), 전환당 시럽(예를 들어, 덱스트로스 및 프룩토오스의 혼합물을 함유하는, 인버타아제에 의해 전환된 수크로오스(수크라아제 또는 사카라아제라고도 함)), 높은 당 함량 시럽(예를 들어, 특정 리불로오스, 덱스트로오스, 말토오스, 락티톨, 수크로오스, 수지, 덱스트린 및 고급 당(higher sugar)의 혼합물을 함유하는 당밀 및 벌꿀); 및 맥아 및 맥아 추출물을 포함함]로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다.

향미용 및 착향용 첨가제는, 하나 이상의, 합성 또는 천연의, 향미제 또는 방향제를 포함할 수 있다.

향미제 및 방향제는 에센셜 오일(알코올, 에스테르, 알데하이드 및 락톤의 혼합물을 함유하는, 잘게 자른 꽃, 잎, 과일껍질 또는 연한 과육의 증류물, 용매 추출물, 또는 냉압축물을 포함함); 에센스(에센셜 오일의 희석 용액 또는, 과일(예를 들어, 딸기, 나무딸기(raspberry) 및 까막까치밥나무(black currant))의 천연 향미와 일치되도록 블렌딩된 합성 화학물질의 혼합물 중 하나를 포함함); 인공 및 천연 향미의 양조주 및 증류주(예를 들어, 꼬냑, 위스키, 럼, 진, 셰리, 포트, 및 와인); 담배, 커피, 차, 코코아, 및 민트; 과일 주스(헹구고, 문질러 씻은 과일, 예를 들어 레몬, 오렌지, 및 라임으로부터 압착된 주스를 포함함); 스페어 민트, 페퍼 민트, 노루발풀(wintergreen), 계피, 코코에/코코아, 바닐라, 리커리시(liquorice), 멘톨, 유칼립투스, 아니스의 열매, 견과류(예를 들어, 땅콩, 코코넛, 헤이즐넛, 밤, 호두, 콜라 열매), 아몬드, 건포도; 및 분말, 소맥분, 또는 식물성 부분(니코틴 수준에 유의하게 기여하지 않는 양의 담배 식물 부분, 예들 들어 니코티아나 속을 포함함), 및 생강을 포함할 수 있다.

착색제는 식품 첨가제로서 승인된 염료로부터 선택할 수 있다.

안정화제는 항산화제(비타민 E(즉, 토코페롤), 아스코르브산, 피로아황산 나트륨, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 에데트산 및 에데테이트 염을 포함함); 및 보존제(시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 및 소르브산을 포함함)로부터 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다. 바람직한 양태는 안정화제로서 항산화제를 포함하며, 보다 바람직하게는 항산화제 비타민 E 및/또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함한다.

임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 방법

본 발명에 따르면, 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 방법은,

a) 본 발명에 따른 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 피복된 츄잉 검이나 정제 제품을 개체에게 투여하는 단계, 및

b) 상기 피복된 츄잉 검이나 정제 제품 중의 임의의 형태의 니코틴을 구강내의 타액 속에 방출시켜, 개체의 혈장으로 흡수시키는 단계를 포함한다.

본 발명에 따르면, 구강내에서 니코틴의 경점막 흡수는, 상기에 기재한 AUC_10분에 의해 나타난 바와 같이, 기존에 알려진 약제학적 경구 투여형보다 빠르다.

임의의 형태의 니코틴을 전달하는 방법은,

c) 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 일정 시간에 걸쳐 지속적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 예를 들어 5, 10, 20, 30 또는 40분 이상이다.

흡연이나 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 방법

본 발명에 따라 흡연이나 담배 함유 물질의 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 방법 및/또는 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 방법은

a) 담배 함유 물질을 본 발명에 따른 피복된 경구 투여형으로 적어도 일부 대체하는 단계,

b) 개체에게 본 발명에 따른 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 경구 투여형을 개체의 구강내로 투여하는 단계, 및

c) 피복된 경구 투여형의 피복물 내 임의의 형태의 니코틴을 구강내의 타액 속에 방출시켜, 개체에게 흡수시키는 단계를 포함한다.

니코틴을 개체에게 전달하는 방법의 또 다른 양태는, 흡연이나 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 방법을 본 발명의 제품과 배합하는 단계를 포함할 수 있다.

담배 함유 물질은, 예를 들어 흡연, 코흡연 또는 츄잉에 사용되는 물질일 수 있으며, 시가렛, 시가, 파이프 담배, 코담배, 스너스(snus) 및 츄잉 담배를 포함할 수 있다.

피복된 경구 투여형은, 하기에 상세히 기재된 바와 같이, 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 신속한 및/또는 지속적인 및/또는 완전한 감소를 얻는 데, 및/또는, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하는 데 사용될 수 있다.

신속한 완화는 개체에게 흡연하지 않고 신속한 흡연 만족감을 제공한다. 이러한 만족감은 다른 공지된 고체 또는 반고체 경구 투여형보다 더욱 신속하게 갈망을 감소시킬 것이다.

신속한 갈망 완화는, 니코틴이 피복물 내 및 임의로 코어(들) 내의 하나 이상의 완충제의 존재하에서 피복층 내에 있는 양태에서, 니코틴 용량이 피복된 경구 투여형의 적어도 하나의 피복층들의 적어도 하나로부터 방출될 때 얻어진다. 이는, 초기 피크(initial peak)를 유도하는, 구강내 초회의 신속한 경점막 흡수를 개체에게 제공하여, 개체가 만족스러운 기분 또는 느낌을 가지게 되어, 초기 갈망이 사라질 것이다.

흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 지속적인 감소

본 발명은 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 지속적인 감소를 제공할 수 있으며, 개체에게 초기 갈망 완화 후에도 만족감을 느끼게 해줄 수 있다. 지속적인 갈망 완화는 피복된 경구 투여형의 코어 부분을 씹거나 빠는 것에 의해, 니코틴을 지속적으로 흡수할 수 있도록 함으로써 얻어진다. 개체의 지속적인 갈망 완화 및/또는 만족스러운 기분 또는 느낌은 개체가 니코틴의 혈장 수준을 이러한 기분의 느낌에 도달하기에 충분히 높은 수준으로 유지하는 한 지속될 것이다.

개체는 일정 시간에 걸쳐, 예를 들어 5, 10, 20, 30 또는 40분 또는 그 이상에 걸쳐, 피복된 경구 투여형의 코어를 씹어서 서방출을 얻음으로써, 이러한 지속적인 완화를 달성할 수 있다.

흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 정지

몇몇 사용자의 경우에는, 몇 가지 이유 때문에, 예를 들어 건강, 경제적, 사회적 또는 품행의 이유 때문에, 니코틴의 사용을 완전히 정지시키는 것이 목적일 수 있다. 이는 임의의 형태의 니코틴의 양을 시간에 따라 점차로 더욱 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 갈망을 완화시키기 위한 상술한 방법은, 담배 갈망을 완전히 완화하기 위해, 상술한 전체 피복된 경구 투여형 제품 내의 니코틴의 양을 시간에 따라 점차로 감소시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상이한 유형의 흡연자들은 니코틴의 상이한 혈장 수준에서 갈망이 감소된 느낌에 도달한다. 이는 물론 본 발명에 따른 피복된 츄잉 검이나 정제의 투여 프로그램의 개별적 유형에 영향을 줄 수 있다. 상이한 유형의 흡연자들에는, 예를 들어, 금단 증상에서의 혈장 수준보다 항상 높은 니코틴의 혈장 수준을 갈망하는 흡연자 또는 피크 시커(peak seeker)가 포함된다.

하나의 전략은 피복된 경구 투여형의 투여 빈도를 더 낮추는 것일 수 있다. 다른 양태에는, 상기 피복된 경구 투여형 내의 니코틴 용량을 다양하게 하는 것과, 이들 둘의 배합이 포함된다. 또한, 상기 전략에는 임의의 형태의 니코틴을 실질적으로 갖지 않는 피복된 경구 투여형이 포함될 수 있다. 이러한 피복된 경구 투여형은 치료 기간의 마지막에 투여될 수 있는데, 이때는 갈망이 낮거나 실질적으로 없다.

니코틴 전달 및 갈망을 완화시키기 위한 시스템

본 발명에 따르면, 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 시스템이 있다. 이러한 시스템은 본 발명에 따른 피복된 경구 투여형 및, 흡연에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 수단을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 다른 시스템은 흡연이나 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한, 및/또는, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 시스템일 수 있다. 이러한 시스템은 본 발명에 따른 피복된 경구 투여형 및, 흡연이나 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 방법을 포함한다. 또한, 다른 방법은 구강 스프레이제, 비내 스프레이제, 경피 패치제, 흡입 장치, 로젠지제, 정제 및 비경구적 방법, 피하 방법, 및 경점막 방법을 통한 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 부수되거나 동시에 발생하는 방법 또는 담배의 사용일 수 있다.

특정 양태에서, 적어도 하나의 다른 방법은 니코틴의 투여를 포함한다.

피복된 경구 투여형의 용도

본 발명에 따른 피복된 경구 투여형의 용도는, 상술한 바와 같이, 흡연 및 담배 사용에 대한 충동의 신속한 및/또는 지속적인 및/또는 완전한 감소시키기 위한 것이거나, 흡연하지 않고 흡연하는 느낌을 제공하기 위한 것이다.

니코틴 용량은 임의의 형태의 니코틴 효과에 의해, 개체 개개인에게 지각 및 만족감을 제공하는 것으로 선택된다. 또한, 피복된 경구 투여형의 사용은 본 발명에 따라 단독 사용되거나, 또는 약물 남용 분야에서 알려진 다른 수단 또는 방법과 배합할 수도 있다. 특히, 본 발명은 상기 단락에서의 방법에서 상술한 다른 수단과 배합하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따르면, 또한, 본 발명에 따른 피복된 경구 투여형의 용도가 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하기 위한 것으로도 개시된다.

피복된 경구 투여형의 제조

본 발명에 따른 피복된 경구 투여형은, 포함될 코어의 총 수 및 피복된 층의 총 수에 따라 수 개의 제조 공정으로 유지될 수 있다.

본 발명에 따른 피복된 경구 투여형의 하나의 제조 방법이 하기에 개시된다. 대안적으로, 다른 제조 방법이 유용할 것이며, 예를 들어 압축 기술을 사용하여 제조한다.

당해 방법은

a) 적어도 하나의 코어를 제공하고/하거나, 적어도 하나의 니코틴 함유 코어를 제공하는 단계,

b) 임의의 형태의 니코틴을 제공하는 단계,

c) 적어도 트로메타몰로 완충된, 적어도 하나의 피복층을 제공하는 단계,

d) 임의의 형태의 니코틴을, 적어도 하나의 코어 및/또는 적어도 하나의 피복물에 첨가하는 단계, 및

e) 적어도 하나의 코어를, 적어도 하나의 완충된 피복층으로 피복하는 단계를 포함한다.

이 방법은 특정 양태에서

f) 적어도 하나의 코어를 완충하는 단계, 및/또는

g) 적어도 하나의 완충되지 않은 피복층을 제공하는 단계, 및 임의로

h) 임의의 형태의 니코틴을 상기 적어도 하나의 완충되지 않은 피복층의 적어도 하나에 첨가하는 단계, 및 임의로

i) 피복물 중의 니코틴 및 피복물 중의 완충제를 개별적인 층들, 바람직하게는 수분 차단층에 의해 분리된 개별적인 층들 내에 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

하나의 양태에서, 당해 니코틴이 니코틴 염, 니코틴의 유리 염기 형태, 니코틴 유도체, 예를 들어 니코틴 양이온 교환제, 니코틴 포접 복합물 또는 비공유결합 상태의 니코틴; 제올라이트에 결합된 니코틴; 셀룰로오스 또는 전분 미세구에 결합된 니코틴; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

몇몇 양태에서, 적어도 하나의 피복층이, 트로메타몰 또는, 카보네이트 완충제, 예를 들어 알칼리 금속, 예를 들어 칼륨, 나트륨; 또는 암모늄의 카보네이트, 비카보네이트, 세스퀴카보네이트; 나트륨 글리시네이트, 알칼리 금속의 포스페이트, 나트륨 글리세로포스페이트 또는 칼륨 글리세로포스페이트, 시트르산 삼나트륨 또는 시트르산 삼칼륨, 및 이들의 혼합물과 배합한 트로메타몰로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 완충제를 사용함으로써 완충될 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 피복층이 검의 투여시에, 타액의 pH가 0.3 내지 4 pH 유니트로 증가되는 방식으로 완충된다. 당해 완충제는 일시적일 수 있다.

또 다른 양태에서, 적어도 하나의 피복층이 검의 투여시에 타액의 pH가 0.5 내지 2 pH 유니트로 증가되는 방식으로 완충된다.

츄잉 검인 경우에는, 검 베이스를 적어도 하나의 니코틴 형태, 예를 들어 니코틴-이온 교환제 복합물, 또는 유리 염기 또는 염으로서의 니코틴 형태와 혼합, 롤링 및 스코링하거나, 또는 압축함으로써 코어 조성물이 간단히 형성될 수 있다. 검 베이스를 제외한 임의의 고체 성분을 첨가하기 전에, 당해 고체 성분을 먼저 분쇄하여 일정 크기로 만들어 우수한 분포를 확보하는 것이 바람직하다. 당해 혼합은 사용되는 검 코어의 점도에 따라 적합한 승온에서 수행되는 것이 바람직하다. 온도 증가는 검의 점도를 감소시키고, 이에 의해 니코틴 및 기타 첨가제가 츄잉 검의 코어/펠릿 내에서 골고루 치밀하게 분포될 수 있다. 첨가제를 갖는 검 덩어리는 냉각되고, 롤링되고, 스코링되고, 그리고 충분히 경화된 후, 상기 절 "피복" 및 실시예 1 내지 4에 따라 피복된다.

본 발명에 개시된 발명에 따르면, 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 완충된 피복물의 적어도 하나의 층을 갖는 적어도 하나의 츄잉 검이나 정제 코어의 피복이

a) 필름 피복 단계, 및/또는

b) 프레스 피복 단계, 및/또는

c) 경질 피복 단계, 및/또는

d) 용융 피복 단계를 포함하는 것이 개시된다.

이후에 당해 제품은 분석되고, 당해 기술분야에서 알려진 방법에 따라 추가로 포장될 수 있다.

본 발명의 다른 양태가 당해 기술분야에서 알려진 기술을 이용하여 제조된다.

치료 요법 및 치료를 위한 용도

본 발명에 따른 피복된 츄잉 검이나 정제 제품은 치료 요법에서 사용될 수 있다. 상기 치료 요법은 담배 또는 니코틴 의존, 알츠하이머병, 크론병, 파킨슨병, 뚜렛증후군, 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료일 수 있다.

또한, 니코틴은 알츠하이머병, 크론병, 파킨슨병, 뚜렛증후군, 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료를 위해 본 발명에 따른 츄잉 검이나 정제 제품의 제조에 사용될 수도 있다.

또한, 피복된 츄잉 검이나 정제 제품이, 담배 또는 니코틴 의존, 알츠하이머병, 크론병, 파킨슨병, 뚜렛증후군, 궤양성 대장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 니코틴 함유 츄잉 검이나 정제 제품의 제조에 사용되는 것도 개시된다.

니코틴의 분석

본 발명에 따른 니코틴 흡수 및 효과의 분석은 당해 기술분야에서 공지된 표준 절차에 따라 행할 수 있으며, 예를 들어 개체의 혈장 내 니코틴 또는 이의 대사산물을 측정하기 위한 생물분석을 이용하여 행할 수 있다.

하기의 실시예는 예시적이며 제한적이지 않다. 실시예 1 내지 4는 본 발명에 따라 사용할 수 있는 4개의 상이한 피복물 및 피복 조성물을 기술하며, 즉 실시예 1에서는 경질 피복, 실시예 2에서는 필름 피복, 실시예 3에서는 프레스 피복 및 실시예 4에서는 용융 피복을 기술하며, 모두 츄잉 검이나 정제 코어 상의 것이다. 당해 피복물은 각각의 경우에 완충되며, 또한 니코틴을 함유한다. 실시예 1 내지 4에서의 피복물은 상이한 코어들과 결합되어 있다. 코어들의 예는 실시예 5에 주어지며, 하기에 상세히 기재된다.

숙련자는 하기의 실시예에 기초하여 본 발명의 다른 양태도 고려할 수 있다.

하기 제형의 제조를 위한 배치(batch) 크기는 실제의 요구 및 실제의 생산 설비에 따라 변경될 수 있다.

실시예 1 완충된 경질 피복

목적

이 실시예의 목적은 경질 니코틴을 함유하고 완충된 피복물을 제공하는 것이다. 당해 니코틴의 양은 각각 0.5, 1, 2, 3 또는 4mg이다.

물질 경질 피복*

A. 활성제로서의 니코틴 유리 염기

* 이 실시예에서 경질 피복은 당 알코올을 의미하며, 사카로오스계 당이 아니다.

**q.s. = 적당량(quantum satis.)

B. 활성제로서의 니코틴 수소 타르트레이트

실시예 2 완충된 필름 피복

목적

이 실시예의 목적은 니코틴을 함유하고 완충된 필름 피복을 제공하는 것이다. 당해 니코틴의 양은 각각 0.5, 1, 2, 3 또는 4mg이다.

물질 필름 피복

A. 활성제로서의 니코틴 유리 염기

B. 활성제로서의 니코틴 수소 타르트레이트

^a=HPMC=하이드록시프로필 메틸셀룰로오스

^b=PEG=폴리에틸렌 글리콜

실시예 3 완충된 프레스 피복

목적

이 실시예의 목적은 니코틴을 함유하고 완충된 프레스 피복을 제공하는 것이다. 당해 니코틴의 양은 각각 0.5, 1, 2, 3 또는 4mg이다.

물질 프레스 피복

A. 활성제로서의 니코틴 유리 염기

B. 활성제로서의 니코틴 수지 복합물(NRC) 또는 니코틴 베타-사이클로덱스트린 복합물(NCC)

실시예 4 완충된 용융 피복

목적

이 실시예의 목적은 니코틴을 함유하고 완충된 용융 피복을 제공하는 것이다. 당해 니코틴의 양은 각각 0.5, 1, 2, 3 또는 4mg이다.

물질 용융 피복

A. 활성제로서의 니코틴 유리 염기

B. 활성제로서의 니코틴 수소 타르트레이트

실시예 5 검 코어들

목적

본 발명의 목적은 본 발명에 따른 츄잉 검 제품에 적합한 코어를 제공하는 것이다. 당해 니코틴은 유리 염기(NFB), 니코틴 β-사이클로덱스트린 복합물(NCC), 니코틴 수소 타르트레이트(NHT) 또는 니코틴 수지 복합물(NRC)로 혼입된다. 제형 단위당, 즉 코어당 니코틴의 양은 0, 0.5, 1, 2, 3 또는 4mg이다.

원리

당해 검 코어는 혼합, 롤링 및 스코링 공정이나 압축 공정에 의해 형성된다.

코어들의 조성물

A. 정제 압축 공정에 의한 제조

B. 혼합, 롤링 및 스코링에 의한 제조

C. 혼합, 롤링 및 스코링에 의한 제조

D. 혼합, 롤링 및 스코링에 의한 제조

E. 혼합, 롤링 및 스코링에 의한 제조

제조 절차

I) 혼합, 롤링 및 스코링

혼합, 롤링 및 스코링을 통상적인 절차에 의해 행한다. 이중 시그마 블레이드 믹서를, 검 베이스를 제형의 기타 성분과 혼합하는 데 사용한다. 당해 검 베이스를 믹서 내에서 연화한다. 가열(가열 재킷으로부터의) 및 혼합에 의해, 검 베이스가 가소화된다. 따라서, 이 연화된 기재가, 액체 성분(예를 들어, 향미제, 액체, 소르비톨 및 글리세롤)이 사용될 때 이들과, 분말 혼합물로서의 고체 물질(예를 들어, 임의의 형태의 니코틴, 완충제, 벌크 감미제, 착색제)과 혼합된다. 따듯한 덩어리를 트럭(truck) 상의 트레이(tray) 위에 적층된 덩어리(loaves) 형태로 믹서로부터 방출하고, 다음 단계가 개시될 때까지 컨디셔닝된 구역에 저장한다. 이는 검을 냉각하는 것이다.

이후에, 롤링 및 스코링을 수행한다. 당해 검을 두꺼운 시트로 압출하고, 캘린더 롤의 다중 세트에 의해 정확한 두께로 롤링한다. 일반적으로 2세트인 스코링 롤은 정확한 크기로 절단한다.

이후에, 시트를 트레이 위에서 컨디셔닝된 구역으로 이송하며, 여기서 시트를 냉각하여, 쪼개기에 충분할 정도로 부서지기 쉽게 만든다. 이후에, 컨디셔닝된 검 시트를 파쇄기를 통하여 통과시키는데, 이 파쇄기는 스코어를 따라 시트를 개개의 피스의 검으로 나누는 회전 드럼이다.

정렬 단계에서, 변형된 검을 제외시킨다. 허용된 검은 금속 검출기를 통하여 통과시킨다.

II) 압축

압축(일반적으로 건조 방법)에 의해 생산된 츄잉 검, 즉 정제화된 검은 특수한 검 베이스로 만들어진다. 고점도 믹서를 과립화에 사용하여, 혼합물의 입자를 정확한 크기로 제공할 수 있다. 이후에, 이 혼합물을 정제 기계에서 압축한다.

정렬 단계에서, 변형된 검을 탈락시킨다. 허용된 검은 금속 검출기를 통하여 통과시킨다.

실시예 6 정제 코어들

이 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명에 따른 상이한 정제 코어들의 제조를 기술한다.

실시예 6A 직접 압축 가능한 니코틴 정제(1200mg 코어 중량)

제조 방법:

상기 성분들을 건조-블렌딩한 후, 정제 코어로 압축한다. 이후에 당해 코어를 실시예 1 내지 4에 따른 임의의 방법을 이용하여 피복한다.

실시예 6B 습윤의 과립화된 니코틴 저작성 정제(600mg 코어 중량)

제조 방법:

니코틴 수소 타르트레이트와 덱스트로스 분말을 건조-블렌딩한 후, 유동층 과립기 내에서 PVP 수용액으로 과립화한다. 이후에 과립화된 물질을 체분리하고, PEG로 건조-블렌딩하고 정제로 압축한다. 이후에 코어를 실시예 1 내지 4에 따른 임의의 방법을 사용하여 피복한다.

Claims

적어도 하나의 완충되거나 비완충된 코어(core), 임의의 형태의 니코틴 및 임의로 니코틴 모방제(mimicking agent), 적어도 하나의 피복층 및 임의로 하나 이상의 다른 첨가제(들)를 포함하며, 상기 적어도 하나의 피복층은 완충되고, 이에 의해 완충제로서 적어도 트로메타몰이 사용되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항에 있어서, 적어도 하나의 코어가 츄잉 검, 저작성 정제, 정제, 용융 정제, 로젠지제(lozenge), 경질 보일 캔디(hard boiled candy), 및 고정 부재(holder member)에 부착되지 않은, 니코틴의 구강내 전달을 위한 제형으로부터 선택되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 또는 제2항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이 적어도 하나의 피복층의 일부인, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 코어가 완충되는, 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이 적어도 하나의 코어의 일부인, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 피복층이 개체에게 투여시, 개체의 타액의 pH가 0.3 내지 4 pH 유니트(unit)로 증가되는 방식으로 완충되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제6항에 있어서, 적어도 하나의 피복층이 개체에게 투여시, 개체의 타액의 pH가 0.5 내지 2 pH 유니트로 증가되는 방식으로 완충되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제6항 또는 제7항에 있어서, 개체의 타액의 pH가 pH 7 이상 pH 10 이하, 바람직하게는 pH 8 이상 pH 9.5 이하로 증가되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 피복층이, 알칼리 금속, 예를 들어 칼륨 또는 나트륨, 또는 암모늄의, 카보네이트, 예를 들어 모노카보네이트, 비카보네이트 또는 세스퀴카보네이트, 글리시네이트, 포스페이트, 글리세로포스페이트, 아세테이트, 글루코네이트 또는 시트레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 완충제와 함께 트로메타몰을 사용하여 완충되며, 적어도 하나의, 츄잉 검이나 정제 코어가 상기 선택에 따른 완충제의 사용에 의해 임의로 완충되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이 니코틴 염, 니코틴의 유리 염기 형태, 니코틴 유도체, 예를 들어 니코틴 양이온 교환제, 니코틴 포접(inclusion) 복합물 또는 비공유결합 상태의 니코틴; 제올라이트에 결합된 니코틴; 셀룰로오스 또는 전분 미세구(microsphere)에 결합된 니코틴; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제10항에 있어서, 니코틴 포접 복합물이 사이클로덱스트린 복합물, 예를 들어 β-사이클로덱스트린인, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제10항에 있어서, 니코틴 양이온 교환제가 폴리아크릴레이트 양이온 교환제인, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제10항에 있어서, 니코틴 염이 모노타르트레이트, 수소 타르트레이트, 시트레이트, 말레이트 또는 하이드로클로라이드로 형성되는 염인, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이, 피복 된 츄잉 검이나 정제 제품의 피스당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.05 내지 8mg의 양으로 존재하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제14항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이, 피복된 제품의 피스당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.1 내지 6mg의 양으로 존재하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제15항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이, 피복된 제품의 피스당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.5 내지 5mg의 양으로 존재하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이, 적어도 하나의 피복층 중의 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.1 내지 5mg의 양으로 존재하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제17항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이, 적어도 하나의 피복층 중의 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.1 내지 3mg의 양으로 존재하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제18항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이, 적어도 하나의 피복층 중의 니코 틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.1 내지 2mg의 양으로 존재하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴 모방제가, 얼얼한 감각(tingling sensation)을 제공하는, 니코틴 같은 얼얼한 매운맛(nicotine-like acrid burning taste)을 갖는 제제인, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제20항에 있어서, 니코틴 모방제가, 캡사이신, 피페린 및 진저론 중의 어느 하나 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 적어도 하나 이상의 첨가제가 안정화제, 예를 들어 보존제, 예컨대 항산화제; 연화제, 증점제, 충전제, 치아 미백제, 구강 청정제, 유화제, 활주제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방향제, 증강제, 착색제, 비타민, 광물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 피복물에 있어서, 특히 경질 피복물이 사용될 때, 니코틴, 바람직하게는 니코틴 수소 타르트레이트(NHT)의 형태의 니코틴, 및 완충제가 개별적인 층들 내에 보유됨으로써 서로 분리되고, 이에 의해 상기 층들이 임의로 수분 차단층(barrier)에 의해 분리되고,

상기 수분 차단층은, 비극성 지질 및 왁스, 예를 들어 카르나우바 왁스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리메타크릴레이트 또는 이들의 배합물로부터 선택되는 물질을 포함하며, 바람직하게는 하나 이상의, 가소제 및/또는 소수성 지질계 필름, 예를 들어 스테아르산을 포함하는 필름과의 조합물인,

피복된 약제학적 제품.
a) 개체에게 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품을 개체의 구강내로 투여하는 단계, 및

b) 피복된 제품 중의 임의의 형태의 니코틴을 구강내의 타액 속에 방출시켜, 개체의 체순환으로 흡수시키는 단계를 포함하는, 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 방법.
제24항에 있어서, 피복된 제품에 대한 AUC_10분이, 총 니코틴 함량이 상기 피복된 제품과 동일한, 구강내 흡수를 위한 비피복된 고체 또는 반고체 약제학적 제형에 대한 AUC_10분보다 더 큰, 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서,

c) 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 일정 시간 동안 지속적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 방법.
제26항에 있어서, 일정 시간이 5, 10, 20, 30 또는 40분 이상인, 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 방법.
a) 담배 함유 물질을, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품으로 적어도 일부 대체하는 단계,

b) 개체에게, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 피복된 제품을 개체의 구강내로 투여하는 단계, 및

c) 피복된 제품 중의 임의의 형태의 니코틴을 구강내의 타액 속에 방출시켜, 개체에게 흡수시키는 단계를 포함하는, 흡연이나 아니면 담배 함유 물질의 사용에 대한 충동의 감소시키기 위한, 및/또는, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 일정 시간 동안 지속적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 방법.
제29항에 있어서, 일정 시간이 5, 10, 20, 30 또는 40분 이상인, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품 및, 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 수단 또는 방법을 포함하는, 임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하는 시스템.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품 및, 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 수단 또는 방법을 포함하는, 흡연이나 담배 사용에 대한 충동의 감소시키기 위한, 및/또는, 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 시스템.
제31항 또는 제32항에 있어서, 적어도 하나의 다른 수단 또는 방법이, 구강 스프레이제, 비내 스프레이제, 경피 패치제, 흡입 장치, 로젠지제, 정제 및 비경구적 방법, 피하 방법, 및 경점막 방법을 통한 투여; 또는 담배의 사용으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 부수되거나 동시에 발생하는 수단 또는 방법인, 시스템.
제33항에 있어서, 적어도 다른 수단 또는 방법이 니코틴의 투여를 포함하는, 시스템.
임의의 형태의 니코틴을 개체에게 전달하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품의 용도.
a) 적어도 하나의 코어를 제공하고/하거나 적어도 하나의 니코틴-함유 코어를 제공하는 단계,

b) 임의의 형태의 니코틴을 제공하는 단계,

c) 적어도 하나의 완충된 피복물을 제공하며, 이에 의해 완충제로서 적어도 트로메타몰이 사용되는 단계,

d) 임의의 형태의 니코틴을 적어도 하나의 코어 및/또는 적어도 하나의 피복물에 첨가하는 단계, 및

e) 적어도 하나의 코어를, 적어도 하나의 완충된 피복층의 적어도 한 층으로 피복하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품을 제조하는 방법.
제36항에 있어서,

f) 적어도 하나의 코어를 완충하는 단계, 및/또는

g) 적어도 하나의 완충되지 않은 피복층을 제공하는 단계, 및 임의로

h) 상기 적어도 하나의 완충되지 않은 피복층의 적어도 하나에 임의의 형태의 니코틴을 첨가하는 단계, 및 임의로

i) 피복물 중의 니코틴 및 피복물 중의 완충제를 개별적인 층들, 바람직하게 는 수분 차단층에 의해 분리되는 개별적인 층들 내에 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품을 제조하는 방법.
제36항 또는 제37항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이 니코틴 염, 니코틴의 유리 염기 형태, 니코틴 유도체, 예를 들어 니코틴 양이온 교환제, 니코틴 포접 복합물 또는 비공유결합 상태의 니코틴; 제올라이트에 결합된 니코틴; 셀룰로오스 또는 전분 미세구에 결합된 니코틴; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품을 제조하는 방법.
제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 피복층이, 알칼리 금속, 예를 들어 칼륨 또는 나트륨, 또는 암모늄의, 비카보네이트 또는 세스퀴카보네이트를 포함하는 카보네이트, 글리시네이트, 포스페이트, 글리세로포스페이트 또는 시트레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 완충제와 함께 트로메타몰을 사용함으로써 완충되며, 여기서 적어도 하나의 피복층이, 개체에게 제품의 투여시에, 개체의 타액의 pH가 0.3 내지 4 pH 유니트로 증가되는 방식으로 완충되는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품을 제조하는 방법.
제39항에 있어서, 적어도 하나의 피복층이, 개체에게 투여시, 개체의 타액의 pH가 0.5 내지 2 pH 유니트로 증가되는 방식으로 완충되는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품을 제조하는 방법.
제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제품이 츄잉 검이나 정제이며, 단계 a)에서의 적어도 하나의 코어의 제공은

a1) 검이나 정제 코어 덩어리(mass)를 제공하는 단계,

a2) 상기 검이나 정제 덩어리를 혼합, 롤링 및 스코링(scoring)하거나; 또는 성형; 또는 압출하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품을 제조하는 방법.
제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서의 코어의 제공이 성분들의 직접 압축에 의해 얻어지는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품을 제조하는 방법.
제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 코어를, 적어도 하나의 완충된 피복물의 적어도 한 층으로 피복하는 것은

a) 필름 피복 단계, 및/또는

b) 프레스 피복 단계, 및/또는

c) 경질 피복 단계, 및/또는

d) 용융 피복 단계를 포함하는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 피복된 제품을 제조하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법에서 사용하기 위한, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
제44항에 있어서, 치료 요법이 담배 또는 니코틴 의존, 알츠하이머병, 크론병, 파킨슨병, 뚜렛증후군, 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료 요법인, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품.
담배 또는 니코틴 의존, 알츠하이머병, 크론병, 파킨슨병, 뚜렛증후군, 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 제품의 제조를 위한 니코틴의 용도.
담배 또는 니코틴 의존, 알츠하이머병, 크론병, 파킨슨병, 뚜렛증후군, 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 니코틴 함유 제품의 제조를 위한 츄잉 검이나 정제의 용도.
검 코어가 임의의 형태의 니코틴, 검 베이스, 트로메타몰, 하나 이상의 감미 제 및 하나 이상의 향미제를 포함하며, 피복물이 임의의 형태의 니코틴, 트로메타몰, 하나 이상의 감미제 및 젤라틴을 포함하는 경질 피복물인, 니코틴-함유 피복된 츄잉 검.
정제 코어가 임의의 형태의 니코틴, 트로메타몰, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 감미제 및 하나 이상의 향미제를 포함하며, 피복물이 트로메타몰을 포함하며, 경질 피복물, 필름 피복물, 프레스 피복물 또는 용융 피복물인, 니코틴-함유 피복된 정제.