MX2011003984A - Forma de dosis intraoral de multiples porciones y uso de esta. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma de dosis intraoral de múltiples porciones, en donde por lo menos una porción se desintegra rápidamente y por lo menos una porción se desintegra lentamente, en virtud de lo cual el tiempo de desintegración para la porción que se desintegra más lentamente es por lo menos dos veces mayor que para la porción que se desintegra más rápidamente; es de cierto interés el uso de marcadores/señales sensoriales como auxiliares conceptuales para el sujeto; también se contemplan un método y un sistema para suministrar agentes activos, por ejemplo, nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-ß-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos, así como el uso y producción de las formulaciones.

Description

FORMA DE DOSIS INTRAORAL DE MÚLTIPLES PORCIONES Y USO DE ÉSTA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosis intraoral de múltiples porciones, en donde por lo menos una porción se desintegra rápidamente y por lo menos una porción se desintegra lentamente, en virtud de lo cual el tiempo de desintegración para la porción que se desintegra más lentamente es por lo menos dos veces mayor que para la porción que se desintegra más rápidamente. Es de cierto interés el uso de marcadores/señales sensoriales como auxiliares conceptuales para el sujeto.

También se contemplan un método y un sistema para suministrar agentes activos, por ejemplo, nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos, así como el uso y producción de las formulaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La dependencia del tabaco y su reducción es una meta deseable. Recientemente, al reconocerse los efectos nocivos del consumo de tabaco, se han realizado numerosas campañas y programas de organismos gubernamentales, diversos grupos de salud y otras organizaciones interesadas para difundir información sobre los efectos adversos para la salud que resultan del uso del tabaco. Más aún, y como consecuencia de este reconocimiento de los efectos nocivos, ha habido muchos programas dirigidos a intentos para reducir la incidencia del hábito de fumar.

La nicotina es un compuesto orgánico y es el alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el principal ingrediente adictivo del tabaco usado en cigarrillos, cigarros, tabaco en polvo y similares. La nicotina también es una droga adictiva y, por lo general, los fumadores exhiben una fuerte tendencia a la recaída después de haber conseguido dejar de fumar durante un tiempo. La nicotina es la segunda droga más usada en el mundo después de la cafeína contenida en el café y el té.

El problema principal del consumo de tabaco es que tiene enormes implicancias para la salud. Se estima que las enfermedades relacionadas con el hábito de fumar causan de 3 a 4 millones de muertes por año, de acuerdo a los Centros para la Prevención y Control de Enfermedades, Uso de cigarrillos en la población adulta - Estados Unidos, 1995. MMWR 1997; 46:1217 - 1220, aproximadamente 500,000 personas en los Estados Unidos mueren cada año como resultado del uso de tabaco. De hecho, el consumo excesivo de tabaco se reconoce actualmente como uno de los principales problemas de salud en todo el mundo. Esta grave consecuencia del tabaquismo ha instado a muchas asociaciones médicas y autoridades sanitarias a tomar medidas muy enérgicas contra el uso del tabaco.

Aun cuando el consumo de tabaco está disminuyendo en muchos países desarrollados actualmente, es difícil ver la forma en que las sociedades podrían librarse de la segunda droga más usada en el mundo. La incidencia del consumo de tabaco sigue aumentando en muchos países, especialmente en los países menos desarrollados.

Lo más ventajoso que puede hacer un fumador intensivo es dejar de fumar completamente o, por lo menos, reducir su consumo. Sin embargo, la experiencia demuestra que la mayoría de los fumadores consideran que esto es muy difícil, principalmente, porque el hábito de fumar produce un trastorno de dependencia o de ansiedad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) en su familia de clasificaciones internacionales de enfermedades incluye un diagnóstico denominado Dependencia del tabaco. Otras organizaciones, como la American Psychiatric Association (Asociación Americana de Psiquiatría), llaman a la adicción Dependencia nicotínica. En general, se acepta que estos problemas para dejar de fumar resultan del hecho de que los fumadores intensivos son dependientes de la nicotina. Sin embargo, los factores de riesgo más importantes relacionados con la salud son las sustancias que se forman durante la combustión del tabaco, tales como productos carcinógenos del alquitrán, monóxido de carbono, N-nitrosaminas, aldehidos y ácido cianhídrico.

Efectos de la nicotina La nicotina es un alcaloide tóxico adictivo C5H4NC4H7NCH3 derivado de la planta del tabaco. La nicotina también se utiliza como insecticida. La administración de nicotina (por ejemplo, en la forma de un cigarrillo, cigarro o pipa) puede producir un sentimiento de placer en el fumador. Sin embargo, fumar tiene muchos riesgos y, por consiguiente, es preferible formular una forma alternativa de administrar nicotina en una forma agradable y que no haga daño, que pueda usarse para facilitar el abandono del cigarrillo y/o se pueda usar como reemplazo del acto de fumar.

Al fumar un cigarrillo, la nicotina se absorbe rápidamente en la sangre del fumador y llega al cerebro aproximadamente diez segundos después de la inhalación. La rápida absorción de la nicotina le proporciona al consumidor una satisfacción rápida o estimulación. Habitualmente, la satisfacción subsiste durante el tiempo en que se fuma el cigarrillo y durante un lapso posterior. La naturaleza nociva, tóxica, carcinógena y adictiva del consumo de tabaco ha creado una fuerte motivación para desarrollar métodos, composiciones y dispositivos que puedan usarse para dejar el hábito de fumar cigarrillos.

Sustitutos de la nicotina Una manera de reducir el tabaquismo es proporcionar nicotina en una forma o de una manera que no sea a través de fumar, y se han desarrollado algunos productos para satisfacer esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina son, actualmente, los tratamientos principales para la dependencia del tabaco. Se ha comprobado que las formulaciones que comprenden metabolitos de la nicotina, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-P-glucuronida y mezclas de estos, con o sin nicotina, también son útiles para este fin.

El éxito para lograr la reducción de la incidencia del consumo de tabaco ha sido relativamente escaso al usar los productos conocidos hoy en día. El estado actual del arte en la materia implica tanto un enfoque de conducta como un enfoque farmacológico. Más del 80 % de los fumadores de tabaco que en un principio dejan de fumar después de usar algún enfoque de conducta o farmacológico para reducir individualmente la incidencia del tabaquismo, por lo general, reinciden y retoman el hábito de fumar con la frecuencia anterior aproximadamente después de un año de haberlo dejado.

Como ayuda para los que quieren dejar de fumar, existen varias maneras y formas de sustitutos de la nicotina disponibles en el mercado. Se han descrito varios métodos y medios para que un sujeto disminuya su deseo de usar tabaco, los cuales comprenden el paso de administrar nicotina o un derivado de esta al sujeto, tal como se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos núm. 5,810,018 (aerosol bucal que contiene nicotina), la patente de los Estados Unidos núm. 5,939,100 (microesferas que contienen nicotina) y la patente de los Estados Unidos núm. 4,967,773 (grageas que contienen nicotina).

También se han descrito gotas nasales que contienen nicotina (Russell y otros, British Medical Journal, Vol. 286, pág. 683 ( 983); Jarvis y otros, Brit. J. of Addiction, Vol. 82, pág. 983 (1987)). Sin embargo, las gotas nasales son difíciles de administrar y no son adecuadas para usar en el trabajo o en otras situaciones públicas. Las formas para administrar nicotina por medio del suministro directo en la cavidad nasal con un aerosol se conocen a partir de la patente de los Estados Unidos núm. 4,579,858, patente DE 32 41 437 y patente núm. W093/ 2764. No obstante, el uso de formulaciones nasales de nicotina podría producir una irritación local nasal. La dificultad en la administración también se traduce en la impredecibilidad de la dosis de nicotina administrada.

Se ha descrito el uso de parches sobre la piel para la administración transdérmica de nicotina (Rose, en Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) págs. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches que contienen nicotina que se colocan sobre la piel y que son tan usados actualmente pueden causar irritación local, y la absorción de la nicotina es lenta y se ve afectada por el flujo sanguíneo cutáneo.

Además, se conocen dispositivos de inhalación que se asemejan a un cigarrillo para la captación de vapores de nicotina, tal como se propone en la patente de los Estados Unidos núm. 5,167,242. Esos medios y métodos abordan los problemas asociados con la adicción a la nicotina.

Un producto exitoso que se usa como sustituto del cigarrillo y/o ayuda a dejar de fumar y que está basado en nicotina es la goma de mascar Nicorette®. Este producto fue uno de los primeros sustitutos de la nicotina que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus siglas en inglés) y continúa siendo uno de los productos más usados como sustituto de la nicotina. La goma de mascar Nicorette® se ha comercializado por varios años en aproximadamente 60 países. En esta goma de mascar, la nicotina está presente en la forma de un complejo con un intercambiador catiónico insoluble (polacrilex) disperso en una base de goma. La nicotina se libera lentamente de la goma debido a la masticación y alcanzará concentraciones en plasma similares a las que se alcanzan cuando se fuma un cigarrillo después de aproximadamente 30 minutos dependiendo de la técnica masticatoria, es decir, lenta o activa. Las patentes relacionadas con este producto son, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos núm. 3,877,468, la patente de los Estados Unidos núm. 3,901 ,248 y la patente de los Estados Unidos núm. 3,845,217.

Otro de los productos sustitutos de la nicotina que han tenido gran éxito son las microtabletas Nicorette® Microtab y su sucesor, Microtab Lemon. Estas tabletas son tabletas sublinguales y proporcionan una liberación lenta de la nicotina que ayuda al sujeto a obtener un perfil de nicotina en plasma similar (bioequivalente) al de la goma de mascar Nicorette®.

Los productos farmacéuticos que se destinan a la administración oral se suministran, generalmente, en forma sólida como tabletas, cápsulas, pildoras, grageas o gránulos. A menudo, las tabletas que se desintegran rápidamente se emplean para administrar sustancias farmacéuticas en los casos que no resulta práctico proporcionar una tableta para ingerirla entera, por ejemplo, en pacientes pediátricos. Muchos especialistas en el campo han explorado el uso de tabletas de desintegración rápida (p. ej., las patentes de los Estados Unidos núms. 6,106,861 y 6,024,981 y la solicitud del PCT núm. WO 99/47126).

La invención de los solicitantes se relaciona, por ejemplo, con una forma de dosis intraoral de múltiples porciones que combina el uso de, por ejemplo, una porción que se desintegra rápidamente que comprende un agente farmacéuticamente activo con una porción dura que se desintegra más lentamente, por ejemplo, una gragea. Por ello, la forma de dosis puede proporcionar tanto el beneficio de un suministro rápido del(los) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) contenido(s) dentro de la porción que se desintegra rápidamente como el beneficio de una liberación lenta/prolongada de la porción que se desintegra lentamente que puede comprender uno o más compuestos farmacéuticamente activos iguales o diferentes. La forma de dosis puede ser, pero no se limita a, una gragea, una tableta, una cápsula, una película oral, una tableta sublingual, un comprimido, un chupetín, un caramelo duro, una lenteja de chocolate, una microperla, una gelatina, un caramelo gomita, un semisólido, una forma de dosis con relleno central, una combinación de estos o cualquier otra forma de dosis intraoral.

Además, la forma de dosis facilita el uso de marcadores/señales sensoriales o de sensaciones organolépticas como auxiliar sensorial para indicar al sujeto el contenido de las distintas capas, por ejemplo, mentol o canela en la porción que se desintegra rápidamente y sabor de menta verde en la porción que se desintegra lentamente. En otras modalidades, también puede contemplarse que se transmita una señal sensorial al sujeto, por ejemplo, cuando el(los) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) ha(n) comenzado o comenzará(n) a liberarse o cuando aproximadamente se ha liberado un cuarto del activo, etc. Industria anterior La patente de los Estados Unidos núm. 5,879,710 describe una formulación mucoadhesiva específica de dos capas para administrar melatonina.

La patente de los Estados Unidos núm. 5,236,713 describe una preparación laminada para liberar intermitentemente un agente activo.

El documento WO 1992/01445 describe un dispositivo osmótico para el suministro controlado de base de nicotina a través de una membrana de la mucosa bucal.

La patente de los Estados Unidos núm. 20060073 89A1 describe preparaciones orales de una sola capa para el suministro bifásico de nicotina.

La patente de los Estados Unidos núm. 5,681 ,583 describe una tableta de dos capas que se ingiere para administrar un material activo, en virtud de lo cual una capa libera el activo rápidamente, en tanto que la otra capa libera el activo más gradualmente. Una tableta ingerible está prevista para la absorción de un activo en el tracto gastrointestinal, lo cual es completamente diferente de una forma de dosis para la absorción intraoral de un activo.

La patente de los Estados Unidos núm. 200301 18648A1 describe una composición farmacéutica que comprende una porción de un triturado moldeado rodeada por una tableta anular comprimida que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo.

La patente núm. WO2001/037814 describe una tableta que puede adherirse a la mucosa bucal, en donde libera una sustancia de manera multifásica, por lo general, mediante la liberación de una descarga inicial seguida de una liberación controlada por un período más extenso. No obstante, el documento '814 no comprende ninguna prueba de la utilidad de este concepto.

La patente de los Estados Unidos núm. 6,248,760 describe una tableta de múltiples capas que contiene nicotina, en donde una capa no tóxica de la matriz comprende un antiácido, pero no contiene nicotina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Las siguientes definiciones corresponden a expresiones a las que se han hecho los cambios necesarios que son similares a las que se definen a continuación.

En la presente, la expresión "sensación organoléptica" pretende referirse a una característica de la modalidad que es detectable por el gusto, la sensación bucal, el olfato, el oído y/o la vista del sujeto, por ejemplo, pero sin limitarse a, saborizantes, sensación de frío, ardor, tibieza, hormigueo, burbujeo, formación de espuma, efervescencia, calentamiento, apetencia, crujimiento, adhesividad, forma física, textura, por ejemplo, dureza, suavidad, rugosidad y relieves.

En la presente, la expresión "componente que imita la nicotina" pretende referirse a un componente que, en algunos aspectos, se puede considerar que comparte cualquier característica organoléptica de la nicotina, o se asemeja a estas, independientemente de la forma de la nicotina.

En la presente, la expresión "forma de dosis intraoral" pretende referirse a una forma de dosis prevista para administrarse en la circulación sanguínea sistémica por medio de la absorción de un principio activo, es decir, un compuesto farmacéuticamente activo, a través de cualquier tejido de la cavidad bucal.

En la presente, la expresión "formulación oral", o similar, pretende referirse a todas las formulaciones que son adecuadas para colocarse en la cavidad bucal para suministrar nicotina esencialmente en el tejido de la cavidad bucal.

En la presente, la expresión "reducción total" o "total" pretende referirse a la reducción completa o prácticamente completa.

La expresión "liberación controlada" pretende referirse a la liberación de nicotina a partir de una formulación oral en la cavidad bucal del sujeto, en virtud de lo cual, la succión activa u otra manipulación de la formulación oral controla la cantidad de nicotina que se libera.

El término "desintegración" pretende referirse a la desintegración en partículas de una porción y posterior solubilización así como también a la disolución de una porción o el derretimiento de una porción y la distribución de un líquido.

El término "porción" pretende referirse a una entidad separada de una forma de dosis. Los ejemplos de una porción son, por ejemplo, una capa de una tableta, una capa de un caramelo duro, una capa fundida, una película, un líquido, una cápsula, un recubrimiento y un frijolito.

La expresión "liberación lenta" pretende referirse a que, por ejemplo, la nicotina se libera de la formulación oral al succionar o realizar otro tipo de manipulación durante un periodo de tiempo, por ejemplo, desde varios minutos hasta una hora.

La expresión "fórmula unitaria" pretende referirse a una unidad de formulación intraoral de múltiples porciones.

El término "transitorio" pretende referirse a un cambio no permanente tras el cual el estado pertinente, por ejemplo, estado biológico o fisiológico, después de un cierto período de tiempo, vuelve al valor o comportamiento anterior a dicho cambio.

En la presente, los términos "bucal" y "bucalmente" pretenden referirse a la totalidad o a cualquier parte del tejido de la cavidad bucal.

En la presente, los términos "recubrimiento" o "capa de recubrimiento" o similares pretenden referirse a una capa que encierra completamente un objeto sólido o semisólido, por ejemplo, una forma de dosis farmacéutica sólida o semisólida. Una forma de dosis intraoral de múltiples porciones de acuerdo con la presente invención puede estar recubierta o no. Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a una forma de dosis intraoral de múltiples porciones, en donde por lo menos una porción se desintegra rápidamente y por lo menos una porción se desintegra lentamente, en virtud de lo cual el tiempo de desintegración para la porción que se desintegra más lentamente es por lo menos dos veces mayor que para la porción que se desintegra más rápidamente.

Es de cierto interés el uso de marcadores/señales sensoriales como auxiliares conceptuales para el sujeto, en donde por lo menos una porción puede comprender un componente para crear una sensación organoléptica. También se contemplan un método y un sistema para suministrar nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-p-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos, así como también el uso y la producción de las formulaciones. Pueden incluirse nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma y/o un compuesto que imita la nicotina en una o varias porciones de la forma de dosis.

Por ello, un objetivo de la presente invención es proporcionar un producto efectivo y eficaz, así como métodos y sistemas para suministrar, por ejemplo, nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-P-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos y/o un compuesto que imita la nicotina y, opcionalmente, uno o más componentes para crear una sensación organoléptica en un sujeto para lograr la absorción transmucosal de nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N^-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en la cavidad bucal del sujeto. Por ello, la presente invención proporciona un método para suministrar a un sujeto, por ejemplo, nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N^-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma; el método comprende administrar a un sujeto una formulación oral que contiene nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos, en cualquier forma, en la cavidad bucal del sujeto y, si fuera necesario, permitir que la nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma de la formulación oral se liberen en la saliva de la cavidad bucal y se absorban en la circulación sistémica del sujeto, así como también proporciona un método para producir la formulación oral.

La presente invención también proporciona un método para reducir la urgencia de fumar o usar material que contiene tabaco y/o para proporcionar la sensación de satisfacción al fumar pero sin fumar; el método comprende los pasos de reemplazar al menos parcialmente el material que contiene tabaco con la formulación oral mencionada anteriormente, administrar a un sujeto una formulación oral que contiene nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-p-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma en la cavidad bucal del sujeto y, si fuera necesario, permitir que la nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma de la formulación oral se liberen en la saliva de la cavidad bucal y sean absorbidos por el sujeto.

Además, la presente invención proporciona un sistema para suministrar a un sujeto nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma que comprende la formulación oral y por lo menos otro medio para reducir la urgencia de fumar o usar tabaco, así como un sistema para reducir la urgencia de fumar o usar tabaco de cualquier otra forma y/o para proporcionar la sensación de satisfacción al fumar, pero sin fumar; el sistema comprende una formulación oral tal como se describió anteriormente, y por lo menos otro método para reducir la urgencia de fumar o usar tabaco de cualquier otra forma. El sistema puede ser un sistema en donde por lo menos el otro método se seleccione del grupo que consiste de administrar a un sujeto nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma, por ejemplo, a través de, pero sin limitarse a, aerosoles bucales, aerosoles nasales, parches transdérmicos, dispositivos inhaladores - grageas, tabletas y métodos parenterales, métodos subcutáneos y métodos de transmisión a través de la mucosa; u otro uso de tabaco.

Además, la presente invención también puede usarse para la producción de una formulación que comprende nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma para usarse en terapias, en donde la terapia es el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia nicotínica o del tabaco, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso después de dejar de fumar.

Otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención y las reivindicaciones.

Agente farmacéuticamente activo El agente farmacéuticamente activo incluido dentro de una o más porciones que se desintegran rápidamente o dentro de una o más porciones que se desintegran lentamente puede ser un compuesto para dejar de fumar, por ejemplo, pero sin limitarse a, nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-P-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma, vareniclina, bupropión, nortriptilina, doxepina, fluoxetina, imipramina, moclobemida y/o citisina y sales farmacéuticamente aceptables, complejos de inclusión y profármacos de estos.

Uno o más de los agentes farmacéuticamente activos también pueden seleccionarse de o los agentes antiinflamatorios diclofenaco, quetorolaco, indometacina, tornoxicam, piroxicam, tenoxicam, quetoprofeno, celecoxib y roficoxib; o los relajantes musculares orfenadrina y baclofén; o los fármacos que afectan la mineralización ósea ácido alendrónico y ácido risedrónico; o los analgésicos propoxifeno, buprenorfina, quetobenidona, hidromorfona, tramadol, morfina y tapentadol; o las preparaciones antimigrañosas dihidroergotamina, ergotamina, eletriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán; o los fármacos antiparkinsonianos pramipexol, ropinirol y selegilina; o los ansiolíticos alprazolán, diazepán, lorazepán y oxazepán; o los hipnóticos flunitrazepán, midazolán, nitrazepán, triazolán, zaleplona, zopiclona, zolpiderm, clometiazol y propiomacina; o el psicoestimulante cafeína; o los fármacos contra la dependencia de sustancias bupropiona, lobelina, naltrexona y metadona; o el remedio contra la úlcera gástrica famotidina; o el antiespasmódico hiosciamina; o los antieméticos metoclopramida, ondansetrón, escopolamina, hioscina, perfenacina, procloperacina y haloperidol; o el agente antidiabético rosiglitazona; o los agentes cardiovasculares etilefrina, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida; o el agente antihipertensor hidralacina; o los diuréticos furosemida y amilorida; o los agentes bloqueantes de los receptores beta propanolol y timolol; o el bloqueador de los canales de calcio amiodipina; o los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) captopril, lisinopril y fosinopril; o el agente reductor de lípidos séricos simvastatina; o el antisoriásico acitretina; • el antiasmático terbutalina; • los antitusivos codeína y noscapina; • los antihistaminicos clemastina, clorfeniramina, ciproheptadina, loratadina y acrivastina: el fármaco antidepresivo y para tratar disfunciones sexuales dapoxetina; • los fármacos para tratar disfunciones sexuales sildenafil (Viagra), tadalafil, vardenafil, cabergolina y pramipexol, • el antiepiléptico topiramato, y • el agente para la promoción de la salud bucal y/o gastrointestinal y/o general Lactobacillus reuteri. en donde el área terapéutica dada debe considerarse como ejemplo no limitante de un área terapéutica adecuada para el(los) fármaco(s) mencionado(s).

En una modalidad, el sistema de suministro de fármacos en grageas de dos porciones puede usarse para suministrar a un sujeto nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-P-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos para tratar, por ejemplo, la dependencia del tabaco. El sistema de suministro de fármacos proporciona un sistema de suministro de fármacos potencialmente ventajoso para suministrar nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-ß-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos, en donde la porción que se desintegra rápidamente facilita la liberación rápida de nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-P-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en la saliva de la cavidad bucal y la posterior absorción en la circulación sistémica de un sujeto seguida de una liberación prolongada y la absorción en la circulación sistémica de una o más porciones que se desintegran más lentamente. Existen varias formas de reemplazo de la nicotina, pero el sistema de suministro de fármacos de la presente proporciona un nuevo medio para producir productos para dejar de fumar y aumentar el cumplimiento, además de reducir potencialmente el fuerte deseo inicial de nicotina, así como a lo largo del tiempo y, por ende, reducir la urgencia de usar materiales que contienen tabaco.

Una o más de las porciones pueden comprender, por ejemplo, pero sin limitarse a, zinc, clorhexidina, L. reuteri, nistatina, anfotericina, miconazol, fenilefrina, dextrometorfán, pseudoefedrina, acetaminofén, ibuprofeno, quetoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato de calcio, simeticona, clorfeniramina, metocarbonal, clofedianol, ácido ascórbico, mentol, timol, salicilato de metilo y eucaliptol, pectina, diclonina, benzocaina, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados de estos.

Nicotina El término "nicotina" pretende incluir nicotina, 3-(1 -metil-2-pirrolidinil)-pirid¡na, con su forma base, que incluye nicotina sintética así como extractos de nicotina de plantas de tabaco o partes de estas, tales como el género Nicotiana, solos o combinados; o sales farmacéuticamente aceptables, complejos de inclusión, isómeros y profármacos de estos.

En modalidades preferidas, la nicotina, en cualquier forma, se selecciona del grupo que consiste de las formas de base libre de la nicotina, una sal de nicotina, un derivado de nicotina, tal como un intercambiador catiónico de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier enlace no covalente, nicotina unida a zeolitas, nicotina unida a celulosa o microesferas de almidón, y mezclas de estos.

Se conocen varias sales de nicotina que pueden usarse, por ejemplo, las sales que se presentan en la Tabla 1 , preferentemente, sal de monotartrato, tartrato de hidrógeno (también llamado bitartrato obitartrato dihidrato), citrato, malato y/o clorhidrato.

Tabla 1. Ejemplos de ácidos posibles útiles para la formación de sales de nicotina Ácido Relación molar* de ácido: nicotina Fórmico 2:1 Acético 3:1 Propiónico 3:1 Butírico 3:1 2-metilbutírico 3:1 3-metilbutirico 3:1 Valérico 3:1 Láurico 3:1 Palmítico 3:1 Tartárico 2:1 Cítrico 2:1 Mélico 2:1 Oxálico 2:1 Benzoico 1 :1 Gentísico 1 :1 Gálico 1 :1 Fenilacético 3:1 ..

Salicilico 1 :1 Ftálico 1 :1 Pícrico 2:1 Sulfosalicílico 1 :1 Tánico 1 :5 Péctico 1 :3 Alginico 1 :2 Clorhídrico 2:1 Cloroplatinico 1 :1 Silicotungstico 1 :1 Pirúvico 2:1 Glutámico 1 :1 Aspártíco 1 :1 Recomendado en el momento de la producción El complejo de inclusión puede incluir la formación de complejos ciclodextrina, tal como la formación de complejos del compuesto farmacéuticamente activo con ciclodextrina, en donde, preferentemente, la ciclodextrina usada se selecciona entre a-, ß- y ?-ciclodextrina, los derivados hidroxipropílicos de a-, ß- y ?-ciclodextrina, sulfoalquiléter ciclodextrinas, tales como sulfobutiléter ß-ciclodexthna, ciclodextrinas alquilatadas, tales como ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente, y diversas ciclodextrinas ramificadas, tales como los derivados glucosilo y maltosilo de ß-ciclodextrinas.

Los posibles intercambiadores de cationes se indican a continuación en la Tabla 2 y se describen con más detalle en la patente de los Estados Unidos núm. 3,845,217. Los preferidos son los intercambiadores catiónicos de nicotina de poliacrilatos, tal como la colección Amberlite de Rohm & Haas.

Tabla 2. Ejemplos de intercambiadores catiónicos Nombre Tipo de polímero reticulado Fabricante Amberlite IRC 50 Divinilbenceno-ácido metacrílico Rohm & Haas Amberlite IRP 64 Divinilbenceno-ácido metacrílico Rohm & Haas Amberlite IRP 64M Divinilbenceno-ácido metacrílico Rohm & Haas BIO-REX 70 Divinilbenceno-ácido acrílico BIO-RAD Lab.

Amberlite IR 118 Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas Amberlite IRP 69 Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas Amberlite IRP 69M Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas BIO-REX 40 Fenólico BIO-RAD Lab.

Amberlite IR 120 Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas Dowex 50 Estireno-divinilbenceno Dow Chemical Dowex 50W Estireno-divinilbenceno Dow Chemical Duolite C 25 Estireno-divinilbenceno Chemical Process Co Lewatit S 100 Estireno-divinilbenceno Farbenfabriken Bayer lonac C 240 Estireno-divinilbenceno lonac Chem.

Wofatit KP S 200 Estireno-divinilbenceno I.G. Farben Wolfen Amberlyst 15 Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas Duolite C-3 Fenólico Chemical Process Duolite C-10 Fenólico Chemical Process Lewatit KS Fenólico Farbenfabriken Bayer.

Zerolit 215 Fenólico The Permutit Co.

Duolite ES-62 Estireno-divinilbenceno Chemical Process BIO-REX 63 Estireno-divinilbenceno BIO-RAD Lab.

Duolite ES-63 Estireno-divinilbenceno Chemical Process Duolite ES-65 Fenólico Chemical Process Ohelex 100 Estireno-divinilbenceno BIO-RAD Lab.

Resina quelante Dow A-1 Estireno-divinilbenceno Dow Chemical Company C Sephadex C-25 Dextran Pharmacia Fine Chemicals SE Sephadex C-25 Dextran Pharmacia Fine Chemicals Cantidad v distribución de la nicotina en la formulación oral El término "nicotina" a continuación pretende incluir metabolitos de nicotina, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-p-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos a menos que el contexto indique que sólo se refiere a nicotina como tal.

La nicotina en cualquier forma de acuerdo con la invención se formula para proporcionar a un sujeto una dosis para lograr un efecto. El efecto puede ser para proporcionar la sensación de satisfacción al fumar sin fumar. Otro efecto de la nicotina en cualquier forma que se administra puede ser una reducción de la urgencia de fumar o usar tabaco.

El efecto también puede ser un efecto combinado que reduce esa urgencia y que proporciona la sensación de satisfacción al fumar sin fumar. La cantidad de nicotina debe ser suficiente para proporcionar ese efecto en un sujeto. Evidentemente, esta cantidad puede variar de una persona a otra.

De acuerdo con la invención, las modalidades de la formulación oral comprenden modalidades en donde la nicotina en cualquier forma está presente en una cantidad de 0.05 a 12 mg calculados como la forma de base libre de la nicotina por dosis unitaria de la formulación oral. En diferentes modalidades, esto puede incluir 0.05, 0.5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 mg calculados como la forma de base libre de la nicotina por dosis unitaria, preferentemente, en una cantidad de 0.1 a 6 mg, con mayor preferencia, en una cantidad de 1 a 6 mg y, con la máxima preferencia, en una cantidad de 2 a 5 mg calculados como la forma de base libre de la nicotina por dosis unitaria.

La nicotina en cualquiera de sus formas puede estar distribuida en las formulaciones orales en distintas modalidades. Las distintas distribuciones de la nicotina en todas las formulaciones orales implica administrar nicotina al sujeto de maneras diferentes. Por ello, esto puede ofrecer varias posibilidades para ajustar la composición de la formulación oral de acuerdo con las distintas necesidades de diferentes sujetos en función de la urgencia que experimente el sujeto para fumar o usar tabaco. Los siguientes ejemplos describen las distintas modalidades.

Agentes amortiguadores La(s) porción(es) que se desintegra(n) rápidamente y/o la(s) porción(es) que se desintegra(n) lentamente también puede(n) comprender un sistema adecuado de uno o más agentes amortiguadores para facilitar la administración de nicotina. La absorción de nicotina desde la cavidad oral al sistema circulatorio depende del pH de la saliva, el pH del plasma sanguíneo y el pKa de la nicotina, que es aproximadamente 7.8. Así, el nivel y tipo de agente(s) amortiguador(es) o una combinación de estos afectará el pH de la saliva y, por lo tanto, la absorción de nicotina en una forma de base libre, que es la forma que se absorbe, predominantemente, a través de la mucosa. La acción amortiguadora está diseñada para lograr una amortiguación transitoria de la saliva de un sujeto durante el derretimiento, la desintegración o la disolución de la formulación oral. Como el cambio es transitorio, el pH volverá a su valor normal después de un cierto período de tiempo.

El agente amortiguador puede ser, pero no se limita a, un agente amortiguador seleccionado del grupo que consiste de carbonato (que incluye bicarbonato o sesquicarbonato), trometamol (2-amino-2-hidroximetilo-1 ,3-propanodiol, que también se conoce como trometamina, tris(hidroximetilaminometano y TRIS)), glicinato, distintos sistemas de fosfato, tales como fosfato trisódico, fosfato disódico de hidrógeno; y fosfato tripotásico, fosfato dipotásico de hidrógeno, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino (tal como potasio o sodio, o amonio), por ejemplo, citrato trisódico y tripotásico, distintos hidróxidos, aminoácidos, por ejemplo, los enumerados en la Tabla 3 a continuación, y mezclas de estos.

Tabla 3. Ejemplos de aminoácidos útiles. a) Descrito como amortiguador en formulaciones farmacéuticas que no contienen nicotina. b) Valor bajo o incierto de solubilidad en agua.

Los datos con anotaciones sobre los aminoácidos están tomados del manual "Handbook of Chemistry and Physics", 85° edición; Tabla 7-1 ("20 standard amino acids that are the basic constituents of proteins") y de la Tabla 7-2 ("aminoácidos and related compounds of biochemical importance").

Otros aditivos para la formulación oral Opcionalmente, pueden agregarse otros aditivos en la formulación oral. Los aditivos opcionales comprenden por lo menos uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de solventes, tales como etanol y agua; cosolventes, tales como propilenglicol; estabilizantes, tales como conservantes, por ejemplo, antioxidantes; suavizantes, tales como sorbitol y glicerina; agentes espesantes, tales como dióxido de silicio coloidal; agentes aglomerantes, tales como goma xantana; materiales de carga, tales como manitol, isomalto, polvo de cacao y crospovidona; solubilizantes, tales como polisorbato 80 y Atmos 300; cauchos y barreras lípidas, tales como ásteres de ácidos grasos de sacarosa y aceites vegetales hidrogenados; agentes formadores de película, tales como gelatina porcina, pululana, carragenina, pectina, goma de algarrobilla y goma xantana; emulsionantes, tales como pectina, lecitina de soya, monoestearato de glicerol, aceite de ricino y poloxámero; agentes de deslizamiento, tales como dióxido de silicio coloidal; lubricantes, tales como estearato de magnesio; agentes de recubrimiento, tales como aceite de ricino y sorbitol; vehículos de fusión, tales como agentes vegetales; edulcorantes, saborizantes, aromáticos, agentes de enfriamiento, intensificadores, agentes de coloración, vitaminas, minerales, flúor, mejoradores del aliento, agentes blanqueadores de los dientes, y mezclas de estos. De acuerdo con la invención, por lo menos uno de estos aditivos se agrega, opcionalmente, al producto.

Los intensificadores se pueden agregar, esencialmente, para aumentar la absorción de nicotina a través de la mucosa de la cavidad bucal.

Los edulcorantes se agregan, esencialmente, para mejorar el sabor. Los edulcorantes comprenden una o más azúcares naturales o sintéticas, es decir, cualquier forma de carbohidratos adecuada para usarse como edulcorante, asi como también los edulcorantes que se conocen como artificiales, tales como sacarina, sacarina sódica, aspartame, por ejemplo, NutraSweet®, acesulfame o acesulfame K, acesulfame potásico, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrocalconas, alitamo, miraculina, monelina, estevioside y neotamo.

Los edulcorantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste de alcoholes de azúcar, tales como sorbitol, xilitol, azúcares simples, que incluyen azúcares extraídos de la caña de azúcar y de la remolacha azucarera (sacarosa), dextrosa (también denominada glucosa), fructosa (también denominada levulosa) y lactosa (también denominada azúcar de la leche); sorbitol, manitol, glicerol, xilitol, eritritol, jarabe de maltitol (o hidrolizado de almidón hidrogenado), isomalta, lactitol; y mezclas de azúcares que incluyen jarabe de glucosa, por ejemplo, hidrolizados de almidón, que contienen una mezcla de dextrosa, maltosa y una variedad de azúcares complejos, jarabe de azúcar invertida, por ejemplo, sacarosa invertida con invertasa (también denominada sucrasa o sacarasa) que contiene una mezcla de dextrosa y fructosa, jarabes con alto contenido de azúcar, tales como melaza y miel que contienen una mezcla de levulosa, dextrosa, maltosa, lactitol, sacarosa, resinas, dextrina y azúcares superiores; y malta o extractos de malta.

Los aditivos de sabor y aroma pueden comprender uno o más agentes enmascaradores del sabor, saborizantes o aromatizantes, naturales o sintéticos, y pueden agregarse en forma líquida y/o en polvo. Los agentes saborizantes y aromatizantes pueden seleccionarse de aceites esenciales que incluyen destilaciones, extracciones por solvente o prensado en frío de flores y hojas cortadas en trocitos, cáscara o pulpa de frutas enteras que comprenden mezclas de alcoholes, ésteres, aldehidos y lactonas; esencias que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales o mezclas de sustancias químicas sintéticas combinadas para igualar el sabor natural de las frutas, por ejemplo, frutillas, frambuesas o grosellas negras; sabores naturales y artificiales de preparaciones y licores, por ejemplo, coñac, whisky, ron, ginebra, jerez, oporto y vino; tabaco, café, té, cacao y menta; jugos de frutas que incluyen el jugo exprimido de frutas lavadas y cepilladas, tales como limón, naranja y lima, yerbabuena, menta piperita, gaulteria, canela, cacao/cocoa, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, semillas de anís frutas secas (p. ej., maní, coco, avellanas, castañas, nueces, nuez de cola), almendras, pasas de uva; y polvo, harina o partes de materia vegetal que incluyen partes de plantas de tabaco, por ejemplo, el género Nicotiana, en cantidades que no contribuyen significativamente al nivel de nicotina, y jengibre.

Los aditivos colorantes pueden seleccionarse de colorantes que están aprobados como aditivos alimenticios.

Los aditivos estabilizadores pueden seleccionarse del grupo que consiste de antioxidantes que incluyen vitamina E, es decir, tocoferol, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edético y edetatos, y conservantes, que incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido mélico, ácido acético, ácido benzoico, y ácido sórbico. Las modalidades preferidas comprenden un antioxidante como estabilizador y, todavía con mayor preferencia, los antioxidantes vitamina E y/o hidroxitolueno butilado (BTH).

Excipientes comprimibles En una modalidad, por lo menos una porción de tableta que se desintegra rápidamente incluye uno o más excipientes comprimibles. En una modalidad, por lo menos una porción de tableta intraoral que se desintegra rápidamente comprende al menos 40 % en peso de los excipientes comprimibles. Un "excipiente comprensible" significa un ingrediente que puede comprimirse en la forma de una tableta sin agregar otros agentes aglutinantes. En ciertas modalidades el excipiente comprimible se encuentra en la forma de un hidrato y podría seleccionarse de compuestos orgánicos tales como monohidrato de dextrosa, maltodextrina, monohidrato de lactosa, y dextrina, como también de compuestos inorgánicos que incluyen fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato sódico dibásico dihidratado, fosfato sódico dibásico heptahidratado, fosfato sódico dibásico dodecahidratado, fosfato sódico monobásico monohidratado y fosfato sódico monobásico dihidratado. En una modalidad, la porción de tableta que se desintegra rápidamente incluye un excipiente comprimible seleccionado del grupo que consiste de isomalta, dextrosa monohidrato, maltodextrina, lactosa monohidrato, dextrina, manitol, lactitol, sorbitol, xilitol, eritritol, sacarosa y lactosa.

En una modalidad, el o los excipientes comprimibles tienen la forma de partículas con un diámetro promedio de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 micrones, p. ej de aproximadamente 75 a aproximadamente 400 micrones.

En una modalidad, la porción de tableta que se desintegra rápidamente incluye de aproximadamente 5 a aproximadamente 90 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente 15 a aproximadamente 75 por ciento, en peso, de uno o más excipientes comprimibles. En una modalidad, la porción de tableta que se deshace incluye al menos 40 por ciento en peso de uno o más excipientes comprimibles, en base al peso total de la porción de tableta que se deshace.

Excipientes que se dilatan en agua En una modalidad, la porción de tableta que se desintegra rápidamente también incluye uno o más excipientes dilatables en agua. Un "excipiente expansible en agua" significa un material que se diseña para expandirse o transferir líquido luego de entrar en contacto con un medio líquido y para ayudar a la desintegración de la tableta comprimida. El excipiente expansible en agua puede seleccionarse de superdesintegrantes, tales como crospovidona, croscarmelosa, glicolato de almidón sódico, compuestos de celulosa tales como celulosa microcristalina, almidones, ácido algínico y arcillas inorgánicas tales como bentonita, atapulguita y silicato de aluminio-magnesio. En una modalidad, el excipiente dilatable en agua está al menos parcialmente hidratado y se selecciona del grupo que consiste de glicolato sódico de almidón, crospovidona, croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidones, hidroxipropilcelulosa y ácido algínico.

En una modalidad, la cantidad de excipiente(s) dilatable(s) en agua en la porción de tableta que se desintegra rápidamente es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 por ciento en peso, por ejemplo, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 por ciento, en peso, del peso total de la porción de tableta que se desintegra rápidamente.

En una modalidad, el o los excipientes comprimibles están presentes en una cantidad mayor que los excipientes expansibles en agua. En una modalidad, la proporción de el o los excipientes comprimibles con respecto al o los excipientes expansibles en agua en la porción de tableta que se deshace es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 150:1 , p. ej., de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 100:1 o de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 75:1.

Par efervescente En una modalidad, la porción de tableta que se deshace incluye, además, uno o más pares efervescentes. En una modalidad, el par efervescente incluye un elemento del grupo que consiste de bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato calcico, carbonato magnésico, carbonato sódico y un elemento seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido fosfórico y ácido algínico.

En una modalidad, la cantidad combinada del o los pares efervescentes en la porción de tableta que se deshace es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 por ciento en peso, p. ej., de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 por ciento en peso del peso total de la porción de tableta que se deshace.

Información adicional sobre los ingredientes La porción de tableta que se desintegra rápidamente puede incluir ingredientes convencionales, que incluyen otras cargas, las cuales incluyen carbohidratos comprimibles solubles en agua, tales como dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, lactosa y mezclas de estos; otros aglomerantes secos convencionales, como polivinil pirrolidona y similares; edulcorantes, tales como aspartamo, acesulfame potásico, sucralosa y sacarina; lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco y ceras; conservantes; saborizantes; desintegrantes, antioxidantes; acidulantes, tales como, pero sin limitarse a, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico y ácido fumárico; surfactantes; y agentes colorantes.

Una o más porciones que se desintegran lentamente pueden comprender un excipiente seleccionado de, pero sin limitarse a, el grupo que consiste de isomalta, sacarosa, dextrosa, dextrosa monohidrato, jarabe de maíz, lactitol, licasina, manitol, sorbitol, eritritol, xilitol, almidones, almidones gelatinizados, maltodextrina, lactosa, lactosa monohidrato, dextrina y mezclas y/o derivados de estos. Una o más de las porciones que se desintegran lentamente pueden comprender un excipiente seleccionado de, pero sin limitarse a, el grupo que consiste de isomalta, sacarosa, dextrosa, jarabe de maíz, lactitol y licasina, y mezclas y/o derivados de estos.

En particular, una o más de las porciones que se desintegran rápidamente pueden comprender un par efervescente que comprende, por ejemplo, un miembro seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y carbonato de sodio y un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido algínico.

Ejemplos La persona experimentada también podrá prever, basándose en los siguientes ejemplos, otras modalidades de la presente invención. Los tamaños de los lotes para la fabricación de las siguientes formulaciones se pueden modificar de acuerdo con la necesidad real y las instalaciones de producción reales.

Ejemplo 1 Preparación de una tableta de dos porciones, en donde la porción que se desintegra rápidamente contiene 0.5 mg de nicotina (NRC) y saborizante de mentol, y la porción que se desintegra lentamente contiene .5 mg de nicotina (NRC) con un saborizante de limón Método Los ingredientes presentados a continuación en la Tabla A1 y en la Tabla A2 se tamizan y luego se mezclan, cada uno por separado, de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por ejemplo, con un mezclador de doble cono. Las dos porciones de material combinado se comprimen luego para elaborar tabletas por medio de compresión directa. La compresión de polvos se puede realizar, por ejemplo, usando una prensa giratoria para tabletas de doble faz con estaciones individuales para llenado y en donde cada una de las dos capas, es decir, la porción de tableta que se desintegra rápidamente y la porción que se desintegra lentamente, se someten a una compresión previa y a una compresión mayor, respectivamente, para formar una gragea de dos porciones.

Tabla A1. Componentes de la porción de tableta que se desintegra rápidamente.

* Equivalente a una dosis de 0.5 mg denicotina.

Tabla A2. Componentes de la porción que se desintegra lentamente.

* Equivalente a una dosis de 1.5 mg de nicotina.

Ejemplo 2 Preparación de una tableta de dos porciones, en donde la porción que se desintegra lentamente tiene una disposición, forma o configuración geométrica rugosa y la porción que se desintegra rápidamente tiene una superficie lisa.

Método El mismo método que en el Ejemplo 1 , pero para la forma de las perforaciones empleadas.

Tabla B1. Componentes de la porción que se desintegra rápidamente.

Ingredientes Por ciento (p/p) mg por tableta Bitartrato dihidrato de nicotina 0.77 3.08* Crospovidona 0.75 3 Celulosa microcristalina (Avicel PH100) 100101) 5 20 Monohidrato de dextrosa 85.32 345.28 L-arginina 5.4 21.6 Limón 1 4 Agente colorante 0.01 0.04 Estearato magnésico 0.75 3 TOTAL 100.0 400 * Equivalente a una dosis de 1.0 mg de nicotina.

Tabla B2. Componentes de la porción que se desintegra lentamente.

Equivalente a una dosis de 2.0 mg de nicotina.

Ejemplo 3 Preparación de una tableta de dos porciones, en donde la tableta, al entrar en contacto con la saliva, muestra que la porción que se desintegra rápidamente es más blanda y puede sentirse como escamosa/desmenuzable a medida que se desintegra, y la porción que se desintegra lentamente es más dura y no se desmenuza/separa en escamas. Método Se usa el mismo método y la misma formulación que en los Ejemplos 1 y 2, pero sin agregar saborizante. Por ello, la diferencia en la escamosidad/desmenuzamiento entre las porciones se vuelve más perceptible que en los Ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 4 Preparación de una tableta de tres porciones con dos porciones que se desintegran rápidamente, en donde una porción comprende 1 mg de nicotina y la otra porción comprende saborizante de canela, y una porción que se desintegra lentamente, que comprende 3 mg de nicotina.

Método Se usan principios de fabricación de acuerdo con los ejemplos precedentes.

Tabla C1. Componentes de la primera porción de tableta que se desintegra rápidamente que contiene 1.0 mg de nicotina.

Equivalente a una dosis de 1.0 mg de nicotina.

Tabla C2. Componentes de la segunda porción de tableta que se desintegra rápidamente que contiene saborizante de canela.

Tabla C3. Componentes de la porción que se desintegra lentamente.

Equivalente a una dosis de 3.0 mg de nicotina.

Ejemplo 5 Preparación de una tableta de dos porciones como en el Ejemplo 1 , pero en donde una porción precomprimida que se desintegra lentamente tiene la forma de un toroide, que se llena con el polvo de la porción que se desintegra rápidamente después de aplicada la mayor compresión.

Ejemplo 6 Preparación de una tableta de dos porciones con 2 mg de nicotina, que contiene una porción de azúcar hervida que se desintegra lentamente y una porción de tableta que se desintegra rápidamente.

Método El método para preparar la porción de azúcar hervida de desintegración rápida es como sigue: se tamizan los materiales secos que se presentaron en la Tabla D1 más arriba. Se añade agua purificada, isomalta y solución de maltitol a un vaso de laboratorio de acero inoxidable. Se mezcla y calienta a una temperatura de aproximadamente 170 °C mientras se continúa con el mezclado hasta que se evapore el agua. Se suspende el calentamiento y se enfria hasta una temperatura de 135-140 °C. Se agrega bitartrato dihidrato de nicotina y se mezcla hasta que esté totalmente disperso. Se agrega los componentes amortiguadores y se mezclan a 120 °C hasta que se dispersen; después, se agrega el saborizante y se mezcla hasta obtener una mezcla uniforme. Mientras se encuentra en su estado fluido se deposita la mezcla de la porción de caramelo duro en moldes circulares de acero inoxidable con superficies duales planas. La porción resultante de azúcar hervida se deja enfriar y endurecer a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. Luego se coloca la porción de caramelo duro en un molde de goma. Se dispersan en forma pareja aproximadamente 30 miligramos de polietilenglicol en polvo (PEG, por sus siglas en inglés) 3350 a lo largo de una superficie de la porción de caramelo duro.

Tabla D1 . Componentes de la mezcla de la porción de azúcar hervida que se desintegra lentamente.

Equivalente a una dosis de .75 mg de nicotina.

Se fabrica una tableta comprimida de cara plana de acuerdo con el Ejemplo 1 con componentes según el Tabla D2 a continuación.

Tabla D2. Componentes de la porción de tableta gue se desintegra rápidamente Equivalente a una dosis de 0.25 mg de nicotina.

La porción de tableta que se desintegra rápidamente se une a la porción de caramelo duro de la siguiente manera: Se coloca una tableta comprimida de cara plana, conforme lo mencionado anteriormente, encima de la porción de caramelo duro, y la forma de dosis resultante se coloca en un horno que proporciona una temperatura muy alta que hace que el PEG 3350 se funda y cree la adhesión entre la tableta comprimida y la porción de caramelo duro. Luego se deja que la tableta de dos porciones resultante se enfríe a temperatura ambiente durante 30 minutos para retirarla del molde de caucho.

Ejemplo 7 Preparación de una tableta de dos porciones con 2 mg de nicotina, que contiene una porción de caramelo duro que se desintegra lentamente y una porción de tableta fundida que se desintegra rápidamente. Método La porción de caramelo duro que se desintegra lentamente se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6.

Para preparar la porción fundida de la tableta con la composición según la Tabla E1 a continuación, primero se funde una parte del aceite de frijol de soya hidrogenado. Luego, se agregan y mezclan los componentes sólidos, es decir, el polvo de cacao, manitol, acesulfame K y los agentes saborizantes, si están en estado sólido. Se reduce el tamaño de partícula de los componentes sólidos al hacerlos pasar por un refinador de rodillos. Si los componentes sólidos ya tienen el tamaño de partícula requerido, por ejemplo, al molerlos antes del mezclarlos con el aceite, se puede prescindir del refinador de rodillos. Después del tratamiento en el refinador de rodillos, la preparación se mezcla con el resto de los componentes grasos fundidos o que se volvieron a fundir, de estar solidificados, y se mezcla con el resto del aceite de poroto de soya hidrogenado fundido. Se realiza un mezclado del fundido en un mezclador adecuado. En esta etapa, se agregan los componentes líquidos, es decir, la lecitina de soya y los agentes saborizantes (si son líquidos).

Luego se combinan las dos porciones, la porción de caramelo duro y la porción fundida de la tableta, al distribuir el fundido encima de la porción de caramelo duro enfriada y endurecida en un molde adecuado. Se deja solidificar el fundido con enfriamiento a 8-15 °C durante dos horas. La forma de dosis completa de dos porciones se retira luego del molde y se envasa adecuadamente.

Tabla E1. Componentes de la porción fundida de la tableta.

Ejemplo 8 Preparación de cápsulas intraorales de tres porciones concéntricas de gel blando perfectamente integradas Tabla F1. Componentes de las cápsulas de tres porciones.

Método Las cápsulas de gel blando perfectamente integradas se fabrican mediante la formación de gotitas que consisten de dos o más capas concéntricas con los ingredientes conforme a la Tabla F1 anterior. Las gotitas se forman alimentando distintos líquidos a través de toberas concéntricas. La tobera más externa alimenta una solución hidrófila consistente de gelatina y aditivos, por ejemplo, plastificantes. Una o más de las toberas internas alimentan un líquido lipófilo (p. ej., aceites, triglicéridos), en donde pueden estar dispersas una o más sustancias activas. El centro lipófilo y el perímetro hidrófilo de las gotitas formadas aseguran una buena separación de fases entre el contenido de la vaina y el núcleo. Las cápsulas formadas se someten luego a pasos de procesamiento secuenciales, tales como enfriado, secado, lavado y selección de tamaño y de forma.

Ejemplo 9 Preparación de una golosina masticable libre de azúcar Una formulación de dos porciones masticables, en donde la porción que se desintegra rápidamente contiene 1 mg de nicotina (NRC) junto con un saborizante de mentol, y la porción que se desintegra lentamente contiene 2 mg de nicotina (NRC) con un saborizante de limón, puede prepararse, esencialmente, por medio del método descrito en la patente de los Estados Unidos núm. 6,372,271 B1 . Opcionalmente, se puede agregar una capa estabilizante la mezcla de caramelo blando.

Preparación de la mezcla de caramelo blando para el centro Método En una marmita se calientan ISOMALT.RTM. (Tipo M), jarabe de maltitol y agua a 125-135 °C, preferentemente, 131 °C. Se agrega la solución de gelatina. Se agrega grasa vegetal, emulsionante, ácido cítrico, ISOMALT.RTM. (Tipo PF) en el orden dado mientras se mezcla a alta velocidad durante dos a tres minutos hasta que se obtiene una mezcla homogénea. Se agregan saborizantes frutales, se mezcla y se vacía la marmita. La homogeneización se realiza usando un homogeneizador adecuado. Se enfría la mezcla a una temperatura de 42 a 48 °C. Tiempo de tracción para la mezcla del centro: de 1 a 15 minutos, preferentemente, 8 minutos. La preparación de la mezcla de caramelo blando se puede llevar a cabo en una olla para cocción por lotes o en un equipo de cocción continua. La tracción de la mezcla se lleva a cabo con máquinas de tracción estándar o máquinas de tracción continua o, en el caso de aireación, con aireadores estándar.

Formación de la mezcla: El procesamiento de la mezcla se lleva a cabo de la manera habitual, en la que la formación de los rellenos se realiza con una máquina de estampado. La temperatura superficial de la cuerda antes de la operación de estampado no supera 35 °C. Después del estampado, los rellenos pasan a través de un túnel de enfriamiento. Luego, la temperatura es de 10 a 30 °C, preferentemente, 25 °C Engomado previo: Inmediatamente después de salir del túnel de enfriamiento, los rellenos se recolectan en recipientes y se someten a un engomado previo. Para este fin, se prepara una solución al 50 % de Quick Coat (goma arábiga, Wolff & Olsen, Hamburg) con 10 % de dióxido de titanio, que se aplica en una cantidad a los rellenos para que estos queden bien humectados, y luego la solución aplicada se espolvorea con Quick Coat hasta que los rellenos estén secos. Este proceso se repite hasta dos o tres veces para que los rellenos queden estabilizados contra cambios de volumen y no se peguen entre sí.

Tabla G1. Composición de la porción que se desintegra rápidamente Equivalente a una dosis de 3.0 mg de nicotina.

Recubrimiento dulce: Preparación de la solución. El ISOMALT.RTM. (Tipo M) se mezcla en agua tibia y se calienta a una temperatura de 70 a 80 °C hasta que la solución esté libre de cristales. Preparación de la suspensión: La solución preparada, tal como se describió anteriormente, se enfría a 60 °C. Se agrega aspartamo, acesulfamo K y solución de goma arábiga, TiO2 e ISOMALT.RTM. (Tipo PF) y se revuelve hasta obtener una mezcla homogénea. La temperatura de la suspensión se mantiene a 60 °C durante el proceso.

Tabla G2. Componentes de la porción que se desintegra lentamente.

Equivalente a una dosis de 1.0 mg de nicotina.

También se puede incluir una capa estabilizante consistente de mezcla de caramelo blando.

Ejemplo 10 Preparación de una tableta que contiene 2 mg de nicotina y 0 x 06 ufe de Lactobacillus reuteri ATCC PTA-5289 Preparación de una tableta de dos porciones, en donde la porción que se desintegra rápidamente contiene Lactobacillus reuteri para una salud bucal mejorada y saborizante de frutilla, y la porción que se desintegra lentamente contiene 2.0 mg de nicotina (NRC) con un saborizante de menta.

Método Se usa el mismo método que en el Ejemplo 1.

Tabla H1. Componentes de la porción de tableta que se desintegra rápidamente.

Tabla H2. Componentes de la porción que se desintegra lentamente.

Equivalente a una dosis de 2.0 mg de nicotina.

Ejemplo 11.

Preparación de una tableta que contiene 5 mg de sulfato de terbutalina y 10 mg de loratadina Tabla A1. Componentes de la porción de tableta que se desintegra rápidamente.

Tabla A2. Componentes de la porción que se desintegra lentamente.

Preparación de una tableta de dos porciones, en donde la porción que se desintegra rápidamente contiene sulfato de terbutalina como agonista beta adrenérgico de acción broncodilatadora junto con mentol y la porción que se desintegra lentamente contiene loratadina con un saborizante de limón.

Método Se usa el mismo método que en el Ejemplo 1.

Se contempla que muchas otras modalidades, además de las presentadas en los ejemplos con anotaciones, están abarcadas por la presente invención.

Una de estas otras modalidades es, por ejemplo, una preparación masticable con un recubrimiento duro. El centro de esta preparación puede ser una mezcla de caramelo blando que comprende complejo de resina de nicotina, isomalta, jarabe de maltitol, grasa vegetal, gelatina, emulsionante, amortiguador y saborizante. Este centro blando puede fabricarse usando tecnología convencional. Posteriormente, se aplica un recubrimiento duro al centro usando una solución de recubrimiento que comprende bitartrato dihidrato de nicotina, isomalta, goma arábiga, amortiguador, edulcorante y saborizante. Debe observarse que se usa una forma de nicotina en el centro y otra forma de nicotina en el recubrimiento. Opcionalmente, puede colocarse una capa estabilizante delgada consistente de una mezcla de caramelo blando entre el centro blando y el recubrimiento duro.

Claims (57)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosis intraoral de múltiples porciones, en donde por lo menos una porción se desintegra rápidamente y por lo menos una porción se desintegra lentamente, en virtud de lo cual el tiempo de desintegración para la porción que se desintegra más lentamente es por lo menos dos veces mayor que para la porción que se desintegra más rápidamente, y en donde cada porción comprende por lo menos un elemento seleccionado de los siguientes: un componente farmacéuticamente activo, un componente que imita la nicotina, un componente amortiguador del pH, un componente regulador del pH, un saborizante, un componente de barrera, un componente de color, un componente adhesivo, un agente enmascarador del sabor, un agente blanqueador dental, un agente para mejorar el aliento, un agente para promover la salud bucal, un agente anticaries y un agente antiinflamatorio.

2. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el componente farmacéuticamente activo es un componente para tratar la dependencia del tabaco.

3. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque no es una goma de mascar o un triturado.

4. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende un amortiguador y/o un agente regulador del pH, la cual, al administrarse la porción que se desintegra rápidamente a un sujeto, eleva transitoriamente el pH de la saliva del sujeto en 0.2 - 3.5 unidades de pH, preferentemente, en 0.5 - 2.0 unidades de pH.

5. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizada además porque comprende un amortiguador y/o un agente regulador del pH, la cual, después de administrar la porción que se desintegra lentamente a un sujeto, eleva transitoriamente el pH de la saliva del sujeto en 0.2 - 3.5 unidades de pH, preferentemente, en 0.5 - 2.0 unidades de pH.

6. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende un amortiguador y/o un agente regulador del pH, la cual, al administrarse a un sujeto, eleva transitoriamente el pH de la saliva del sujeto en 0.2 - 3.5 unidades de pH, preferentemente, en 0.5 - 2.0 unidades de pH.

7. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 - 6, caracterizada además porque al menos una de las porciones que se desintegran lentamente comprende un componente para crear una sensación organoléptica perceptible.

8. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la(s) sensación(es) organoléptica(s) es(son) tal(es) que esta(s) facilita(n) que el sujeto que use la forma de dosis diferencie las distintas porciones de la dosis.

9. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada además porque la(s) sensación(es) organoléptica(s) está(n) en la forma de una o más percepciones o un cambio en la percepción de sabor, sensación de frío, ardor, tibieza, calor, crujimiento, hormigueo, burbujeo, formación de espuma, efervescencia, apetencia, forma física, adhesividad y textura, por ejemplo, dureza, suavidad, rugosidad y relieves.

10. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la sensación organoléptica es una percepción de sabor o un cambio en la percepción del sabor.

1 1. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 - 10, caracterizada además porque se suministra una sensación organoléptica desde una porción como señal para indicar a un sujeto que usa la forma de dosis que una cierta fracción, por ejemplo, más de tres cuartos, o la totalidad o casi la totalidad de un ingrediente farmacéuticamente activo presente inicialmente en esa porción ha sido liberado de esta.

12. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 - 1 1 , caracterizada además porque se suministra una sensación organoléptica desde una porción, tal como una señal, para informar a un sujeto que usa la forma de dosis que un ingrediente farmacéuticamente activo presente en esa porción ha comenzado a liberarse desde allí.

13. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque I. la porción que se desintegra rápidamente y la porción que se desintegra lentamente comprenden el mismo agente farmacéuticamente activo, o II. la porción que se desintegra rápidamente y la porción que se desintegra lentamente comprenden agentes farmacéuticamente activos diferentes, o III. la porción que se desintegra rápidamente y la porción que se desintegra lentamente, independientemente de sus respectivos tiempos de desintegración, tienen agentes farmacéuticamente activos iguales o diferentes, y/o IV. la forma de dosis permite incluir ingredientes no compatibles, tales como componentes de saborizant.es, amortiguadores y agentes farmacéuticamente activos que no son compatibles, al formular esos ingredientes en porciones separadas.

14. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el tiempo de desintegración para la porción que se desintegra más lentamente es de 3 a 10 veces mayor, preferentemente, de 3 a 5 veces mayor, que para la porción que se desintegra más rápidamente.

15. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la(s) porción(es) que se desintegra(n) rápidamente comprende(n) un efervescente.

16. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque por lo menos dos porciones se desintegran rápidamente.

17. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque por lo menos dos de las porciones que se desintegran rápidamente cubren, al menos parcialmente, por lo menos una de las porciones que se desintegran lentamente.

18. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la(s) porción(es) que se desintegra(n) lentamente cubre(n), al menos parcialmente, la superficie de la porción que se desintegra rápidamente.

19. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque es una gragea, una tableta, una película oral, una tableta sublingual, un comprimido, una paleta, un caramelo duro, una lenteja de chocolate, una microperla, una gelatina, un caramelo gomita, un frijolito, un semisólido, una forma de dosis con relleno central o una combinación de estos.

20. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque cada porción que se desintegra se compone de dos o más subporciones; cada subporción comprende un agente farmacéuticamente activo, en virtud de lo cual el agente farmacéuticamente activo en por lo menos una de esas subporciones está recubierto.

21 . La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende un componente para tratar la dependencia del tabaco, tal como la nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de estos en cualquier forma, preferentemente, seleccionado del grupo que consiste de una sal de nicotina, la forma de base libre de la nicotina, un derivado de nicotina, tal como un intercambiador catiónico de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier enlace no covalente, nicotina unida a zeolitas, nicotina unida a celulosa o microesferas de almidón, un profármaco de nicotina y/o mezclas de éstos.

22. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el complejo de inclusión de nicotina es un complejo de ciclodextrina, caracterizada además porque la ciclodextrina usada se selecciona de entre a-, ß- y ?-ciclodext na, derivados hidroxipropílicos de a-, ß- y ?-ciclodextrina, sulfoalquiléter ciclodextrinas, tales como sulfobutiléter ß-ciclodextrina, ciclodextrinas alquilatadas, tales como la ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente, y ciclodextrinas ramificadas, tales como los derivados glucosilo y maltosilo de ß-ciclodextrina.

23. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el intercambiador catiónico de nicotina es un intercambiador catiónico de poliacrilato.

24. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque la sal de nicotina puede ser, pero no se limita a, sal de monotartrato, tartrato de hidrógeno, citrato, malato y/o clorhidrato.

25. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque la nicotina y/o metabolitos de ésta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N^-glucuronida y mezclas de éstos en cualquier forma, está presente en una cantidad de 0.05 - 12 mg, preferentemente, en una cantidad de 0.1 - 6 mg, con mayor preferencia, en una cantidad de 1 - 6 mg y, con la máxima preferencia, en una cantidad de 2 - 5 mg calculado como la forma base libre de la nicotina por dosis unitaria.

26. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende un componente para tratar la dependencia del tabaco que se selecciona de uno o más de vareniclina, bupropión, nortriptilina, doxepina, fluoxetina, imipramina, moclobemida y/o citisina.

27. Un sistema para suministrar a un sujeto nicotina y/o metabolitos de esta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de éstos o cualquier otro agente para dejar de fumar o agente que imite la nicotina en cualquier forma; el sistema comprende una forma de dosis intraoral de múltiples porciones de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26, y por lo menos otro medio para reducir la urgencia de fumar o de usar tabaco.

28. Un sistema para reducir la urgencia de fumar o de usar tabaco y/o para proporcionar la sensación de satisfacción al fumar pero sin fumar; el sistema comprende una forma de dosis intraoral de múltiples porciones de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26, y por lo menos otro medio para reducir la urgencia de fumar o de usar tabaco.

29. El sistema de conformidad con la reivindicación 27 o 28, caracterizado además porque por lo menos el otro medio es un medio concomitante o concurrente seleccionado del grupo que consiste de la administración a través de aerosoles bucales, aerosoles nasales, parches transdérmicos, dispositivos inhaladores, grageas, tabletas y métodos parenterales, métodos subcutáneos, métodos de administración a través de la mucosa bucal, uso de tabaco y/o terapia conductual.

30. El sistema de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque por lo menos el otro medio comprende la administración de nicotina.

31. El uso de una forma de dosis intraoral de múltiples porciones de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o total de la urgencia de fumar o de usar tabaco y/o para proporcionar la sensación de satisfacción al fumar pero sin fumar.

32. Una forma de dosis intraoral de múltiples porciones de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26, en donde por lo menos una porción que se desintegra rápidamente comprende un excipiente comprimible seleccionado de isomalta, dextrosa monohidrato, maltodextrina, lactosa monohidrato, dextrina, manitol, lactitol, sorbitol, xilitol, eritritol, sacarosa y lactosa, y mezclas o derivados de éstos.

33. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque la porción que se desintegra rápidamente comprende por lo menos 40 % en peso de un excipiente comprimible seleccionado de isomalta, dextrosa monohidrato, maltodextrina, lactosa monohidrato, dextrina, manitol, lactitol, sorbitol, xilitol, eritritol, sacarosa y lactosa, y mezclas de éstos.

34. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque el excipiente comprimible está en la forma de partículas con un diámetro promedio de partícula de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mieras.

35. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26, 32 y 33, caracterizada además porque por lo menos una porción que se desintegra rápidamente también comprende un excipiente dilatable en agua seleccionado de glicolato sódico de almidón, crospovidona, croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidones, hidroxipropilcelulosa y ácido algínico.

36. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque la relación en peso entre el excipiente comprimible y el excipiente dilatable en agua es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 500:1.

37. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26, caracterizada además porque por lo menos una porción que se desintegra rápidamente también comprende un componente amortiguador del pH y/o un componente regulador del pH seleccionado de un carbonato que incluye bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o amonio, que incluye fosfato trisódico, fosfato disódico de hidrógeno; fosfato tripotásico, fosfato dipotásico de hidrógeno, e hidróxido de calcio, glicinato de sodio, trometamol o un aminoácido; y mezclas de éstos.

38. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 37, caracterizada además porque la porción o porciones que se desintegran rápidamente tienen una dureza menor que aproximadamente 661.9 kPa (15 kp/cm2, y la porción o porciones que se desintegran lentamente tienen una dureza mayor que aproximadamente 661.9 kPa (15 kp/cm2).

39. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 38, caracterizada además porque la porción o porciones que se desintegran lentamente comprenden un excipiente que se selecciona, pero no se limita a, el grupo que consiste de isomalta, sacarosa, dextrosa, dextrosa monohidrato, jarabe de maíz, lactitol, licasina, manitol, sorbitol, eritritol, xilitol, almidones, almidones gelatinizados, maltodextrina, lactosa, lactosa monohidrato, dextrina y mezclas y/o derivados de éstos.

40. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 -39, caracterizada además porque la porción o porciones que se desintegran lentamente comprenden por lo menos 50 %, en peso, de un azúcar seleccionado de isomalta, sacarosa, dextrosa, jarabe de maíz, lactitol y licasina, y mezclas y/o derivados de éstos.

41. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque la porción o porciones que se desintegran rápidamente también comprenden un par efervescente que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y carbonato de sodio y un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido algínico.

42. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32-41 , caracterizada además porque el agente farmacéuticamente activo está en la forma de partículas que están recubiertas, además, con un polímero que enmascara el sabor, y en donde el diámetro promedio de partícula de las partículas es de aproximadamente 50 mieras a aproximadamente 1000 mieras.

43. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 42, caracterizada además porque por lo menos una de las porciones que se desintegran lentamente comprende una pluralidad de aberturas que exponen el área superficial de estas porciones y prácticamente cubre el área superficial de por lo menos las porciones que se desintegran rápidamente, en virtud de lo cual la(s) porción(es) que se desintegra(n) lentamente también comprende(n) una pluralidad de depresiones que, al entrar en contacto con los fluidos de la cavidad bucal, están adaptadas para disolver y exponer el área superficial de la(s) porción(es) que se desintegra(n) rápidamente.

44. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 43, caracterizada además porque el agente farmacéuticamente activo dentro de la porción que se desintegra rápidamente se selecciona del grupo que consiste de zinc, clorhexidina, L. reuteri, nistatina, anfotericina, miconazol, fenilefrina, dextrometorfán, pseudoefedrina, acetaminofén, ibuprofeno, quetoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato de calcio, simeticona, clorfeniramina, metocarbonal, clofedianol, ácido ascórbico, mentol, pectina, diclonina, benzocaína y mentol, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados de éstos.

45. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 44, caracterizada además porque la cara de por lo menos una porción tiene una forma convexa y la cara de una porción contigua tiene una forma cóncava.

46. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 45, caracterizada además porque tiene similaridades geométricas con una esfera, un objeto oblongo abierto o cerrado, un sándwich, una hamburguesa o un toro.

47. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 46, caracterizada además porque tiene una o más capas entre porciones que comprenden un material comestible similar a un adhesivo.

48. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada además porque el material comestible similar a un adhesivo comprende un ingrediente seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicol, óxido de polietileno, policaprolactona, cera de carnaúba, cera microcristalina, oppanol, cera de goma laca y cera de abeja.

49. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 48, caracterizada además porque al menos una porción que se desintegra rápidamente comprende por lo menos un agente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo de fenilefrina, dextrometorfán, clorfeniramina, clofedianol y pseudoefedrina, y en donde por lo menos una porción que se desintegra lentamente comprende por lo menos un agente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo de mentol, nicotina, diclonina, pectina, benzocaína, timol, salicilato de metilo y eucaliptol.

50. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 49, caracterizada además porque por lo menos una porción que se desintegra rápidamente está prácticamente libre de nicotina, en virtud de lo cual "prácticamente libre" se define como un contenido de 0.05 mg por dosis unitaria, o menor. I 66

51. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 50, caracterizada además porque por lo menos una porción que se desintegra rápidamente es una porción comprimida, y en donde por lo menos una porción que se desintegra lentamente tiene una matriz que es un cristal de caramelo duro.

52. La forma de dosis intraoral de múltiples porciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 51 , caracterizada además porque la(s) porción(es) que se desintegra(n) rápidamente o la(s) porción(es) que se desintegra(n) lentamente tiene(n) depresiones y/o perforaciones que se rellenan con la(s) otra(s) porción(es) que se desintegra(n).

53. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 52, caracterizada además porque comprende nicotina y/o metabolitos de ésta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-P-glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de éstos en cualquier forma para usarse en terapias, en donde la terapia es el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o de la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso después de dejar de fumar.

54. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 53, caracterizada además porque uno o más de los agentes farmacéuticamente activos se seleccionan de los agentes antiinflamatorios diclofenaco, quetorolaco, indometacina, tornoxicam, piroxicam, tenoxicam, quetoprofeno, celecoxib y roficoxib; los relajantes musculares orfenadrina y baclofén; los fármacos que afectan la mineralización ósea ácido alendrónico y ácido risedrónico; los analgésicos propoxifeno, buprenorfina, quetobenidona, hidromorfona, tramadol, morfina y tapentadol; las preparaciones antimigrañosas dihidroergotamina, ergotamina, eletriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán; los fármacos antiparkinsonianos pramipexol, ropinirol y selegilina; los ansiolíticos alprazolán, diazepán, lorazepán y oxazepán; los hipnóticos flunitrazepán, midazolán, nitrazepán, triazolán, zaleplona, zopiclona, zolpiderm, clometiazol y propiomacina; el psicoestimulante cafeína; los fármacos contra la dependencia de sustancias bupropiona, lobelina, naltrexona y metadona; el remedio contra la úlcera gástrica famotidina; el antiespasmódico hiosciamina; los antieméticos metoclopramida, ondansetrón, escopolamina, hioscina, perfenacina, procloperacina y haloperidol; el agente antidiabético rosiglitazona; los agentes cardiovasculares etilefrina, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida; el agente antihipertensor hidralacina; los diuréticos furosemida y amilorida; los agentes bloqueantes de los receptores beta propanolol y timolol; el bloqueador de los canales de calcio amiodipina; los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) captopril, lisinopril y fosinopril; el agente reductor de lípidos séricos simvastatina; el antisoriásico acitretina; el antiasmático terbutalina; los antitusivos codeína y noscapina, y los antihistamínicos clemastina, clorfeniramina, ciproheptadina, loratadina y acrivastina; el fármaco antidepresivo y para tratar disfunciones sexuales dapoxetina; los fármacos para tratar disfunciones sexuales sildenafil (Viagra), tadalafil, vardenafil, cabergolina y pramipexol, el antiepiléptico topiramato, y el agente para la promoción de la salud bucal y/o gastrointestinal y/o general Lactobacillus reuteri, en donde el área terapéutica dada debe considerarse como ejemplo no limitante de un área terapéutica adecuada para el(los) fármaco(s) mencionado(s).

55. La formulación de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada además porque comprende nicotina y Lactobacillus reuteri.

56. La formulación de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada además porque comprende terbutalina y loratadina.

57. El uso de una formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y 32 - 52, que comprende nicotina y/o metabolitos de ésta, tales como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N- -glucuronida y mezclas, isómeros, sales y complejos de éstos en cualquier forma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o de la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso después de dejar de fumar.