MX2008014726A

MX2008014726A - Producto farmaceutico revestido para suministro intraoral de nicotina que contiene trometamol como agente regulador de ph.

Info

Publication number: MX2008014726A
Application number: MX2008014726A
Authority: MX
Inventors: Katarina Lindell; Per Steen; Darek Dymitrowics; Aasa Waltermo; Roland Olsson
Original assignee: Mcneil Ab
Priority date: 2006-05-16
Filing date: 2007-04-18
Publication date: 2009-02-04
Also published as: EP2023928A4; KR20090024161A; EP2023928A1; US20070269492A1; CA2652500A1; RU2008149508A; RU2448707C2; JP2009537514A; AR060931A1; BRPI0712068A2; AU2007250589B2; CN101472591A; KR101414063B1; WO2007133141A1; NO20084987L; NZ572758A; JP5254213B2; CA2652500C; ZA200810618B; TW200810755A

Abstract

Formas recubiertas de dosificación oral para el suministro de nicotina en cualquier forma a un sujeto mediante el suministro intraoral rápido de nicotina que comprende por lo menos un núcleo, nicotina en cualquier forma y/o un agente imitativo de nicotina, por lo menos una capa de recubrimiento y opcionalmente por lo menos uno o más aditivos adicionales, en donde se regula el pH por lo menos de una capa de recubrimiento, con lo cual se usa por lo menos trometamol como agente regulador de PH; se contemplan también un método para el suministro de nicotina en cualquier forma, un método para la producción del impulso de fumar o usar tabaco así como un método para producir dicho producto recubierto y el uso del mismo para obtener una toma intraoral rápida de nicotina.

Description

PRODUCTO FARMACEUTICO REVESTIDO PARA SUMINISTRO INTRAORAL DE NICOTINA QUE CONTIENE TROMETAMOL COMO AGENTE REGULADOR DE pH CAMPO TECNICO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a formas de dosis orales revestidas para suministro intraoral de nicotina a un sujeto. Las formas de dosis orales revestidas comprenden el regulador de pH trometamol. También se contempla un método y un sistema para el suministro de nicotina así como el uso y producción de dichas formas de dosis orales revestidas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Dependencia del tabaco y reducción de la misma En años recientes, con el reconocimiento de los efectos nocivos de fumar tabaco, ha habido numerosas campañas y programas por parte de agencias gubernamentales y varios grupos de salud y otras organizaciones interesadas para distribuir información acerca de los efectos adversos de la salud que resultan de fumar tabaco. Más aún, y como resultado de este reconocimiento de los efectos nocivos, ha habido muchos programas dirigidos a intentos en la reducción de incidencia de fumar. La nicotina es un compuesto orgánico y es el principal alcaloide del tabaco. La nicotina es el principal ingrediente adictivo en el tabaco usado en cigarros, puros, tabaco en polvo y similares. La nicotina también es un fármaco adictivo, y los fumadores característicamente despliegan una fuerte tendencia a la recaída después de haber dejado de fumar exitosamente durante un tiempo. La nicotina es el segundo fármaco más usado en el mundo después de la cafeína del café y té. El principal problema con fumar tabaco son sus grandes implicaciones sobre la salud. Se estima que las enfermedades relacionadas con fumar causan algunos 3-4 millones de muertes al año. De conformidad con los Centres for Disease Control and Prevention (Centros para el Control y Prevención de Enfermedades), alrededor de 500,000 personas en los Estados Unidos mueren cada año como resultado de uso de tabaco, véase United States, 1995 MMWR 1997; 46:1217 - 1220. De hecho, el exceso de fumar ahora se ha reconocido como los problemas de salud mayores en todo el mundo. Esta tétrica consecuencia de fumar tabaco ha impulsado a muchas asociaciones médicas y autoridades de salud a tomar acciones muy fuertes contra el uso del tabaco. Aun cuando fumar tabaco está disminuyendo en muchos países desarrollados hoy en día es difícil ver como las sociedades pueden eliminar la segunda droga más usada en el mundo. La incidencia de fumar está aumentando más en muchos países, especialmente en países menos desarrollados. Lo más ventajoso que puede hacer un fumador empedernido es dejar de fumar completamente o por lo menos reducir su forma de fumar. La experiencia, sin embargo, muestra que la mayoría de los fumadores encuentran esto extremadamente difícil ya que, en su mayoría, el fumar tabaco produce un trastorno de dependencia o anhelo. La Organización Mundial de la Salud ("OMS") tiene en su clasificación internacional de trastornos un diagnóstico llamado dependencia del tabaco. Otros como la Asociación Psiquiátrica Norteamericana llama a la adicción dependencia de la nicotina. Generalmente se acepta que estas dificultades para dejar de fumar resultan del hecho de que los fumadores empedernidos son dependientes de la nicotina. Los factores de riesgo más importantes, sin embargo, son sustancias que se forman durante la combustión del tabaco, tales como monóxido de carbono, productos de alquitrán, aldehidos y ácido hidrociánico.

Efectos de la nicotina La administración de nicotina puede dar satisfacción y el método usual es fumar, ya sea fumando, v.gr., un cigarro, un puro o una pipa. Sin embargo, el fumar tiene riesgos para la salud y por lo tanto es deseable formular una forma alternativa de administrar nicotina de una manera placentera e inocua que se pueda usar para facilitar la abstinencia de fumar y/o usar como un reemplazo de fumar. Cuando se fuma un cigarro, la nicotina es rápidamente absorbida en la sangre del fumador y alcanza el cerebro dentro de alrededor de diez segundos después de la inhalación. La absorción rápida de la nicotina da al consumidor una satisfacción rápida o efecto estimulante. La satisfacción entonces dura mientras se fuma el cigarro y durante un período posterior. La naturaleza venenosa, tóxica, carcinogénica y adjetiva de fumar ha proporcionado esfuerzos para métodos, composiciones y dispositivos, que ayudan a romper el hábito de fumar cigarros. La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo C3H4NC4,H7NCH3, derivado de la planta del tabaco. La nicotina también se usa como insecticida. Aproximadamente 40 miligramos de nicotina como una sola dosis pueden matar a un adulto (Merck Index).

Productos de reemplazo de la nicotina Una forma para reducir el fumar es proveer nicotina en una forma o manera distinta a fumar y se han desarrollado algunos productos para satisfacer esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina son actualmente los tratamientos dominantes para dependencia del tabaco. El éxito para lograr la reducción en la incidencia de fumar ha sido relativamente deficiente usando productos actualmente conocidos. La técnica más avanzada implica enfoques conductuales y enfoques farmacológicos. Más del 80% de los fumadores de tabaco que inicialmente dejan de fumar después de usar algún enfoque conductual o farmacológico para reducir individualmente la incidencia de fumar generalmente recaen y regresan al hábito de fumar a su ritmo de fumar anterior dentro de aproximadamente un período de un año.

Como una ayuda para quienes desean dejar de fumar hay varias formas y maneras de productos de reemplazo de nicotina disponibles en el mercado. Varios métodos y medios se han descrito para disminuir el deseo de un sujeto a usar tabaco, que comprende el paso de administrar al sujeto nicotina o un derivado de la misma como se describe, v.gr., en la patente de E.U.A. No. 5,810,018 (aspersión que contiene nicotina oral), patente de E.U.A. No. 5,939,100 (microesferas que contienen nicotina) y patente de E.U.A. No. 4,967,773 (pastilla que contiene nicotina). Las gotas nasales que contienen nicotina han sido reportadas (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Sin embargo, las gotas nasales son difíciles de administrar y no son convenientes para usarse en el trabajo o en otras situaciones públicas. Las formas de administrar nicotina por medio de suministro directamente en la cavidad nasal mediante aspersor se conoce de la patente de los Estados Unidos No. 4,579,858, DE 32 41 437 y WO/93 127 64. Sin embargo, puede haber irritación nasal local con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad en la administración también da por resultado que no se pueda predecir la dosis de nicotina administrada. Se ha reportado el uso de parches para la piel para administración transdérmica de nicotina (Rose, en Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches para la piel que contienen nicotina que se usan ampliamente en la actualidad pueden causar irritación local y la absorción de nicotina es lenta y afectada por el flujo sanguíneo cutáneo. También, dispositivos inhaladores que asemejan un cigarro son conocidos para la absorción de vapores de nicotina como se sugiere en la patente de los Estados Unidos No. 5,167,242. Uno de los enfoques más exitosos hasta la fecha para reducir la incidencia de fumar se basa en goma de mascar que contiene nicotina que está diseñada para reducir los síntomas de abstinencia al tabaco. La tasa de éxito reportada es aproximadamente dos veces la del placebo. El uso de la goma de nicotina adolece de varios problemas, v.gr., que se ha encontrado que la goma que contiene nicotina no satisface con suficiente rapidez el anhelo que la mayoría de los fumadores experimenta. Un producto exitoso que se usa como un sustituto de fumar y/o como un auxiliar para dejar de fumar y que se basa en nicotina es la goma de mascar Nicorette®. Este producto fue una de las primeras formas de reemplazo de nicotina que fue aprobada por la Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos; FDA) y es aún uno de los productos de reemplazo de nicotina más usados. La goma de mascar Nicorette® ha estado en el mercado en aproximadamente 80 países durante varios años. En esta goma de mascar, la nicotina está presente en forma de un complejo con un intercambiador de cationes (polacrilex) que está disperso en una base de goma. La nicotina es liberada lentamente de la goma debido a la masticación y alcanzará los niveles en el plasma similares a cuando se fuma un cigarro después de aproximadamente 30 minutos dependiendo de la técnica de masticación, es decir lenta o activa. Las patentes relacionadas con este producto son v.gr., patentes de los Estados Unidos números 3,877,468, 3,901 ,248 y 3,845,217. El documento WO 98/23165 describe una goma de mascar en donde la nicotina puede estar en un revestimiento no regulado en su pH. Este concepto puede proveer liberación rápida de la nicotina de la goma de mascar revestida, pero no una absorción suficientemente rápida de la nicotina. La fracción de la nicotina liberada que no es inmediatamente administrada será lavada en el tracto gastrointestinal (G.l.) por la saliva, por lo que posiblemente cause hipo y otros efectos colaterales del tracto G.l. Una vez absorbida por la vía G.I., esta nicotina ingerida será sometida a metabolismo de primer paso. El documento WO 00/13662 describe una goma de mascar para administración oral sistémica de un activo por lo que dicho activo es administrado por la composición de goma de mascar de una manera bifásica. El suministro bifásico es obtenido por la matriz de goma como tal, no de un revestimiento. El documento WO 00/19977 describe una goma de mascar sustancialmente libre de humedad y posiblemente revestida para suministrar un activo. La nicotina es preferiblemente encapsulada. El posible revestimiento no es regulado en su pH. El documento WO 00/35296 describe una goma de mascar que contiene nicotina revestida con un revestimiento regulado en su pH. El documento WO 02/102357 describe una goma de mascar que contiene nicotina revestida, en donde por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH. Esta goma provee absorción transmucousa mejorada de nicotina en la cavidad oral. Por lo tanto se logra más de una sensación de satisfacción similar al cigarro y una reducción más rápida del deseo de fumar. Se piensa que los reguladores de pH propuestos en WO 02/102357 poseen sabores desagradables. Por lo tanto, se necesitan añadir uno o más sabores a la goma para cubrir el sabor desagradable. Además, el tiempo de secado para las capas de la goma revestida de WO 02/102357 es inaceptablemente largo. La presente invención presenta una solución a los problemas anteriores.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Cuando se formula un producto médico diseñado para disolverse en la cavidad oral, las características organolépticas son esenciales. En muchos casos existe la necesidad de obtener un pH óptimo en la cavidad oral para poder lograr la absorción suficiente del ingrediente activo. Al usar un agente regulador de pH en el producto, el pH se puede ajustar. Sin embargo, muchos de los agentes reguladores de pH más comúnmente usados poseen diferentes sabores desagradables. Por lo tanto, uno o más agentes saborizantes y/o agentes de cobertura de sabor usualmente se añaden a la formulación para cubrir los sabores desagradables. Más aún, también se usan agentes saborizantes en la formulación para obtener un producto con sabor placentero. La posibilidad de usar un agente de regulador de pH sin sabor desagradable, facilita el trabajo de formulación y reduce la complejidad del proceso de saborización y/o cobertura de sabor desagradable. Se ha encontrado que el agente regulador de pH trometamol no posee sabor intrínseco y consecuentemente, el uso de trometamol en productos para absorción oral se ha encontrado que es benéfico. Muy particularmente, se provee un producto farmacéutico revestido para suministro intraoral de nicotina que comprende por lo menos un núcleo regulado en su pH o no regulado en su pH, nicotina en cualquier forma y opcionalmente un agente simulador de nicotina, por lo menos una capa de revestimiento y opcionalmente uno o más de otros aditivo(s), en donde por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH, por lo que se usa por lo menos trometamol como agente regulador de pH. Cuando se usa tanto un agente activo como un agente regulador de pH en un producto puede surgir una necesidad de mantener estos dos ingredientes aparte de evitar cualquier reacción química no deseada. Estos ingredientes por lo tanto, v.gr., pueden colocarse en capas separadas. El tiempo de secado de dichas capas diferentes puede ser extremadamente largo y no dentro de un marco de tiempo de procedimiento razonable. Numerosos agentes reguladores de pH diferentes se evaluaron para encontrar un agente regulador de pH que proveyera un tiempo de secado aceptable, pero ninguno dio un resultado aceptable hasta que, sorprendentemente, la introducción de trometamol al procedimiento de fabricación para las presentes formulaciones dio por resultado un tiempo de secado aceptable. Como se estableció anteriormente, el trometamol tiene características sobresalientes para propósitos de regulación de pH, por lo que se evitan problemas tanto con sabores desagradables como tiempos de secado largos. En vista de las desventajas anteriores conocidas en la técnica cuando se intenta suministrar nicotina a un sujeto para obtener una absorción de nicotina transmucosa en la cavidad oral del sujeto, la presente invención provee un producto, sistemas y métodos nuevos y mejorados para obtener una absorción de nicotina transmucosa rápida en la cavidad oral del sujeto, mientras evitan sabores desagradables del regulador de pH usado y mientras se obtienen tiempos de secado aceptables para revestir capas del producto. Un objeto de la presente invención es proveer un producto eficiente y efectivo, así como métodos y sistemas para una absorción rápida de nicotina en un sujeto y para evitar las desventajas de dichos productos y métodos previamente conocidos. Por lo tanto, la presente invención provee un método para suministrar nicotina en alguna forma a un sujeto que comprende administrar a un sujeto dicha forma de dosis oral revestida que contiene nicotina en alguna forma en la cavidad oral del sujeto y dejando que la nicotina en alguna forma en el producto de la forma de dosis oral revestida sea liberada en la saliva en la cavidad oral y absorbida en la circulación sistémica del sujeto así como un método para producir dicha forma de dosis oral revestida. La forma de dosis oral revestida está diseñada para liberar nicotina principalmente en la cavidad oral. La forma de dosis oral revestida es preferiblemente una goma de mascar, una tableta masticable, una tableta, una tableta derretible, una pastilla o un caramelo hervido duro. De particular interés es una goma de mascar revestida. Las paletas no son modalidades útiles de la presente invención. Cuando la siguiente descripción se refiere a gomas de mascar o tabletas revestidas dicha descripción se debe entender que se aplica mutatis mutandis también a las otras formas de dosis orales revestidas de la presente solicitud. La presente invención también provee un método para obtener reducción del deseo de fumar o usar material que contiene tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende los pasos de reemplazar por lo menos parcialmente el material que contiene tabaco con la forma de dosis oral revestida anterior, administrar a un sujeto una forma de dosis oral revestida que contiene nicotina en alguna forma en la cavidad oral del sujeto y dejar que la nicotina en alguna forma de la dejar que la nicotina en alguna forma de la forma de dosis oral revestida sea liberada en la saliva en la cavidad oral y absorbida en el sujeto. Además, la presente invención provee un sistema para suministrar nicotina en alguna forma a un sujeto, que comprende dicha forma de dosis oral revestida y por lo menos otro medio para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco así como un sistema para obtener reducción del deseo de fumar o de otra manera usar tabaco y/o de proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende una forma de dosis oral revestida de conformidad con lo anterior y por lo menos otro método para obtener reducción del deseo de fumar o de otra manera de usar tabaco. Dicho sistema puede ser un sistema en donde por lo menos otro método se selecciona del grupo que consiste de administración a través de aspersiones bucales, aspersiones nasales, parches transdérmicos, dispositivos de inhalación, pastillas, tabletas y métodos parenterales, métodos subcutáneos y métodos transmucosa; u otro uso de tabaco. Además, la presente invención se refiere a una forma de dosis oral revestida que comprende por lo menos un núcleo, nicotina en alguna forma y/o un agente simulador de nicotina, por lo menos una capa de revestimiento y opcionalmente por lo menos uno o más de otros aditivos, en donde por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH por lo menos con trometamol. Mediante el uso de trometamol como el único regulador de pH, o como el principal regulador de pH, en dicha forma de dosis oral revestida, los problemas con el producto de goma de conformidad con WO 02/102357, es decir, sabores desagradables de los reguladores de pH usados y tiempos de secado demasiado largos para las capas de revestimiento, se resuelven. El trometamol, que es 2-amino-2- hidroximetil-1 ,3-propanodiol, y también denominado, v.gr., trometamina, tris(hidroximetil)aminometano y TRIS, se conoce como "regulador biológico" y como "alcalinizador", véase v.gr., The Merck Index, 13a edición, 2001. Enemas que contienen nicotina que comprenden trometamol como regulador de pH son conocidos, véase Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology 30(3):260-5, junio de 1998. Dichos enemas son para tratar colitis ulcerativa, siendo un tratamiento local, no un tratamiento sistémico. El documento US 5,783,207 describe un dispositivo similar a una paleta que comprende una matriz que contiene nicotina unida a un miembro de soporte de modo que la nicotina pueda ser administrada a la cavidad oral succionando la matriz por lo que el miembro de soporte está configurado para permitir la remoción e inserción selectivas de la matriz hacia afuera y hacia adentro de la boca del usuario. La matriz puede contener un regulador de pH tal como trometamol. '207 explícitamente elimina el uso de gomas de mascar, tabletas, pastillas y estas formas de dosis no son adecuadas para la invención de '207. Esto significa que '207 no enseña el uso de una goma de mascar, tableta, pastilla u otras formnas de dosis para suministro intraoral no unidas a un miembro de soporte. El documento WO 01/30288 describe en listas nicotina y trometamol para usarse en formulaciones para suministro a través de la mucosa oral, dichas formulaciones requiriendo un agente de disolución con el cual, v.gr., la nicotina esté en un tipo específico de solución sólida. En la presente invención la nicotina no está en dicha solución sólida. La presente forma de dosis oral revestida puede comprender además por lo menos un núcleo que es regulado en su pH y también la nicotina en alguna forma puede ser una parte de por lo menos una capa de revestimiento o por lo menos una de por lo menos las capas de revestimiento. Por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH con por lo menos trometamol, de conformidad con la invención, de tal manera que al administrar la goma o tableta el pH de la saliva se incrementa en 0.3-4 pH unidades, o preferiblemente se incrementa en 0.5-2 pH unidades. El agente regulador de pH trometamol puede ser complementado con uno o más reguladores de pH seleccionados del grupo que consiste de un carbonato incluyendo bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio y sodio, v.gr., citrato de trisodio y tripotasio, o amonio y mezclas de los mismos. La principal razón para complementar trometamol con otros reguladores de pH es incrementar la capacidad alcalinizante por peso de los reguladores de pH añadidos. El uso de la presente forma de dosis oral revestida de conformidad con la invención suministrará rápidamente nicotina en alguna forma a un sujeto y también se usará para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa del deseo de fumar o usar tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar que se asemeja a la sensación de satisfacción de fumar y reducción del deseo de fumar obtenido después de fumar o usar tabaco regularmente.

BREVE DESCRIPCION DE LA FIGURA La figura 1 muestra AUC-iomin, es decir, el área bajo la curva de concentración de nicotina en el plasma sanguíneo versus el tiempo después de la administración desde el tiempo cero hasta 10 minutos, para dos formulaciones. Estas dos formulaciones son respectivamente una goma de mascar revestida con un núcleo que comprende 3 mg de nicotina y un revestimiento regulado en su pH que comprende 1 mg de nicotina de conformidad con la invención, mostrado con una línea continua, y una goma de mascar no revestida que comprende 4 mg de nicotina, mostrada con una línea punteada. Dicho revestimiento fue regulado en su pH con 15 mg de trometamol mezclado con 5 mg de carbonato de sodio por goma. El núcleo de la goma revestida del título y la goma no revestida del título tienen esencialmente la misma composición - excepto por su diferente contenido respectivo de nicotina. Las dos curvas se generaron a partir de datos sobre muestras de sangre obtenidas de 18 individuos, de los cuales 8 eran hombres y 10 eran mujeres de entre 18 y 50 años de edad (promedio de 28 años). Los valores graficados son la media de valores sustraídos de la línea basal. La figura 1 muestra claramente que AUCi0m¡n para una goma revestida es mayor que AUC-iom¡n para una forma no revestida con el mismo contenido de nicotina total.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones El término "núcleo" aquí significa una entidad o un núcleo sobre el cual se aplica una o más capas. El término "reducción rápida del deseo de fumar o usar tabaco" aquí significa un cebador inicial del sujeto para lograr una reducción del deseo de fumar o usar tabaco. El término "sostenido" aquí significa prolongado en el tiempo. El término "reducción completa" o "completo" aquí significa reducción completa o sustancialmente completa. El término "liberación controlada" significa una liberación de una sustancia desde una goma o tableta mediante la ayuda de masticación o succión activa de la goma o tableta en la cavidad oral del sujeto, por lo que la masticación o succión activa está controlando la cantidad de sustancia liberada. El término "liberación lenta" significa que la nicotina es liberada de la goma o tableta, v.gr., masticación, durante un período, por ejemplo, de varios minutos a una hora. El término "fórmula unitaria" significa un producto de goma de mascar o tableta. El término "transitorio" significa un cambio no permanente, bajo el cual el estado relevante v.gr., estado biológico o fisiológico, después de cierto período regresará a su valor o conducta antes de dicho cambio. Los términos "bucal" o "bucalmente" se refieren a todo o cualquier parte del tejido de la cavidad oral. El término "suministro intraoral" significa suministrar el la circulación sanguínea sistémica por medio de absorción del principio activo por cualquier tejido en la cavidad oral. El término "miembro de soporte" se refiere a un miembro unido a una forma de dosis para hacer posible la remoción e inserción selectivas de la forma de dosis de y hacia la cavidad oral. Un ejemplo de dicho miembro de soporte es un palo de una paleta.

La forma de dosis oral revestida En la actualidad, las gomas de mascar de nicotina existentes, y otras formas de dosis orales, proveen una lenta liberación y una lenta absorción de nicotina comparada con fumar. Esto no siempre crea confiablemente la sensación real de satisfacción de cuando se fuma, en donde una ingesta rápida inicial de nicotina se logra dando al fumador o usuario de tabaco, es decir, al sujeto, una sensación de satisfacción. Por consiguiente, como se reveló anteriormente, la presente invención se refiere a un producto de goma de mascar o tableta revestida para mejorar la absorción de nicotina en un sujeto, y en donde la absorción es más rápida que al usar medios y métodos actuales conocidos en la técnica de gomas de mascar de nicotina. Dicha absorción transmucosa rápida de la nicotina en la cavidad oral se espera que dé una sensación de satisfacción más parecida a la del cigarro y una reducción más rápida del deseo de fumar y usar tabaco. El presente producto de goma de mascar o tableta revestida comprende por lo menos un núcleo, nicotina en alguna forma y/o un agente simulador de nicotina, por lo menos una capa de revestimiento y por lo menos otro aditivo, en donde por lo menos una de dicha capa de revestimiento es regulada en su pH. Por lo menos un núcleo puede ser regulado en su pH en diferentes modalidades. El núcleo puede ser regulado en su pH con las mismas o diferentes formas de regulación de pH que por lo menos una capa de revestimiento. Dicha regulación de pH de por lo menos una capa de revestimiento y opcionalmente por lo menos un núcleo genera un producto de goma de mascar o tableta revestida dando cinética de absorción mejorada de nicotina comparada con los productos de goma de mascar o tableta de la técnica anterior. De manera más importante, la regulación de pH se logra por lo menos parcialmente a través del uso de trometamol. El producto de goma de mascar o tableta puede ser una goma de mascar o tableta medicada. Las gomas de mascar medicadas aquí significan preparaciones de una sola dosis sólidas o semi-sólidas, con una base que consiste principalmente de goma que está diseñada para ser masticadas pero no ingeridas, en donde las gomas de mascar actúan como un sistema de suministro de fármaco. Contienen una o más sustancias activas, que son liberadas por la masticación. En la presente invención, la sustancia activa es nicotina y/o un agente simulador de nicotina diseñado para suministro sistémico.

El agente regulador de pH La absorción de nicotina desde la cavidad oral a la circulación sistémica depende del pH de la saliva, el pH del plasma sanguíneo y el pKa de la nicotina, que es de aproximadamente 7.8. Suponiendo un pH de saliva de 6.8, sólo aproximadamente 10% de la nicotina estará en la forma de base libre. Por lo tanto, a fin de promover la absorción de nicotina en la forma de base libre, que es la forma predominantemente absorbida a través de la mucosa, el pH de la saliva debe ser incrementado a por lo menos pH 7 y a cuando mucho pH 10, muy preferiblemente a por lo menos pH 8 y cuando mucho a pH 9.5. A un pH de 8.8, aproximadamente 90% de la nicotina entonces estará en la forma de base libre. Por lo tanto, de conformidad con la invención, el producto de goma de mascar o tableta revestida es regulado en su pH. Esto se puede lograr incluyendo sustancias o agentes reguladores de pH fisiológicamente aceptables, o por otros medios, por lo que dichas sustancias, agentes u otros medios por lo menos parcialmente comprenden trometamol. Otros medios incluyen cualquier componente en el producto, que normalmente no actúa como un agente regulador de pH, tal como un aditivo auto-regulador de pH o una base de goma.

De conformidad con la invención, por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH. En modalidades específicas, también por lo menos un núcleo es regulado en su pH. En modalidades específicas, por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH de tal manera que bajo la administración de la goma o tableta el pH de la saliva se incrementa 0.3-4 unidades de pH, preferiblemente 0.5-2 unidades de pH. La regulación de pH está diseñada para lograr un regulador de pH transitorio de la saliva de un sujeto durante el derretimiento, desintegración o disolución de la capa o capas de revestimiento. Puesto que el cambio es transitorio, el pH regresará a su valor normal después de cierto período. De manera similar, por lo menos un núcleo puede ser regulado en su pH. Esto puede permitir que el cambio en el pH sea asegurado durante la masticación del núcleo o succión del producto de goma o tableta, en donde la masticación o succión permite que el agente o sustancia regulador de pH adecuado u otros medios produzcan un cambio transitorio en el pH de la saliva, v.gr., un incremento en el pH. Al utilizar dicho cambio en pH, por ejemplo un incremento en el pH de la saliva, la absorción de nicotina transmucosa en la cavidad oral se cambia, v.gr., se incrementa en comparación con la absorción de nicotina cuando la saliva no es regulada en su pH de conformidad con la invención. También, puesto que la absorción transmucosa de nicotina en la cavidad oral de conformidad con la invención es más rápida que para la nicotina que no ha sido regulada en su pH de conformidad con la invención, menos nicotina será ingerida para alcanzar el tracto gastrointestinal (G.l.)- La nicotina que alcanza el tracto G.l. será sometida a un metabolismo de primer paso que reduce la cantidad total de nicotina intacta absorbida. Esto significa que la biodisponibilidad de nicotina que no es coadministrada con un regulador de pH generalmente será menor que cuando se administra junto con un regulador de pH como se describe en esta invención. Modalidades adicionales de la invención incluyen combinaciones en donde por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH mediante el uso de trometamol, opcionalmente junto con un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de un carbonato incluyendo bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o amonio y mezclas de los mismos. Modalidades adicionales pueden abarcar combinaciones de trometamol con citrato de trisodio o tripotasio y mezclas de los mismos. Modalidades adicionales pueden abarcar el uso de trometamol junto con diferentes sistemas de fosfato, tales como fosfato de trisodio, fosfato ácido de disodio; y fosfato de tripotasio, fosfato ácido de dipotasio e hidróxido de calcio, glicinato de sodio; y mezclas de los mismos. Carbonatos, glicinatos y fosfatos de metal alcalino son agentes reguladores de pH adicionales preferidos. A fin de incrementar la capacidad reguladora de pH aún más sin incrementar correspondientemente el pH, en las modalidades específicas se puede usar un segundo agente de regulador de pH o agente de regulador de pH auxiliar al primer agente regulador de pH trometamol, tal como v.gr., reguladores de pH de bicarbonato de sodio o potasio. El segundo agente de regulador de pH o agente de regulador de pH auxiliar se puede seleccionar del grupo que consiste de bicarbonatos de metal alcalino que son preferidos para este propósito. Por lo tanto, modalidades adicionales de la invención pueden comprender trometamol y una mezcla de un carbonato o fosfato de metal alcalino y bicarbonato de metal alcalino. La cantidad del agente o agentes reguladores de pH en la composición de goma de mascar o tableta es preferiblemente suficiente en las modalidades específicas para aumentar el pH de la saliva por arriba de aproximadamente 7, como se especificó anteriormente, para mantener transitoriamente el pH de la saliva en la cavidad oral por arriba de 7, v.gr., pH 7-11. La cantidad de regulador de pH requerido para lograr dicho incremento en el pH de las diferentes formas de nicotina administradas es fácilmente calculada por el experto en la técnica. El grado y duración del incremento en pH depende del tipo y cantidad del agente(s) regulador(es) de pH usado(s) así como dónde, es decir, en por lo menos una capa de revestimiento y opcionalmente en por lo menos un núcleo, el regulador de pH es distribuido en el producto y es descrito adicionalmente dentro de los siguientes párrafos. La nicotina se puede administrar en diferentes formas, v.gr., en diferentes complejos o sal.

El revestimiento Ejemplos de modalidades particulares de la invención incluyen gomas revestidas, tabletas u otras formas de dosis. De conformidad con una modalidad de la invención, la goma de mascar o tableta es una goma de mascar o tableta revestida que comprende por lo menos una capa de revestimiento. El procedimiento de revestir una goma de mascar, una tableta u otras formas de dosis orales es bien conocida en la técnica. La presente invención provee un revestimiento, para facilitar la absorción de nicotina administrada en alguna forma al sujeto. Intentos conocidos de revestir un producto de goma de mascar o tableta pueden ser añadir consistencia tostada, incremento de sabor, o proteger la goma o tableta, v.gr., durante el almacenamiento, o eliminar sabores malos o irritantes del producto de goma o tableta. Modalidades particulares de conformidad con la invención pueden usar revestimiento duro, revestimiento de película, revestimiento por prensado/compresión o revestimiento bajo fusión. Para el revestimiento de película y duro, el procedimiento de revestimiento puede ser manual o el revestimiento puede ser rociado sobre el núcleo/comprimido de la goma o tableta en charolas giratorias de diferentes formas o lechos fluidizados en combinación con evaporación del solvente, v.gr., agua o solvente orgánico.

El revestimiento duro es un procedimiento de pasos múltiples y se puede dividir en los siguientes pasos: 1. sellado de los núcleos 2. subrevestimiento 3. suavizado, o brillo 4. coloración 5. pulimentado 6. opcionalmente impresión Los núcleos con revestimiento duro tienen un perfil más suave con bordes menos visibles quedando del núcleo original. El subrevestimiento, espolvoreando con polvo sobre una solución de alcohol de azúcar o aplicación de polvo seco en la solución de alcohol de azúcar, se puede usar. El núcleo puede ser revestido con revestimiento duro mediante una técnica de charola, v.gr., usando una charola de revestimiento duro, o por otras técnicas más sofisticadas capaces de algún grado de automatización. El azúcar en un revestimiento duro se puede seleccionar del grupo que consiste de sacarosa, alcoholes de azúcar, polialcoholes, polioles y mezclas de dos o más de los anteriores. El azúcar usado en el revestimiento duro de conformidad con modalidades específicas, también puede ser un edulcorante artificial, siendo (1) sustancialmente libre de calorías y (2) menor promotor de caries que el azúcar regular, o una combinación con azúcar y/o alcohol de azúcar. Ejemplos de edulcorantes artificiales y de dichas combinaciones se dan más adelante bajo el subtítulo Otros aditivos. El revestimiento de película implica la deposición, usualmente por un método de aspersión, de una película delgada de polímero que rodea al núcleo. La solución se puede rociar a un lecho mixto, girado. Las condiciones de secado permiten la remoción del solvente para dejar una deposición delgada de material de revestimiento alrededor de cada núcleo. La composición de las soluciones y suspensiones de revestimiento pueden diferir durante diferentes partes del procedimiento. El revestimiento por prensado implica la compactación del material granulado alrededor de un núcleo ya fabricado. Usando el revestimiento por prensado/compactación, un núcleo adicional es prensado sobre el exterior del núcleo/núcleos iniciales. Si el tartrato ácido de nicotina (NHT) se usa como la forma de nicotina, entonces NHT y los reguladores de pH son adecuadamente separados unos de otros en el revestimiento manteniendo en capas separadas, especialmente cuando se usa revestimiento duro. Una barrera de humedad entre la capa que contiene NHT y el revestimiento que comprende el regulador(es) de pH se puede aplicar para impedir la interacción entre la sal ácida NHT y el regulador(es) de pH durante el procedimiento de revestimiento. Barreras húmedas adecuadas son, v.gr., lípidos apolares y ceras tales como cera de carnauba, etilceiulosa o una combinación de etilceiulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y/o plastificante de un solvente o mezcla de solventes orgánicos, dispersión acuosa de etilceiulosa tal como Aquacoat EDC (FMC Corp., Philadelphia, PA) o Surelease (Colorcon, West Point, PA) preferiblemente en combinación con plastificante, Sepifilm LP 007 o LP 010 (Seppic, Paris, Francia) - basado principalmente en HP C y ácido esteárico -, Opadry AMB o High Performance Opadry II (Colorcon) - basado principalmente en alcohol polivinílico -, y poiimetacrilatos como Eudragit L30 D-55 o EPO (Rohm, Alemania). Dependiendo del tipo de película de barrera seleccionada, la barrera contra humedad preferiblemente representa un peso de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 5 % del peso total del revestimiento. Uno o más aditivos se pueden añadir al revestimiento o el núcleo/núcleos. Los aditivos además se describen en el párrafo Otros aditivos.

El núcleo La cantidad de base de goma en una goma de mascar de conformidad con la invención es de aproximadamente 15-80% en peso del núcleo de goma total, y preferiblemente por lo menos aproximadamente 40%, tal como en el intervalo de 40-80%. La cantidad de base de goma utilizada para liberación lenta más deseada de nicotina está usualmente en intervalos más altos cuando la nicotina se utiliza como base libre o cuando se usa una forma absorbida. La base de goma puede ser de cualquier naturaleza convencional conocida en la técnica. Por ejemplo, puede comprender una base de goma de origen natural o sintético fácilmente disponible de una fuente comercial. Las bases de goma naturales incluyen v.gr., chicle, yelutong, lechi de caspi-, soh-, siak-, katiau-, sorwa-, balata-, pendare-, malaya-, y gomas de durazno, cautchoue natural y resinas naturales tales como dammar y mastix. Las bases de goma sintéticas son una mezcla de: - elastómeros (por ejemplo polímeros y/o sustancias masticables), - plastificantes (por ejemplo resinas, elastómeros y/o solventes), - llenadores (por ejemplo texturizadores y/o adyuvantes insolubles en agua), - suavizantes (por ejemplo grasas), - emulsionantes, - ceras, - antioxidantes, - y agentes antiadhesivos (por ejemplo polímeros de vinilo y/o resinas hidrofílicas). Otros ejemplos de bases de goma son gomas que incluyen agar, alginato, goma arábiga, goma de caraoba, caragenano, goma gati, goma guar, goma karaya, pectina, tragacanto, goma de algarrobo, goma de xeiano y goma de xantano. Ejemplos de agentes gelificantes comprenden goma arábiga, almidón, gelatina, agar y pectina. Cuando la nicotina en alguna forma y el agente o agentes de regulador de pH se incorporan en la masa de goma de mascar de conformidad con la presente invención, es posible utilizar una amplia variedad de composiciones de goma de mascar y cantidades de la base de goma de mascar. Diferentes productos de goma de mascar pueden estar compuestos dependiendo de la preferencia del consumidor y el propósito de uso, con respecto al nivel de nicotina, distribución de nicotina y otros aditivos. Los componentes anteriores pueden ser de calidades adecuadas para la fabricación de gomas usando la tecnología de mezclado, paso por rodillos y mareaje y usando la tecnología de compresión directa respectivamente. Para el núcleo de la tableta, véase el ejemplo 6.

El ingrediente activo De conformidad con la invención, el producto de goma de mascar o tableta revestida comprende nicotina en cualquier forma y/o un agente simulador de nicotina. En modalidades específicas, la nicotina es parte de por lo menos una capa de revestimiento o, si se usan capas múltiples, por lo menos una de por lo menos una capa de revestimiento. En modalidades adicionales, la nicotina es una parte del núcleo de la goma de mascar o tableta o, si se usan múltiples núcleos, por lo menos uno de los núcleos de la goma de mascar o tableta. En otras modalidades más, la nicotina es parte de por lo menos una capa de revestimiento o por lo menos una de por lo menos una capa de revestimientos y el núcleo de la goma de mascar o tableta o por lo menos uno de los núcleos de la goma de mascar o tableta para dar una absorción transmucosa rápida de la nicotina en la cavidad oral de un sujeto para obtener en efecto estimulante o reducción del deseo de fumar y/o usar tabaco rápido. También se puede lograr un nivel de mantenimiento sistémico de nicotina. Con la nicotina se pretende incluir nicotina, 3-(1 -metil-2-pirrolidinil)-piridina, con su forma de base, incluyendo nicotina sintética así como extractos de nicotina de plantas de tabaco, o partes de las mismas, tales como el género Nicotiana sola o en combinación, o sales farmacéuticamente aceptables. La nicotina, también llamada agente de nicotina, fundamentalmente debe estar en una forma soluble en saliva para facilitar la liberación del agente de nicotina en la saliva en la cavidad oral y, además, la absorción subsecuente de la nicotina de la saliva en la cavidad oral en la circulación sistémica del sujeto. La nicotina se puede usar en forma de un complejo de resinato de nicotina, NRC. La solubilidad de NRC se incrementa en presencia de un regulador de pH. En modalidades preferidas, la nicotina en cualquier forma se selecciona del grupo que consiste de una sal de nicotina, la forma de base libre de nicotina, un derivado de nicotina, tal como un ¡ntercambiador de cationes de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina (por ejemplo, nicotina en complejo con betaciclodextrina) o nicotina en cualquier enlace no covalente; nicotina unida a zeolitas; nicotina unida microesferas de celulosa o almidón; y mezclas de cualquiera de los anteriores.

Se conocen numerosas sales de nicotina, y se pueden usar, v.gr., las sales presentadas en el siguiente cuadro 1 , tal como preferiblemente el monotartrato, tartrato ácido (también llamado bi-tartrato), citrato, malato, y/o clorhidrato.

CUADR0 1 Posibles ácidos usados para formación de sal de nicotina Acido Relación molar* de ácido:nicotina Fórmico 2:1 Acético 3:1 Propiónico 3:1 Butírico 3:1 2- etilbutírico 3:1 3-Metilbutírico 3:1 Valérico 3:1 Láurico 3:1 Palmítico 3:1 Tartárico 2:1 Cítrico 2:1 Mélico 2:1 Oxálico 2:1 Benzoico 1 :1 Gentísico 1 :1 Gálico 1 :1 Fenilacético 3:1 Salicílico 1 :1 Ftálico 1 :1 Pícrico 2:1 Suifosalicílico 1 :1 Tánico 1:5 Péctico 1 :3 Algínico 1 :2 Clorhídrico 2:1 Cloroplatínico 1:1 Silicotúngstico 1 :1 Pirúvico 2:1 Glutámico 1:1 Aspártico 1 :1 * nivel recomendado en la producción El complejo de inclusión puede ser una ciclodextrina, tal como ß- ciclodextrina.

Los ¡ntercambiadores de cationes adecuados se dan en el cuadro 2 siguiente y se describen además en la patente de E.U.A. número 3,845,217. Se prefieren intercambiadores de cationes de nicotina de poliacrilatos, tales como la colección de Amberllite de Rohm & Haas.

CUADRO 2 Intercambiadores de cationes representativos Nombre Tipo de polímero entrelazado Fabricante Amberlite IRC 50 Divinilbenceno-ácido metacrílico Rohm & Haas Amberlite IRP 64 Divinilbenceno-ácido metacrílico Rohm & Haas Amberlite IRP 64M Divinilbenceno-ácido metacrílico Rohm & Haas BIO-REX 70 Divinilbenceno-ácido acrílico BIO-RAD Lab. Amberlite IR 118 Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas Amberlite IRP 69 Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas Amberlite IRP 69M Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas BIO-REX 40 Fenólico BIO-RAD Lab. Amberlite IR 120 Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas Dowex 50 Estireno-divinilbenceno Dow Chemical Dowex 50W Estireno-divinilbenceno Dow Chemical Duolite C 25 Estireno-divinilbenceno Chemical Process uo Lewatit S 100 Estireno-divinilbenceno Farbenfabriken Bayer lonac C 240 Estireno-divinilbenceno lonac Chem. Wofatit KP S 200 Estireno-divinilbenceno I.G. Farben Wolfen Amberlyst 15 Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas Duolite C-3 Fenólico Chemical Process Duolite C-10 Fenólico Chemical Process Lewatit KS Fenólico Farbenfabriken Bayer. Zerolit 215 Fenólico The Permutit Co.

Duolite ES-62 Estireno-divinilbenceno Chemical Process BIO-REX 63 Estireno-divinilbenceno BIO-RAD Lab. Duolite ES-63 Estireno-divinilbenceno Chemical Process Duolite ES-65 Fenólico Chemical Process Ohelex 100 Estireno-divinilbenceno BIO-RAD Lab. Dow Chelating Resin A-1 Estireno-divinilbenceno Dow Chemical Company CM Sephadex C-25 Dextrano Pharmacia Fine Chemicals SE Sephadex C-25 Dextrano Pharmacia Fine Chemicals El producto de conformidad con la invención también puede comprender un agente simulador de nicotina. Dicho agente puede ser cualquier agente adecuado con un sabor quemante picante similar a la nicotina que provea una sensación de hormigueo en la boca y en la garganta Ejemplos de agentes simuladores de nicotina son capsaicina, piperina y zingerona.

Uno o más aditivos se pueden añadir al revestimiento o al núcleo/núcleos. Los aditivos además se describen en el párrafo Otros aditivos.

Cantidad y distribución de la nicotina La nicotina en cualquier forma de conformidad con la invención se formula para proveer al sujeto con una dosis para lograr un efecto. El efecto puede ser proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar.

Otro efecto de la nicotina administrada en cualquier forma puede ser una reducción del deseo de fumar o usar tabaco.

El efecto también puede ser una combinación de reducir el deseo de fumar y satisfacción de fumar sin fumar. La cantidad de la nicotina debe ser suficiente para proveer dicho efecto en un sujeto. Esta cantidad, desde luego, puede variar de una persona a otra. De conformidad con la invención, las modalidades del producto de goma de mascar o tableta comprende modalidades en donde la nicotina en alguna forma está presente en una cantidad de 0.05-10 mg calculada como la forma de base libre de nicotina por pieza de producto de goma de mascar o tableta revestida. En diferentes modalidades, ésta puede incluir 0.05, 0.5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 mg calculada como la forma de base libre de nicotina por pieza de producto de goma de mascar o tableta revestida. Modalidades más preferidas pueden contener modalidades en donde la nicotina en alguna forma está presente en una cantidad de 0.5-6 mg calculada como la forma de base libre de nicotina por pieza de producto de goma de mascar o tableta revestida. Modalidades aún más preferidas contienen la nicotina en alguna forma en una cantidad de 0.5-4 mg calculada como la forma de base libre de nicotina por pieza de producto de goma de mascar o tableta revestida. De conformidad con ciertas modalidades de la invención, la nicotina en alguna forma es parte de por lo menos una capa de revestimiento o por lo menos una de por lo menos una capa de revestimiento. La nicotina en alguna forma puede estar en una cantidad de 0-8 mg calculada como la forma de base libre en por lo menos una de por lo menos una capa de revestimiento. Otras modalidades más comprenden nicotina en una cantidad de 0.1-6 mg en por lo menos una de por lo menos una capa de revestimiento, o muy preferiblemente aún, en una cantidad de 0.1-5 mg en por lo menos una de por lo menos una capa de revestimiento. La nicotina en alguna forma puede ser distribuida en el núcleo y/o diferentes capas de revestimiento en diferentes modalidades. Diferentes distribuciones de la nicotina en toda la goma de mascar o tableta revestida implicará la administración de la nicotina al sujeto en diferentes formas. Esto, entonces, puede proveer varias posibilidades para ajustar la composición de la goma de mascar o tableta revestida de conformidad con diferentes necesidades de diferentes sujetos dependiendo del deseo de fumar o usar tabaco del sujeto.

Liberación v absorción de nicotina Las formulaciones que contienen nicotina actualmente disponibles para absorción intraoral, tales como gomas de mascar y tabletas, proveen una liberación lenta y una absorción lenta de nicotina comparado con fumar. La velocidad de dicha liberación y absorción se pueden expresar con AUC10 min, es decir, el área bajo la curva de concentración de nicotina en el plasma sanguíneo versus el tiempo de administración a 10 minutos después de la administración. Mientras mayor sea la AUC-io min más rápida será la liberación y absorción de nicotina. La figura 1 muestra AUC-io min para una goma de mascar revestida que comprende 4 mg de nicotina. La liberación de la nicotina en la formulación farmacéutica revestida de conformidad con la invención procede en por lo menos un paso como sigue. I) La disolución de uno o más agentes reguladores de pH en el revestimiento, y opcionalmente en el núcleo(s), provee ajuste optimizado del pH del líquido en la cavidad oral. II) Si la nicotina está, como en las modalidades preferidas, en una cantidad definida, tal como las cantidades descritas anteriormente de conformidad con diferentes modalidades, en por lo menos una de por lo menos una capa de revestimiento definida anteriormente, la liberación de la nicotina tiene lugar cuando el revestimiento de la goma de mascar o tableta revestida se deja derretir, desintegrar o disolver para exponer el núcleo de la goma masticable o tableta en dicho producto. La nicotina y sus varias formas es liberada del revestimiento en la saliva en la cavidad oral durante el período cuando el revestimiento se deja derretir, desintegrar o disolver tal como con el uso de una goma o tableta masticable o succionable. La nicotina en alguna forma puede ser además absorbida por el sujeto. III) La nicotina en alguna forma de la goma o tableta masticable o succionable es liberada por liberación controlada, v.gr., masticando o succionando el núcleo de la goma o tableta por lo que la masticación controla la cantidad de nicotina liberada del núcleo de la goma o tableta. La liberación de la nicotina es por lo tanto sostenida durante un período. Este periodo puede ser, en diferentes modalidades, de aproximadamente 5, 10, 20, 30 ó 40 minutos. La liberación se puede variar mediante la incorporación de la nicotina en alguna forma en una cantidad dada en las capas de revestimiento y/o el núcleo de la goma o tableta. No sólo la cantidad de la nicotina liberada de las diferentes partes del producto de goma de mascar o tableta es de valor, sino también, de conformidad con la presente invención la absorción transmucosa específica de la cavidad oral de la nicotina a la circulación sistémica del sujeto, por lo que uno o más agentes reguladores de pH proveen un ajuste adecuado del pH del líquido de la cavidad oral. De conformidad con la presente invención, una sensación de satisfacción se puede alcanzar después de un corto período debido a una dosis de entallamiento inicial rápido de nicotina en el revestimiento seguido por una rápida absorción transmucosa en la cavidad oral debido al revestimiento regulado en su pH. La absorción intraoral de nicotina de las formulaciones revestidas de la presente invención es preferiblemente más rápida que de formulaciones farmacéuticas sólidas o semisólidas no revestidas para absorción intraoral con el mismo contenido total de nicotina. Esto significa que AUC10 m¡n para la formulación de la presente invención es más alta que AUC-io min para una formulación farmacéutica sólida o semisólida no revestida para absorción intraoral con el mismo contenido total de nicotina. La figura 1 también muestra AUCio m¡n para una goma de mascar revestida de conformidad con la invención que comprende 3 mg de nicotina en el núcleo y 1 mg de nicotina en el revestimiento, que es el mismo contenido total de nicotina que en la goma de mascar no revestida para la cual la AUC-io m¡n también se muestra en la figura 1. De la figura 1 está claro que AUC10 m¡n para una goma de mascar revestida de conformidad con la invención es mayor que AUC10 m¡n para una goma de mascar no revestida con el mismo contenido total de nicotina.

Otros aditivos Otros aditivos se pueden añadir opcionalmente al núcleo y/o a capas de revestimiento. Aditivos opcionales comprenden por lo menos uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de estabilizadores, tales como conservadores, v.gr., antioxidantes; suavizantes, agentes espesantes, agentes llenadores, agentes formadores de película, emulsionantes, resbalantes, lubricantes, edulcorantes, sabores, aromáticos, incrementadores, agentes colorantes, vitaminas, minerales, flúor, refrescantes del aliento y agentes blanqueadores de dientes y mezclas de ios mismos. De conformidad con la invención, por lo menos uno de dichos aditivos se añade opcionalmente al producto. Los incrementadores se pueden añadir esencialmente para mejorar, es decir, incrementar, la absorción transmucosa desde la cavidad oral. Los edulcorantes se añaden esencialmente para mejorar el sabor. Los edulcorantes comprenden uno o más miembros seleccionados de azúcares sintéticos o naturales (por ejemplo, alguna forma de carbohidratos adecuada para usarse como un edulcorante), así como los llamados edulcorantes artificiales tales como sacarina, sacarina de sodio, aspartame (vendido como NutraSweet® ), acesulfame K o acesulfame, acesulfame de potasio, taumatina, glicirrizina, sacaralosa, dihidrocalcona, alitame, miraculin, moneline, estevside. Los edulcorantes adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste de alcoholes de azúcar, tales como sorbitol, xilitol, azúcares individuales incluyendo azúcares extraídos de caña de azúcar y remolacha azucarera (sacarosa), dextrosa (también llamada glucosa), fructosa (también llamada levulosa), y lactosa (también llamada azúcar de la leche); sorbitol, manitol, glicerol, xilitol, eritritol, jarabe de maltitol (o hidroüzato de almidón hidrogenado), isomalta, lactitol; y mezclas de azúcares incluyendo jarabe de glucosa, (por ejemplo hidrolizados de almidón, que contienen una mezcla de dextrosa, maltosa y una gama de azúcares complejos), jarabe de azúcar invertido, (por ejemplo, sacarosa invertida por invertasa (también llamada sucrasa o sacarasa) que contiene una mezcla de dextrosa y fructosa), jarabes con alto contenido de azúcar (tales como melaza y miel que contienen una mezcla de leavulosa, dextrosa, maltosa, lactitol, sacarosa, resinas, dextrina y azúcares superiores); y malta o extractos de malta. Los aditivos de sabor y aroma pueden comprende uno o más agentes saborizantes o aromatizantes sintéticos o naturales. Los agentes de sabor y aroma seleccionar de aceites esenciales incluyendo destilaciones, extracciones de solvente, o expresiones frías de flores picadas, hojas, cáscara o fruta entera en pulpa que comprenden mezclas de alcoholes, ésteres, aldehidos y lactonas; esencias incluyendo ya sea soluciones diluidas de aceites esenciales, o mezclas de sustancias químicas sintéticas mezcladas para igualar el sabor natural de la fruta, v.gr., fresa, frambuesa y casis; sabores artificiales y naturales de bebidas fermentadas y licores, v.gr., coñac, whisky, ron, ginebra, sherry, oporto, y vino; tabaco, café, tea, cacao, y menta; jugos de frutas incluyendo jugo exprimido se frutas raspadas, lavadas tales como limón, naranja y lima; hierbabuena, menta, gaulteria, canela, cacao/cocoa, vainilla, orozuz, mentol, eucalipto, semillas de anís, nueces (v.gr., cacahuates, cocos, avellanas, castañas, nueces, nueces de cola), almendras, pasas; y polvo, harina, o partes de material vegetal incluyendo partes de planta de tabaco, v.gr., género Nicotiana, en cantidades que no contribuyen significativamente al nivel de nicotina, y jengibre. Aditivos colorantes se pueden seleccionar de tintes que son aprobados como un aditivo alimenticio. Aditivos estabilizadores se pueden seleccionar del grupo que consiste de antioxidantes incluyendo vitamina E, es decir, tocoferol, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edético y sales de edetato; y conservadores incluyendo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, y ácido sórbico. Modalidades preferidas comprenden un antioxidante como el estabilizador, y muy preferiblemente aún el antioxidante vitamina E y/o hidroxitolueno butilado (BHT).

Método para suministrar nicotina en alguna forma a un sujeto De conformidad con la invención, un método para suministrar nicotina en alguna forma a un sujeto comprende los pasos de: a) administrar a un sujeto un producto de goma de mascar o tableta revestida que contiene nicotina en alguna forma de conformidad con la invención en la cavidad oral del sujeto, y b) dejar que la nicotina en alguna forma en el producto de goma de mascar o tableta revestida que ha de ser liberada en la saliva en la cavidad oral y absorbida en el plasma sanguíneo del sujeto. De conformidad con la invención, la absorción transmucosa de la nicotina en la cavidad oral es más rápida que con formulaciones farmacéuticas orales actualmente conocidas como se expresa por AUC10 m¡n mencionadas anteriormente. El método para suministrar nicotina en alguna forma puede comprender además el paso de c) administrar la nicotina en alguna forma en una forma sostenida durante un período al sujeto, por ejemplo, por lo menos 5, 10, 20, 30 ó 40 minutos.

Método para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco Un método para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco que contiene material y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar de conformidad con la invención comprende los pasos de: a) reemplazar por lo menos parcialmente el material que contiene tabaco por una forma de dosis oral revestida de conformidad con la presente invención, b) administrar a un sujeto una forma de dosis oral revestida que contiene nicotina en alguna forma de conformidad con la presente invención en la cavidad oral del sujeto, y c) dejar que la nicotina en alguna forma en el revestimiento de la forma de dosis oral revestida sea liberada en la saliva en la cavidad oral y absorbida por el sujeto. Modalidades adicionales del método para suministrar nicotina a un sujeto puede comprender los pasos de combinar por lo menos otro método para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco con el producto de la invención. El material que contiene tabaco puede ser material usado, v.gr., para fumar, inhalar o masticar y puede comprender un cigarro, un puro, tabaco de pipa, tabaco en polvo, snus y tabaco masticable. La forma de dosis oral revestida se puede usar para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o reducción completa reducción del deseo de fumar o usar tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar como se describe más adelante. El alivio rápido provee al sujeto una sensación de satisfacción rápida de fumar sin fumar. Dicha satisfacción disminuirá el anhelo más rápidamente que otras formas de dosis oral sólidas o semisólidas conocidas. El alivio del anhelo rápido se obtiene cuando una dosis de nicotina es liberada de por lo menos una de por lo menos una capa de revestimientos de la forma de dosis oral revestida en modalidades en donde la nicotina está en las capas de revestimiento en presencia de uno o más agentes reguladores de pH en el revestimiento y opcionalmente en el núcleo(s). Esto provee al sujeto una absorción transmucosa rápida inicial de nicotina en la cavidad oral que inducirá un pico inicial, que da por resultado que el sujeto obtenga un sentimiento o sensación de satisfacción y el anhelo inicial desaparecerá.

Reducción sostenida del deseo de fumar o uso de tabaco La invención puede proveer reducción sostenida del deseo de fumar o usar tabaco y da al sujeto una capacidad para sentir una sensación de satisfacción aún después del alivio de anhelo inicial. Un alivio de anhelo sostenido se obtiene masticando o succionando la parte de núcleo de la dosis oral revestida para permitir una absorción sostenida de la nicotina. El alivio de anhelo sostenido y/o sentimiento o sensación de satisfacción del sujeto continuará siempre que el sujeto mantenga los niveles de nicotina en el plasma sanguíneo as un nivel suficientemente alto para alcanzar esta sensación o sentimiento. El sujeto puede lograr este alivio sostenido al masticar el núcleo de la forma de dosis oral revestida durante un período, tal como 5, 10, 20, 30 ó 40 minutos o más, obteniendo así la liberación lenta al masticar.

Cese del deseo de fumar o usar tabaco Para algunos usuarios, puede ser una meta terminar el uso de nicotina completamente, por varias razones, v.gr., salud, económica, social o conductual. Esto se puede lograr reduciendo además la cantidad de nicotina en alguna forma gradualmente con el tiempo. En una modalidad específica de la invención, el método descrito anteriormente para obtener alivio del anhelo puede comprender además los pasos de reducir la cantidad de nicotina en la forma de producto de dosis oral revestida total descrita antes gradualmente con el tiempo, para lograr un alivio completo de anhelo de tabaco. Este método da por resultado un procedimiento de dejar el tabaco gradualmente con el tiempo. Diferentes tipos de fumadores alcanzan la sensación de anhelo reducido a diferentes niveles de nicotina en el plasma. Desde luego, esto puede afectar los tipos individuales de programas de administración de una goma . de mascar o tableta revestida de conformidad con la invención. Diferentes tipos de fumadores incluyen, v.gr., buscadores de picos o fumadores que anhelen un nivel de nicotina en el plasma que está constantemente por arriba del nivel para síntomas de abstinencia. Una estrategia puede ser reducir la frecuencia de la forma de dosis oral revestida administrada. Otras modalidades incluyen variar la dosis de la nicotina en dichas formas de dosis orales revestidas así como la combinación de estas dos. También, la estrategia puede incluir una forma de dosis oral revestida sustancialmente sin nicotina en alguna forma. Dicha forma de dosis oral revestida se puede administrar al final del período de tratamiento, cuando el anhelo es bajo o está sustancialmente ausente.

Sistemas para suministrar nicotina y para obtener alivio del anhelo De conformidad con la invención, hay un sistema para suministrar nicotina en alguna forma a un sujeto. Dicho sistema comprende una forma de dosis oral revestida de conformidad con la invención y por lo menos otro medio para obtener reducción del deseo de fumar. Otro sistema de conformidad con la invención también puede ser un sistema para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. Dicho sistema comprende una forma de dosis oral revestida de conformidad con la invención y por lo menos otro método o medio para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco. Otros métodos también pueden ser un método concomitante o concurrente seleccionado del grupo que consiste de administrar a través de aspersiones bucales, aspersiones nasales, parches transdérmicos, dispositivos de inhalación, pastillas, tabletas y métodos parenterales, métodos subcutáneos, y métodos de transmucosa; o uso de tabaco. En una modalidad específica, por lo menos otro método comprende administrar nicotina.

Uso de la forma de dosis oral revestida El uso de la forma de dosis oral revestida de conformidad con la invención es para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa del deseo de fumar y usar tabaco o para proveer una sensación de fumar sin fumar como se describió antes. La dosis de la nicotina se escoge para dar al sujeto una percepción sensorial individual y satisfacción con un efecto de la nicotina en alguna forma. El uso de la forma de dosis oral revestida también puede ser un único uso de conformidad con la invención o una combinación con otros medios o métodos conocidos en el campo de abuso de drogas. De manera específica, la presente invención se puede usar en combinación con otros medios como se describió antes en los métodos de los párrafos anteriores. De conformidad con la invención, un uso de una forma de dosis oral revestida de conformidad con la invención también se describe para suministrar nicotina en alguna forma a un sujeto.

Producción de la forma de dosis oral revestida Formas de dosis orales revestidas de conformidad con la invención se pueden mantener en varios pasos de producción dependiendo del número total de núcleos y el número total de capas revestidas que se han de incluir. Un método para la producción de la forma de dosis oral revestida de conformidad con la invención se describe más adelante. Alternativamente, otros métodos de producción serían útiles, v.gr., la fabricación usando tecnología de compresión. El método comprende los pasos de a) proveer por lo menos un núcleo, y/o proveer por lo menos un núcleo que contiene nicotina, b) proveer nicotina en alguna forma, c) proveer por lo menos una capa de revestimiento que es regulada en su pH con por lo menos trometamol, d) añadir la nicotina en alguna forma a por lo menos un núcleo y/o a por lo menos un revestimiento, y e) revestir por lo menos un núcleo con por lo menos una capa de revestimiento que es regulada en su pH. El método, en modalidades específicas, además puede comprender f) regular el pH de por lo menos un núcleo, y/o g) proveer por lo menos una capa de revestimiento que no es regulada en su pH, y opcionalmente h) añadir la nicotina en alguna forma a por lo menos una de por lo menos una capa de revestimiento que no es regulada en su pH, y opcionalmente i) proveer la nicotina en el revestimiento y el regulador de pH en el revestimiento en capas separadas, preferiblemente separadas por una barrera húmeda. En una modalidad, la nicotina se selecciona del grupo que consiste de una sal de nicotina, la forma de base libre de nicotina, un derivado de nicotina, tal como un intercambiador de cationes de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier enlace no covalente; nicotina unida a zeolitas; nicotina unida microesferas de celulosa o almidón; y mezclas de los mismos. Por lo menos una capa de revestimiento en algunas modalidades puede ser regulada en su pH mediante el uso de un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de trometamol o trometamol en combinación con un regulador de pH seleccionado de un regulador de pH de carbonato, tal como el carbonato, bicarbonato, sesquicarbonato de metal alcalino, v.gr., potasio o sodio, o amonio; glicinato de sodio, fosfato de metal alcalino, glicerofosfato de sodio o potasio, citrato de trisodio o tripotasio, y mezclas de los mismos en donde por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH de al manera que bajo la administración de la goma el pH de la saliva se incrementa en 0.3-4 pH unidades. El regulador de pH puede ser transitorio. En otras modalidades adicionales, por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH de tal manera que bajo administración de la goma el pH de la saliva se incrementa en 0.5-2 pH unidades. En el caso de gomas de mascar, la composición de núcleo se puede formar simplemente mezclando, laminando y marcando o comprimiendo la base de goma con por lo menos una de las formas de nicotina, v.gr., el complejo de ¡ntercambiador de iones de nicotina, o la nicotina como la base libre o una sal. Antes de añadir algún componente sólido, excepto para la base de goma, es deseable triturar y dar tamaño al componente sólido primero, para asegurar buena distribución. El mezclado es preferiblemente conducido a una temperatura adecuadamente elevada dependiendo de la viscosidad del núcleo de goma usado. El incremento en temperatura reduce la viscosidad de la goma y por lo tanto permite que la nicotina y otros aditivos sean distribuidos uniformemente y estrechamente dentro del núcleo/comprimido de la goma de mascar. La masa de goma con aditivos se enfría, se hace pasar por rodillos, se marca y se endurece lo suficiente, y después se reviste de conformidad con el párrafo anterior. La sección El revestimiento y los ejemplos 1-4. De conformidad con el método descrito en la invención, se describen algunas modalidades en donde el revestimiento de por lo menos un núcleo de goma de mascar o tableta con por lo menos una capa de por lo menos un revestimiento regulado en su pH comprende los pasos de a) revestimiento de película, y/o b) revestimiento por prensado, y/o c) revestimiento duro, y/o d) revestimiento bajo fusión. El producto entonces puede ser analizado y posteriormente envuelto de conformidad con métodos conocidos en la técnica. Las diferentes modalidades de la invención se fabrican usando tecnología conocida en la técnica.

Uso para terapia y tratamiento El producto de goma de mascar o tableta revestida de conformidad con la invención se puede usar en terapia. Dicha terapia puede ser un tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso después de dejar de fumar. La nicotina también se puede usar para la producción de un producto de goma de mascar o tableta de conformidad con la invención para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso después de dejar de fumar. También se describe el uso de un producto de goma de mascar o tableta revestida para la producción de una goma de mascar que contiene producto de nicotina o tableta de conformidad con la invención para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette y colitis ulcerosa.

Análisis de nicotina El análisis de la absorción y efecto de la nicotina de conformidad con la invención se puede hacer de conformidad con procedimientos estándares conocidos en la técnica, v.gr., usando bioanálisis para la determinación de nicotina o sus metabolitos en el plasma de un sujeto.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no limitantes. Los ejemplos 1-4 describen cuatro diferentes revestimientos y composiciones de revestimiento que se pueden usar de conformidad con la invención, es decir, revestimiento duro en el ejemplo 1 , revestimiento de película en el ejemplo 2, revestimiento por prensado en el ejemplo 3 y revestimiento bajo fusión en el ejemplo 4, todos sobre un núcleo de goma de mascar o tableta. El revestimiento es regulado en su pH en cada caso y contiene nicotina también. Los revestimientos en los ejemplos 1 -4 se pueden combinar con diferentes núcleos. Ejemplos de núcleos se dan en el ejemplo 5 y se describen adicionalmente más adelante.

El experto en la técnica, con base en los siguientes ejemplos, puede contemplar también otras modalidades de la presente invención.

Tamaños de lote para la fabricación de las siguientes formulaciones pueden ser modificados de conformidad con la necesidad real y las instalaciones de producción reales.

EJEMPLO 1 Revestimiento duro regulado en su pH Objetivo El objetivo de este ejemplo es proveer un revestimiento duro que contiene nicotina y revestimiento regulado en su pH. La nicotina está en la cantidad de 0.5, 1 , 2, 3 ó 4 mg, respectivamente.

Revestimiento duro del material' A. Base libre de nicotina como activo Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria unitaria unitaria unitaria unitaria de 0.5 mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg Componente (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Sorbitol 89.7 81.7 65.7 49.7 33.7 Manitol 29.4 29.4 29.4 29.4 29.4 Xilitol 162 162 162 162 162 Agua es.** es.** es. es. es.

Gelatina 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4 Dióxido de titanio 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 Trometamol 7.5 15 30 45 60 Base libre de 0.5 1 2 3 4 nicotina el revestimiento duro en este ejemplo denota alcoholes de azúcar, azúcar no basada en sacarosa. " es. = cantidad suficiente.

B. Tartrato ácido de nicotina como activo Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria unitaria unitaria unitaria unitaria de 0.5 mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg Componente (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Sorbitol 88.5 79.3 60.9 42.5 24.1 Manitol 29.4 29.4 29.4 29.4 29.4 Xilitol 162 162 162 162 62 Agua es. es. es. es. es.

Gelatina 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4 Trometamol 7.5 15 30 45 60 Dióxido de titanio 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 Tartrato de 1.7 3.4 6.8 10.2 13.6 hidrógeno de nicotina (correspondiente a (0.5) (1 ) (2) (3) (4) base libre de nicotina) EJEMPLO 2 Revestimiento de película regulado en su pH Objetivo El objetivo de este ejemplo es proveer un revestimiento que contiene nicotina y revestimiento de película regulado en su pH. La nicotina está en la cantidad de 0.5, , 2, 3 ó 4 mg, respectivamente.

Revestimiento de película del material A. Base libre de nicotina como activo Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria unitaria unitaria unitaria unitaria de 0.5 mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg Componente (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) HPMCa 5 10 20 30 40 PEGb 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 Cera de parafina 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 Trometamol 7.5 15 30 45 60 Base libre de 0.5 1 2 4 4 nicotina Agua es. es. es. es. es.

Etanol es. es. es. es. es.

B. Tartrato ácido de nicotina como activo Fórmula unitaria Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula de 0.5 unitaria unitaria unitaria de unitaria de mg de 1 mg de 2 mg 3 mg 4 mg Componente (mg) HP Ca 5 5 10 10 20 20 30 30 40 40 PEGb 0 4.8 0 4.8 0 4.8 0 4.8 0 4.8 NHT, 3.4 3.4 6.2 6.2 6.2 6.2 12.3 12.3 12.3 12.3 (correspondiente 0.5 0.5 1 1 2 2 3 3 4 4 a base libre de nicotina) Cera de parafina 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 Trometamol 7.5 7.5 15 15 30 30 45 45 60 60 Agua es. es. es. es. es. es. es. es. es. es.

Etanol es. es. es. es. es. es. es. es. es. es. 1 = HPMC=hidroxipropilmetilcelulosa '= PEG=poiietilenglicol EJEMPLO 3 Revestimiento por prensado regulado en su pH Objetivo El objetivo de este ejemplo es proveer un revestimiento de nicotina y revestimiento por prensado regulado en su pH. La nicotina está en la cantidad de 0.5, 1 , 2, 3 ó 4 mg, respectivamente.

Revestimiento por prensado del material A. Tartrato ácido de nicotina como activo Componente Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria de unitaria unitaria unitaria unitaria 0.5 mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Xilitol 743.5 734 716 697 679 HPMC 238 238 238 238 238 Trometamol 7.5 15 30 45 60 Este rato de 10 10 10 10 10 magnesio NHT 1.7 3.4 6.8 10.2 13.6 (correspondien0.5 1 2 3 4 te a base libre de nicotina) B. Complejo de resina de nicotina (NRC) o complejo de nicotina beta-ciclodextrina (NCC) como activo Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria de unitaria de unitaria de unitaria de unitaria de 0.5 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Componente NRC NCC NRC NCC NRC NCC NRC NCC NRC NCC (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Xilitol 742 740 732 728 712 705 692 682 672 658 HPMC 238 238 238 238 238 238 238 238 238 238 Trometamol 7.5 7.5 15 15 30 30 45 45 60 60 Estearato de 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 magnesio NRC 2.5 - 5 - 10 - 15 - 20 - (correspondiente a 0.5 - 1 - 2 - 3 - 4 - base libre de nicotina) NCC - 4.3 - 8.6 - 17.1 - 25.7 - 34.2 (correspondiente a - 0.5 - 1 - 2 - 3 - 4 base libre de nicotina) EJEMPLO 4 Revestimiento bajo fusión regulado en su pH Objetivo El objetivo de este ejemplo es proveer un revestimiento de nicotina y revestimiento bajo fusión regulado en su pH. La nicotina está en la cantidad de 0.5, 1 , 2, 3 ó 4 mg, respectivamente.

Revestimiento bajo fusión de material A. Base libre de nicotina como activo Componente Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria unitaria unitaria unitaria unitaria de 0.5 mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Aceite vegetal 176 176 176 176 176 hidrogenado Polvo de cacao 192 198 197 192 192 Aspartame 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 Trometamol 7.5 15 30 45 60 Lecitina 4 4 4 4 4 Base libre de 0.5 1 2 3 4 nicotina B. Tartrato ácido de nicotina como activo Componente Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria unitaria unitaria unitaria unitaria de 0.5 mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Aceite vegetal 76 176 76 176 176 hidrogenado Polvo de cacao 198 198 197 197 192 Aspartame 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 Trometamol 7.5 15 30 45 60 Lecitina 4 4 4 4 4 NHT 1.7 3.4 6.8 10.2 13.6 (correspondiente a 0.5 1 2 3 4 base de nicotina, EJEMPLO 5 Núcleos de goma Objetivo El objetivo de este ejemplo es proveer un núcleo adecuado para un producto de goma de mascar de conformidad con la invención. La nicotina es incorporada como la base libre (NFB), complejo de nicotina ß-ciclodextrina (NGC), tartrato ácido de nicotina (NHT) o como un complejo de resina de nicotina (NRC). La cantidad de nicotina en cada unidad de fórmula, es decir, por núcleo, es 0, 0.5, 1 , 2, 3 ó 4 mg.

Principio El núcleo de goma se forma mediante un procedimiento de mezclado, paso por rodillo y mareaje o por un procedimiento de compresión.

Composición de los núcleos A. Fabricados por un procedimiento de compresión de tableta Fórmula Fórmula Fórmula unitaria Fórmula Fórmula unitaria Fórmula unitaria de 0.5 unitaria unitaria de 3 unitaria de 0 mg mg de 1 mg de 2 mg mg) de 4 mg Ingrediente activo (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Complejo de 0 2.5 5 10 15 20 nicotina-resina 20% Otros ingredientes Base de goma 500 500 500 500 500 500 de mascar para compresión Xiiitol 259 254 246 231 216 201 Sorbitol 100 00 100 100 00 100 Aceite de 100 100 100 100 100 100 menta encapsulado Trometamol 2 4 7.5 15 22.5 30 Carbonato de 0.5 1 2.5 5 7.5 10 sodio Estearato de 15 15 15 15 15 15 magnesio Talco 15 15 15 15 15 15 Óxido de 5 5 5 5 5 5 magnesio Acesulfame K 2 2 2 2 2 2 Aspartame 2 2 2 2 2 2 B. Fabricados por mezclado, paso por rodillos y mareaje Fórmula Fórmula Fórmula unitaria Fórmula Fórmula unitaria Fórmula unitaria de 0.5 unitaria unitaria de 3 unitaria de 0 mg mg de 1 mg de 2 mg mg) de 4 mg Ingrediente activo (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Complejo de 0 4.4 8.7 17.4 26.1 34.8 nicotina-ß-ciclodextrina 1 1.5% Otros ingredientes Base de 650 650 650 650 650 650 goma de mascar Xiiitol 313 305 296 275 259 236 Aceite de 30 30 30 30 30 30 menta Trometamol 2 6 1 1 22.5 30 45 Acesulfame K 2 2 2 2 2 2 Levomentol 2 2 2 2 2 2 Oxido de 1 1 1 1 1 1 magnesio C. Fabricados por mezclado, paso por rodillos y mareaje Fórmula Fórmula unitaria Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria de 0.5 unitaria unitaria unitaria unitaria de 0 mg mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg Ingrediente activo (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Base libre de 0 0.5 1 2 3 4 nicotina Otros ingredientes Base de 620 620 620 620 620 620 goma de mascar Xiiitol 342 338 332 320 31 1 295 Aceite de 30 30 30 30 30 30 menta Trometamol 2 6 1 1 22.5 30 45 Acesulfame K 2 2 2 2 2 2 Levomentol 2 2 2 2 2 2 Óxido de 2 2 2 2 2 2 magnesio D. Fabricados por mezclado, paso por rodillos y mareaje Fórmula Fórmula unitaria Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria de 0.5 unitaria unitaria unitaria unitaria de 0 mg mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg Ingrediente activo (mg) (mg) (mg) . (mg) (mg) (mg) Tartrato de 0 1.7 3.4 6.8 10.2 13.6 hidrógeno de nicotina Otros ingredientes Base de 660 660 660 660 660 660 goma de mascar Xilitol 303 298 291 276 265 247 Sabor a frutas 30 30 30 30 30 30 Trometamol 2 6 11 22.5 30 45 Acesulfame K 2 2 2 2 2 2 Aspartame 2 2 2 2 2 2 Óxido de 1 1 1 1 1 1 magnesio E. Fabricados por mezclado, paso por rodillos y mareaje Fórmula Fórmula unitaria Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria de 0.5 unitaria unitaria unitaria unitaria de 0 mg mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg Ingredientes activo (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Complejo 0 2.5 5 10 15 20 nicotina-resina 20% Otros ingredientes 660 660 660 660 660 660 Xilitol 303 297 289 273 260 240 Aceite de 30 30 30 30 30 30 menta Trometamol 2 6 11 22.5 30 45 Acesulfame K 2 2 2 2 2 2 Levomentol 2 2 2 2 2 2 Óxido de 1 1 1 1 1 1 magnesio Capsaicina Procedimientos de fabricación I) Mezclado, paso por rodillo y mareaje Mezclado, paso por rodillo y mareaje se hace por un procedimiento convencional. Mezcladores de cuchilla doble sigma se usan para mezclar la base de goma con los otros componentes de la formulación. La base de goma es suavizada en el mezclador. Al calentar (desde la camisa de calentamiento) y mezclar, la base de goma se vuelve plástica. Por lo tanto, la base suavizada se mezcla con los componentes líquidos, v.gr., sabores, líquido, sorbitol y glicerol, cuando se usan y los materiales sólidos, v.gr., nicotina en alguna forma, regulador de pH, edulcorante volumétrico, color como una mezcla de polvo. La masa de calentamiento se descarga del mezclador en forma de rebanadas apiladas sobre charolas en un camión y se almacenan en un área acondicionada hasta que empieza el siguiente paso.

Esto es para enfriar la goma.

Después de esto, tiene lugar el paso por rodillos y mareaje. La goma es extruida en una hoja gruesa, que es pasada por múltiples conjuntos de rodillos de calandria al espesor correcto. Los rodillos de mareaje, usualmente dos conjuntos, cortan la hoja en piezas correctamente dimensionadas. Las hojas son después transferidas a un área acondicionada sobre las charolas, en donde las hojas son enfriadas para hacerlas lo suficientemente frágiles para que se rompan. Las hojas de goma acondicionadas se hacen pasar después a través de un rompedor, que es un tambor giratorio que parte las hojas en piezas separadas de goma a lo largo de las marcas. En la etapa clasificación las gomas deformadas se separan. Las gomas aceptadas se hacen pasar a través de un detector de metales.

II) Compresión Las gomas de mascar producidas por compresión (usualmente siendo un método seco), es decir, gomas en tableta, se hacen de una base de goma especial. Mezcladores de alta velocidad se pueden usar para granulación para dar partículas de tamaño correcto de la mezcla. Esta mezcla después es comprimida en una máquina formadora de tabletas. En la etapa de clasificación, las gomas deformadas son separadas. Las gomas aceptadas se hacen pasar a través de un detector de metales.

EJEMPLO 6 Núcleos de tabletas Este ejemplo describe, sin limitar la invención, la fabricación de diferentes núcleos de tableta de conformidad con la invención.

EJEMPLO 6A Tableta de nicotina directamente comprimible (peso de núcleo de 1200 mq) Fórmula Fórmula unitaria Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria de 0.5 unitaria unitaria unitaria unitaria de 0 mg mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg Ingredientes activos (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Complejo de 0 2.5 5 10 15 20 nicotina- resina 20% Otros ingredientes Manitol 150 150 150 150 150 150 Xilitol 1020 1015 1010 1000 990 980 Sabor a 15 15 15 15 15 15 menta Aceite vegetal 15 15 15 15 15 15 hidrogenado Estearato de 10 10 10 10 10 10 magnesio Método de fabricación: Los ingredientes anteriores se mezclan en seco y posteriormente se comprimen en núcleos de tabletas. Los núcleos después se revisten usando cualquiera de los métodos de conformidad con los ejemplos 1-4.

EJEMPLO 6B Tableta masticable con nicotina granulada en húmedo (peso de núcleo de 600 mg) Fórmula Fórmula unitaria Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula unitaria de 0.5 unitaria unitaria unitaria unitaria de 0 mg mg de 1 mg de 2 mg de 3 mg de 4 mg Ingrediente activos (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Tartrato de 0 1.7 3.4 6.8 10.2 13.6 hidrógeno de nicotina Otros ingredientes Dextrosa 590 588 585 584 575 570 PVP 4 4 4 4 4 4 PEG 6000 6 6 6 6 6 6 Agua es. es. es. es. es. es.

Método de fabricación: Polvos de tartrato ácido de nicotina y dextrosa se mezclan en seco y después se granulan con una solución de PVP en agua en un granulador de lecho fluido. El material granulado después es tamizado, mezclado en seco con PEG y se comprime en tabletas. Los núcleos después se revisten usando cualquiera de los métodos de conformidad con los ejemplos 1 -4.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un producto farmacéutico revestido para suministro intraoral de nicotina que comprende por lo menos un núcleo regulado en su pH o no regulado en su pH, nicotina en alguna forma y opcionalmente un agente simulador de nicotina, por lo menos una capa de revestimiento y opcionalmente uno o más de otros aditivo(s), en donde por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH, por lo que se usa por lo menos trometamol como agente regulador de pH.

2. - El producto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque por lo menos un núcleo se selecciona de una goma de mascar, una tableta masticable, una tableta, una tableta derretible, una pastilla y un caramelo hervido duro, y una formulación para suministro intraoral de nicotina que no está unida a un miembro de soporte.

3. - El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque la nicotina en alguna forma es una parte de por lo menos una capa de revestimiento.

4.- El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado además porque por lo menos un núcleo es regulado en su pH.

5.- El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado además porque la nicotina en alguna forma es una parte de por lo menos un núcleo.

6. - El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado además porque por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH de tal manera que al administrar el producto a un sujeto el pH de la saliva del sujeto se incrementa en 0.3-4 unidades de pH.

7. - El producto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH de tal manera que al administrar el producto a un sujeto el pH de la saliva del sujeto se incrementa en 0.5-2 unidades de pH.

8. - El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-7, caracterizado además porque el pH de la saliva del sujeto se incrementa a por lo menos pH 7 y cuando mucho a pH 10, preferiblemente a por lo menos pH 8 y cuando mucho pH 9.5.

9. - El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH mediante el uso de trometamol junto con un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de un carbonato, tal como monocarbonato, bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o cltrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o amonio, y mezclas de los mismos, y en donde la regulación de pH opcional de por lo menos un núcleo de goma de mascar o tableta se obtiene mediante el uso de un regulador de pH de conformidad con la selección anterior.

10.- El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque la nicotina en alguna forma se selecciona del grupo que consiste de una sal de nicotina, la forma de base libre de nicotina, un derivado de nicotina, tal como un intercambiador de cationes de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier enlace no covalente; nicotina unida a zeolitas; nicotina unida microesferas de celulosa o almidón; y mezclas de los mismos.

11.- El producto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el complejo de inclusión de nicotina es un complejo de ciclodextrina, tal como ß-ciclodextrina.

12. - El producto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el intercambiador de cationes de nicotina es un intercambiador de cationes de poliacrilato.

13. - El producto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la sal de nicotina sal es una sal formada con monotartrato, tartrato ácido, citrato, malato o clorhidrato.

14. - El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado además porque la nicotina en alguna forma está presente en una cantidad de 0.05-8 mg calculada como la forma de base libre de nicotina por pieza de producto de goma de mascar o tableta revestida.

15.- El producto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la nicotina en alguna forma está presente en una cantidad de 0.1 -6 mg calculada como la forma de base libre de nicotina por pieza de producto revestido.

16.- El producto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la nicotina en alguna forma está presente en una cantidad de 0.5-5 mg calculada como la forma de base libre de nicotina por pieza de producto revestido.

17. - El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -16, caracterizado además porque la nicotina en alguna forma está en una cantidad de 0.1 -5 mg calculada como la forma de base libre de nicotina en por lo menos una capa de revestimiento.

18. - El producto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la nicotina en alguna forma está en una cantidad de 0.1 -3 mg calculada como la forma de base libre de nicotina en por lo menos una capa de revestimiento.

19. - El producto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la nicotina en alguna forma está en una cantidad de 0.1 -2 mg calculada como la forma de base libre de nicotina en por lo menos una capa de revestimiento.

20. - El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado además porque el agente simulador de nicotina es un agente con un sabor quemante picante similar a la nicotina que provee una sensación de hormigueo.

21. - El producto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el agente simulador de nicotina se escoge de cualquiera de capsaicina, piperina y zingerona o cualquier mezcla de las mismas.

22. - El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -21 , caracterizado además porque por lo menos uno o más aditivos opcionales se seleccionan del grupo que consiste de estabilizadores, tales como conservadores, v.gr., antioxidantes; suavizantes, agentes espesantes, agentes llenadores, agentes blanqueadores de dientes, refrescantes del aliento, emulsionantes, resbalantes, lubricantes, edulcorantes, sabores, aromáticos, incrementadores, agentes colorantes, vitaminas, minerales y mezclas de los mismos.

23. - El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado además porque en el revestimiento, especialmente cuando se usa un revestimiento duro, la nicotina, preferiblemente en forma de tartrato ácido de nicotina (NHT), y el regulador de pH se separan uno de otro manteniendo en capas separadas, por lo que dichas capas opcionalmente son separadas por una barrera contra humedad, dicha barrera contra humedad comprende sustancias escogidas de lípidos y ceras apolares, tales como cera de carnauba, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polimetacrilatos o combinaciones de los mismos, preferiblemente combinados con uno o más plastificantes y/o películas hidrofóbicas a base de lípidos, tales como películas que comprenden ácido esteárico.

24. - Un método para suministrar nicotina en alguna forma a un sujeto que comprende los pasos de a) administrar a un sujeto un producto revestido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en la cavidad oral del sujeto, y b) dejar que la nicotina en alguna forma en el producto revestido sea liberada en la saliva en la cavidad oral y absorbida en la circulación sistémica del sujeto.

25. - El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde AUC 0 m¡n para el producto revestido es mayor que AUC10 m¡n para cualquier formulación farmacéutica sólida o no sólida no revestida para absorción intraoral que tiene el mismo contenido total de nicotina que el producto revestido.

26. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-25, que comprende además el paso de c) administrar la nicotina en alguna forma se una manera sostenida durante un período al sujeto.

27. - El método de conformidad con la reivindicación 26, en donde el período es de por lo menos 5, 10, 20, 30 ó 40 minutos.

28.- Un método para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco de otra manera que contiene material y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende los pasos de a) reemplazar por lo menos parcialmente el material que contiene tabaco por un producto revestido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, b) administrar a un sujeto un producto revestido que contiene nicotina en alguna forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en la cavidad oral del sujeto, y c) dejar que la nicotina en alguna forma en el producto revestido sea liberada en la saliva en la cavidad oral y absorbida por el sujeto.

29. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-28, que comprende además los pasos de administrar la nicotina en alguna forma de una manera sostenida durante un período al sujeto.

30. - El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el período es por lo menos 5, 10, 20, 30 ó 40 minutos.

31. - Un sistema para suministrar nicotina en alguna forma a un sujeto, que comprende un producto revestido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y por lo menos otro medio o método para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco.

32. - Un sistema para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco y/o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende un producto revestido de conformidad con la reivindicación 1-23 y por lo menos otro medio o método para obtener reducción del deseo de fumar o usar tabaco.

33. - El sistema de conformidad con la reivindicación 31 ó 32, caracterizado además porque por lo menos otro medio o método es un medio o método concomitante o concurrente seleccionado del grupo que consiste de administración a través de aspersiones bucales, aspersiones nasales, parches transdérmicos, dispositivos de inhalación, pastillas, tabletas y métodos parenterales, métodos subcutáneos y métodos transmucosa; o uso de tabaco.

34.- El sistema de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque por lo menos otro medio o método comprende la administración de nicotina.

35. - El uso de un producto revestido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -23 para suministrar nicotina en alguna forma a un sujeto.

36. - Un método para producir un producto revestido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, que comprende los pasos de a) proveer por lo menos un núcleo, y/o proveer por lo menos un núcleo que contiene nicotina, b) proveer nicotina en alguna forma, c) proveer por lo menos un revestimiento que es regulado en su pH, por lo que se usa por lo menos trometamol como agente regulador de pH, d) añadir la nicotina en alguna forma a por lo menos un núcleo y/o a por lo menos un revestimiento, y e) revestir por lo menos un núcleo con por lo menos una capa de por lo menos una capa de revestimiento regulada en su pH.

37.- El método de conformidad con la reivindicación 36, que comprende además los pasos de f) regular el pH de por lo menos un núcleo, y/o g) proveer por lo menos una capa de revestimiento que no es regulada en su pH, y opcionalmente h) añadir la nicotina en alguna forma a por lo menos uno de por lo menos una capa de revestimiento que no es regulada en su pH, y opcionalmente i) proveer la nicotina en el revestimiento y el regulador de pH en el revestimiento en capas separadas, preferiblemente separadas por una barrera contra la humedad.

38.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-37, en donde la nicotina en alguna forma se selecciona del grupo que consiste de una sal de nicotina, la forma de base libre de nicotina, un derivado de nicotina, tal como un intercambiador de cationes de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier enlace no covalente; nicotina unida a zeolitas; nicotina unida a celulosa o microesferas de almidón; y mezclas de los mismos.

39. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-38, en donde por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH mediante el uso de trometamol junto con un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de un carbonato incluyendo bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o amonio, y mezclas de los mismos, en donde por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH de tal manera que al administrar el producto a un sujeto el pH de la saliva del sujeto se incrementa en 0.3-4 unidades de pH.

40. - El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde por lo menos una capa de revestimiento es regulada en su pH de tal manera que al administrar el producto a un sujeto el pH de la saliva del sujeto se incrementa en 0.5-2 unidades de pH.

41. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-40, en donde el producto es una goma de mascar o una tableta y la provisión de por lo menos un núcleo en el paso a) comprende los pasos de: a1 ) proveer una masa de goma o tableta, a2) mezclar, hacer pasar por rodillo y marcar; o moldear; o extruir la masa de goma o tableta.

42. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-41 , en donde la provisión del núcleo en el paso a) se obtiene por compresión directa de los ingredientes.

43.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-42, en donde el revestimiento de por lo menos un núcleo con por lo menos una capa de por lo menos un revestimiento regulado en su pH comprende los pasos de: a) revestir con película, y/o b) revestir por prensado, y/o c) revestir con revestimiento duro, y/o d) revestir bajo fusión.

44.- Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para usarse en terapia.

45. - El producto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque la terapia es el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso después de dejar de fumar.

46. - El uso de nicotina para la fabricación de un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -23 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso después de dejar de fumar.

47. - El uso de una goma de mascar o tableta para la producción de un producto que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso después de dejar de fumar.

48. - Una goma de mascar revestida que contiene nicotina, en donde el núcleo de la goma comprende nicotina en alguna forma, base de goma, trometamol, uno o más edulcorantes y uno o más saborizantes, y en donde el revestimiento es un revestimiento duro que comprende nicotina en alguna forma, trometamol, uno o más edulcorantes y gelatina.

49. - Una tableta revestida que contiene nicotina, en donde el núcleo de la tableta comprende nicotina en alguna forma, trometamol, uno o más aglutinantes, uno o más edulcorantes y uno o más saborizantes, y en donde el revestimiento comprende trometamol y es un revestimiento duro, un revestimiento de película, un revestimiento por prensado o un revestimiento bajo fusión.