CN115003281A - 锭剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种尼古丁锭剂，其提供尼古丁的立即释放和吸收和尼古丁的延长释放和吸收，以及描述用于此类锭剂配制物的合适制造过程和锭剂用于治疗患有烟草和/或电子烟依赖渴求的人方面的用途。

Description

锭剂
技术领域
本发明涉及一种尼古丁锭剂，其提供尼古丁的立即释放和吸收和尼古丁的延长释放和吸收，以及描述用于此类锭剂配制物的合适制造过程和锭剂用于治疗患有烟草和/或电子烟依赖渴求的人方面的用途。
背景技术
据世界卫生组织(WHO)称，尽管市场上存在帮助吸烟者戒烟的产品(药物)，诸如例如包含尼古丁的口香糖、锭剂、喷剂和透皮贴剂，但每年仍有约六百万人死于吸烟相关的疾病。
生产锭剂的一种传统方式是产生尼古丁与阳离子交换树脂的复合物并将该复合物添加到锭剂配制物。
此类锭剂多年来一直可在市场上购得，例如以商标
Figure BDA0003746217680000011
售卖。然而，有些消费者正在寻找可以提供更快渴求缓解的尼古丁产品(药物)，更接近于香烟的渴求缓解，因此仍有机会开发新的尼古丁锭剂，以满足使用烟草和/或电子烟的这种消费者群体。
市场上引起更快渴求缓解的一种产品是NicoretteTMQuickMistTM，它是一种待施用于口腔粘膜的口喷剂，尼古丁化合物容易从口腔粘膜吸收到血流中，从而提供快速渴求缓解。
WO2008140372公开了一种锭剂，该锭剂在芯中含有尼古丁，并且具有包衣，其中包衣中存在用作缓冲剂的一种或多种氨基酸。该申请未提及另一部分/层中的尼古丁。
WO2007133141公开了不同的形式，其中示例公开了口香糖和片剂。没有一个示例公开尼古丁应存在于该形式的两个部分中。
然而，有些消费者可以受益于可以从同一种产品中提供既快速又更持久的渴求缓解的产品。
发明内容
发明人已经探索了产生引起尼古丁的立即释放和吸收以及延长释放和吸收的锭剂的可能性，与此同时锭剂仍具有良好的味道和适口性。为了提供来自尼古丁锭剂产品的立即释放和吸收，发明人的方法是以更容易获得的尼古丁盐形式来施加尼古丁，诸如尼古丁酒石酸氢盐或尼古丁二酒石酸二水合物，其被包含在尼古丁锭剂表面上的至少一个外层/部分中。
尼古丁的pKa为大约7.8。众所周知，与呈带正电荷的酸形式的尼古丁相比，不带电荷(游离碱形式)的尼古丁可更容易且更快地进入生物膜，诸如口腔粘膜，以获得快速的全身吸收。
因此，如果酸盐药物如尼古丁酒石酸氢盐以以下方式在产品中共同配制，即产品还含有一些容易获得且快速释放的缓冲剂，其存在于锭剂上的至少一个膜包衣或至少一个部分/层中，则缓冲剂可以快速且瞬时地增加溶剂(在这种情况下为唾液)的pH以便将尼古丁转化为其游离碱形式，从而导致更快地吸收从尼古丁锭剂表面上的至少一个包衣或部分/层释放的尼古丁。
人类唾液的平均pH通常仅为约6-7.5。
通过选择一些容易且快速释放的缓冲剂并将其添加到至少一个包衣或至少一个部分/层，可以实现高于尼古丁的pKa(因此在等于或高于pH 9的范围内)的大约一个pH单位的唾液的快速pH增加。这将导致从至少一个部分/层崩解或溶解的大约约90％的尼古丁将处于其游离碱形式并且立即被吸收到全身循环中以提供更快的渴求缓解。
为了能够提供瞬时和合适的pH增加，使用缓冲系统诸如一种或多种不同缓冲剂(缓冲剂种类)是有益的。通常，缓冲系统的味道并不好，因此需要仔细选择并通过例如甜味剂和风味剂掩盖味道。另外，一种缓冲剂(缓冲剂种类)的缓冲能力可能不足够。
尼古丁游离碱形式不适于直接配制成半固体或固体剂型，因为尼古丁碱形式在正常条件下是高度挥发性液体。
为了提供尼古丁从尼古丁锭剂的延长释放，使用与诸如尼古丁离子交换树脂之类的树脂结合的尼古丁。尼古丁离子交换树脂通常用于可在市场上购得的药物锭剂中，并且其在高达约10至20分钟的时间内提供延长释放，具体取决于用途。
与当前可用的商业化药物尼古丁产品相比，本发明的尼古丁锭剂在同一种产品中提供了新特征。
尼古丁锭剂也可以成为对于更喜欢一定形式的尼古丁锭剂的消费者或患者的有吸引力的产品。
在第一方面，本发明涉及一种锭剂，其包含在芯中的尼古丁；
以及
a)熔合到锭剂的外部的至少第一部分/层，其包含至少一种缓冲剂和至少一种糖醇或糖醇的混合物，以及
b)熔合到锭剂上的至少第二部分/层，其包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，(参见图1)
或者
c)包覆锭剂的至少一个基于聚合物的膜包衣，其包含至少一种缓冲剂以及至少一种风味剂和至少一种甜味剂，以及
d)熔合到锭剂上的至少一个部分/层，其包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，(参见图3)
或者
e)包覆锭剂的至少一个基于聚合物的膜包衣，其包含至少一种风味剂和至少一种甜味剂，以及
f)熔合到锭剂的外部的至少第一部分/层，其包含至少一种缓冲剂和至少一种糖醇或糖醇的混合物，以及
g)熔合到锭剂上的至少第二部分/层，其包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，(参见图2)
并且
其中来自至少一个部分/层的尼古丁释放是立即的并且来自锭剂的尼古丁释放是延长的，
并且
其中至少一种缓冲剂促进通过口腔粘膜对尼古丁的快速吸收。
在另一方面，本发明涉及一种用于生产此类锭剂的制造过程。
在最后一个方面，本发明涉及口香糖在治疗在患有烟草依赖和/或电子烟依赖渴求的人方面的用途，即，帮助人戒烟。
附图说明
在附图中没有缩放，并且它们是为了说明本发明。
图1示出了根据本发明的尼古丁锭剂的一个实施方案，该尼古丁锭剂具有芯和两个部分。
图2示出了根据本发明的尼古丁锭剂的一个实施方案，该尼古丁锭剂具有芯、膜包衣和两个部分。
图3示出了根据本发明的尼古丁锭剂的一个实施方案，该尼古丁锭剂具有芯、膜包衣和一个部分。
图4示出了根据本发明的尼古丁锭剂的一个实施方案，该尼古丁锭剂具有芯、膜包衣和两个部分。
具体实施方式
定义
在本专利申请和发明的上下文中，以下定义适用：
术语“尼古丁”是指任何盐形式或与任何载体结合的尼古丁的量(mg)，以每片锭剂的对应游离碱的量计算。
术语“部分/层”旨在表示在任何位置熔合或附着到锭剂上的部分。该部分可呈任何种类的形式，包括圆形部分(圆点)、正方形部分、锥形部分、三角形等。该部分可呈商标形式并且具有颜色。该部分还可以是存在于锭剂表面上的层，诸如对于一层(诸如锭剂的一侧或两侧)为锭剂表面的40％。该至少一个部分/层可以沉积在锭剂上的凹陷的平滑空腔(多个空腔)中。
术语“缓冲剂”是指两种不同种类的缓冲剂种类，也区分缓冲剂系统的对应酸碱对。
如本文所用，术语“延长释放”(“ER”)是指特征在于存在于锭剂中的尼古丁将在长时间的吮吸中释放的配制物，通常为10-20分钟，这是消费者或患者吮吸(使用)锭剂的时间。可以使用本领域技术人员众所周知的技术经由体外溶解来评估释放曲线。
如本文所用，术语“立即释放”(“IR”)旨在表示包含在锭剂表面上的部分/层中的尼古丁的释放。释放的尼古丁旨在用于快速口腔粘膜吸收。尼古丁的释放速率不会借助于受控释放基质或其他此类手段延长，但其取决于一个或多个部分/层的崩解和溶解以及多元醇、聚合物、尼古丁盐和缓冲剂的水溶性。如本文所述，在糖醇和尼古丁混合物(在唾液中)崩解并溶解(这在开始吮吸锭剂后不久发生)之后不久释放“立即释放”组分。
计算存在于锭剂中的尼古丁的量的计算，并且最通常表示为尼古丁的对应游离碱形式的量。
在整个申请中使用的术语“熔合到……上”旨在可与“附着到”、“熔合到”、“粘贴到”、“沉积到……上”、“施加到”、“粘附到”、“熔融到……上”或“印到……上”互换。
锭剂
在一个实施方案中，本发明涉及一种锭剂，其包含在芯中的尼古丁；
以及
a)熔合到锭剂的外部的至少第一部分/层，其包含至少一种缓冲剂和至少一种糖醇或糖醇的混合物，以及
b)熔合到锭剂上的至少第二部分/层，其包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，(参见图1)
或者
c)包覆锭剂的至少一个基于聚合物的膜包衣，其包含至少一种缓冲剂和至少一种风味剂和至少一种甜味剂，以及
d)熔合到锭剂上的至少一个部分/层，其包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，(参见图3)
或者
e)包覆锭剂的至少一个基于聚合物的膜包衣，其包含至少一种风味剂和至少一种甜味剂，以及
f)熔合到锭剂的外部的至少第一部分/层，其包含至少一种缓冲剂和至少一种糖醇或糖醇的混合物，以及
g)熔合到锭剂上的至少第二部分/层，其包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，(参见图2)
并且
其中来自至少一个部分/层的尼古丁释放是立即的并且来自锭剂的尼古丁释放是延长的，
并且
其中至少一种缓冲剂促进通过口腔粘膜对尼古丁的快速吸收。
在另一个实施方案中，锭剂包含尼古丁，以及包覆锭剂的至少一个基于聚合物的膜包衣，其包含至少一种风味剂和至少一种甜味剂，以及
h)熔合到锭剂的外部的包覆第一基于聚合物的膜包衣的至少一个基于聚合物的膜包衣，其包含至少一种缓冲剂和至少一种糖醇或糖醇的混合物，以及
i)熔合到锭剂上的至少第二部分/层，其包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，(参见图4)
并且
其中来自至少一个部分/层的尼古丁释放是立即的并且来自锭剂的尼古丁释放是延长的，
并且
其中至少一种缓冲剂促进通过口腔粘膜对尼古丁的快速吸收。
锭剂可以直接压缩或颗粒化并压缩。
锭剂芯包含尼古丁，诸如与离子交换树脂结合的尼古丁(诸如尼古丁离子交换树脂)、与沸石结合的尼古丁和/或与β环糊精结合的尼古丁，优选地采用尼古丁离子交换树脂的形式。芯中存在的尼古丁(以游离碱计算)可以是每片锭剂计算的约1.0mg至约6.0mg、约2.0mg至约4.0mg，诸如1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、5.0、5.5或6.0。当用户吮吸锭剂时，尼古丁将从芯释放，并且释放将在延长的时间段内发生，超过至多约10-20分钟的时间。
另外，芯可以包含本领域技术人员熟知的赋形剂(包括填料)、助流剂、缓冲剂、润滑剂、甜味剂、风味剂、着色剂、结合/胶凝剂以及它们的混合物。
在一个实施方案中，至少一种缓冲剂存在于至少一种成膜聚合物包衣或至少一个部分/层中。
至少一种缓冲剂选自由以下项组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇碱(Tris碱)或氨丁三醇的对应的缀合酸(诸如氨丁三醇盐酸盐(Tris HCl))、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾以及它们的混合物。
在一些示例中，至少一种缓冲剂选自由以下项组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇碱(Tris碱)或氨丁三醇的对应的缀合酸(诸如氨丁三醇盐酸盐(Tris HCl))以及它们的混合物。
然而，酸性尼古丁盐和碱性缓冲剂不适合存在于锭剂外部的相同部分/层中，而熔融、溶解、干燥或冷却过程期间的相互作用可能导致尼古丁转化为其游离碱形式，其游离碱形式是挥发性和不稳定的液体，从而导致尼古丁从锭剂外部的部分损失或化学不稳定的产物。
至少一种缓冲剂可以以约1.0mg至约7.5mg的总量(按照每件锭剂计算)存在，诸如约1.0mg至约6.0mg，诸如约2.0mg至约6.0或约2.0mg至约5.0mg，或约3.0mg至约6.0mg或约3.0mg至约5.0mg，诸如1.0mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4.0mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5.0mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6.0mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7.0mg、7.25mgs或7.5mg。
在一个示例中，碳酸钠或碳酸氢钠可以各自以0.5mg至约3.5mg，诸如0.5mg至2.5mg，诸如0.5mg至1.0mg或0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg或2.5mg的量存在，并且氨丁三醇碱(Tris碱)或氨丁三醇的对应的缀合酸(诸如氨丁三醇盐酸盐(Tris HCl))可以以1.5mg至5.0mg，诸如2.0mg至5.0mg、3.0mg至5.0mg，1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg或5.0mg的量存在。
成膜聚合物可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基丙烯酸共聚物型C、羧基甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及其他成膜聚合物，诸如聚葡萄糖、聚乙二醇、丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的复合物(诸如聚维酮)、聚乙烯醇(PVOH或PVA)、微晶纤维素、角叉菜胶、预胶化淀粉、聚乙二醇以及它们的组合。
在一个实施方案中，成膜聚合物在羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及聚乙烯醇(PVOH或PVA)中选择。
如果施加两个基于聚合物的膜包衣(双聚合物包衣)，则可以在两种包衣中使用相同的以及不同的聚合物及其混合物。双聚合物包衣的示例是基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或者一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)，另一种基于另一种成膜聚合物，诸如聚乙烯醇(PVOH或PVA)。不同的成膜聚合物可以具有不同的特性。例如，PVA被认为对pH升高更具有抗性，因此当目标是高pH时，其可能适合用于含有缓冲剂的膜包衣。
HPMC提供了一种良好的适口性，并且能够在施用于锭剂时提供长时间增强的风味剂和甜味剂。
膜包衣可以具有10微米至500微米，更优选地20微米至250微米，诸如30至150微米的平均厚度。膜厚度可以使用本领域已知的不同方法来测量，诸如SEM(扫描电子显微镜法)、数字测微计、X射线显微断层摄影、太赫兹脉冲成像等。进一步参见以下文献，例如基于内联传感器测量的聚丙烯腈包衣机中膜包衣的定量分析(Quantitative Analysis ofFilm Coating in a Pan Coater Based on In-Line Sensor Measurements)，JoseD.Perez-Ramos等人，《AAPS医药科技(AAPS PharmSciTech)》2005；6(1)文章20；使用太赫兹脉冲成像对片剂包衣厚度进行无损分析(Nondestructive analysis of tablet coatingthicknesses using terahertz pulsed imaging)，《药物科学杂志(J Pharm Sci.)》2005；94:177Y183。Fitzgerald A J、Cole B E、Taday P F、Hancock B、Mullarney M P.，固体剂型的X射线微断层扫描(X-ray microtomography of solid dosage forms)，《制药工艺(Pharm Technol)》，2005；29:92Y100。
锭剂、至少一种基于聚合物的膜包衣或至少一个部分/层可以具有附加的成分，诸如至少一种风味剂和至少一种甜味剂。
在一个实施方案中，一种基于聚合物的包衣包含至少一种缓冲剂和另一种基于聚合物的包衣、至少一种风味剂和至少一种甜味剂。
调味剂/风味剂的示例包括水果和浆果风味剂诸如酸橙、橙、柠檬、黑加仑、血橙、越橘、云莓、枸杞莓、树莓、草莓、野生草莓、沙棘、樱桃、甜瓜、猕猴桃、番木瓜、菠萝、西番莲果、椰子，以及其他风味剂诸如蜂蜜、草本、茴芹、水草、柠檬草、凉爽剂、生姜、咖啡、桉树、山竹、胡椒薄荷、留兰香、冬青、蜜饯、肉桂、可可/可可粉、香草、甘草、盐、胡椒、辣椒、薄荷醇、八角或它们的混合物。调味剂/风味剂可以是天然提取物以及合成和半合成型式以及风味剂的混合物。风味剂可以是相同或不同的，并且可以存在于锭剂、膜包衣以及外部部分/层中。风味剂的合适示例是薄荷科风味剂、水果和浆果风味剂。
此外，锭剂具有至少一种人造甜味剂。至少一种人造甜味剂可以存在于锭剂、膜包衣和/或外部部分/层中。人造甜味剂的示例为糖精、糖精钠、天冬甜素、乙酰磺胺酸钾、纽甜、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、环己氨基磺酸盐、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素和应乐果甜蛋白以及它们的混合物。
基于聚合物的膜包衣可以含有用于成膜聚合物的一种或多种增塑剂以促进铺展和成膜能力。有用的增塑剂的示例是甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG 200-6000)、有机酯(例如甘油三乙酸酯(三醋酸甘油酯))、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯和油/甘油酯，诸如分馏椰子油、蓖麻油和蒸馏的乙酰化单甘油酯。附加地或另选地，可以包括表面活性剂以促进风味剂的掺入并改善包衣液体的渗透和扩散性质。表面活性剂的非限制性示例是衍生自用脂肪酸酯化的PEG化脱水山梨糖醇的聚山梨醇酯，诸如聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)(例如吐温80、吐温40、吐温20)、十二烷基硫酸钠(SLS)、泊洛沙姆表面活性剂，即基于环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物的表面活性剂和具有高HLB值的其它表面活性剂。
各部分可以具有相同的尺寸和重量或不同的尺寸和重量，放置在彼此的顶部、彼此并排或在锭剂的不同侧面上。包含尼古丁和缓冲剂的部分可以放置在彼此的顶部上、彼此并排或在锭剂的相对侧上。该至少一个部分/层可以沉积在锭剂上的凹陷的平滑空腔(多个空腔)中。
例如，上述部分/层可包含比例量为约90:10、91:9、92:8、93:7、96:4、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0(质量百分数的赤藓糖醇:木糖醇)的赤藓糖醇与木糖醇的混合物。在另一个实施方案中，该部分至少包含赤藓糖醇。
尼古丁盐均匀分布在含有锭剂外部的至少一个部分/层的尼古丁中。在其中锭剂外部存在包含缓冲剂的至少一个部分/层的那些实施方案中，缓冲剂均匀地分布在部分/层中。
存在于锭剂上的一个或多个部分或层中的尼古丁盐可以约0.25mg至约2.5mg的量存在，诸如0.5mg至约1mg或0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.25mg或2.5mg。另外，一个部分的总重量为锭剂总重量的约2％至10％，诸如2％至5％。
在另一个实施方案中，包含一种或多种缓冲剂的一个或多个部分/层可以包括赤藓糖醇和木糖醇或赤藓糖醇的组合。此类部分/层可以具有锭剂总重量的至多10％或甚至至多15％的重量。
外部部分/层可以被着色。着色剂包括被批准作为食品添加剂的色淀和染料，并且着色剂的示例为人造颜色或天然颜色。一个示例是在该部分如上定义的情况下，该部分可以是圆点，如瓢虫身上的圆点。
欧盟批准用于食品用途的人造颜色的示例包括：E104:喹啉黄、E122:酸性红、E124:丽春红4R、E131:专利蓝V以及E142:绿S。在美国，以下七种人造色素通常允许在食品中使用：FD&C蓝色1号-亮蓝色FCF，E133(蓝色调)、FD&C蓝色2号-靛青，E132(靛蓝色调)、FD&C绿色3号-固绿FCF，E143(蓝绿色调)、FD&C红色3号-赤藓红，E127(粉色调，通常用于冰樱桃中)、FD&C红色40号-诱惑红AC，E129(红色调)、FD&C黄色5号-酒石黄，E102(黄色调)、FD&C黄色6号-日落黄FCF，E110(橙色调)。
天然颜色的示例包括：类胡萝卜素(E160、E161、E164)、叶绿素(E140、E141)、花青素(E163)和甜菜苷(E162)、胭脂树橙(E160b)、由胭脂树种子制成的红橙色染料、由焦糖制成的焦糖色素(E150a-d)、胭脂红(E120)、来源于胭脂虫(Dactylopius coccus)的红色染料、接骨木汁(E163)、番茄红素(E160d)、辣椒红(E160c)以及姜黄(E100)或钛白。
芯中存在的尼古丁离子交换树脂的量可以为约1.0mg至约6.0mg、约2.0mg至约4.0mg，诸如1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.5、5.0、5.5或6.0，以每片锭剂的游离碱计算，并且存在于至少一个部分/层或至少一个膜包衣中的尼古丁盐可以是约0.25mg至约2.5mg的量，诸如0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.05mg、1.1mg、1.15mg、1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.35mg、1.4mg、1.45mg、1.5mg、1.55mg、1.6mg、1.65mg、1.7mg、1.75mg、1.8mg、1.85mg、1.9mg、1.95mg、2.0mg、2.05mg、2.1mg、2.15mg、2.2mg、2.25mg、2.3mg、2.35mg、2.4mg、2.45mg或2.5mg，诸如0.25mg至1.0mg或0.25mg至1.5mg或0.25mg至约2.0mg(以游离碱计算)。
尼古丁盐以及位于锭剂表面上的缓冲剂的量的相对量是重要的，因为缓冲剂将使得尼古丁盐能够转化为其游离碱形式以促进尼古丁的快速吸收。
如果与尼古丁盐相关的缓冲剂太少，尼古丁向游离碱形式的转化就会受到负面影响，可能会导致尼古丁以酸性形式的更高比例，导致尼古丁被口腔黏膜吸收的比例降低，转而被输送到胃肠道并暴露于所谓的首过代谢。这可能导致尼古丁的吸收相对较慢和减少，影响体循环中的尼古丁浓度，并导致相对较慢(和更低)的尼古丁渴求缓解。
锭剂的制备过程
标准混合设备可用于将本发明组合物的组分混合在一起。混合时间很可能根据所使用的设备而变化，并且技术人员通过常规实验确定给定成分组合的合适混合时间是没有困难的。在示例中发现一种生产锭剂的方式。制造过程还可以包括制粒、干燥和研磨和/或筛分的附加步骤以获得锭剂。
最后，本发明涉及上述定义的锭剂在治疗患有烟草依赖和/或电子烟依赖渴求的人方面的用途。
实施例
实施例1
尼古丁锭剂的生产
除了食品级的调味剂之外，所有成分都以药物质量购买。
将各成分进行共混。
优化共混时间以获得对于本领域技术人员而言显而易见的均匀粉末混合物。
通过直接压缩粉末混合物来产生锭剂。
锭剂形状为长方形，其中目标锭剂重量为600mg。
在具有受控温度和湿度的制造区域中进行制造。
实施例2
包被的尼古丁锭剂的生产
如实施例1中那样产生锭剂的芯。
将包衣聚合物分散在温水中，然后冷却。将其他原材料添加到包衣溶液中。
将包衣溶液均质化。
然后将芯膜包被，并在45℃的出口空气温度下控制膜包衣。
实施例3
用于锭剂的单个聚合物包衣的示例
Figure BDA0003746217680000121
1)在膜包衣过程中去除大部分纯化水
2)使用盐酸(10％)将包衣制备物的pH调节到目标pH
Figure BDA0003746217680000131
包衣制备物的干燥含量可以在20w/w％-50w/w％之间变化，以促进各种量的缓冲剂的掺入。
实施例5
含有尼古丁和赋形剂的部分的不同混合物的制备。
Figure BDA0003746217680000141
制造：如果适用，在玻璃烧杯中混合所有起始物质、多元醇或若干种多元醇的混合物、尼古丁源和染料、接种剂或甜味剂。将混合物加热直到在搅拌下除二氧化钛外的所有组分熔融为止。借助于微量移液管将20mg至40mg的熔融体沉积在锭剂上。在沉积之后，偶尔用加热工具直接压平小滴以减小所沉积的小滴的厚度。
使用木糖醇作为主要多元醇会导致固化时间过长，无法用于商业生产。使用接种剂(甘露糖醇25μ或二氧化钛)未缩短固化时间。益寿糖具有非常快速的固化时间，但熔点非常高(153℃)，从稳定性和安全性的角度来看并不理想。赤藓糖醇表现出快速固化和低得多的熔融温度(121.5℃)。
实施例6
含缓冲剂部分。
Figure BDA0003746217680000151
规程：在玻璃烧杯中混合的所有起始材料、多元醇和缓冲剂。将混合物加热直到在搅拌下除二氧化钛外的所有组分熔融为止。借助于微量移液管将20mg至40mg的熔融体沉积在包被的锭剂上。在沉积之后，偶尔用加热工具直接压平小滴以减小所沉积的小滴的厚度。
实施例7
Figure BDA0003746217680000152
所有示例性配置物1至5在125℃下温和手动混合和熔融后获得了澄清溶液，通过目视控制没有任何剩余的残留颗粒。随着氨丁三醇浓度的增加，在部分沉积在锭剂上时的凝固时间延长，但在可制造性的限度内。
制造：在玻璃烧杯中混合的所有起始材料、多元醇和缓冲剂。将混合物加热直到在搅拌下除二氧化钛外的所有组分熔融为止。借助于微量移液管将20mg至40mg的熔融体沉积在锭剂上。在沉积之后，偶尔用加热工具直接压平小滴以减小所沉积的小滴的厚度。

Claims (9)

1.一种锭剂，所述锭剂包含芯内的尼古丁；
以及
i)熔合到所述锭剂的外部的至少第一部分/层，所述至少第一部分/层包含至少一种缓冲剂和至少一种糖醇或糖醇的混合物，以及
ii)熔合到所述锭剂上的至少第二部分/层，所述至少第二部分/层包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，
或者
iii)包覆所述锭剂的至少一个基于聚合物的膜包衣，所述至少一个基于聚合物的膜包衣包含至少一种缓冲剂以及至少一种风味剂和至少一种甜味剂，以及
iv)熔合到所述锭剂上的至少一个部分/层，所述至少一个部分/层包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，
或者
v)包覆所述锭剂的至少一个基于聚合物的膜包衣，所述至少一个基于聚合物的膜包衣包含至少一种风味剂和至少一种甜味剂，以及
vi)熔合到所述锭剂的外部的至少第一部分/层，所述至少第一部分/层包含至少一种缓冲剂和至少一种糖醇或糖醇的混合物，以及
vii)熔合到所述锭剂上的至少第二部分/层，所述至少第二部分/层包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物，
并且
其中来自所述至少一个部分/层的尼古丁释放是立即的并且来自所述芯的尼古丁释放是延长的，
并且
其中所述至少一种缓冲剂促进通过口腔粘膜对尼古丁的快速吸收。
2.根据权利要求1所述的锭剂，其中，所述至少一种缓冲剂选自由以下项组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇碱(Tris-碱)氨丁三醇-盐酸盐(Tris-HCl)、三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、柠檬酸钠和柠檬酸钾以及它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的锭剂，其中，所述至少一种缓冲剂选自由以下项组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇碱(Tris碱)氨丁三醇-盐酸盐(Tris-缀合酸)或它们的混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂，其中，至少一种缓冲剂以约1.0mg/锭剂至约7.5mg/锭剂的量存在(以游离碱计算)。
5.根据权利要求1至4所述的锭剂，其中，所述芯中的所述尼古丁是尼古丁离子交换树脂，并且所述部分/层中的尼古丁是尼古丁酒石酸氢盐或尼古丁二酒石酸二水合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂，其中，所述芯包含约1.0mg至约7.5mg的量的尼古丁，并且至少一个部分/层包含以约0.25mg至约2.5mg的量存在的尼古丁盐(以游离碱计算)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂，其中，所述基于聚合物的膜选自由以下项组成的组：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及聚乙烯醇(PVOH或PVA)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂，其中，所述锭剂被直接压缩或被颗粒化并压缩。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的锭剂在治疗患有烟草和/或电子烟依赖渴求的人方面的用途。
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