TW200810755A - New product and use and manufacture thereof - Google Patents

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200810755 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於口腔傳遞尼 口腔劑型。亦係關 生物體的包復 白脅, 用於傳遞尼古丁的方法和系統以及該 包復口腔劑型的用途和製造方法。 【先前技術】 於草依賴性以及其降低 久德『^ 由於已涊知到抽煙的危害，因此政府機關和 10 15 2 0 :;t 及其他相關組織已發起許多運動和計割以散 害健康的資訊。此外，由於對此危害的認識， 、、二有許多直接減少抽煙發生率的計劃。 尼古丁為一種菸草中主要生物鹼的有機化合物。尼古 =成I於香煙、雪⑨、鼻煙（snuff)等之料中的主要耽溺 十刀尼古丁亦為一種耽溺性藥物，因此癮君子在成功 ^煙-段時間之後極有可能再恢復煙應。尼古丁為僅次於 “自咖啡^的口加啡因之後世界上第=大被使用的藥物。 抽煙取大的問題係在於其對健康上的危害。據估計每 ^死於與吸煙有關之疾病的人約為3〜4百萬人。根據疾病 至制預防中〜的資料在美國每年約5〇〇，⑽〇人因抽煙而導 致，亡’請看美國 1995 年]^[]^%11 1997;46:1217〜1220。 事貝上’抽煙過量目前已被認為是造成全世界人類健康上 、$要門通抽煙所造成的恐佈後果已促使許多醫學組織 和醫療機關採取極為強硬的禁煙措施。 5 96239發明說明書 ^200810755 即使目前抽煙在已開發國家中已有減少的現象，但仍 無法擺脫此世界第二大被使用的藥物。吸煙人口在許多國 -家特別是低開發國家中仍有逐年上升的趨勢。 對煙瘾很大的人而§完全戒煙或減少吸煙量可獲得極 5 盃處。然而，經驗顯示由於抽煙所造成的依賴症或煙 瘾兩使瘾君子*易達成錢的目的。世界衛生組織（wh〇) 在其國際疾病分類法中稱之為於草依賴性。其他如美國精 _神病子曰稱之為成癮性尼古丁依賴症。通常已認為癮君子 對尼古丁的依賴性是導致不易戒煙的主要原因。然而，最 〇重^的危險因子為在燃燒菸草時所產生的物質，例如一氧 化奴、焦油、甲搭和氫氰酸。 尼古丁的效應 · 投與尼古丁可產生滿足感，其一般方法為藉由吸食香 煙、雪另S或煙斗。然而，由於抽煙對健康上的危害因此通 常被配製成可產生欣快感之投與尼古丁的另類方式，其具 有便於戒煙的用途及/或用作為香煙的替代品。 抽煙時尼古丁迅速被吸收入吸煙者的血流内然後在約 吸入後1 〇秒釦内到達腦部。此尼古丁的快速吸收可使消費 者立刻獲得滿足感，或暢快。在抽煙時及其後的一段時間 !0内可維持此滿足感。抽煙的產毒、毒性、致癌和成癮性質 有助於务展出戒除抽煙習慣的方法、組成物和儀器。 尼古丁為一種衍生自菸草之具有耽溺性的有毒生物鹼 CsI^NQi^NCH3。尼古丁亦可被用作為殺蟲劑。約4〇毫 96239發明說明書 6 200810755 克單-劑量的尼古丁可殺死—位成人(默克索引)。 尼古丁替代產品 . ;咸少抽煙的-種方法為利用除了吸食外之劑型或方式 提供尼ΐ丁而一些產品已可達到此項需求。含尼古丁配製 5物為目丽用於尼古丁依賴性的主要治療方法。 利用目如已知的產σσ相當不易成功地達到減少抽煙的 效果。目前的技術為利用行為和藥理學上的方法。超過8〇% 的初-人戒煙者在利用某些行為或藥理學方法減少抽煙次數 之後通常在約-年的時間内會恢復至先前吸煙量的抽煙習 10 慣。 市場上供應數種方式和劑型的尼古丁替代產品以幫助 有意願的戒煙者。已述及數種消除抽煙慾望的方法和手 段，其包含投與尼古丁或其衍生物的步驟如述於例如美國 專利木5,810,018( 口腔式含尼古丁噴霧劑）、美國專利案 1 5 5,939，1⑽（含尼古丁微球）以及美國專利案4,967,773(含尼 _古丁錠）。 已有含尼古丁滴鼻液的報告（Russell等人，召 Jr㈣/，第 286 卷第 683 頁（1983) ; Jarvis 等人， J. 0/^以/仙’⑽，第82卷第983頁（1987))。然而，滴 20 鼻液不易給藥並且不方便在工作或其他公眾場合中使用。 美國專利案 4,579,858、DE32 41 437 和 WO/93 127 64 中述 及藉由喷霧直接傳遞入鼻腔内的尼古丁給藥法。但使用此 鼻内尼古丁配製物可能產生局部性的刺激。給藥上的困難 7 96239發明說明書 200810755 亦導致無法預測尼古丁的投藥劑量。 ^已曾報告使用經皮投與尼古丁的皮膚貼片（Rose於赛 旱铉廣尨妨襄逻學浴療法，（1986)第158〜166頁，哈佛大 學出版目前被廣泛使用的含尼古丁皮膚貼片會造成局部 1生的刺激、對尼古丁的吸收緩慢，以及影響皮膚的血液流 ，目專利案5，167,242巾亦建議使用一種用於吸收尼 丁氣體之類似雪祐的吸入裝置。 10 15 20 目前減少抽煙量之最成功的方法之一為依賴含尼古丁 口香糖’其用於減少戒煙後的症狀。其成功率約為對照组 的兩倍。使用口香糖會產生數種問題例如已發現含尼古丁 口香糖仍無法迅速滿足大部分吸煙者對香煙的渴求。用作 ”代品及/或戒煙助劑之尼古丁式的一種成功產品 為口日糖Nle〇rette气此為第—種經食品藥物管理局（FDA) =尼：丁替代形式產品中之一’並且仍為最常被使用 =Γ!代產品之一。Nlcorette⑧口香糖已在約8〇個國 = 。此口香糖中的尼古丁係與分散於樹脂基 貝：之不可溶陽離子交換劑(polacrilex)形成複合物。由於 的動作m 口香糖中被緩慢釋出而視㈣的方 ^ =慢或快速，達_似抽煙約3G分鐘後的血装濃 度。此產品相關的專利述於例如美國專利帛3,877，偏、 3,901，248 和 3,845,217。 WO 98/23165中揭示—種在無緩衝塗層内之尼古丁 口香糖。此可從包覆π香糖迅速釋出尼古丁，但不足以從 96239發明說明書 8 5 10 1 5 2〇 200810755 頻内迅速吸收該尼古丁。未立刻被吸收的尼古丁部分 唾液被;田中入胃腸道（GI)内，因而造成打呢和其他胃腸㈣ 用。經月％途徑吸收後的被吞嚥尼古丁將進行首渡 pass)代謝。 & WO 00/13662中揭示一種用於全身柯 八 裡用瓦王身性口腔投與活性成 =口厂糖’因而可藉由兩階段方式的π香糖投與該活性 成刀ϋ段的傳遞係藉由樹膠基質而非來自塗層。 WO 00/19977中揭示—種用於傳遞活性成分之^質上 :含„塗層的口香糖。此尼古丁較佳為被包入膠 義 °亥可此的塗層未經緩衝。 WO 00/35296中揭示一種具有無緩衝塗層的包覆含尼 古丁口香糖。 WO 02/102357中揭亍一锸勹变人ρ丄 /h _ . a ^ _ 甲揭下種包復含尼古丁 口香糖，其至 Γ"、土 ^糸經緩衝。其因而可產生更似香煙的滿足感及更 香煙的需求感”旦wo 02/102357中使用的緩 以二:::土未運。因此口香糖内需加入-或多種的調味劑 味。再者，w〇 02/102375中之口香糖的包覆層 兩耗費極長的乾燥時間。 本發明提出上述問題的解決方法。 【發明内容】

發明之摘I 在“衣一種溶解於口腔内之藥品時其口感極為重要。 ^午夕丨月况下而在口腔内保持最適的酸鹼度以達到吸收活 成刀的目的。藉由加入緩衝劑於產品内可調節該酸鹼 9 96239發明說明書 5 10 5 0 200810755 度。然而，許多常用的緩衝劑呈 常需將-或多種調味劑及/戈庐、,1、、怪味。因此’通 /禾^及/或遮味劑加入該配製物内以覆 可=用於配製物内的調味劑亦可增加產品的 減少調味及/或遮味製程的複t ^配^作及 、酋而=:::三醇(t_etam〇1)緩衝劑不具有原始的味 ^更胺丁三醇於口腔吸收性產品中有其助 較·^寒口種用於口腔内傳遞尼古丁的包覆 G的7古二含至少一種經緩衝或未經緩衝核心、任何 視需要-或多種I他的予：：=::、至少-包覆層及 ' 7裡，、他的添加物，其中該至少_ 緩衝因而至少使用胺丁三醇作為緩衝劑。 曰 成八ffrr時使用活性劑和緩衝劑時必需分開該兩種 於不同声生不利的化學反應。因此需將該兩種成分置 層内。不同層的乾燥時間可能極為贅長並且不在合 理的％程内。評估許多不同的緩衝劑以尋找能提供在 ^==|1_的緩衝劑但無所獲’直至引入胺丁三醇 的製程内之後才驚奇地發現其在可接受的乾燥 如上所34胺了二醇具有料緩㈣途的傑出 貝，口而解決了異味和贅長乾燥時間的問題。 鑑於上述口腔内快速經黏膜吸收尼古丁以傳遞尼古丁 至生物體之乾燥技術中已知的缺點，本發明提供一種可從 口腔内迅速經黏膜吸收尼古丁的新穎及改良產品、系统和 方法’同時可避免來自緩衝劑的異味並且該產品之包覆層 96239發明說明書 10 200810755 具有可接受範圍内的乾燥時間。 本兔明的目的為提供一種具有效率與效能的產品，以 及用於生物體内快速吸收尼古丁及避免先前產品和方法中 已知缺點的方法和系統。 5 因此，本發明提供一種用於傳遞任何形式尼古丁至生 物體的方法，其包含將該含任何形式尼古丁的包覆口腔劑 5L產二置入口腔内而釋出於口腔的唾液内然後被吸收入全 響身循環而投與至一生物體，以及用於製造該包覆口腔 的方法。 10

20 ▲包覆口腔劑型主要於口腔内釋出尼古丁。f亥包覆口腔 劑型較佳為：種口香糖、咀嚼片、錠劑、溶解片、糖錠或 取重要者為包覆口香糖。但本發明不包括使用 句一 =%必需以手握持的棒棒糖狀元件或其他元件。此 別是其具有造成牙齒損傷的危險、無法 型，佶田：丁以及含有過量的糖份。本發明全部的劑 的=用日π f制任何口料握持而可隨時取出或置入 卜列描述係關於包覆 述：Γ其他的•二更類描 急迫感:煙或使用含_料的 任何腔劑型取代至少部分含於草之材料、將含 允㈣後口腔劑型之任何形式尼 = 96239發明說明書 11 200810755 内而被該生物體吸收的步驟。 生物本發明提供—則於傳遞任何形式尼古丁至一 生物體的系統，其包含該包覆口腔劑型和至少— 以獲得降低吸煙或使祕草的急迫感和 _ j =利用於草的急迫感及/或在不抽煙之下先產=二 滿足感含根據上述的包覆口腔劑型和至少—種 方法以獲得、降低吸煙或使祕草的急 、 ;;投;於草的系統，其中至少-種其他方法係 10 Π;!方Γ喷霧、經皮貼片、吸入裝置、糖錠、、： 構成之群組。 指方法，或其他給藥方法所 又此外本發明係關於一種包覆口腔劑型，其包人、 核^任何形式的尼古丁及/或一仿尼古丁劑、至少一涂 ，及視需要至少-或多種其他添加物，其中該至少—塗^ 係至少以胺丁三醇作為緩衝。 在該包覆口腔劑型内藉由利用胺丁三醇作為唯一的缓 衝或主要的緩衝，根據wo 02/102357中所述口香糖 可獲得解決，即來自緩衝劑的怪味及塗層的贅長: 胺丁 一醇為2-胺基-2-羥甲基-1,3-丙二醇，亦稱為例如 r「〇methamine、tris(羥甲基）曱胺和Tris，其已知係為一種 生物〖生緩衝背]」和「驗化劑」。請看例如默3爱分，第 U 版，2001 年。 ” 已I知㊁fe 丁二醇作為緩衝劑的含尼古丁灌腸劑，請 96239發明說明書 12 200810755 ^ Italian Journal of Gastr〇enterol〇gy ά Re 30(3) : 260〜5，1998年6月。該灌腸劑係以局部、非全 性療法用於治療潰瘍性大腸炎。 10 US 5,783,207中揭示一種棒棒糖狀元件，i包含夢由 吸晚基質將尼古丁投與至σ腔之附著至—握持^件的^尼 古丁基質因而使握持元件可選擇性將基質取出或置入使用 者口腔内。該基質可含有例如胺丁三醇的緩衝劑。但us 5,783,207日月確放棄使用口香糖、鍵劑和糖鍵的權利而 使，207之發明不適合使用這些劑型。此意指，加為利用未 附者至握持元件以口腔内傳遞含尼古丁和胺丁三醇的口香 糖、錠劑、糖錠或其他劑型之相反教示。 WO 01/30288中揭示用於配製口腔黏膜傳遞之尼古丁 和胺丁三醇的洗衣清單，這些配製物需要—溶解劑而使尼 古丁形成特殊類型的固體溶液。本發明之尼 的固體溶液。 F ^ 籲 、、毛明，包覆口腔劑型可進一步包含至少一個經緩衝 、亥〜以及该任何形&的尼古丁進一步亦可為至少一塗層 的卜4二或至少一該類的塗層。根據本發明該至少一塗層 至少被胺丁三醇所緩衝，而在投與口香糖或錠劑時可使唾 〇罐鹼她〇·3〜4 pH單位，或較佳為增加〇 5〜2 _ 单位丁二醇緩衝劑可被補充一或多種選自由碳酸鹽 包括重石反酉夂鹽或倍半碳酸鹽、甘胺酸鹽、石舞酸鹽、甘油鱗 酉欠皿或，孟屬如鉀和鈉之檸檬酸鹽，例如檸檬酸三鈉和三 鉀或鉍及”此合物所構成之群組的緩衝劑◦胺丁三醇補 13 96239發明說明書 200810755 充其他緩衝劑的主要原因為增加被加入緩衝劑每單位重量 的驗化能力。 根據本發明之包覆口腔劑型在使用時可迅速傳遞任何 形式之尼古丁至一生物體並且亦可快速及/或持久及/或完 5全降低吸煙或使用菸草的急迫感及/或在不抽煙之下產生 抽煙滿足感以及在一般性抽煙或使用菸草之後降低吸煙的 急迫感。 發明之詳細説明 10 15 2 0 此處「核心」-詞意指被塗佈一或多塗層的一實體或 一核。 此處「快速降低吸煙或使用終草的急迫感」一詞意指 初步引發-生物體而達到降低吸煙或使用菸草之急迫感的 目的。 此處「持續」一詞指一段較長的時間。 此處「完全降低」或「穿令立社—入 的降低。 」心、扎元全或實質上完全 「控釋」-詞意指藉由生物體口腔 的快速咀嚼或吸吮而從口夭格十仰 日倨次級η』 、“…“w: 或錠劑釋出物質，因而該快 k且时或吸吹可技制該物質的釋出量。 "二=二：ΐ指當例如°且嚼一段時間如數分鐘至-小％之後攸口香糖或鍵劑釋出尼古丁。 「單位配製物」_旬音扣 ^ 」3思指一口香糖或錠劑產品。 96239發明說明書 14 200810755 詞意指一種非永久性的變化，其在

J 段 暫時的 B寸間之後的相關狀態如生物學或生理學狀態將會恢復至該 變化之前的值或行為。 此處頰的」和「頰地」一詞意指與全部或任何部分 有關的口腔組織。 此處口腔内傳遞」—詞主要指藉由任何口腔組織吸 收活性成分至全身血液循環内。 「握持7L件」一詞指附著至一劑型的元件其可選擇性 10 2 0 :將該劑型取出和置入口腔内。此類握持元件的一實施例 為一棒棒糖的棒子。 包覆口腔劑型 與抽煙相比較提供一種可緩慢釋出及吸收尼古丁的尼 糖：其他口腔劑型。當吸煙者或於草使用者開始 獲得滿足感時可使其失去抽煙的實際滿 "it如上所14 ’本發明係關於一種用於促進生物 體吸收尼古丁的包覆口香糖或錠劑產品，以及其中該吸收 速度較目前技術中已知的尼古丁口香 曰糖為快。此類經口月李 内黏膜迅速被吸收的尼古丁可產峰爭夕 、 j屋生更多抽煙似的滿足感以 及可更迅逮4低吸煙和使用菸草的急迫感。 本包覆口香糖或錠劑產品包含至少L個核心、任何形 式之尼古丁及/或仿尼讨劑、至少—塗層和至少—盆他的 添加劑，其中該至少一塗層係經緩衝。 /、 該至少一核心在不同具體實施例中可被緩衝該核心 96239發明說明書 15 200810755 可藉由與該至少-塗層相同或不同的緩衝法被緩衝。 與技術中已知的口香糖或錠劑產品相比較該至少一塗 ‘”少一核心的緩衝產生可改善尼古丁吸收動能 利=口曰糖或錠劑產品。更重要者為’其至少部分經由 利用私丁三醇而達到該緩衝的目的。 該口香糖或錠劑產品可為藥用口香糖或錠劑。此處藥 1 ο 15 所制:U日m要由用於'®嚼而非食用樹膠所構成之基 ::成的固體或半固體單劑量製劑’言亥口香糖係作為一荜 :傳遞糸統。其含有一或多種藉由咀嚼而釋出的活性物 貝。本發明中的活性物質為用於全身性傳遞的尼古丁及/ 或仿尼古丁劑。 緩衝劑 從口腔吸收尼古丁至全身循環需依賴唾液的酸鹼度、 3的酸鹼度和尼古丁的pKa，其為約7 8。若唾液的酸驗 度為6.8時，僅约10%形成游離鹼型的尼古丁。因此，為 了改善游離㈣尼古了的㈣度而使其經由㈣被吸收， T液的酸驗度較佳為必需使其至少在pH 7和1〇之間，更 佳為在pH 8和9.5之間。在8.8的酸鹼度之下約9〇%將形 成游離型的尼古丁。 ^ ^因此根據本發明，該包覆口香糖或錠劑產品係被緩 衝。可藉由加入生理上可接受緩衝物質或藥劑，或其他方 法而達到此目的，因而該物質、藥劑或其他方法至部分 含有胺丁三醇。其他方法包括任何產品内通常非作為緩衝 96239發明說明書 16 200810755 % 劑的成分，例如自緩衝添加物或膠基。 根據本發明，至少一塗層係經緩衝。在特定的具體 施例中，至少一核心同樣係經緩衝。 、 在特疋具體實施例中，該至少一經緩衝的塗層可在投 5 f 口香糖或錠劑時使唾液的酸鹼度增加0.3〜4 pHi位，‘ j Γ:5〜Μ單位。該緩衝為在塗層或包覆層融解、分解 3 ’合"日守暫日守性地缓衝該唾液。由於係暫時性的變化，爷 籲酸鹼度在一段時間之後會恢復至其正常值。 10 2 0 同杈，该至少一核心可被緩衝。此可在咀嚼該核心或 一及口曰糖或錠劑產品時確保酸驗度的變化，其中該呕 使該適當的緩衝劑或物質或其他方法產：唾；酸 鹼度的暫時性變化，例如增加酸鹼度。 藉由酸鹼度的變化如增加唾液的酸鹼度可改變口腔内 的經黏膜吸收速度，例如與未經緩衝的唾液比較可 增加本發明之尼古丁的吸收速度。同樣，由於口腔内尼古 y，經黏膜吸收速度較未經緩衝者更為迅速，因此將有較 ί = Τ被吞食入胃腸道(GI)内。進入胃腸道内的尼古 立仃百度代謝而將減少經吸收之完整尼古丁的總量。 此意味著未與根據本發明之緩衝劑共同投與的尼古生物 可利用率將低於與緩衝劑共同投與者。 ,ι、一本發明進一步的具體實施命j包括藉由月安丁三醇緩衝至 於臨:層的組合物，其視需要加人選自由碳酸鹽包括重碳 =或倍半峻酸鹽、甘胺酸鹽、磷酸鹽、甘油鱗酸鹽或驗 -屬如鉀和鈉之檸檬酸鹽，或銨及其混合物所構成之群組 96239發明說明書 17 200810755 的緩衝劑。 進一步的具體實施例包括含有檸檬酸三鈉或三鉀， 其混合物之胺丁二醇的組合物。 又進一步的具體實施例包括使用胺丁三醇與不门、来 5酸鹽系統，例如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉·，磷酸三鈿 氫一钟，以及鼠氧化約、甘胺酸納；及其混合物^ 鹼金屬碳酸鹽、甘胺酸鹽及磷酸鹽為較佳的附加緩 _劑。 為了在不相對增加酸鹼度之下提高緩衝能力，在— 1〇定具體實施例中第一胺丁三醇緩衝劑可利用第二或辅助^ 衝劑，舉例如碳酸氫鈉或鉀緩衝劑。該第二或輔助緩衝气 可選自由適合用於此目的之鹼金屬重碳酸鹽所構成之群: 的緩衝劑。因此，本發明的進一步具體實施例包括胺丁三 醇和驗金屬碳酸鹽或磷酸鹽以及鹼金屬重碳酸鹽。 — 15 口香糖或錠劑組成物内之緩衝劑或藥物的含量在护— %具體實施例中較佳為如上所述足以使唾液酸鹼度上升】= 7，而使口腔内的唾液酸鹼度暫時地維持在約7，例如pH 7〜11 〇 2 熟習本技術之人士可輕易地計算出增加不同尼古丁劑 °型之酸鹼度的所需緩衝劑的含量。酸鹼度增加的程度及^ 間需視所使用緩衝劑之類型和含量以及進一步說明於下文 之產品内，即在至少一塗層内和視需要在至少一核心内之 緩衝劑的分佈而定。 該尼古丁可利用不同的形式被投與，例如不同的複合 96239發明說明書 18 200810755 物或鹽類 1 0 15 20 塗層 ^具體實施例的實施例包括包覆σ香糖、錠 劑係包含至少…二具體“例’ 5亥口香糖或錠 "至層的一種包覆口香糖或錠劑。口香糖、 :_他创型的塗層方法已為技術中所習知。本發明提 於生物體吸收任何形式之經投與尼古丁的塗層!5 例二在=產品的塗層目的為增加脆度、增強風味，或 輕據本υ的〜定具體實施例可利用硬 塗層、擠壓/壓縮塗層或融熔塗層。 ㈣ 對薄膜和硬質塗層而言，該塗佈過程可為人 機L於不同形狀的旋轉鍋或流化床内並聯合溶劑如水：： 、谷劑的揮發被噴濃於口香糖或錠劑核心/塊上。或有 硬質塗層係一種多步驟製程及可細/分成下 1 ·核心的密封； ν驟： 2·副塗層； 3 ·平滑化或光澤化； 4·著色； 5·抛光； 6 ·視需要的印刷。 硬包覆核心具有較少原始銳緣的平滑外形 副塗層 可 9^239 發明說明書 19 200810755 使用在糖醇溶液上撲上粉末或將乾粉末置人糖醇溶液内。 核心可猎由鋼塗技術士法1田 的更先進技術進行二^硬塗佈镇’或籍由其他自動化 一更貝主層内的糖可選自由蔗糖、糖醇、聚醇、多元醇， 及二或多種上述的混合物。 低或ϊΐί::f貫施例用於硬質塗層内的糖亦可為如⑴ 二貝热 里及（2)較—般糖低卡路里的人工甜味 10 15 2 0 :兴，及/或糖醇的組合物。人工甜味劑和此類組合物 Α 中心;結#的項下。薄膜塗層包括—般藉由 =的沈積法將聚合物的薄膜包於核心周圍。該溶液可被 ㈣ΐ床。在適合的乾燥條件下移除溶劑而於各 乜、周圍留下薄膜沈積的塗料。 ^不同的製程中有不同塗佈溶液和懸浮液的組成物。 ，縮塗層包括壓縮顆粒材料於已製成核心的 :堡力/1 縮塗層可進一步將核心㈣於初始核心的外層 =用酒石酸氫尼古丁（ΝΗΤ)之尼古丁特別是使用硬 ’則藉由置於不同層將酒石酸氯尼古丁和該緩衝 2互隔開置於塗層内。含ΝΗΤ層和含緩衝劑塗層之間可 隔絕層以避免在塗佈過程中酸式冑ΝΗΤ和緩衝 1 3的相互作用。適合的防潮隔絕層為例如無極性脂質 =棕櫚堪（carnauba);乙基纖維素或乙基纖維素和羥丙 ^ ^纖維素（HPMC)及/或來自有機溶劑或溶劑混合物之 〇劑的組合物；水性乙基纖維素分散體例如Aquac〇at 96239發明說明書 20 200810755 EDC (FMC 公司，賓州費城）或 Surelease(Colorcon 公司， 賓州西點市），其較佳為協同增塑劑如Sepifilm LP 007或 LP 010 (Seppic公司，法國巴黎）一主要基質為HPMC和硬 月旨酸·，Opadry AMB 或高性能 Opadry II(Colorcon 公司）一 5 主要基質為聚乙烯醇；以及聚丙烯酸甲酯的Eudragit L30 D-55或EPO(R6hm公司，德國）。視所選擇阻隔層的類型 其所含水分較佳為佔塗層總重的約0.3%至約5%。 0 塗層或核心可加入一或多種添加物。添加物進一步列 舉於下文中真他添灰#的項下。 ίο Μ ^ 根據本發明之包覆口香糖内的膠基含量約為總膠基核 心重量的約15〜80%，以及較佳為至少約40%如在40〜80% 的範圍内。當以尼古丁作為游離鹼或使用吸收型之尼古丁 時，用於最適缓釋型尼古丁之膠基含量通常在較高的範圍 15 内0 • 膠基可具有技術中任何習知的性質。例如其包含可輕 易地取自市售來源的天然或合成膠基。天然膠基包括例如 奇科（chicle)、節路韻（jelutong-)、lechi de caspi-、soh、 siak-、katiau、sorwa-、巴拉塔（balata-)、pendare-、malaya-， 2 0 和桃膠，天然cautchouc和天然樹脂如達瑪膠（dammar)和乳 香膠（mastix)。合成膠質為下列的混合物： 一彈性橡膠（例如聚合物和呕嚼物質）； 一增塑劑（例如樹脂、彈性橡膠和溶劑）； 21 96239發明說明書 200810755 充填劑（例如調質劑和水不溶性佐劑）； 軟化劑（例如脂肪）； θ ’ 一乳化劑； — 石躐； 5 10 15 一抗氧化劑； 一抗黏劑（例如乙烯聚合物和親水性樹脂）。 其他膠基的實施例為包括凝 _ 刺槐膠、卡拉膠、印度膠、澡膠、阿拉伯膠、 莫狹 Μ & - 瓜爾聲、刺梧桐膠、果膠、音 曰聲、刺槐旦膠、結蘭膠及三仙膠。 ’、 膠凝劑的實施例包括阿拉伯 •果膠。 们租伯骖、殿粉、凝膠、壤脂和 §省任何形式尼古丁及緩 人口香糖内時，其可利用各種二;：=本發明被併 量的咀嚼式膠基。依昭、、肖# 、、成物以及任何含 不同尼古丁濃度、尼古丁八欲^ 、 便用目的可製成 上述成分可分別利用：合、碾他/和加:二香糖產品。 接壓製技術製造適當品質的口香U技術及利用直 至於一錠劑的核心請看實施例6。 活性成分 根據本毛明’該包覆口香糖或錠劑產口包八 的尼古丁及/或仿# …座叩包含任何形式 丁為至少一塗層# ν ^ /菔只麵例中，該尼古 增的一部分或，若使用多 中的至少一塗層。 守為至少一塗層 96239發明說明書 22 200810755 在又進一步的具體實施例中，該尼古丁為口香糖或錠 劑核心的一部分或，若使用多核心時為至少一口香糖或錠 劑核心。 & 在仍又進一步具體實施例中，該尼古丁為至少一塗層 5的一部分或至少一塗層中的至少一塗層以及該口香糖i二 劑核心或至少一 口香糖或錠劑核心以便迅速經黏膜吸收生 物體口腔内尼古丁因而可迅速戒除或降低吸煙及/或使用 鲁菸草的急迫感。其仍可維持全身所含尼古丁的濃度。 所謂尼古丁意指尼古了，3_(1_甲基_2+各& 10啶，之驗式型包括合成尼古丁以及萃取自於草植物或 分的尼古丁，例如單獨菸草屬植物或組合，或醫藥上 亦稱為尼古丁劑的尼古丁必需為唾液内溶解型以 15 0 尼古丁釋入口腔之唾液内然後從口腔内之唾液吸收 至生物體的全身循環。 丁 缓衝：ί J係利用其尼古丁樹脂酸複合物(NRC)的形式。 綾衝劑存在下可增加NRC的溶解度。 具體實施例中，該“形式的尼古了_自 子交:換，Γ尸、丁、尼古丁衍生物如…^ 子乂換4、尼古丁包合複合物（例如尼古丁與 合物)或任何非共價鍵結合之尼古 ：、'、禝 何混合物所構成之群組。 之尼古丁，及上述任 可使用許多已知的尼古丁鹽，例如列舉於下表】的鹽 %239發明說明書 23 200810755 類較佳為例如單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽（亦稱為重酒石酸 鹽）、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽及/或鹽酸鹽。 表1可能用於尼古丁配製物的酸類

酸 酸：尼古丁之莫耳比* 甲酸 2 1 乙酸 3 1 丙酸 3 1 丁酸 3 1 2-甲基丁酸 3 1 3-甲基丁酸 3 1 戊酸 3 1 月桂酸 3 1 棕櫚酸 3 1 酒石酸 2 1 檸檬酸 2 1 蘋果酸 2 1 草酸 2 1 苯甲酸 1 1 龍膽酸(gentisic) 1 1 五倍子酸(gallic) 1 1 笨乙酸 3 1 水揚酸 1 1 酞酸 1 1 苦味酸 2 1 續基水楊酸 1 1 鞣酸 1 5 果膠酸(pectic) 1 3 褐藻酸 1 2 氫氯酸 2 1 氯始酸(chloroplatinic) 1 1 石夕鶴酸(silicotungstic) 1 1 丙酮酸 2 1 麩胺酸 1 1 天門冬胺酸 1 1 製造時的建議濃度 24 96239發明說明書 200810755 該包合複合物可為環糊精，例如点環糊精。 適合的陽離子交換劑列舉於表2並且進一步揭示於美 國專利案3,845,217。較佳為聚丙烯酸鹽之尼古丁陽離子交 換;=11 丨例如取自Rohm & Haas公司的Amberlite。 表2代產j生的陽離子 名稱 製造商

Amberhte IRC 50 Amberlite IRP 64 Amberlite IRP 64M BIO-REX 70 Amberlite IR 118 Amberlite IRP 69 Amberlite IRP 69M BIO-REX 40 Amberlite IR 120 Dowex 50 Dowex 50W Duolite C 25 Lewatit S 100 Ionac C 240 Wofatit KP S 200 Amberlyst 15 Duolite C-3 Duolite C-10 Lewatit KS Zeorolit 215 Duolite ES-62 BIO-REX 63 Duolite ES-63 Duolite ES-65 Ohelex 100 Dow螯合樹脂A-1 CM Sephadex C-25 SE Sephadex C-25 二乙烯笨· 二乙稀苯-二乙烯苯-二乙烯苯-笨乙婦-二 苯乙烯-二 苯乙烯-二 酚酸 笨乙烯-二 苯乙烯-二 苯乙烯-二 苯乙烯-二 苯乙烯-二 苯乙烯-二 苯乙烯-二 苯乙稀-二 酴酸 齡酸 紛酸 紛酸 乙) 苯乙烯-二 苯乙烯-二 紛酸 苯乙烯-二 本乙細-二 葡聚糖 葡聚糖 甲基丙烯酸 甲基丙烯酸 曱基丙烯酸 丙烯酸 乙烯苯 乙烯苯 乙烯苯 苯苯笨苯笨苯笨苯 苯苯苯 烯烯烯烯烯烯烯烯 烯烯烯 乙乙乙乙乙乙乙乙 乙乙乙 6烯苯 乙稀笨

Rohm & Haas Rohm & Haas Rohm & Haas BIO-RAD實驗室 Rohm & Haas Rohm & Haas Rohm & Haas BIO-RAD實驗室 Rohm & Haas Dow化學公司 Dow化學公司 Chemical Process 公司 Farbenfabriken Bayer Ionac化學公司 I.G. Farben Wolfen 公司 Rohm & Haas Chemical Process 公司 Chemical Process 公司 Farbenfabriken Bayer Permutit 公司 Chemical Process 公司 BIO-RAD實驗室 Chemical Process 公司 Chemical Process 公司 BIO-RAD實驗室 Dow化學公司 Pharmacia Fine 化學公司 Pharmacia Fine 化學公司 25 96239發明說明書 200810755 、根據本發明之產品亦可包含仿尼古丁劑。此類藥劑可 為在:腔和喉喻内產生刺痛之似尼古丁辛辣灼熱感的任何 適合藥物。仿尼古丁劑的實施例為辣椒素（capsaicin)、胡椒 鹼（piperine)和薑油酮（zinger〇ne)。 5 塗層或核心可加入一或多種的添加物。添加物進一步 列舉於下文中真始添加昜的項下。 尼古丁的含量和分佈 馨 酉己製根據本發明之任何形式的尼古丁含有可提供生物 體產生效果的劑量。該效果為在不抽煙之下可產生抽煙的 滿足感彳又與任何形式尼古丁的另一種效應為降低吸煙或 使用於草的急迫感。 、°亥效應亦可為降低吸煙急迫感和不抽煙下之抽煙滿足 感的組合。尼古丁的含量必需足以提供生物體該類的效 應。當然’該含量可能因人而異。 xs &據本發明，可呕售口香糖或錠劑產品的具體實施例 籲包含以每塊包覆口香糖或錠劑產品之游離驗型尼古丁計算 其含量為0.05〜10毫克之任何形式尼古丁的具體實施例。 在不同的具體實施例中以每塊包覆口香糖或鍵劑產品之游 尚隹驗型尼古丁计异此可包括0.05、〇5、1、2、3、4、5、6、 2〇 7、8、9 或 10 毫克。 又車乂佺的具體貝施例中以每塊包覆口香糖或錠劑產品 f游離鹼型尼古丁計算其任何形式尼古丁的含量為〇.5〜6 亳克。 96239發明說明書 26 200810755 仍更佳的具體貫施例中以每塊包覆口香糖或錠劑產。 之游離鹼型尼古丁計算其任何形式尼古丁的含量為〇51° 毫克。 根據本發明的某些具體實施例中，該任何形式之尼古 5 丁為至少一塗層的一部分或至少一該至少一塗層。 以至y忒至少一塗層的游離鹼型計算該任何形式尼 古丁的含量為0〜8毫克。又進—步具體實施例包含在至少 ⑩-該至少-塗層中尼古丁含量為〇1〜6毫克，或又更佳為 在至少一該至少一塗層中尼古丁含量為〇1〜5毫克者。 1〇 在$同的具體實施例中該任何形式之尼古丁可分佈於 核心及/或不同的塗層内。包覆口香糖或錠劑之尼古丁的不 同分佈意味著以不同方式投與該尼古丁至生物體。此可視 生物體對抽煙或使用於草的急迫感而根據不同生物體之需 要調整包覆口香糖或錠劑的組成物。 而 5 尼古丁的釋出和吸收 •肖-般抽煙相比較’目前用於口腔内吸收的含尼古丁 配製物如口香糖和錠劑具有尼古丁的緩釋和緩慢吸收效 ^ °该釋出和吸收逮度可表示為AUC1G㈣，在投與10分 後尼古丁血漿濃度對投與後時間的曲線下面積。 0 AUC^鐘越大尼古丁的釋出和吸收速度越快。第！圖顯示 含4宅克尼古丁之未包覆口香糖的AUCl。分鐘值。 根據本發明之包覆醫藥配製物内的尼古丁以下列至少 一步驟的方式進行釋出。 96239發明說明書 27 200810755 W溶解塗層内以及視需要核心内的

可亩伯务上田々々 乂夕種、、羡衝齊丨J 化地凋即口腔内液體的酸鹼度。 5 10 5 0 声中ϋίΓί的具體實施财，上述至少-該至少一塗 :丁，^ 述根據不同具體實施例之含量的確定量尼 J在〉谷化包覆口香糖或錠劑之塗声後被八鲑 而露出可咀嚼脒弋ϋ . 土層後被刀解或溶解 嚼或可吸吮膠或轳匈兮ρ丄 社例如猎由可咀 ,八/次叙劑该尼古丁和其各種形式在塗声祐％ 二任溶解的期間被從塗層釋入口腔的唾液内：然： 〜可的尼古丁進一步被生物體所吸收。 、 丁葬(二？自可Β且嚼或可吸吮膠或錠劑的任何形式尼古 丁猎由控釋被釋出，例如藉由 ：尼古 心而控制從膠皙式# tit从 允°亥私貝或錠劑核 丁的釋出可維持—段時間。此 口而该尼古 可為約5、1〇、2〇、3〇 i zm又寸曰 同具體實施例中 W、30或40分鐘。 I曰由將已知！的任何形式尼古丁 或錠劑核心内可有不同的釋出量。 土層及/或膠質 =僅k不同σ卩分之σ香糖或錠劑產 含量的尼古丁，亦可枳擔I a 爷®丹有知值之 ♦ P I 根據本發明的特殊經黏膜吸收從口狀 匕丁至生物體的全身循環，因工 適當地調整口腔内液體的酸鹼度。 1夕種㈣制可 根據本發明由於塗層 著藉由緩衝塗層使盆在口2 丁的快速初始釋出劑量接 及打土層便具在D腔内快速經黏膜吸 間之後即可達㈣足感。在相同總尼古丁含量之 I及收本明之包覆鲁藥配製物内的尼古丁較佳為比從口 96239發明說明書 28 200810755 腔吸收未包覆固體或半固體醫藥配製物的尼古丁更為迅 速。此意指在相同總尼古丁含量下本發明配製物的au 分鐘比用於口腔吸收之未包覆固體或半固體醫藥 AUC10分鐘為高。 衣切< 5 10 15 2 0 第1圖亦顯示包含核心内3毫克尼古丁及塗層内！真 克尼古丁之根據本發明包覆口香糖的AUG"鐘，其與 Ϊ 1圖AUCl…之未包覆口香糖有相同的總尼古ϋ 清楚顯示根據本發明之包覆口香糖的AUG"鐘大於 ”有相㈣、尼古丁含量之未包覆口香糖的桃…。 其他添加物 =、軟化劑、增 畜廣物貝鼠、呼吸清新劑和牙齒、絮白旬u分 構成之群組的添加物。根據本發明其混合物所 物視需要被加入產品内。 夕一種此類的添加 膜吸:::之促效劑基本上可改善，即增一㈣ 被加入之甜味劑基本上可改盖 多種選自合成或天然糖類(例㈣見為：：齊:包 式碳水化合物），以及稱為人工甘味者^甜:未劑之任何形 阿斯巴甜（商品名為NutraSw 者T精、糖精鈉、 尽甜素κ或天冬甜素 96239發明說明書 29 5 10 15 2 0 200810755 (aCeSUlfame)、天冬甜素鉀、索馬甜（thaumatin)、甘草甜音 (glyCyn^1Zln)、薦糖素（sucralose)、：氫查 I同、阿力甜 ::二!)果素一 一 糖包：ί:Γ味劑可選自由糖醇如山梨糖醇和木糖醇；單 气揸彳里甘庶和甜菜（蔗糖）的糖類；右旋糖（亦稱為葡 糖醇、甘露糖醇甘f 士 )t糖(亦稱為牛乳糖）；山梨 氫化㈣水解物）、豈爽t、.赤深糖醇、麥芽糖醇漿（或 混合物包括葡萄播將、^醇（lsomalt)、乳糖醇；以及糖 糖的、、B人#^ 1水 澱粉水解物；含右旋糖、麥芽 ϊ (ΐ; Vt二多,？合糖)、轉化糖號(例如絲被二 物化成含右旋糖和果糖㈣合 麥芽糖，、二(例:二 右旋糖、 芽糖，芽精所構成之糊精和南糖的蜂蜜广以及麥 或芳2和芳香添加物可包含一或多種合成或天然調味劑 自碎花Ί4自包括蒸餘、溶劑萃取或冷壓萃取 内酉旨的混合物；包的精油其包含酒精 '醋、經和 成水果天然口味油稀釋溶液或合成化學物質混合形 釀酒和烈酒的人工和二：每和黑醋栗之混合物的香精； 姆、杜松子香料如干邑(—、威士忌、蘭 口加啡、茶、可可和“'、波特(P〇rt)，以及酒；於草、 Λ ° ’匕括從經清洗、洗滌之如檸檬、 96239發明說明書 30 200810755 =可白;寧檬香所草榨?草果： 早 甘早、缚何、按草、士 *壬γ 田， 如花生、梆5子、挟孚“ 〃、 回曰子、果核（例 Μ 榛子（haZdnUtS)、栗子、胡桃、考拉果 二aims))、杏仁、葡萄乾;以及佔尼古丁濃度小部分的於 =植物材料部分包括於草植物部分例如於草屬植二

著^添加物可選自核准用#為食品添加劑的染料。 穩：劑選自由抗氧化劑包括維生素e即生育醇、抗壞 二,、、、亞％酸納、丁基經基甲苯、丁基化經基苯甲喊、 ^(edetlc)和依地酸鹽，·以及保存劑包括摔樣酸、酒石 =礼酸、蘋果酸、醋酸、苯甲酸和山梨酸所構成之群組。 ^的具體實施例中包含作為穩^劑的抗氧化劑，以及又 佳為包含抗氧化維生素E&/或丁基化羥基曱苯（bht)。 傳遞任何形式尼古丁至一生物體的方法 丁至一生物體的 根據本發明，用於傳遞任何形式尼古 方法其步驟包括： 勻將含根據本發明之任何形式尼古丁的包覆口香糖 ’叙劑產品投與至一生物體的口腔内；以及 2〇 b)使包覆口香糖或錠劑產品内之任何形式尼古丁釋 出於口腔的唾液内而被吸收入生物體的血漿内。 根據本發明，口腔内尼古丁的經黏膜吸收速度較目前 已知的口腔醫藥配製物為快，其以上述的AUCi〇 *鐘表示 之。 31 96239發明說明書 200810755 傳遞任何形式之尼古丁的方法其步驟進-步包含， C)以於一段時間内持續 古丁投與至生物體，例如至;二:的5方=壬^ 分鐘。 /、准持5、10、20、30或4〇 降低吸煙或使用菸草之急迫感的方法 根據本發明’降低吸煙 戋在不嗯擠下姦4 W 交用S於早材枓的急迫感及/ 〆 土下產生抽煙滿足感的方法其步驟包含： 以根據本發明之白舜^純丄丨 菸草材料； 设I劑型代替至少部分該含 b)根據本發明將含任何 投與至-生物體的口腔内/:/及式尼古丁之包覆口腔劑型 吏包覆口腔劑型内的任何形式尼古丁釋入的 唾液内而被生物體所吸收。 的 用於傳遞尼古丁至一生物辦 15 0 例包含協回5# 生物體之方法的進—步具體實施 吸煙或使用;“一,;:感方法投與本發明產品的步驟以降低 含菸草材料可為用於例如口吸、鼻 及包含香煙、中-、丨自 兀次a I时的材科以 ;加、煙斗、鼻煙、無煙菸草和咀嚼菸草。 煙或型可用於戒除及/或維持及/或完全降低吸 :滿足片的急迫感及/或在不吸煙之下用於產生抽煙 的滿足感，其進一步討論於下文。 =緩解可使該生物體在不吸煙之下產生抽煙的滿足 感。此滿足將較其他已知固體或半固體口腔劑型更迅速降 96239發明說明書 32 200810755 低該渴求感。 從具體實施例令之包覆口腔劍型的至少—命 層釋出尼古丁可快速緩解渴求感，其令在塗層和視需要； 使生物體從口腔内開始迅速經黎膜吸收尼古丁 ：：二口 步的尚峰，其將導致生物體獲 5 初 的渴望。 又传種滿足感以及消除抽煙 持續降低吸煙或使用菸草的急迫感 本發明可持續降低吸煙錢用 =嫩之後仍可使生物體感受到二=甚： 古丁：使ΐ ί:ί覆口腔_的核心部分可持續吸收該尼 濃= = 獲得緩解。若生物體維持足夠高血浆 1^ 則此渴求感的持續緩解及/或生物體的、 感將繼續被維持。 X玍物骽的滿足 。亥生物體藉由咀嚼該包覆口腔劑型一 嚼中緩慢釋出尼古丁而 又守間使一在咀 加、扣或分鐘或更長“&的緩解，例如5、10、 戒除抽煙或使用菸草的急迫感 對些使用者而言，由於例如健康H ϋ > 0為上的原因可能欲完全戒除再使用尼古了 口左Γ//丁 藉由進-步逐漸減少任何η尸此爾時間 進一步包含隨菩=體貝化例中’上述緩解渴求感的方法 守曰1逐漸減少上述包覆口腔劑型產品内之 96239發明說明書 33 200810755 尼古丁含量的步啊 m τ ^，因而可完全缓解對香煙的渴求感。此 /而_ 4種隨著時間逐漸戒斷的脫離過程。 A、、g ^ 、里的吸煙者需要不同血漿濃度的尼古丁以降低 5劑⑭i方:然’此將影響根據本發明之包覆口香糖或錠 漿濃度高峰的追煙者包括例如渴求尼古丁血 斷症狀的濃度 或吸煙者，其A浆濃度將持續高於戒 •心;朿略為減少投與包覆口腔劑型的頻率。其他具體 述兩種方法的植人I 包覆口腔劑型内的劑量以及上 何形式尸古丁沾:同樣，該策略包括一種含實質上無任 或實；上益、焉炎：设口腔劑型。此類包覆口腔劑型可在低 一、上…、渴求感的治療末期時被投與。 用於傳遞尼古T及用於緩解渴求感的系统 15 的糸=據本發明—種用於傳遞任何形式尼古丁至-生物體 的糸統。此類參續句人4日沾丄 J ^ 王初篮 少J/ 3根據本發明之包覆口腔劑型以及至 "其他用於降低吸煙急迫感的方法。心及至 t種根據本發明的系統亦可為用 於早之急迫感及/或在不吸庐 牛低及煙次使用 2 0 統。此類系統包含根據本發：之之二產生抽煙滿足感的系 ，用於降低吸煙或使用於 法亦可為-種同步或同時的方、;^甘的其他方法。其他方 霧、鼻内喷霧、經皮貼片、吸入法壯^、選自由經由口腔喷 外方法、皮下方法和經_、去置、糖錠、錠劑和腸道 钻艇去，或使用菸草所構成之群組。 96239發明說明書 34 200810755 在一特定的具體實施例中，該至少一其他方 與尼古丁。 包覆口腔劑型的用途 5 ^根據本發明之包覆口腔劑型的用途包括快速及/或持 續及/或完全降低吸煙和使用菸草的急迫感或在不吸煙之 下產生如上所述的抽煙滿足感。 土 10 選擇可使生物體產生獨特感覺認知和滿足感之任何形 ，尼古丁效應的尼古丁劑量。亦可完全使用根據本發明的 包覆口腔劑型或協同濫用藥物之領域巾已知的其他手段 =法。明確而言，本發明可料協同上文中所述的其=方 根據本發明’亦揭示根據本發明之包覆口腔劑型於 遞任何形式尼古丁至一生物體的用途。 、、 包覆口腔劑型的製造 1 ‘、生牛ΐ準備包含之核心的總數和包覆層的總數可循數項制 k V驟產生根據本發明的包覆口腔劑型。 、衣 用於製造根據本發明之包覆口腔劑型 Π造或者可使用其他的製造方法，例如利用壓製技彳= 2 0 此方法的步驟包含： 心 a)形成至少—核心’及/或形成至少-含尼古丁的核 丁 b)形成任何形式的尼古 96239發明說明書 35 200810755 c) 一塗層 形成至少被作為緩衝劑之胺丁三醇所緩衝的至少 心及/或該至 d)將任何形式之尼古丁加入該至少一核 少一塗層；以及 e)以至少一層該經緩衝的至少一塗層包覆該至+ 核心。 乂 在4寸疋的具體實施例中，本方法進一步包含· f) 緩衝該至少一核心；及/或 g) 形成至少一未經緩衝的塗層；以及視需要 10 h)將任何形式之尼古丁加入該至少-未經緩衝的涂 層；以及視需要 土 ^ i}在不同塗層内形成含尼古丁和含緩衝劑的塗層，其 較佳為被防潮隔絕層所隔開。 在一具體實施例中，該尼古丁係選自由尼古丁鹽、游 離鹼型尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁陽離子交換^、尼 古丁包合複合物或任何非共價鍵結合之尼古丁；結合至沸 石之尼古丁；結合至纖維素或澱粉微球之尼古丁；及其混 合物所構成之群組。 〃此 飞在一些具體實施例中，該至少一塗層之緩衝係藉由利 2〇用選自由胺丁三醇或胺丁三醇協同選自碳酸鹽的緩衝劑例 ^鹼生屬如鉀、鈉之碳酸鹽、重碳酸鹽、倍半碳酸鹽；或 氨；甘胺酸鈉、鹼金屬磷酸鹽、甘油磷酸鈉或鉀、擰檬酸 二鈉或三鉀，以及其混合物所構成之群組的缓衝劑，其中 36 96239發明說明書 200810755 f至/纟層以杈與口香糖時使唾液酸鹼度增加〇,3〜4 pH 早位的方式被緩衝。該緩衝可為暫時性。 在又進-步具體實施例中，該至少一塗層以投與口香 糖時使唾液酸驗度增加〇·5〜2ρΗ單位的方式被緩衝。 就口曰糖而口，其核心組成物可單純藉由混合、礙壓 ::劃f壓製含有至少一種尼古丁型的膠基如尼古丁， 又換4^ a物或尼古丁游離驗或鹽而形成。在加入任何 ^ 2體成刀之岫’除膠基之外，其較佳為先研磨和篩分該固 ^成刀以確保其均勻地分佈。該混合視使用膠體核心的黏 又幸乂仏為在適當的較南溫度下進行。增加溫度可降低膠基 的站度而因此使尼古丁和其他添加物均勻和緊密地分佈於 口香糖的核心/團粒内。+添加物的膠基塊被充分地冷卻、 碾壓、刻劃和硬化然後根據上述塗詹一節和實施例卜4進 行塗層。 彳 I艮據披露於本發明的方法，揭示一些具體實施例其具 鲁有至少一層經緩衝的至少一塗層之至少一口香糖或錠劑核 心包括下列的製造步驟： a) 薄膜塗層；及/或 b) 擠壓塗層；及/或 2〇 C)硬質塗層；及/或 d)融炫塗層。 然後分析該產品及根據技術中已知的方法進一步包 裝。 利用技蟄中已知的技術進行本發明不同具體實施例的 37 96239發明說明書 200810755 製造過程。 於療法和治療的用途 兮、A :據本^明之包覆口香糖或錠劑產品可被用於治療。 该治療可為用於治瘆潠白山1 陳 ，、、自由於早或尼古丁依賴、阿茲海默 症（Alzheimer’s)、支隆氏广 m , 兄1生氏病（Crohn’s)、帕金森氏症、妥瑞 氏症(Tourette，s)、、、杳庐从丄 /貝瘍性大腸炎和戒煙後體重控制所構成 <砰組的疾病。 亦揭7^使用包覆口香糖或錠劑產品於ft·造根據本發明 10 15 3尼古丁口香糖或錠劑產品以治療選自由菸草或尼古丁 依賴、阿茲海默症、券备& . 生 見隆氏病、帕金森氏症、妥瑞氏症及 >貝瘍性大腸炎所構成之群組的疾病。 尼古丁的分析 析據技術中已知的標準程序可分析根據本發明之尼古 丁的吸故和效應，例如利用生物分析法測定生物體之血漿 内的尼古丁或其代謝物。 【實施方式】 下歹j為舉例〖生及非限制性的實施例。實施例1〜4描述 四種可被用於本發明的不同塗層和塗層組成物，即實施例 L中的硬質塗層、實施例2中的薄膜塗層、實施例3中的 20擠壓塗層以及實施例4中的融熔塗層，其全部包覆於口香 糖或^定劑核心。在各例中該塗層係經緩衝並且含有尼古 丁。實施例1〜4中的塗層可結合不同的核心。核心的實施 96239發明說明書 38 200810755 例。兒明於實施例5並且進一步說明於下。 —技術人員可根據下列的實施例設計本發明的其他具體 實施例。 可根據貫際的需要及現有的製造設備改變製造下列配 5 製物的批產量。 例1經缓衝硬 目的 此實施例的目的係提供—種含尼古丁及經緩衝硬質塗 層。該尼古丁的含量分別為0.5、丨、2、3或4毫克。 10 硬質塗層材料* A•活性成分為尼古丁游離鹼

單位配方(毫克） 2 3 4 81.7 65.7 49.7 33J 29.4 29.4 29.4 29.4 162 162 162 162 q.s·** q.s. q.s. q.s. 3.4 3.4 3.4 3.4 2.5 2.5 15 2.5 15 30 45 60 2 3 4 山梨糖醇 89·7 甘露糖醇 29.4 木糖醇 162 水 凝膠 3.4 二氧化鈦 2.5 胺丁三醇 7·5 尼古丁游離鹼 〇·5 氺氺 q.s·二足量 39 96239發明說明書 200810755 Β·活性成分為酒石酸氫尼古丁 成分 一 單位配方(毫克） ----- 0.5 1 2 3 4 山梨糖醇 88.5 793 60.9 42.5 24 A 甘露糖醇 29.4 29.4 29.4 29.4 29.4 木糖醇 162 162 162 162 162 水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 凝膠 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4 胺丁三醇 7.5 15 30 45 60 二氧化鈇 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 酒石酸氫尼古丁 1.7 3.4 6.8 10.2 13.6 (相當於尼古丁游 離驗） (0.5) (1) (2) (3) (4) 實施例2經緩衝薄膜％層 、S 的 } 此實施例的目的係提供一種含尼古丁及經缓衝薄膜塗 層。該尼古丁的含量分別為0.5、1、2、3或4毫克。 薄膜塗層材料 ® Α.活性成分為尼古丁游離鹼 單位配方(毫克) 成分 0.5 1 2 3 4 HPMCa 5 10 20 30 40 PEGb 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 石壤 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 胺丁三醇 7,5 15 30 45 60 尼古丁游離鹼 0.5 1 2 4 4 水 q.s. q.s, q.s. q.s. q.s. 乙醇 _ q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 40 96239發明說明書 200810755 Β·活性成分為酒石酸氫尼古丁 成分 單位配方(毫克) 0.5 2 3 4 HPMCa 5 5 10 10 20 20 30 30 40 40 PEGb 0 4.8 0 4.8 0 4.8 0 4.8 0 4.8 NHT 3.4 3.4 6.2 6.2 6.2 6.2 123 123 123 123 (相當於尼古 丁游離鹼） 0.5 0.5 1 1 2 2 3 3 4 4 石虫鼠 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 胺丁三醇 7.5 7.5 15 15 30 30 45 45 60 60 水 q.s. q.s. q.s. q.s· q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 乙醇 a TTm m q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. = HPMC=羥丙基甲基纖維素 =PEG =聚乙二醇 參 實施例3經緩衝擠壓塗層_ ' 目的 此實施例的目的係提供一種含尼古丁及經緩衝擠壓塗 層。該尼古丁的含量分別為0.5、1、2、3或4毫克。 擠壓^層材料 A.活性成分為酒石酸氫尼古丁 單位配方(毫克) 0.5 1 2 3 4 木糖醇 743.5 734 716 697 679 HPMC 238 238 238 238 238 胺丁三醇 7.5 15 30 45 60 硬脂酸鎂 10 10 10 10 10 NHT 1.7 3.4 6.8 10.2 13.6 (相當於尼古丁— 0.5 1 2 3 4 41 96239發明說明書 200810755 Β·活性成分為尼古丁樹脂複合物（NRC)或尼古丁 /3-環糊 精複合物（NCC) 單位配方(毫克) 成分 0.5 1 2 3 4 NRC NCC NRC NCC NRC NCC NRC NCC NRC NCC 木糖醇 742 740 732 728 712 705 692 682 672 658 HPMC 238 238 238 238 238 238 238 238 238 238 胺丁三醇 7.5 7.5 15 15 30 30 45 45 60 60 硬脂酸鎂 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 NRC 2.5 - 5 - 10 - 15 一 20 - (相當於尼古 丁游離驗） 0.5 - 1 - 2 - 3 - 4 一 NCC - 4.3 - 8.6 - 17.1 - 25.7 - 34.2 (相當於尼古 丁游離驗） - 0.5 - 1 2 - 3 - 4 、5 實施例4經缓衝融熔塗層 目的 此實施例的目的係提供一種含尼古丁及經緩衝融熔塗 層。該尼古丁的含量分別為0.5、1、2、3或4毫克。 %融熔塗層材料 1 ο A.活性成分為尼古丁游離驗' 成分 單位配方(毫克） 0.5 1 2 3 4 氫化植物油 176 176 176 176 176 可可粉 192 198 197 192 192 阿斯巴甜 2.4 2A 2.4 2.4 2.4 胺丁三醇 7.5 15 30 45 60 印麟脂 4 4 4 4 4 尼古丁游離鹼 0.5 1 2 3 4 42 96239發明說明書 200810755 4 176 192 2.4 60 4 13.6 4 實施例5 勝皙核心 目的 此實施例的目的係提供一種適合用於根據本發明之口 香糖產品的核心。該被併入的尼古丁係為尼古丁游離齡 (NFB)、尼古丁 $-環糊精複合物（NCC)、酒石酸氣^古^ (NHT)或尼古丁樹脂複合物（NRC)。各配方單位内、 10 B.活性成分為酒石酸氫尼古 成分 單位配方(亳克）^ 0.5 1 2 3— 氫化植物油 176 176 176 176 可可粉 198 198 197 197 阿斯巴甜 2.4 2.4 2.4 2.4 胺丁三醇 7.5 15 30 45 卵麟脂 4 4 4 4 NHT 1.7 3.4 6.8 10.2 (相當於尼古丁游離鹼） 0.5 1 2 3 含量，即每粒核心為〇、0.5、1、2、3或4毫克、匕 7 原則 膠體核心係藉由混合、碾壓和刻書彳過 所形成。 過長或藉由擠壓法 核心的組成物 96239發明說明書 43 15 200810755

A.藉由錠劑擠壓法所製造 5 單位配方(毫克） 活性成分 0 0.5 1 2 3 4 20%尼古丁樹脂複合物 〇 2.5 5 10 15 20 其他成分 壓製口香糖基質 500 500 500 500 500 500 木糖醇 259 254 246 231 216 201 山梨糖醇 100 100 100 100 100 100 膠囊化薄荷油 100 100 100 100 100 100 胺丁三醇 2 4 7.5 15 22.5 30 碳酸鈉 0.5 1 2.5 5 7：5 10 . 硬脂酸鎂 15 15 15 15 15 15 滑石粉 15 15 15 15 15 15 氧化鎂 5 5 5 5 5 5 天冬甜素K 2 2 2 2 2 2 阿斯巴甜 2 2 2 2 2 2 B.藉由混合 、碾壓和刻劃法所製造 單位配方(毫克） 活性成分 0 0.5 1 2 3 4 11.5%尼古丁召-複合物 壤糊精 q 4.4 8J 17.4 26.1 34.8 其他成分 口香糖基質 650 650 650 650 650 650 木糖醇 313 305 296 275 259 236 薄荷油 30 30 30 30 30 30 胺丁三醇 2 6 11 22.5 30 45 天冬甜素K 2 2 2 2 2 2 左薄荷腦 2 2 2 2 2 2 氧化鎮 1 1 1 1 1 1 44 96239發明說明書 200810755 c ·藉由混合、礙壓和刻劃法所製造 單位配方(毫克) 活性成分 0 0.5 1 2 3 4 尼古丁游離鹼 0 0.5 1 2 3 4 其他成分 口香糖基質 620 620 620 620 620 620 木糖醇 342 338 332 320 311 295 薄荷油 30 30 30 30 30 30 胺丁三醇 2 6 11 22.5 30 45 天冬甜素K 2 2 2 2 2 2 左缚何腦 2 2 2 2 2 2 氧化鎖 2 2 2 2 2 2 . D.藉由混合、碾壓和刻劃法所製造 活性成分 單位配方(毫克） 0 0.5 1 2 3 4 酒石酸氫尼古丁 0 1.7 3.4 6.8 10.2 13.6 其他成分 口香糖基質 660 660 660 660 660 660 木糖醇 303 298 291 276 265 247 水果調味劑 30 30 30 30 30 30 胺丁三醇 2 6 11 22.5 30 45 天冬甜素K 2 2 2 2 2 2 阿斯巴甜 2 2 2 2 2 2 氧化鎂 1 1 1 1 1 1 45 96239發明說明書 200810755 E.藉由混合、碾壓和刻劃法所製造 活性成分 單位配方(毫克） 0 0.5 1 2 3 4 20%尼古丁樹脂複合物 0 2.5 5 10 15 20 其他成分 口香糖基質 660 660 660 660 660 660 木糖醇 303 297 289 273 260 240 薄荷油 30 30 30 30 30 30 胺丁三醇 2 6 11 22.5 30 45 天冬甜素K 2 2 2 2 2 2 左薄何腦 2 2 2 2 2 2 氧化鎂 1 1 1 1 1 1 辣椒素(微克） 25 - - - - - 製造程序 5 I)混合、碾壓和刻劃 • ·* 藉由習知的方法完成混合、碾壓和刻劃。使用Sigma 雙葉片攪拌機混合膠基與配製物的其他成分。軟化攪拌機 内的膠基。藉由加熱（從加熱襯套）和混合塑化膠基。當使 鲁用固體材料如任何形式尼古丁、緩衝劑、充填甜味劑、著 10 色劑作為粉末混合物時，使軟化基質混合液態成分如香 料、液體、山梨糖醇和甘油。從攪拌機排出的熱熔塊以塊 狀堆疊於卡車上托盤内然後儲存於一溫控區以用於下一步 驟。此可冷卻該膠質。 之後，進行碾壓和刻劃。該膠質被擠在厚板上然後以 15 多組滾壓輥碾壓至所需的厚度。通常為兩組的刻劃輥將其 切割成所需的尺寸。 46 96239發明說明書 200810755 、二?將謂板运至托盤上的溫控區而將該厚板冷卻至 碎機而使其形成分開過具有旋轉鼓的乳 金屬的階段筛除變形的膠體。使合格的膠體通過一 II)擠壓 10 -祧2擠壓(通常為乾式法)製成的口香糖，即錠粒化膠 一特殊的膠基。使用高速混合機使其顆粒化而獲 顆粒混合物。然後將此混合物於製錠機内進 人厪^ ^的階段筛除變形的膠體。使合格的膠體通過一 i屬價測器。 例在不限制本發明之下描述製造根 ‘不同錠劑核心的方法。 47 96239發明說明書 200810755 實施例6A直接壓製尼古丁錠劑（1200毫克核心重量) 單位配方(毫克) 活性成分 0 0.5 1 2 3 4 20%尼古丁樹脂複合物 0 2.5 5 10 15 20 其他成分 甘露糖醇 150 150 150 150 150 150 木糖酵 1020 1015 1010 1000 990 980 薄荷調味劑 15 15 15 15 15 15 氫化植物油 15 15 15 15 15 15 硬脂酸鎂 10 10 10 10 10 10 製造方法： 5 將上述成分進行乾混合然後壓製成錠劑核心。然後根 據實施例1〜4的任何方法包覆該核心。 實施例6B尼古丁咀嚼錠劑的濕造粒法(600毫克核心重量) 活性成分 單位配方(毫克） 0 0·5 1 2 3 4 酒石酸氫尼古丁 0 1·7 3.4 6.8 10.2 13.6 其他成分 右旋糖 590 588 585 584 575 570 PVP 4 4 4 4 4 4 PEG 6000 6 6 6 6 6 6 水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. ίο 製造方法： 乾混合酒石酸氫尼古丁和右旋糖粉末然後在流化床造 粒機内以水中PVP溶液進行粒化。然後篩檢該粒化材料、 與PEG進行乾混合及壓製成錠劑。然後根據實施例1〜4的 48 96239發明說明書 200810755 任何方法包覆該核心。 【圖式簡單說明】 附圖說明^ 第1圖為AUC〗0分鐘，即兩種配製物在投與 從0至10分鐘對時間之血漿濃度 r f物分別立丨、/杏％ * - 、、泉下面知。此兩種配 衣物刀另J為以貝線表不之根據本發 心釦勿人f丄士 私乃匕3 J笔克尼古丁核 矛^ 1毫克尼古丁之緩衝塗層的包覆口香糖，及 、線表示之包含4臺$ 土 ^ 毛克尼古丁的未包覆口香糖。該塗層被每 10 15 、口 a糖混合5毫克碳酸鈉之15毫克胺丁三醇所缓衝。 所，包覆和未包覆口香糖之核心除了其各自不同的尼 古丁含量之外基本上具有相同的組成物。 從18位介於18和5〇歲之間（平均28歲）之8位男性 和10位女性所獲得的血液樣本資料可產生兩條曲線。繪圖 值為扣除基線的平均值。 第1圖清楚顯示含有相同總尼古丁含量之包覆口香糖 的AUC10分鐘大於未包覆口香糖的AUC10分鐘。 主要元件符號說明 益 96239發明說明書 49

Claims (1)

1. 200810755 十、申請專利範圍： 1. 一種用於口腔傳遞尼古丁的包覆醫藥產品，其 至少一經緩衝或未缓衝核心、任何形式之尼古丁和視♦二 的仿尼古丁劑、至少一塗層以及視需要一或多種苴他二 物，其中該至少一塗層係經緩衝因而至少 ：： 為緩衝劑。 J 一％作 10 15 2 0 2. 如申請專利範圍第"貝之產品，其中該至少一核心 係廷自口香糖、t爵片、鍵劑、溶解片、糖鍵或硬糖，上 :用於口腔内傳遞尼古丁但未附著至一握持元件的配製 3·如申請專利範圍第丨和2項中任一 該任何形式尼古丁為至少-塗層的—部分。、之產⑽其中 (如中請專利範圍第卜3項中任—項之產品，其 至少一核心係經緩衝。 Μ 5:如中請專利範圍第丨〜4項中任—項之產品，其令該 壬何形式尼古丁為至少一核心的—部分。 6·如中請專利範圍帛卜5項中任—項之產品，其中該 一經緩衝的塗層可在投與該產品時使唾液 加〇·3〜4 pH單位。 曰 ^如中請專利範圍第6項之產品，其中該至少一經緩 單位主層可在扠與该產品時使唾液的酸鹼度增加〇.5〜2 pH 8.如申請專利範圍第6〜7項中任—項之產品，其中該 96239發明說明書 50 200810755 10 15 2 0 生物體唾液的酸鹼度至少妗加 在PH8和9.5之間。曰PH7和1〇之間，較佳為 9.2請專利範圍第卜7項中任__項之產品， 緩衝係利用胺丁三醇以及選自由碳酸鹽2 鹽、重碟酸鹽或倍半碳酸鹽、甘胺酸鹽、磷酸趨^ 油填酸鹽、醋㈣、葡萄糖 :甘 二 i 勿所構成之群組的緩衝劑，以及其中 選擇的緩衝劑而獲得。視而要的、㈣係猎由利用上述 :。如申請專利範㈣卜9射任—項之產品， :任：：式的尼古丁係選自由尼古丁鹽、游離鹼型：古 丁衍生物如尼古丁陽離子交換劑、尼古丁包合卢 ;何非共價鍵結合之尼古丁；結合至沸石之： :所:::::素或殿粉微球之尼古丁;及上述任何混合 u .如申請專利範圍第10項之產品 合複合物係環糊精複合物如環糊精。 ^ 12·如申請專利範圍第10項之產品 離子交換劑係聚丙烯酸陽離子交換劑。 乂 13·如申請專利範圍第10項之產品六匕石』_ =與單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽或^ 酉文鹽所形成的鹽類。 14·如申明專利範圍第卜；^項中任一項之產品，其中 其中該尼古丁包 其中該尼古丁陽 其中該尼古丁鹽 96239發明說明書 51 200810755 =何形式尼古丁的含量以每塊 游離鹼型尼古丁計算為〇.05〜8毫克。糖 。之 尸古^如人申請專利範圍第14項之產品，其中該任何形式 广每塊包覆口香糖或錠劑產品之游離驗型尼 古丁计异為〇.1〜6毫克。 尸古 ^明專利摩巳圍* 15工員之產品，其中該任何形式 古+::里以每塊包覆口香糖或錠劑產品之游離驗型尼 古丁计异為0.5〜5毫克。 10 15 20 17.如申請專利範圍第項中任一， 該任何形式尼古丁的含量、、 ^ 計算為（U〜5毫克。 ^㈣之祕驗型尼古丁 尼古= 項之產品，其中該任何形式 〇1〜3毫克。 夕 主層之游離鹼型尼古丁計算為 尸古1專利範圍第18項之產品，其中該任何形式 2丄古31以至少一塗層之游離鹼型尼古丁計算為 ο.1〜2耄克。 士申巧專利範圍第1〜19項中任一項之產品，其中 丁劑為一種可產生刺痛之似尼古丁辛辣灼熱感的 任何樂物。 如申請專利範圍第20項之產品，其中該仿尼古丁 二糸選自任何的辣椒素、胡椒鹼和薑油酮，或其任何的混 合物。 52 96239發明說明書 200810755 … °月專利範圍帛1〜21項中任-項之產品，其中 要至少-或多種添加物係選自由穩錢如 如tf化劑、軟化劑、增稠劑、充填劑、牙齒潔白劑呼 吸、Γ新劑、乳化劑、滑動劑、潤滑劑、甜味劑、香料、芳 5香劑、促效劑、著色劑、維生辛、#物質，@ 構成之H #生素礦物貝，及其混合物所 23.如申請專利範圍$1〜22項中任一項之產品，其中 ❿右^用硬貝塗層之塗層時該尼古丁的形式較佳為酒石酸氯 f 丁（NHT)，以及藉由置於不同層内與緩衝劑相互^ 1 〇，^而°亥塗層可視需要被-防潮隔絕層所隔開，該防潮 隔=包含選自無極性腊質和犧如棕櫚壤、乙基纖維：： .丙基甲基纖維素和聚甲基丙烯酸鹽或其組 ^ ^卜二〜、車父佳為協同一或多種的增塑劑及/或疏水性脂 貝化潯胺，例如包含硬脂酸的薄膜。 15

   2 0 丁至一生物體的方法，其 1〜23項之包覆產品投與至 24· 一種傳遞任何形式尼古 步驟包含： a)將含如申請專利範圍第 一生物體的口腔内；以及 b)使.亥包復產品内之任何形式尼古丁釋出於口腔的 唾液内而被吸收入該生物體的全身循環内。 士 一種如申請專利範圍第24項的方法，在相同總尼 丁 3里之下其包覆產品的AUCi〇 *鐘比用於口腔吸收之 未包覆固體或半固體醫藥配製物的AUCi"鐘為高。 96239發明說明書 53 200810755 5 26. 如申請專利範圍第24〜25項中任一項 步驟進一步包含： 、之方法，其 c)以於一段時間内持續釋 古丁投與至該生物體。 的方式將3亥任何形式尼 27. 如申請專利範圍第仏項之方法，其中該

   10 嗡 2 0 為至少維持5、1〇、20、3〇或4〇 ;鐘：…-段時間 28. -種降低吸煙或使用含於草材 不吸煙下產生抽煙滿足感的方法其步驟包含：或在 a) 以如申請專利範圍第㈤項中任一項之 代替至少部分該含菸草材料； 、 復產口口 b) 將如申請專利範圍第⑷項中任 式尼古丁的包覆產品投與至一生物體的口腔内；以及何形 c) 使包覆產品内的任何形w 内而被生物體所吸收。 σ腔的唾液 牛驟=一2請專利範圍第24〜28，中任-項之方法，並 包含在一段時間内以持續的方式將該任何形式 尼古丁扠與至該生物體。 為至:〇唯：Vf專利範圍第29項之方法，其中該-段時間 為至乂維持5、10、20、30或40分鐘。 ^種用於傳遞任何形式足古丁至4物體之系 以Μ匕丨、3如申凊專利1&圍第1〜23項中任—項之包覆產品 ^種用於降低吸煙或使用菸草之急迫感的其他手 96239發明說明書 54 200810755 10 15 2 0 段或方法。 32.種用於降低吸煙或使用菸草之急迫感及/或在不 吸煙下產生抽煙滿足感之系統，其包含如申請專利範圍第 、 員—中任項之包覆產品以及至少一種用於降低吸煙 或使用於草之急迫感的其他手段或方法。 + 一33·如申請專利範圍第31或32項之系統，其中該至 其他手段或方法為一種同步或同時的方法，其選自由 喷霧、鼻内噴霧、經皮貼片、吸人裝置、糖鍵、 構成之群組。 皮下方法和經黏膜法；或使祕草所 他手^=請專利範圍第33項之系統，其中該至少一其 ^又或方法包含投與尼古丁。 .種如申請專利範圍第1〜23項中任一頊之句舞吝 品於傳遞任何形彳尸+丁 s 貝甲仕項之包復產 形式尼古丁至一生物體之用途。 36· 一種製造如申請專利範 覆產品之方法，其步驟包含：圍弟1〜23項中任-項之包 ;a)形成至少一核心，及/或形成至少—含尼古丁的核W形成任何形式的尼古丁；塗層)广成至少被作為緩衝劑之胺丁三醇所緩衝的至少 2 __式之尼古丁加入該至少 心 少一塗層； 以及 核心及/或該至 96239發明說明書 55 200810755 緩衝的至少一塗層包覆該至少 37·如申請專利範圍第36項之方法，其步 f) 緩衝该至少一核心；及/或 g) 形成至少一未經緩衝的塗層；以及視需要 塗層h)::何要形式之尼古丁加入該至少-未經緩衝的 10 1)在不同塗層内形成含尼古丁和含緩衝劑的塗犀，苴 較佳為被防潮隔絕層所隔開。 a /、 二38.如申請專利範圍第36〜37項中任一項之方法，豆 中該任何形式的尼古了係選自由尼古T鹽、游離驗型尼; γ、尼古丁衍生物如尼古丁陽離子交換劑、尼古丁 〇物或任何非共價鍵結合之尼古丁；結合至沸石之尼古 至纖維素或㈣微球之尼古丁；及上述任何混合 物所構成之群組。 39.如申请專利範圍第36〜38項中任一項之方法，其 I该至少一塗層的緩衝係利用胺丁三醇以及選自由碳酸鹽 20 e)以至少一層該經 核心。 驟進一步包 =括重碳酸鹽或倍半碳酸鹽、甘胺酸鹽、磷酸鹽、甘油磷 酉文鹽或鹼金屬如鉀和鈉之檸檬酸鹽，或銨及其混合物所構 成之群組的緩衝劑，其中該至少一塗層以在投與該產品至 生物體時使唾液的酸鹼度增加〇3〜4 pH單位的方式: 衝 〇 、、、 96239發明說明書 56 200810755 4〇.如申請專利範圍第％項之方法，豆 層以在投盘含玄基σ 54 士 /、中。亥至少一塗 社杈”讅產00至生物體時使唾液 PH單位的方式被緩衝。 夂酚度、加Θ.5〜2 4!.如申請專利範圍第36〜4〇 中該產品為π香糖或錠劑以及、 、方法’其 步驟包含： 乂冰a)宁棱供至少一核心的 aO提供一膠質或錠劑核心塊； 劑塊a。2)❿合、礙壓和刻劃；或模塑；或擠壓該膠質或錠 10 ι· 42·如申請專利範圍第36〜41項 中提供該核心之步鲈“ #丄 1員之方法，其 h ^之步私a)中係稭由直接壓製該成分。 中以4Λ如Λ請專利範圍第36〜42項中任一項之方法，其 驟包含經緩衝的至少一塗層包覆該至少-核心之步 及/或 及/或 及/或 a) 薄膜塗層 b) 擠壓塗層 c) 硬質塗層 d) 融容塗層 項的產4 口口。種用於治療之如申請專利範圍第1〜23項中伯 於二t申ί專利麵44項之產品，其中該輸 "口 Ά纟於草或尼古丁依賴、阿茲海默症、克隆氏纟 96239發明說明書 57 20 200810755 tr氏症、文瑞氏症、潰蕩性大腸炎和戒煙後體重控制 所構成之群組的疾病。 46. -種尼古丁於製造如申請專利範圍第μ項中任 二:、=品以治療選自由菸草或尼古丁依賴、阿茲海默 戈"5 2病、帕金森氏症、妥瑞氏症、潰瘍性大腸炎和 戒煙後體重控制所構成群組的疾病之用途。 0 15 項J7.—種口香糖或鍵劑於製造如申請專利範圍第卜23 員中任—項之含尼古了產品以治療選自㈣m 賴、阿茲海默症、克隆氏病、帕全森 /二 依 赤夕# ^ 或多種甜味劑和一 3調味劑’以及該塗層為包含任何形式之尼古丁、胺 —醇、一或多種甜味劑和凝膠的硬質塗層。 开》式19尸—/含尼古丁之包覆錠劑，其錠_心包含任何 二式之尼古丁、胺丁二醇、一或多種黏合劑、一或 σ刮和-或多種調味劑，以及該塗層包含胺丁三醇 —硬質塗層、一薄膜塗層、一擠壓塗層或-融㈣層。 96^9發明說明書 58