CN115515639A - 用于口或鼻用的新组合物 - Google Patents

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Abstract

本说明书公开了用于口腔或鼻腔的组合物，其包含：生物活性剂，包含藻酸盐及其合适的盐的基质形成剂，填充剂，和作为有效的复合粘合剂的至少一种抗氧化剂。组合物还可以包含另外的赋形剂，例如防腐剂、味道或风味增强剂、pH调节剂、增塑剂和甜味剂。本说明书还公开了制备所述组合物的方法。

Description

用于口或鼻用的新组合物
技术领域
本发明涉及用于口腔或鼻腔的组合物及其制备方法，所述组合物包含：生物活性剂，包含藻酸盐及其盐的基质形成剂，复合结合性抗氧化剂，和填充剂。
背景技术
将药物活性剂递送至口腔和鼻腔通常是获得快速或受控的治疗起效并避免胃肠系统和第一旁路代谢的代谢活动的理想给药途径。已经开发了许多固体剂型，例如锭剂、舌下片剂、胶姆糖、口腔贴剂或小袋，以便根据通过口腔的治疗获得用于患者的顺应性剂型。此类固体剂型通常包括活性剂、填充剂、粘合剂、润滑剂以及支持粘膜粘附性、适口性、顺应性和活性剂释放的其它成分。
无烟烟草和烟碱产品的供应商和开发商已经开发了许多被构造成通过口腔或鼻腔递送烟碱的产品。烟草产品包括例如口用或鼻用的嚼烟、湿性无烟烟草、湿鼻烟和干鼻烟。非烟草产品依赖于从烟草中提取的纯烟碱或与合适的添加剂一起配制成例如口或鼻用剂型的合成烟碱。对于口腔，非烟草剂型可以例如依赖于纤维填充材料和充当粘合剂的基质形成剂。烟碱(3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶)是在热、氧和光的影响下易于降解的挥发性化合物。因此，寻找一种合适的非烟草剂型作为产品是一项技术挑战，该剂型在其制造过程中抵消降解并提供合适的烟碱储存稳定性，同时允许烟碱在口腔中具有所需的释放速率，并且仍然对使用者具有顺应性。
存在一些适于将活性剂递送至口腔的产品的公开内容，例如公开了基质形成剂和抗氧化剂的WO2005048080、WO0054777、US200307315和WO 20100104464。抗氧化剂。WO2007104574、US2005226823、US2013186418公开了包含抗氧化剂的各种口腔可用的烟碱组合物，但没有公开任何基质形成剂。WO2013143891公开了基于藻酸盐的含烟碱的口腔膜，而没有给出使烟碱稳定的具体指导。WO2019224323公开了另一种具有抗氧化剂的基于藻酸盐的口腔膜，其用于递送除烟碱以外的其它试剂。
WO2010/011445公开了适于递送活性剂(例如烟碱)的口用的植物纤维产品。藻酸盐作为基质形成剂的掺入为产品提供了所需的释放特性和易变活性剂的适宜稳定性。WO2010/104464公开了包封在用于口腔的小袋中的包含活性剂(例如烟碱)的藻酸盐颗粒。WO2010/0104464表明藻酸盐基质可形成氧屏障，并且不需要添加抗氧化剂。然而，某些非常容易起作用的活性剂将需要进一步保护以免在长期储存期间降解，特别是在具有高含水量的系统中。为此，需要依赖于藻酸盐基质的另外的稳定组合物，其包含在全部期望的pH范围内对藻酸盐有效的抗氧化剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供适于将生物活性剂递送至口腔或鼻腔的组合物，其容许活性剂在整个制造和储存过程中的稳定性，同时容许所述活性剂的适宜释放曲线。
本发明的另一个目的是提供支持活性剂的受控释放速率和释放速率的受控的适宜持续时间的组合物。
本发明的另一个目的是提供促进在储存期间易于降解的活性剂稳定的组合物，以获得在具有相对高含水量的组合物中也具有长保存期限的稳定产品。
本发明的另一个目的是提供对口腔粘膜具有高顺应性的组合物，以避免重复或长期暴露引起的局部刺激和副作用。
本发明的另一个目的是提供适于递送至口腔或鼻腔烟碱的组合物，从而满足使用者对与相当的和常规的烟草或烟碱产品或药物产品的顺应性的期望。
本发明的另一个目的是通过制造方法控制与基质形成剂结合的烟碱和未结合的烟碱，以提供最初消费者满意的烟碱剂量以及与从常规烟草纤维的释放相当的逐渐的烟碱释放，同时在整个储存期间发挥结合和未结合的烟碱的适宜稳定性以及高含水量的产品组合物。
在一般方面，本发明涉及用于口腔或鼻腔的pH至少为6.5的组合物，其包含：选自烟碱和大麻素的活性剂，包含藻酸盐及其合适的盐的基质形成剂，填充剂，和抗氧化剂，所述抗氧化剂在pH至少为6.5时是有效的复合粘合剂，所述抗氧化剂包含至少一种柠檬酸铵或其盐。
在此整体背景下，基质形成剂能够与填充剂一起提供粘着的均质组合物，其围绕生物活性剂且有助于对易感的此类试剂发挥稳定作用，同时有助于活性剂在与口腔或鼻腔接触时的可控且期望的释放曲线。稳定效果可以或可以不由与填充剂的协同作用引起，例如在基质和填充剂的纤维之间。在本发明的组合物中，活性剂和基质形成剂之间的亲和力可用于调节和控制释放速率。
本发明的基质形成剂还用于在组合物中以受控方式释放烟碱。例如，当活性剂是烟碱时，可以选择基质形成剂，使得受控量的烟碱是游离的未结合的烟碱，并且受控量的烟碱逐渐且可控制地从基质形成剂中释放。例如，通过增加本发明组合物中基质形成剂的量，更多的烟碱被结合并逐渐释放。因此，可以开发本发明的组合物以对使用者提供施用于口腔或鼻腔的令人满意的烟碱初始剂量，并在预定的时间段内提供烟碱从组合物中的逐渐释放。对于烟碱产品，基质形成剂可用于满足使用者顺应性的不同要求。
抗氧化剂包含柠檬酸铵，其在pH为8至9时例如可有效用于复合粘合具有高pH的组合物中的金属离子，并且有助于在整个生产和储存中使组合物稳定。柠檬酸铵选自柠檬酸二代铵(柠檬酸氢铵)、柠檬酸三代铵(柠檬酸三铵)和柠檬酸铵盐(例如柠檬酸铁铵)，最优选地，柠檬酸铵是柠檬酸三代铵(柠檬酸三铵)。
抗氧化剂在本发明组合物中的存在量小于5重量％，优选为0.1至5重量％，最优选为0.5至1重量％。抗氧化剂还可以包含抗坏血酸盐的碱金属盐和/或碱土金属盐、柠檬酸钙、乳酸钙、马来酸钙、酒石酸钙、EDTA二钠钙和磷酸钙中的一种。
在一个方面，本发明的组合物包含小于50重量％的基质形成剂，例如小于40重量％或小于30重量％且小于20重量％，或1至10重量％，或0.5至5重量％。
在另一方面，本发明的组合物包含大于50重量％的基质形成剂，例如50至90重量％或50至70重量％。
另外，在此整体背景下，填充剂将主要有助于组合物的体积和形状，例如为了允许使用者顺应口腔的不同部分和/或有助于方便地制造、处理和施用组合物。在实施方式中，填充剂还可以与基质形成剂积极地相互作用以稳定试剂并诱导期望的释放性质。
一般而言，适用于本发明的藻酸盐是可溶于冷水并具有低粘度的一价阳离子的藻酸盐。本领域技术人员能够选择具有不同粘度、溶解度和分子量的藻酸盐以改变在水中以及在口腔或鼻腔中的溶解。来自
Figure BDA0003920371870000031
的藻酸盐LFR 5/60是低粘度藻酸盐的实例，
Figure BDA0003920371870000032
LF 10/60(FMC BioPolymer)是具有较高粘度的藻酸盐的实例。为了获得合适的溶解和释放曲线，混合具有不同粘度的藻酸盐可能是合适的。二价阳离子(例如Ca)的藻酸盐通常较不易溶解，并且可用于本发明组合物中以支持活性剂的特定释放曲线，其优选与一种或多种一价阳离子的藻酸盐组合。
在一个方面，本发明的组合物的基质形成剂包含至少50重量％的藻酸盐或其盐，例如50至90重量％的藻酸盐或其盐。
本发明的组合物可包含基质形成剂，所述基质形成剂还包含至少一种另外的食品级或药物级的药学上可接受的胶或凝胶形成多糖，其优选地选自β-葡聚糖(包括各种级别的β(1-3)β(1-4)葡聚糖)、黄原胶、角叉菜胶、甲基纤维素、凝胶多糖、普鲁兰多糖、麦芽糖糊精、瓜尔胶、阿拉伯树胶和类似的多糖，以及适用时的它们合适的盐。
本发明组合物的填充剂包含纤维材料，其可以是天然或合成来源的。纤维优选源自植物、藻类或真菌，并且可以是天然的或用生物方法或化学方法改性的。在优选的方面，纤维材料是植物纤维，更优选地，填充剂包含天然或改性纤维素纤维，最优选包含至少一种微晶纤维素。可设想在组合物的填充剂中包含许多化学改性纤维素，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
在各种实施方式中，包含在填充剂中的植物纤维可以源自茶、咖啡、烟草、可可、玉米、竹子、燕麦、大麦、黑麦、甜菜、药草、荞麦、马铃薯、番茄、茄子、花椰菜、苹果、巴拉圭茶或各种来源的纤维素纤维等中的一种。植物纤维可以是天然的或用各种生物或化学方法改性的。烟草纤维可以根据用于白度和/或减少亚硝胺的各种常规技术加工。
合适的
Figure BDA0003920371870000041
(MCC)可选自：
Figure BDA0003920371870000042
类别PH-100、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH-200、PH-300、PH-302；
Figure BDA0003920371870000043
类别101、102、12、20；
Figure BDA0003920371870000044
类别50M和90M；
Figure BDA0003920371870000045
类别，例如
Figure BDA0003920371870000046
90M等；以及它们的混合物。对于本发明组合物的实施方式，其中需要水溶性微晶纤维素(例如用于鼻腔的粉末组合物)，合适类别的胶体微晶纤维素是Cas No.51395-75-6的类别，例如各种品牌的
Figure BDA0003920371870000047
优选的这种胶体胶凝MCC的市售产品名为FEIYUN XW591。
在本发明组合物的实施方式中，填充剂包含多元醇，优选地，所述多元醇选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇和/或异麦芽糖醇、乳糖醇和赤藓糖醇中的一种或多种。合适地，本发明的组合物包含填充剂，该填充剂包含植物纤维材料和5至70重量％的多元醇。根据一个实例，填充剂包含甘露醇和至少一种微晶纤维素。根据本发明使用的此类锭剂或片剂的其它实例，填充剂可仅仅是所定义的多元醇。
在涉及用于鼻腔的粉末状组合物的本发明的实施方式中，填充剂可包含选自纤维素衍生物、淀粉衍生物和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种的粘膜粘附剂，优选地，所述粘膜粘附剂选自淀粉羟乙酸钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。合适的淀粉是玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉和改性或未改性淀粉。
在涉及用于鼻腔中的粉末状组合物的本发明的实施方式中，所述组合物包含具有例如0.01至2mm、或0.05至0.5mm、或0.02至0.2mm或0.01至0.1mm的受控平均尺寸(直径)的粉末颗粒。对于组合物，粉末颗粒尺寸的优化考虑到了避免气溶胶化和当颗粒尺寸接近<10μm时危险的无意的粉末分布到肺，以及避免大颗粒尺寸超过约几毫米的不充分的顺应性和分布。
通常，本发明的组合物可用于活性剂，所述活性剂可以是通常不被认为是药物的治疗性或非治疗性物质，例如自然疗法制剂、兴奋剂或营养品。适于通过本发明组合物单独或组合施用的治疗性生物活性物质的实例包括尿失禁剂、抗组胺剂、止痛剂、抗炎剂、止吐剂、抗癫痫剂、血管扩张剂、镇咳剂和祛痰剂、镇痉剂、激素、利尿剂、抗低血压剂、支气管扩张剂、抗炎类固醇、抗生素、镇静剂、CNS-活性物质、减充血剂、轻泻剂和抗酸剂。通常，所述组合物可用作药物递送剂型，用于患有导致不能接受用于吞咽的常规片剂的并发症如无意识、严重偏头痛、急性中风或胃肠阻塞的患者。合适的非治疗剂的实例是咖啡因、酒精粉末、酒精、维生素B12、维生素C、维生素E、
Figure BDA0003920371870000051
辅酶Q10、硒、谷胱甘肽、α-硫辛酸、叶酸、人参、花粉提取物、抗氧化剂、矿物质、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、俄罗斯根(Russian root)和玫瑰根等。
在一个方面，生物活性剂是烟碱或大麻素，例如Δ9-四氢大麻酚(THC)或大麻二酚(CBD)。术语烟碱包括合成烟碱和来自烟草植物如烟草属(Nicotiana)或其它植物来源的烟碱提取物，并且包括任何固体或液体形式的烟碱或烟碱衍生物，例如诸如无定形、结晶、多晶型等物理形式或诸如异构体和对映异构体等化学形式，以及其任何药学上可接受的盐、复合物或溶剂化物。本文的烟碱形式包括烟碱碱和/或烟碱盐，例如烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱硫酸盐、烟碱氯化锌(一水合物)和烟碱水杨酸盐。
以游离碱计算，烟碱存在的浓度通常为约0.1重量％至约5重量％，例如约0.1重量％至约4重量％、约0.1％至约3重量％、约0.1重量％至约2重量％、约0.1重量％至约1重量％、约0.1重量％至约0.75重量％、约0.2重量％至约0.5重量％或约0.2重量％至约0.4重量％。与本发明组合物一起使用的烟碱或其盐优选具有高纯度，例如99.5％的纯度。
本发明的组合物还包含选自增塑剂、pH调节剂、防腐剂、味道或风味增强剂、着色剂和甜味剂中的至少一种赋形剂。
增塑剂选自例如聚乙二醇、丙二醇、甘油和山梨糖醇。优选的增塑剂是山梨糖醇，可选地与一部分甘油一起。
pH调节剂能够在组合物中保持至少6.5的pH，并且实例为碳酸盐，包括单碳酸盐、碳酸氢盐和倍半碳酸盐，以及生理上可接受的酸的其它碱/碱金属盐，例如乙酸盐、甘氨酸盐、葡糖酸盐、硼酸盐、甘油磷酸盐或弱有机酸如柠檬酸、磷酸盐、金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，以及它们的混合物。合适的pH调节剂的实例是碳酸氢钠和碳酸钠及其混合物。优选的是，在生产组合物时的pH较高，例如pH为8-9，但pH调节剂应能够在储存和消费期间保持pH>6.5。
防腐剂可选自食品和制药工业中批准的试剂，例如山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、乳酸和生理上可接受的盐。优选的防腐剂是山梨酸钾。
味道或风味增强剂包括氯化铵、精油(包括切碎的花、叶、果皮或浆化的完整果实的蒸馏、溶剂提取或冷榨取物，其包含醇、酯、醛和内酯的混合物)或香精(包括精油的稀释溶液或合成化学共混物的混合物)，以匹配来自例如佛手柑、桉树、橙子、橘子、柑橘、柠檬、胡椒薄荷、薄荷、薄荷醇、甘草、冬青、烟草、咖啡、香草、酸橙、苹果、桃子及其混合物的所需风味。其它实例包括酿造品和烈酒的人造和天然风味剂，例如法国白兰地、威士忌、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、白葡萄酒和葡萄酒、桉树、甘草和薄荷醇。
着色剂可选自含有吸收光的化学基团的染料，包括例如靛蓝胭脂红、苋菜红、赤藓红、炭黑、二氧化钛及其任何混合物等染料。
甜味剂或质地改善剂可以是糖醇，包括甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇和/或异麦芽酮糖醇；天然甜味剂，例如优选在口中不可发酵的糖；或人工甜味剂，例如阿斯巴甜、安赛蜜K、糖精、环磺酸盐、甜菊提取物和其它类似试剂。
在一个方面，组合物包含小于50％的基质形成剂，适于递送至鼻腔并且包含小于20重量％的水，优选1至15重量％的水。粉末颗粒具有0.01至2mm的尺寸范围。在该方面的一个实施方式中，填料包含水溶性纤维素，优选水溶性微晶纤维素，更优选水溶性和水不溶性微晶纤维素的组合。
在一个方面，组合物包含小于50％的基质形成剂，适于与口腔粘膜接触并包含至少30重量％的水，优选至少40重量％的水。优选地，填充剂选自微晶纤维素和植物纤维中的至少一种。优选地，组合物包含40至60重量％的水。此种高含水量组合物特别可用作常规的鼻烟产品，其通过容易地形成剂量或在小袋中使用而给予高使用者顺应性。
在另一方面，其中组合物包含小于50％的基质形成剂并且适于与口腔的粘膜接触，组合物包含小于40重量％的水。填充剂还选自微晶纤维素和植物纤维中的至少一种，优选地，组合物包含1至30重量％的水。
在另一个方面，组合物包含超过50％的基质形成剂，并且被构造为适于活性剂的经粘膜递送的膜。膜组合物具有0.01至7mm、优选0.01至3mm的厚度，并且可选地包含增塑剂。在一个实施方式中，这些组合物包含0.05至20重量％、优选5至10重量％的填充剂，优选填充剂是微晶纤维素和增塑剂，优选地，增塑剂选自山梨醇和甘油中的至少一种。
填充剂和其它指定赋形剂的组分和量可根据最终产品的所需性质而变化，例如以获得口或鼻用的吸引力。
在适于口用的一个实施方式中，组合物包含：作为基质形成剂的烟碱、藻酸盐及其合适的盐；包含微晶纤维素的填充剂；至少40重量％水；pH调节剂；包含柠檬酸铵的抗氧化剂；和选自一种或多种防腐剂、味道/风味增强剂和甜味剂的其它赋形剂。
在适于口用的另一个实施方式中，组合物包含：作为基质形成剂的烟碱、藻酸盐及其合适的盐；包含微晶纤维素和可选的其它植物纤维的填充剂；40至60重量％水；pH调节剂；包含柠檬酸铵的抗氧化剂；和选自一种或多种防腐剂、味道/风味增强剂和甜味剂的其它赋形剂。
在适于口用的另一个实施方式中，组合物包含：烟碱；包含藻酸盐及其合适的盐和一种或多种其它另外的药学上可接受的胶的基质形成剂；包含微晶纤维素、多元醇(优选甘露醇)和可选的其它植物纤维的填充剂；40至60重量％水；pH调节剂；包含柠檬酸铵的抗氧化剂；和选自一种或多种防腐剂、味道/风味增强剂和甜味剂的其它赋形剂。
在适于口用的另一个实施方式中，组合物包含：烟碱；0.5至10重量％作为基质形成剂的藻酸盐及其合适的盐；40至90重量％包含微晶纤维素和可选的其它植物纤维的填充剂；40至60重量％水；作为pH调节剂的碳酸氢钠；0.1至5重量％作为抗氧化剂的柠檬酸铵；和选自一种或多种防腐剂、味道/风味增强剂和甜味剂的其它赋形剂。
在适于口用的另一个实施方式中，组合物包含：烟碱；小于40重量％作为基质形成剂的藻酸盐及其合适的盐；包含微晶纤维素和可选的植物纤维的填充剂；40至60重量％水；作为pH调节剂的碳酸氢钠；作为抗氧化剂的柠檬酸铵；和选自一种或多种防腐剂、味道/风味增强剂和甜味剂的其它赋形剂。
在又一个实施方式中，组合物包含：0.5至1.5重量％的烟碱；0.5至1重量％的抗氧化剂，其包含柠檬酸铵，优选柠檬酸三铵；0.5至10重量％的基质形成剂；40至50％的填充剂；40至50重量％的水；和选自一种或多种pH调节剂、防腐剂、味道/风味增强剂和甜味剂的其它赋形剂。
在适合作为在口腔中逐渐溶解的锭剂的本发明的实施方式中，所述组合物包含：烟碱；1至30重量％的水；50至90重量％的基质形成剂，其包含藻酸盐和可选的如所定义的其它基质形成剂；包含柠檬酸铵的抗氧化剂；和1至40重量％的填充剂。
在适于鼻用的一个实施方式中，组合物包含：烟碱；作为基质形成剂的藻酸盐及其合适的盐；包含至少部分水溶性纤维素的填充剂；小于20重量％水；pH调节剂；包含柠檬酸铵的抗氧化剂；和选自一种或多种防腐剂、味道/风味增强剂和甜味剂的其它赋形剂。
在适于鼻用的一个实施方式中，组合物是颗粒尺寸小于约2mm的粉末，并且包含：烟碱；作为基质形成剂的藻酸盐及其合适的盐；包含至少部分水溶性纤维素的填充剂；小于20重量％的水；pH调节剂；形成螯合物的抗氧化剂；和选自一种或多种防腐剂、味道/风味增强剂和甜味剂的其它赋形剂。
在适于鼻用的另一个实施方式中，组合物是颗粒尺寸为0.01至2mm的粉末，其包含：烟碱；作为基质形成剂的藻酸盐及其合适的盐；包含至少部分水溶性纤维素的填充剂；1至15重量％的水；作为pH调节剂的碳酸氢钠；形成螯合物的抗氧化剂，优选作为抗氧化剂的柠檬酸铵；和选自一种或多种防腐剂、味道/风味增强剂和甜味剂的其它赋形剂。
在以下详细描述中将更全面地例示这些和其它实施方式。
在另一个总的方面，本发明涉及生产用于口腔和鼻腔的组合物的方法。所述方法包括将填充剂与基质形成剂、抗氧化剂和可选的味道或风味增强剂中的至少一种干混合；将所述干混合物与包含pH调节剂的第一水溶液混合；添加包含防腐剂、味道或风味增强剂和甜味剂中的至少一种的第二水溶液；添加包含烟碱的第三水溶液，并且最后将所有添加的组分与适量的水(例如至少30重量％的水)混合成混合物。
在该方法的一个实施方式中，第一步中的填充剂与基质形成剂、抗氧化剂和可选的味道或风味增强剂干混合。
在该方法的一个实施方式中，第一步中的填充剂与抗氧化剂和可选的味道或风味增强剂干混合，并且第三水溶液包含基质形成剂烟碱。
在一个替代方案中，该方法可以被配置成通过对所得混合物进行一个或多个进一步加工步骤来生产鼻用的粉末组合物，所述加工步骤包括干燥成(例如喷雾干燥)具有小于20重量％的水(例如1至15重量％的水)的颗粒尺寸小于1mm的粉末。
在另一个替代方案中，该方法可以被配置成通过对所得混合物进行一个或多个进一步加工步骤来生产用于口腔的组合物，所述加工步骤利用以下中的至少一种工艺：在小袋中填充、形成片剂或锭剂、挤出、冲压、浇铸、模制、注射模制、捏合、纺丝、成膜、稀释成可喷雾式剂型、成型以及与咀嚼型胶姆糖基础剂混合。
本发明的详细和示例性描述
如在本文中的概述和示例性内容中使用的，重量百分比(重量％)意指总组合物的重量百分比。
下表1进一步示出了包含合适赋形剂的口或鼻用组合物的实例。
表1
成分 用途 量(重量％)
水 加湿 2-70％
氯化钠 味道 <15％
微晶纤维素 填充剂 5-95％
碳酸氢钠/碳酸钠 pH调节剂 <2％
藻酸钠 基质形成剂 <5％
氯化铵 风味 <2％
山梨酸钾 防腐剂 <0.2％
木糖醇 甜味剂 <5％
安赛蜜K/Stevia 甜味剂 <0.5％
薄荷醇/绿薄荷/柠檬/其它 风味 <8％
柠檬酸三铵，CAS No.3458-72-8 抗氧化剂 <5％
烟碱 活性剂 <20％
表2中示出用所述方法制备的组合物产品的具体实例。
表2
Figure BDA0003920371870000111
实施例1
测试根据表2的组合物的烟碱稳定性，所述组合物不含风味剂，含有约1％的烟碱，pH为8.5，适于包装在小袋中作为用于口腔的鼻烟型产品。在40℃和75％相对湿度下在9周的过程(相当于在25℃下10个月)中比较80g表2的组合物和基于烟草的市售鼻烟产品的样品(参见表3)。对于表3中所示的组合物，将等量的不同的形成螯合物的抗氧化剂和形成非复合物的抗氧化剂与市售产品进行比较。
表3
Figure BDA0003920371870000121
表3显示出本发明组合物的藻酸钠和抗氧化剂使得烟碱稳定性显著增加。该结果表明，本发明组合物的包含藻酸钠的基质形成剂具有与天然烟草纤维相当的保留烟碱的能力。在该实施例中还可以看出柠檬酸铵相比于抗坏血酸钙的积极效果。在表3中还可以看出形成非复合物的抗氧化剂BHT(丁基羟基甲苯)的负面影响。总之，包含藻酸盐的基质形成剂和复合粘合抗氧化剂的组合提供了烟碱的有效长期稳定性。
实施例2
根据表2用上文概述的两种具体方法制备具有约1重量％的烟碱的产品。在方法1中，在第一步中将藻酸钠与MCC填充剂干混合，并在第三步中加入烟碱溶液。方法1的产品包含0.7重量％的藻酸钠。在方法2中，作为第三步骤，将藻酸钠加入到包含烟碱的溶液中。来自方法2的产品包含0.7％的藻酸钠。将产品包装在常规的鼻烟袋中，并用市售的不含烟草的烟碱产品CP1作为基准，CP1包含微晶纤维素作为填充剂，但不包含任何藻酸钠作为基质形成剂。研究根据本发明制备的产品和CP1的稳定性和烟碱释放。
为了测试本发明的组合物的烟碱释放能力，具有产品的小袋如上文所述用方法1和方法2制备并与CP1比较。产品由应答者口服测试，在限定的时间段后取出并加工以保留烟碱。将消耗的小袋切到100ml玻璃瓶中，并与5ml Milli-Q水一起暴露于超声5分钟。此后，加入100ml的0.05M氢氧化钾溶液，摇动样品，然后暴露于超声60分钟。将样品在振动台上摇动过夜，并在第二天再暴露于超声30分钟。然后将样品离心并稀释至所需水平，加入内标，然后通过LC/MS/MS分析样品。三次测试的平均结果示于下表4中。
表4
Figure BDA0003920371870000131
表4显示出本发明组合物的基质形成剂的量可用于控制烟碱的释放速率。制造组合物的替代方法可用于控制结合到基质形成剂的藻酸盐上的烟碱的量。表8的结果显示出，当作为制造过程中的第三(最终)步骤一起添加烟碱与基质形成剂时，获得的结合的烟碱的量较高。
实施例3
为了进一步评价本发明的抗氧化剂的稳定效果，根据表2的配方和根据实施例2的方法1制备具有约1重量％的烟碱的产品。在具有和不具有柠檬酸铵抗氧化剂的情况下制备这些产品，并与实施例2中的相同市售产品(CP1)进行比较。对于稳定性测试，将产品全部置于40℃和75％湿度的加热箱中9周(代表室温下7个月)。烟碱损失、pH和含水量的测试结果示于下表5至表7中。
表5
Figure BDA0003920371870000141
表6
Figure BDA0003920371870000142
表7
Figure BDA0003920371870000143
表5至表7的结果证明了包含柠檬酸铵抗氧化剂的本发明组合物的稳定能力。

Claims (21)

1.一种用于口腔或鼻腔的pH为至少6.5的组合物，其包含：选自烟碱和大麻素的活性剂，包含藻酸盐及其合适的盐的基质形成剂，填充剂，和抗氧化剂，所述抗氧化剂在pH为至少6.5时为有效的复合粘合剂，所述抗氧化剂包含至少一种柠檬酸铵或其盐。
2.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述基质形成剂包含至少一种另外的药学上可接受的胶，所述胶优选地选自β-葡聚糖、黄原胶、角叉菜胶、甲基纤维素、凝胶多糖和普鲁兰多糖。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述基质形成剂包含至少50重量％的藻酸盐及其合适的盐。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物包含5重量％至95重量％的填充剂，所述填充剂包含至少一种植物纤维，更优选地，所述填充剂包含天然或改性纤维素纤维，最优选包含至少一种微晶纤维素。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述填充剂还包含多元醇，优选地，所述多元醇选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇和/或异麦芽糖醇、乳糖醇和赤藓糖醇中的一种或多种。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含选自防腐剂、味道或风味增强剂、pH调节剂、增塑剂和甜味剂中的至少一种赋形剂。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含小于50重量％、优选小于40重量％的所述基质形成剂。
8.如前述权利要求中任一项所述的粉末组合物，其适于递送至鼻腔，包含小于20重量％的水，优选1至15重量％的水。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述粉末颗粒具有0.01至2mm的尺寸范围。
10.如权利要求8或9的组合物，其中所述填充剂包含水溶性纤维素，优选水溶性微晶纤维素，更优选水溶性和水不溶性微晶纤维素的组合。
11.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其适于与口腔粘膜接触，包含至少30重量％、优选至少40重量％的水和包含微晶纤维素和其它植物纤维中的至少一种的填充剂。
12.如权利要求12所述的组合物，其包含40至60重量％的水。
13.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其适于与口腔粘膜接触，包含小于40重量％的水和选自微晶纤维素和其它植物纤维中的至少一种的填充剂，优选地，所述组合物包含1至40重量％的水。
14.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其被构造成适于经粘膜递送活性剂的膜，所述膜具有0.01至7mm的厚度，包含至少50重量％的所述基质形成剂和可选的增塑剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其包含0.1至20重量％、优选5至10重量％的填充剂，优选地，所述填充剂为微晶纤维素和增塑剂，优选地，所述增塑剂选自山梨醇和甘油中的至少一种。
16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述藻酸盐是藻酸钠。
17.一种制造权利要求1至16中任一项所述的组合物的方法，其包括：
(i)将填充剂与基质形成剂、抗氧化剂和可选的至少一种味道或风味增强剂中的至少一种干混合；
(ii)将所述干混合物与包含pH调节剂的第一水溶液混合；
(iii)添加包含防腐剂、味道或风味增强剂和甜味剂中的至少一种的第二水溶液；
(iv)添加包含活性剂的第三水溶液，并将所有添加的组分与适量的水混合成混合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中将所述填充剂与所述基质形成剂、抗氧化剂和可选的至少一种味道或风味增强剂干混合。
19.如权利要求17所述的方法，其包括将所述填充剂、抗氧化剂和可选的至少一种味道或风味增强剂干混合，并且其中所述第三水溶液包含基质形成剂和活性剂。
20.如权利要求17至19中任一项所述的方法，其被配置成通过对所得混合物进行一个或多个进一步加工步骤来生产鼻用的粉末组合物，所述加工步骤包括干燥成具有小于15重量％的水的颗粒尺寸小于2mm的粉末。
21.如权利要求17至19中任一项所述的方法，其被配置成通过对所得混合物进行一种或多种进一步加工方法来生产用于口腔的组合物，所述加工方法利用以下中的至少一种：在小袋中填充、形成片剂或锭剂、挤出、冲压、浇铸、模制、注射模制、捏合纺丝、成膜、以及与咀嚼型胶姆糖基础剂混合。
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