KR20220164725A - 구강 또는 비강 사용을 위한 신규 조성물 - Google Patents
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Abstract
구강 또는 비강에 사용하기 위한 조성물이 개시된다. 상기 조성물은 생물학적 활성제, β-글루칸을 포함하는 매트릭스 형성제 및 충전제를 포함한다. 상기 조성물은 항산화제, 보존제, 맛 또는 향미 증진제, pH 조절제, 가소제 및 감미제와 같은 추가적인 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 조성물의 제조 방법이 또한 개시된다.
Description
본 발명은 생물학적 활성제, 곡물 β-글루칸을 포함하는 매트릭스 형성제 및 충전제를 포함하는 구강 또는 비강에서 사용하기 위한 조성물, 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
구강 및 비강으로의 약학적 활성제의 전달은 일반적으로 신속한 치료 개시를 달성하고 위장 시스템의 대사 활성 및 초회 통과 대사를 피하기 위한 바람직한 투여 경로이다. 구강을 통한 치료에서 환자에게 적합한 투여 형태를 얻기 위해 로젠지, 설하 정제, 츄잉 검, 협측 패치 또는 파우치와 같은 수많은 고체 투여 형태가 개발되었다. 이러한 고체 투여 형태는 전형적으로 활성제, 충전제, 결합제, 윤활제, 그리고 활성제의 점막접착성, 기호성, 순응도 및 방출을 보조하는 기타 성분들을 포함한다.
무연 담배 및 니코틴 제품의 공급업체 및 개발자들은 구강 또는 비강을 통해 니코틴을 전달하도록 구성된 수많은 제품을 개발해 왔다. 담배 제품에는 예를 들어 씹는 담배, 습한 무연 담배, 스누스 및 구강 또는 비강으로 사용되는 마른 코담배가 포함된다. 비-담배 제품은 담배에서 추출한 순수 니코틴 또는 예시된 바와 같이 경구 또는 비강 투여 형태에 적합한 첨가제와 배합된 합성 니코틴에 의존한다. 비-담배 구강 투여 제형은 예를 들어 섬유상 충전제, 및 결합제로서 작용하는 매트릭스 형성제에 의존할 수 있다. 니코틴(3-(1-메틸-2-피롤리디닐)피리딘)은 열, 산소 및 빛의 영향으로 분해되기 쉬운 휘발성 화합물이다. 이러한 이유로, 구강 내 니코틴의 바람직한 방출 속도를 허용하고 사용자에게 적합하면서도 제조 중 분해를 방지하고 니코틴의 적절한 저장 안정성을 제공하는 제품으로서 적절한 비-담배 투여 제형을 찾는 것이 기술적 과제이다. 이러한 이유로 니코틴 투여 제형의 개발자들는 담배를 대체하면서도 소비자를 위한 바람직한 방출 프로파일 및 높은 순응도 및 연장된 저장 수명을 지원하는 새로운 제제를 찾고 있다.
WO 2010/011445는 니코틴과 같은 활성제의 전달에 적합한 경구용 식물 섬유 제품을 개시하고 있다. 매트릭스 형성제로서 알기네이트의 혼입은 제품에 바람직한 방출 특성 및 쉽게 반응하는 활성제의 적절한 안정화를 제공한다.
WO 2010/104464는 구강에서 사용하기 위해 파우치에 봉입된 니코틴과 같은 활성제를 포함하는 알기네이트 입자를 개시하고 있다.
WO 2015/051308 및 US 2015/0098996은 40중량% 이상의 수용성 섬유가 주로 말토덱스트린이고 15% 미만의 물을 포함하는 담배 또는 니코틴 로젠지를 개시하고 있다. 그러나 니코틴의 저장 수명이나 구강 내 니코틴의 방출 특성에 대해서는 개시된 바가 없다.
EP1622627은 국소 마취제와 같은 제제를 전달하기 위해 구강에서 사용되는 것으로 제안된, 곡물 β-글루칸 및 약제를 포함하는 약학적 조성물을 기재하고 있다. 그러나 이 문헌에서는 그러한 제품이 만들어지거나 실제로 테스트되지 않았으므로 곡물 β-글루칸이 구강 또는 비강으로 활성제를 전달하는 데 적합한 부형제인지 결론을 내릴 수 없다.
US2010/158988은 최대 10%(wt)의 충전제를 포함할 수 있는 곡물 β-글루칸을 기반으로 하는 구강 소모성 건조, 용해성 필름 또는 코팅을 기재하고 있다. 그러나 상기 필름은 니코틴을 구강 또는 비강으로 전달하기에 적합한 니코틴 제품으로의 적응을 보여주지 않았다. EP1790687은 니코틴을 포함할 수 있는 유사한 건조 필름을 기재하지만, 소비자에게 전통적인 담배 제품과 유사한 순응도의 니코틴 투여 제형을 교시하지 않는다.
WO2010091649는 구강 내 사용을 위한 무담배 니코틴 제품에 관한 것으로, pH 값을 기재한다. 그러나 의도적으로 선택된 보조제를 사용한 니코틴의 안정성과 방출에 영향을 미치는 방법에 대한 개시는 없다.
CN10707494는 검 매트릭스, β-글루칸, 감미제, 및 활성제로서 셀룰로오스 레시틴을 포함하는 츄잉 검을 개시하고 있다.
CN104784197 β-글루칸을 포함하는, 활성제 에피갈로카테킨 갈레이트를 전달하는데 특이적인 조성물을 개시한다.
US6499490은 β-글루칸 및 잎담배 추출물을 포함하는 담배 대체 시트 재료를 개시한다.
본 발명의 목적은 생물학적 활성제의 적절한 방출 프로파일을 허용하면서, 제조 및 저장 전반에 걸쳐 활성제의 안정성을 허용하는, 생물학적 활성제를 구강 또는 비강으로 전달하기에 적합한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 활성제의 제어 방출 속도, 및 방출 속도의 적절한 지속 시간을 지원하는, 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 저장 동안 분해되기 쉬운 활성제의 안정화를 촉진하여 비교적 높은 수분 함량을 갖는 조성물에서도 긴 저장 수명을 갖는 안정한 제품을 수득하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 반복적이고 장기간의 노출로 인한 국소 자극 및 부작용을 피하기 위해 구강 또는 비강 점막에 높은 순응도를 갖는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니코틴을 구강 또는 비강으로 전달하기에 적합한 조성물을 제공함으로써, 비교가능한 통상적인 담배 제품 또는 약제학적 제품에 대한 사용자의 기대치를 충족시키는 것이다.
일반적인 측면에서, 본 발명은 생물학적 활성제, β-글루칸을 포함하는 매트릭스 형성제 및 충전제를 포함하는, 구강 또는 비강용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 일반적인 맥락에서, 매트릭스 형성제는 충전제와 함께 생물학적 활성제를 포함하는 응집력 있고 균질한 조성물을 제공할 수 있고, 구강 또는 비강과 접촉시 활성제의 제어가능하고 바람직한 방출 프로파일에 기여하면서도 이러한 약품에 안정화 효과를 발휘하는 데 기여할 수 있다. 안정화 효과 및 방출 프로파일은 한 측면에서 충전제와의 상호작용 또는 상승작용, 예를 들어 매트릭스 형성제와 충전제의 섬유 사이의 상호작용 또는 상승작용에 의해 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물에서, 활성제와 매트릭스 형성제 사이의 상호작용을 이용하여 방출 속도를 조정 및 제어할 수 있다.
본 발명의 매트릭스 형성제는 또한 조성물에서 생물학적 활성제를 제어된 방식으로 결합하는 데 사용된다. 예를 들어, 활성제가 니코틴인 경우, 매트릭스 형성제는 제어된 양의 니코틴이 유리된, 결합되지 않은 니코틴이 되도록, 및 제어된 양의 니코틴이 매트릭스 형성제로부터 점진적으로 제어가능하게 방출되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물에서 매트릭스 형성제의 양을 증가시킴으로써 더 많은 니코틴이 결합되고 점차적으로 방출된다. 따라서, 조성물은 구강 또는 비강에 투여되는 만족스러운 초기 용량의 니코틴을 사용자에게 제공하고, 미리 결정된 기간 동안 조성물로부터 니코틴의 점진적인 방출을 제공하도록 개발될 수 있다. 니코틴 제품의 경우 매트릭스 형성제를 사용하여 다양한 사용자 규정 준수 요청을 충족할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 조성물은 50%(wt) 미만의 매트릭스 형성제, 예를 들어 40%(wt) 미만 또는 30%(wt) 미만 및 20%(wt) 미만, 또는 0.1 내지 10%(wt), 또는 0.5 내지 5%(wt)의 매트릭스 형성제를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 50%(wt) 초과의 매트릭스 형성제, 예를 들어 50 내지 90%(wt), 또는 50 내지 70%(wt) 의 매트릭스 형성제를 포함한다.
또한, 이러한 일반적인 맥락에서, 충전제는 예를 들어 구강의 다른 부분에서 사용자의 순응성을 허용하고/하거나 조성물의 편리한 제조, 취급 및 투여를 돕기 위해 주로 조성물의 부피 및 형태에 기여할 것이다. 실시양태에서, 충전제는 또한 매트릭스 형성제와 긍정적으로 상호작용하여 제제(들)를 안정화하고 바람직한 방출 특성을 유도할 수 있다.
조성물의 β-글루칸은 곡물(cereal) 및 효모를 포함하는 다양한 공급원으로부터 얻을 수 있고, 30% 이상의 β(1-3) β(1-4) 글루칸, 바람직하게는 70 내지 99 또는 거의 100%의 β(1- 3) β(1-4) 글루칸을 포함한다. β-글루칸은 곡물, 보다 바람직하게는 귀리(oat)에서 얻는 것이 바람직하다. 곡물 β-글루칸은 Journal of Food Science, 2017, 82(9) (G Maheshwari et al) 및 Chemical Engineering and Processing, 2014, 84, page 90-97 (O Benito-Romαn et al)에 기재된 방법에 의해 적절하게 높은 등급으로 정제될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 조성물은 50%(중량) 이상의 β-글루칸을 포함하는 매트릭스 형성제를 포함한다. 본 발명의 조성물은, 바람직하게는 알기네이트 및 그의 적합한 염, 잔탄, 카라기난, 메틸 셀룰로오스, 커드란(curdlan), 풀루란, 구아 검, 아라비아 검 및 유사한 다당류로부터 선택되는, 식품 또는 약제학적 등급의 다당류를 형성하는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 허용되는 검 또는 겔을 더욱 포함하는 매트릭스 형성제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 추가적인 검은 알기네이트 염, 보다 바람직하게는 소듐 알기네이트이다.
본 발명의 조성물의 충전제는 천연 또는 합성 공급원일 수 있는, 섬유 재료를 포함한다. 섬유는 바람직하게는 식물, 조류 또는 진균류에서 유래하며, 자연적인 것이거나 생물공정 또는 화학적 방법으로 변형될 수 있다. 바람직한 측면에서, 섬유 재료는 식물 섬유이고, 보다 바람직하게는 충전제는 천연 또는 개질된 셀룰로오스 섬유, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다.
다양한 구체예에서, 충전제에 포함된 식물 섬유는 차, 커피, 담배, 코코아, 옥수수, 대나무, 귀리, 보리, 호밀, 사탕무, 허브, 메밀, 감자, 토마토, 가지, 콜리플라워, 사과, 예르바 마테(yerba mate) 또는 셀룰로오스 섬유 다양한 공급원 등에서 유래될 수 있다. 식물 섬유는 자연적이거나 다양한 생물학적 또는 화학적 방법으로 변형될 수 있다. 담배 섬유는 백색도를 위한 및/또는 니트로사민의 감소를 위한 다양한 통상적인 기술에 따라 처리될 수 있다.
충전제에 적합한 미세결정질 셀룰로오스(MCC)는 AVICEL® 등급 PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302, VIVACEL® 등급 101, 102, 12, 20; EMOCEL® 등급 50M 및 90M, HiCel® 등급, 예를 들어 HiCel® 90M 등 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다. 수용성 미세결정질 셀룰로오스가 바람직한 본 발명의 조성물의 실시양태인 경우, 다양한 등급의 TABULOSE®와 같은, 콜로이드 미세결정질 셀룰로오스 등급이 유용하다.
비강에 사용하기 위한 분말화 조성물과 같이 수용성 미세결정질 셀룰로오스가 바람직한 본 발명의 조성물의 실시양태인 경우, 콜로이드 미세결정질 셀룰로오스의 적합한 등급은, Cas No. 51395-75-6 등급, 예를 들어 다양한 브랜드의 TABULOSE® 이다. 바람직한 이러한 콜로이드 겔화 MCC는 FEIYUN XW591이라는 상품명을 갖는다.
본 발명의 조성물의 실시양태에서, 충전제는 폴리올, 바람직하게는 하나 이상의 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및/또는 이소말티톨, 락티톨 및 에리트리톨로부터 선택된 폴리올을 포함한다. 적합하게는, 본 발명의 조성물은 식물 섬유 재료 및 5 내지 70%(wt)의 폴리올을 포함하고, 바람직하게는 충전제는 만니톨 및 하나 이상의 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다.
비강에 사용하기 위한 분말화 조성물에 관한 본 발명의 실시양태에서, 충전제는 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리돈 중 하나 이상에서 선택되는 점막접착제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 점막접착제는 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 중 하나 이상에서 선택된다. 이러한 실시양태에서 충전제는 구아 검 또는 전분을 포함할 수 있다. 적합한 전분은 옥수수 전분, 전호화 전분, 히드록시프로필 전분 및 변성 또는 비변성 전분이다.
비강에 사용하기 위한 분말 조성물에 관한 본 발명의 실시양태에서, 조성물은 0.01 내지 2 mm, 또는 0.05 내지 0.5 mm, 또는 0.02 내지 0.2 mm, 또는 0.01 내지 0.1 mm 와 같은, 제어된 평균 크기(직경)를 갖는 분말 입자를 포함한다. 조성물의 경우, 분말 입자 크기는 에어로졸화를 방지하고 입자 크기가 <10 ㎛ 에 접근할 때 폐로의 부주의한 분말 분포의 위험을 고려하고 크기가 약 수 밀리미터를 초과하는 큰 입자에 대한 불충분한 순응도 및 분포를 피하기 위해 최적화된다.
생물학적 활성제는 치료제이거나, 자연요법 제제, 각성제 또는 기능식품과 같이 일반적으로 약제로 간주되지 않는 비-치료적 물질일 수 있다. 본 발명의 조성물에 의해 단독으로 또는 조합하여 투여될 수 있는 치료학적 생물학적 활성 물질의 예는, 요실금 제제; 항히스타민제, 진통제, 항염증제, 항구토제, 항간질제, 혈관 확장제, 진해제 및 거담제, 항경련제, 호르몬, 이뇨제, 항고혈압제, 기관지 확장제, 항염증 스테로이드, 항생제, 진정제, CNS-활성 물질, 칸나비노이드, 예를 들어 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 칸나비디올(CBD), 충혈 완화제, 완하제 및 제산제를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 무의식, 중증 편두통, 급성 뇌졸중 또는 위장 폐쇄와 같은 삼킴에 대한 통상적인 테이블을 수용할 수 없도록 하는 합병증으로 고통받는 환자를 위한 약물 전달 투여 형태로서 유용하다. 적합한 비-료제의 예로는 카페인, 알코올 분말, 에탄올, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 E, Bioperin®, 코엔자임 Q10, 셀레늄, 글루타티온, 알파 리포폰산, 엽산, 인삼, 꽃가루 추출물, 항산화제, 미네랄, 파라세타몰, 아세틸 살리실산, 러시아 뿌리(Russian root) 및 장미 뿌리 등이 있다.
본 발명의 실시양태에서, 조성물은 6.5 이상의 pH, 바람직하게는 8 내지 9의 pH를 가지며 생물학적 활성제는 니코틴 또는 THC와 같은 칸나비노이드이다.
실시양태에서, 생물학적 활성제는 니코틴이다. 용어 니코틴은 합성 니코틴 및 담배 식물, 예를 들어 니코티나 속 또는 다른 식물 공급원 유래의 니코틴 추출물을 포함하며, 니코틴 뿐만 아니라, 임의의 고체 또는 액체 형태, 예를 들어 무정형, 결정질, 다형체 등과 같은 물리적 형태 또는 이성질체 및 거울상 이성질체 등과 같은 화학적 형태, 및 임의의 약학적으로 허용되는 염, 착물 또는 용매화물 형태의 니코틴 유도체를 포함한다. 본원에서 용어 니코틴은 또한 니코틴 염기 및/또는 이의 염, 예를 들어 니코틴 염산염, 니코틴 이염산염, 니코틴 모노타르트레이트, 니코틴 바이타르트레이트, 니코틴 설페이트, 니코틴 염화아연(일수화물) 및 니코틴 살리실레이트를 포함한다.
니코틴은 전형적으로 유리 염기로서 계산시 약 0.1%(wt) 내지 약 5%(wt), 예를 들어, 약 0.1%(wt) 내지 약 4%(wt), 약 0.1%(wt) 내지 약 3%(wt), 약 0.1%(wt) 내지 약 2%(wt), 약 0.1%(wt) 내지 약 1%(wt), 약 0.1%(wt) 내지 약 0.75% (wt), 약 0.2%(wt) 내지 약 0.5%(wt) 또는 약 0.2%(wt) 내지 약 0.4%(wt)의 농도로 존재한다. 본 발명의 조성물과 함께 사용되는 니코틴 또는 이의 염은 고순도, 바람직하게는 99.5% 순도이다.
본 발명의 조성물의 항산화제는 6.5 이상의 pH, 예컨대 pH 8 내지 9에서 효과적인 항산화제이고, 바람직하게는 항산화제가 착물 결합 항산화제(complex binding antioxidant)이고, 보다 바람직하게는 항산화제는 아스코르베이트의 알칼리 및/또는 알칼리 토금속 염, 칼슘 시트레이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 말레에이트, 칼슘 타르트레이트, Ca-diNa-EDTA, 칼슘 포스페이트 및 암모늄 시트레이트 중 하나 이상에서 선택되고, 보다 바람직하게는 항산화제는 소듐 아스코르빌 포스페이트, 칼륨 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 칼슘 아스코르빌 포스페이트, 마그네슘 아스코르베이트에서 선택되는 아스코르베이트이다. 가장 바람직하게는, 항산화제는 칼슘 아스코르베이트이다. 이러한 유형의 항산화제는 생물학적 활성제가 니코틴일 때 일반적으로 바람직하다. 그러나, 다른 유형의 활성제들이, 적절한 저장 안정성을 얻기 위해 상보적이거나 상이한 항산화제 또는 항산화제 시스템을 필요로 할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 가소제, pH 조절제, 보존제, 맛 또는 향미 증진제, 착색제 및 감미제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
가소제는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 소르비톨일 수 있다. 바람직한 가소제는, 선택적으로 글리세롤의 일부를 가진, 소르비톨이다.
pH 조절제는 조성물에서 pH를 6.5 이상으로 유지할 수 있고, 모노카보네이트, 바이카보네이트 및 세스퀴카보네이트를 포함하는 카보네이트, 및 생리학적으로 허용되는 산의 기타 알칼리/알칼리성 금속 염을 예시할 수 있으며, 이때 상기 생리학적으로 허용되는 산은 예를 들어 아세테이트, 글리시네이트, 글루코네이트, 보레이트, 글리세로포스페이트 또는 약 유기산, 예를 들어 시트르산, 포스포네이트, 금속 수산화물, 예를 들어 소듐 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드, 및 이들의 혼합물이다. 적합한 pH 조절제의 예는 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트 및 이들의 혼합물이다. pH는, pH 8 내지 9와 같이, 조성물 생산 시 더 높은 것이 바람직하지만, pH 조절제는 저장 및 소비 전반에 걸쳐 pH>6.5 를 유지할 수 있어야 한다.
보존제는 소르브산, 소르베이트, 벤조산, 락트산 및 생리학적으로 허용되는 염과 같은 식품 및 제약 산업에서 승인된 제제로부터 선택될 수 있다. 바람직한 보존제는 칼륨 소르베이트이다.
맛 또는 향미 증진제는, 염화암모늄, 잘게 썬 꽃, 잎, 껍질 또는 펄프화된 전체 과일의 알코올, 에스테르, 알데히드 및 락톤 혼합물을 포함하는 증류, 용제 추출 또는 저온 표현을 포함하는 에센셜 오일, 또는 예를 들어 베르가못, 유칼립투스, 오렌지, 만다린, 감귤류, 레몬, 페퍼민트, 민트, 멘톨, 감초, 윈터그린, 담배, 커피, 바닐라, 라임, 사과, 복숭아 및 이들의 혼합물로부터 원하는 풍미를 일치시키기 위한 합성 화학 블렌드의 혼합물을 포함하는 에센스를 포함한다. 추가적인 예에는 양조주 및 주류의 인공 및 천연 풍미, 예를 들어, 코냑, 위스키, 롬, 진, 셰리, 포트 및 와인; 유칼립투스, 감초, 및 멘톨이 포함된다.
착색제는 예를 들어 인디고 카민, 아마란스, 에리트로신, 카본 블랙, 이산화티타늄 및 이들의 임의의 혼합물과 같은 염료를 포함하는, 광을 흡수하는 화학기를 함유하는 염료로부터 선택될 수 있다.
감미제는 입안에서 발효되지 않는 천연 감미제이거나, 인공 감미제, 예를 들어 아스파탐, 아세설팜 K, 사카린, 시클라메이트, 스테비아 추출물 및 기타 유사한 제제일 수 있다.
본 발명의 측면에서, 조성물은 비강으로 전달하기에 적합한 분말 조성물이고 정의된 매트릭스 형성제의 50% 미만, 바람직하게는 0.5 내지 5%(wt)을 포함하고, 20%(wt) 미만의 물, 바람직하게는 1 내지 15%(wt)의 물을 포함한다. 이러한 조성물의 분말 입자는 0.01 내지 5mm, 또는 바람직하게는 0.05 내지 2mm의 크기 범위를 갖는다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 충전제는 수용성 셀룰로오스, 바람직하게는 수용성 미세결정질 셀룰로오스, 보다 바람직하게는 수용성 및 수불용성 미세결정질 셀룰로오스의 조합물을 포함한다. 이러한 조성물은 상기 정의된 바와 같은 활성제, 충전제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 비강 사용에 적합한 한 실시양태에서, 조성물은 니코틴, 매트릭스 형성제로서 β-글루칸, 적어도 부분적으로 수용성인 셀룰로오스를 포함하는 충전제, 20%(wt) 미만의 물, pH 조절제, 항산화제, 및 하나 이상의 보존제, 맛/향미 증진제 및 감미제에서 선택되는 기타 부형제를 포함한다. 비강 사용에 적합한 한 실시양태에서, 조성물은 입자 크기가 약 2mm 미만인 분말이고, 니코틴, 매트릭스 형성제로서 β-글루칸, 적어도 부분적으로 수용성 셀룰로오스를 포함하는 충전제, 20%(wt) 미만의 물, pH 조절제, 항산화제, 및 하나 이상의 보존제, 맛/향미 증진제 및 감미제에서 선택되는 기타 부형제를 포함한다. 비강 사용에 적합한 또 다른 실시양태에서, 조성물은 입자 크기가 0.01 내지 5 mm 범위인 분말이고, 니코틴, 매트릭스 형성제로서 β-글루칸, 적어도 부분적으로 수용성 셀룰로오스를 포함하는 충전제, 1 내지 15%(wt)의 물, pH 조절제로서 소듐 바이카보네이트, 항산화제로서 칼슘 아스코르베이트, 및 하나 이상의 보존제, 맛/향미 증진제 및 감미제에서 선택되는 기타 부형제를 포함한다
본 발명의 측면에서, 조성물은 점막과의 접촉에 의해 구강으로 전달되도록 조정된다. 이러한 조성물은 상기 정의된 바와 같은 매트릭스 형성제를 50% 미만, 바람직하게는 0.1 내지 10%(wt), 보다 바람직하게는 0.5 내지 5%(wt) 포함하고, 30%(wt) 이상의 물, 바람직하게는 40 내지 60%(wt)의 물을 포함한다. 이러한 조성물은 상기 정의된 바와 같은 활성제, 충전제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 실시양태에서, 조성물은 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 충전제를 40%(wt) 이상 포함한다. 적합하게는, 이러한 조성물은 규정된 양의 조성물이 파우치에 포장된 스누스 제품과 같은 통상적인 담배 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 조성물의 한 실시양태에서, 조성물은 니코틴, 매트릭스 형성제로서의 β-글루칸, 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 충전제, 30%(w) 이상의 물, pH 조절제, 항산화제, 및 하나 이상의 보존제, 맛/향미 증진제 및 감미제에서 선택되는 기타 부형제를 포함한다. 이러한 조성물의 한 실시양태에서, 조성물은 니코틴, 매트릭스 형성제로서 β-글루칸, 미세결정질 셀룰로오스 및 선택적으로 만니톨 및/또는 기타 식물 섬유를 포함하는 충전제, 40 내지 60%(wt)의 물, pH 조절제, 항산화제, 및 하나 이상의 보존제, 맛/향미 증진제 및 감미제에서 선택되는 기타 부형제를 포함한다. 이러한 조성물의 한 실시양태에서, 조성물은 니코틴, β-글루칸 및 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가의 약학적으로/영양적으로 허용되는 검을 포함하는 매트릭스 형성제, 미세결정질 셀룰로오스 및 선택적으로 만니톨 및/또는 기타 식물 섬유를 포함하는 충전제, 40 내지 60%(wt)의 물, pH 조절제, 항산화제, 및 하나 이상의 보존제, 맛/향미 증진제 및 감미제에서 선택되는 기타 부형제를 포함한다.
본 발명의 측면에서, 조성물은 타액과 접촉하여 점차적으로 용해되는 로젠지 또는 정제로서 구강으로 전달되도록 조정된다. 조성물은 30%(wt) 미만의 물, 바람직하게는 1 내지 30%(wt)의 물을 포함하는, 전술한 바와 같은 50% 이상의 매트릭스 형성제를 포함한다. 이러한 조성물은 상기 정의된 바와 같은 활성제, 충전제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스를 포함할 수 있고, 특정 실시양태에서, 로젠지는 활성제를 포함하는 코팅을 가질 수 있으며, 바람직하게는 점진적 방출이 확립되기 전에 초기 빠른 투여를 제공하도록 설계된 니코틴을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 조성물은 50% 초과의 매트릭스 형성제를 포함하고 활성제의 경점막 전달에 적합한 필름으로 구성된다. 상기 필름 조성물은 0.01 내지 7mm의 두께를 가지며, 선택적으로 가소제를 포함한다. 한 실시양태에서, 이들 조성물은 0.05 내지 20%(wt), 바람직하게는 5 내지 10%(wt)의 충전제를 포함하고, 바람직하게는 충전제는 미세결정질 셀룰로오스 및 가소제이고, 바람직하게는 가소제는 소르비톨 및 글리세롤 중 하나 이상에서 선택된다.
충전제 및 기타 명명된 부형제의 성분 및 양은, 예를 들어 구강 또는 비강 사용을 위한 매력을 얻기 위해 최종 제품의 원하는 특성에 따라 달라질 수 있다.
이들 및 다른 실시양태는 다음의 상세한 설명에서 더욱 완전하게 예시될 것이다.
또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 구강 및 비강에서 사용하기 위한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 충전제, 및 매트릭스 형성제 및 항산화제 중 하나 이상을 건조 혼합하는 단계; 건조 혼합물을 pH 조절제를 포함하는 제1 수용액과 혼합하는 단계; 보존제, 맛 또는 향미 증진제 및 감미제 중 하나 이상을 포함하는 제2 수용액을 첨가하는 단계; 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함하는 제3 수용액을 첨가하고, 첨가된 모든 성분을 적절한 양의 물과 함께 혼합물에 최종 혼합하는 단계를 포함한다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 제1 단계의 충전제는 매트릭스 형성제 및 항산화제와 건조 혼합된다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 제1 단계의 충전제는 항산화제와 건조 혼합되고, 제3 수용액은 매트릭스 형성제 및 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함한다.
하나의 대안에서 방법은, 생성된 혼합물의 하나 이상의 추가 가공 단계, 예를 들어 20% 미만의 물(wt), 예를 들어 1 내지 15%(wt)의 물을 사용하여 약 1mm 이하의 입자 크기의 분말로 분무 건조하는 단계에 의해 비강용 분말 조성물을 생성하도록 구성될 수 있다.
다른 대안에서, 상기 방법은 파우치 충전, 정제 또는 로젠지 성형, 압출, 펀칭, 캐스팅, 성형(moulding), 사출 성형(injection moulding), 혼련 방사(kneading spinning), 필름 성형 및 츄잉검 베이스와의 혼합 중 하나 이상을 사용하여 생성된 혼합물의 하나 이상의 추가 가공 방법에 의해 구강용 조성물을 생성하도록 구성될 수 있다.
하기 표 1은 적합한 부형제를 포함하는 경구 또는 비강 조성물의 예를 추가로 예시한다.
| 성분 | 용도 | 함량 (wt %) |
| 물 | 가습 | 2-70% |
| 염화나트륨 | 맛 | <15% |
| 미세결정질 셀룰로오스 | 충전제 | 5-95% |
| 소듐 바이카보네이트/카보네이트 | pH 조절제 | <2% |
| 베타-글루칸 >70% 순도 | 매트릭스 형성제 | <5% |
| 염화암모늄 | 향미제 | <2% |
| 칼륨 소르베이트 | 보존제 | <0.2% |
| 자일리톨 | 감미제 | <5% |
| 아세설팜 K/스테비아 | 감미제 | <0.5% |
| 멘톨/스피어민트/레몬/기타 | 향미제 | <5% |
| 칼슘 아스코르베이트 | 항산화제 | <5% |
| 니코틴 | 활성제 | <20% |
실시예 1
전술한 방법으로 만든 조성물 제품의 구체적인 예가 표 2에 나와 있다.
| 성분 | 용도 | 함량 (wt %) |
| 물 | 가습 | 45.93 |
| 미세결정질 셀룰로오스 | 충전제 | 42.10 |
| 염화나트륨 | 맛 | 5.22 |
| 향미제 | 냄새와 맛 | 1.86 |
| 자일리톨 | 감미제/충전제 | 1.74 |
| 니코틴 | 활성제 | 0.89 |
| 98% 순도의 귀리 베타-글루칸 (Xi'an Retalin Biotechnology, Xi'an, China) | 매트릭스 형성제 | 0.70 |
| 칼슘 아스코르베이트 | 항산화제 | 0.70 |
| 염화암모늄 | 맛 | 0.35 |
| 소듐 바이카보네이트 | pH 조절제 | 0.26 |
| 칼륨 소르베이트 | 보존제 | 0.2 |
| 아세설팜 K | 감미제 | 0.07 |
약 8.5의 pH를 가질 수 있으며 구강 내 사용을 위한 스누스 타입 제품으로서 파우치에 포장되기에 적합한, 향미가 없는 표 2의 조성물에 대해 니코틴의 안정성을 테스트하였다. 표 2의 조성물 80g과 담배를 기반으로 한 상업용 스누스 제품의 샘플을 40℃ 및 75% 상대 습도에서 9주 동안 비교하였다(상대 습도를 조정하지 않은 상태에서 25°C에서 10개월에 해당함).
| 표 2의 조성물 | 상업용 제품 | |
| 수분 함량% (wt) | 45.93 | 41.9 |
| 초기 니코틴 함량(mg) | 1.1 | 1.0 |
| 9주후 니코틴 함량 (mg) | 1.1 | 0.74 |
표 3은 본 발명의 조성물의 베타-글루칸 및 항산화제가 니코틴 안정성의 상당한 증가를 초래함을 입증한다. 표 2의 조성과 유사하지만 항산화제가 없는 조성물을 사용한 이전의 테스트는 상업용 담배 기반 제품과 비슷한 니코틴 안정성을 보여준다. 이 결과는 본 발명의 조성물에 따른 β-글루칸을 포함하는 매트릭스 형성제가 천연 담배 섬유와 유사한 니코틴 보존 능력을 갖는다는 것을 나타낸다. 결론적으로, β-글루칸을 포함하는 매트릭스 형성제와 킬레이트 결합 항산화제의 조합은 니코틴의 효과적인 장기간 안정성을 제공한다.
실시예 2
| 성분 | 용도 | 함량 (wt %) |
| 자일리톨 | 충전제 | 31.0 |
| 구아검/아라비아검 | 매트릭스 형성제 | 31.0 |
| 말토덱스트린 | 매트릭스 형성제 | 31.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 윤활제 | 1.0 |
| 니코틴 | 활성제 | 0.4 |
| 98% 순도의 귀리 베타-글루칸 (Xi'an Retalin Biotechnology, Xi'an, China) | 매트릭스 형성제 | 0.7 |
| 아세설팜 K | 감미제 | 0.3 |
| 소듐 바이카보네이트 | pH 조절제 | 0.4 |
| 아니스 오일 | 방향제 | 0.2 |
| 꿀향/멘톨/민트 | 방향제 | 4 |
표 4는 매트릭스 형성제로서 베타-글루칸을 포함하는 로젠지 또는 수용성 정제의 예를 나타낸다.
로젠지 또는 정제는 표 4의 모든 성분을 건조 혼합하여 제조하고, 생성된 생성물을 통상적인 정제 성형기로 옮기고 고압으로 처리하여 정제/로젠지로 성형한다. 정제는 분무 코팅되고 코팅 팬에서 건조되어 감미제, 방향제 및 유사한 제제를 포함하는 바람직한 맛의 코팅을 수득한다. 코팅은 초기 용량을 제공하기 위해 선택적으로 니코틴을 포함할 수 있다.
실시예 3
0.89%(wt)의 니코틴, 약 41%(wt)의 물, 매트릭스 형성제로서 1 또는 2%의 베타-글루칸을 포함하는 본 발명 및 표 1에 따른 제품. 상기 제품은 위에서 설명한 두 가지 대안적 방법으로 만들어졌다. 공정 1에서, 베타-글루칸은 단계 1에서 충전물과 건조 혼합되고 단계 3에서 니코틴 용액이 첨가된다. 공정 1의 생성물은 1%(wt)의 베타-글루칸을 포함한다. 공정 2에서는, 단계 3에서 베타-글루칸 1% 또는 2%(wt) 을 니코틴을 포함하는 용액에 첨가한다. 공정 2의 생성물은 1 또는 2%(wt) 베타-글루칸을 포함한다. 상기 제품들은 기존의 스누스 파우치에 포장되었으며 충전제로서 미세결정질 셀룰로오스를 포함하지만 매트릭스 형성제로 베타-글루칸을 포함하지 않는 2개의 상업용 무-담배(tobacco free) 니코틴 제품인, 각각 CP1 및 CP2로 벤치마킹되었다. 본 발명에 따른 생성물, CP1 및 CP2의 안정성 및 니코틴 방출을 연구하였다. 안정성 테스트를 위해 모든 제품을 40℃, 75% 습도의 가열 캐비닛에 9주동안 넣었다 (상온에서 7개월을 나타냄).
| 초기 니코틴 함량 % (wt) | 7개월 후 니코틴 함량 | % 니코틴 소실 | |
| 공정 1의 제품 | 0.89 | 0.75 | 20 |
| CP1 | 1 | 0.74 | 26 |
| CP2 | 0.61 | 0.46 | 25 |
| 초기 pH | 7개월 후 pH | % pH 감소 | |
| 공정 1의 제품 | 7.6 | 7.4 | 3 |
| CP1 | 8.4 | 7.9 | 6 |
| CP2 | 8.3 | 8 | 4 |
| 초기 수분 함량 % (wt) | 7개월 후 수분 함량 % (wt) | % 변화 | |
| 공정 1의 제품 | 41.2 | 43.9 | +7 |
| CP1 | 41.9 | 39.8 | -5 |
| CP2 | 45.3 | 47.9 | +6 |
표 5 내지 7의 결과는 베타 글루칸과 함께 매트릭스 형성제를 포함하는 본 발명에 따른 생성물이, CP1 또는 CP2보다 저장 동안 니코틴 및 pH 값 둘 다를 유의적으로 더 양호하게 안정화시킴을 나타낸다. 제품 간 수분 함량의 차이는 충전제가 다르기 때문에 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 니코틴 방출 능력을 시험하기 위해, 제품을 포함하는 파우치를 공정 1 및 공정 2로 전술한 바와 같이 제조하고 CP1과 비교하였다. 제품은 응답자에 의해 구두로 테스트하였으며, 정해진 기간 후에 꺼내어 남아있는 니코틴을 처리하였다. 소비된 파우치를 100ml 유리병에 잘게 썰어 Milli-Q 물 5ml와 함께 초음파에 5분간 노출시켰다. 그 후 0.05M 칼륨 하이드록사이드 용액 100ml를 가하고 시료를 흔든 후 초음파에 60분간 노출시킨다. 샘플을 진동 테이블에서 밤새 교반하고 다음 날 추가로 30분 동안 초음파에 노출시킨다. 그 후 샘플을 원심분리하여 원하는 수준으로 희석하고 내부 표준물질을 첨가한 다음 샘플을 LC/MS/MS로 분석하였다. 3가지 시험의 평균 결과를 아래의 표 8에 나타내었다.
| 초기 니코틴 함량 (mg/g) | 38분후 니코틴 함량 (mg/g) | 니코틴의 방출 (mg/g) | 매트릭스 형성제에 결합된 니코틴 | |
| 공정 1의 제품, 1%(wt) 베타-글루칸 | 8.1 | 2.8 | 5.3 (65%) | 44% |
| 공정 2의 제품, 1%(wt) 베타-글루칸 | 8.1 | 4.4 | 3.7 (45%) | 55% |
| 공정 2의 제품, 2%(wt) 베타-글루칸 | 8.1 | 5.1 | 3.0 (37%) | 63% |
| CP1 | 8.9 | 5.7 | 3.2 (36%) | N/A |
표 8은 본 발명의 조성물의 매트릭스 형성제의 양이 니코틴의 방출 속도를 제어하는데 사용될 수 있음을 입증한다. 예를 들어, 베타 글루칸의 양을 1%에서 2%(wt)로 두 배로 늘리면 38분 동안 매트릭스 형성제에 결합된 니코틴이 18% 더 많이 생성된다. 또한, 조성물의 제조 방법을 사용하여 매트릭스 형성제의 베타-글루칸에 결합된 니코틴의 양을 제어할 수 있다. 표 8의 결과는 니코틴이 제조 공정의 단계 3의 최종 단계로서 매트릭스 형성제와 함께 첨가될 때 더 많은 양의 결합 니코틴이 수득됨을 입증한다.
Claims (24)
- 생물학적 활성제, β-글루칸을 포함하는 매트릭스 형성제 및 충전제를 포함하는, 구강 또는 비강용 조성물.
- 제1항에 있어서,
pH가 6.5 이상이고, 생물학적 활성제가 니코틴 또는 칸나비노이드인, 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
베타-글루칸이 30% 이상의 β(1-3) β(1-4) 글루칸, 바람직하게는 70 내지 100%의 β(1-3) β(1-4) 글루칸을 포함하고, 바람직하게는 β-글루칸은 곡물 β-글루칸, 바람직하게는 귀리로부터 얻어지는 곡물 β-글루칸인, 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
매트릭스 형성제가 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용되는 검, 바람직하게는 알기네이트 및 그의 염, 잔탄, 카라기난, 메틸 셀룰로오스, 커드란(curdlan) 및 풀루란으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용되는 검을 포함하고, 바람직하게는 추가적인 검이 알기네이트 염, 보다 바람직하게는 소듐 알기네이트인, 조성물. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
매트릭스 형성제가 50%(중량) 이상의 곡물 β-글루칸을 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
pH 6.5 이상에서 효과적인 항산화제, 바람직하게는 pH 8 내지 9에서 효과적인 항산화제를 포함하고, 바람직하게는 항산화제가 착물 결합 항산화제(complex binding antioxidant), 바람직하게는 아스코르베이트의 알칼리 및/또는 알칼리 토금속 염, 칼슘 시트레이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 말레에이트, 칼슘 타르트레이트, Ca-diNa-EDTA, 칼슘 포스페이트 및 암모늄 시트레이트 중 하나 이상에서 선택되는 착물 결합 항산화제이고, 보다 바람직하게는 항산화제는 칼슘 아스코르베이트인, 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
충전제가 섬유 재료를 포함하고, 바람직하게는 섬유 재료가 식물 섬유이고, 보다 바람직하게 충전제가 천연 또는 개질된 셀룰로오스 섬유이고, 가장 바람직하게 하나 이상의 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
충전제가 폴리올, 바람직하게는 하나 이상의 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및/또는 이소말티톨, 락티톨 및 에리트리톨로부터 선택된 폴리올을 포함하는 것인, 조성물. - 제8항에 있어서,
식물 섬유 재료 및 5 내지 70%(wt)의 폴리올을 포함하는 충전제를 포함하며, 바람직하게는 충전제가 만니톨 및 하나 이상의 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
보존제, 맛 또는 향미 증진제, pH 조절제, 가소제 및 감미제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
50%(wt) 미만, 바람직하게는 40%(wt) 미만의 매트릭스 형성제를 포함하는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
20%(wt) 미만의 물, 바람직하게는 1 내지 15%(wt)의 물을 포함하는, 비강으로의 전달에 적합한 분말 조성물인, 조성물. - 제12항에 있어서,
분말 입자의 크기가 0.01 내지 2 mm인, 조성물. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
충전제가 수용성 셀룰로오스, 바람직하게는 수용성 미세결정질 셀룰로오스, 보다 바람직하게는 수용성 및 수불용성 미세결정질 셀룰로오스의 조합물을 포함하는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
30%(wt) 이상의 물 및 충전제로서 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 충전제를 포함하는, 구강의 점막과 접촉하도록 구성된, 조성물. - 제15항에 있어서,
40 내지 60%(wt)의 물을 포함하는 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
1 내지 30%(wt)의 물 및 충전제로서 미세결정질 셀룰로오스, 식물 섬유 및 폴리올 중 하나 이상을 포함하는 충전제를 포함하는, 로젠지 또는 정제로서 구강에서 사용하기에 적합한 조성물로서, 바람직하게는 조성물이 50%(wt) 이상의 매트릭스 형성제를 포함하는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
50%(wt) 이상의 매트릭스 형성제 및 선택적으로 가소제를 포함하는, 두께가 0.01 내지 7 mm인 활성제의 경점막 전달에 적합한 필름으로 구성된, 조성물. - 제18항에 있어서,
0.1 내지 20%(wt), 바람직하게는 5 내지 10%(wt)의 충전제를 포함하고, 바람직하게는 충전제는 미세결정질 셀룰로오스 및 가소제이고, 바람직하게는 가소제는 소르비톨과 글리세롤 중 하나 이상을 포함하는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서,
(i) 충전제, 및 매트릭스 형성제 및 항산화제 중 하나 이상을 건조 혼합하는 단계;
(ii) 건조 혼합물을 pH 조절제를 포함하는 제1 수용액과 혼합하는 단계;
(iii) 보존제, 맛 또는 향미 증진제 및 감미제 중 하나 이상을 포함하는 제2 수용액을 첨가하는 단계;
(iv) 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함하는 제3 수용액을 첨가하고, 첨가된 모든 성분을 적절한 양의 물과 함께 혼합물에 혼합하는 단계. - 제20항에 있어서,
충전제가 매트릭스 형성제 및 항산화제와 함께 건조 혼합되는 것인, 방법. - 제20항에 있어서,
충전제 및 항산화제를 건조 혼합하는 단계를 포함하고, 제3 수용액이 매트릭스 형성제 및 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함하는 것인, 방법. - 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
생성된 혼합물의 하나 이상의 추가 가공 단계에 의해 비강용 분말 조성물을 생성하도록 구성된 방법으로서, 15% 미만의 물(wt)을 사용하여 2mm 미만의 입자 크기의 분말로 건조하는 단계를 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
파우치 충전, 정제 또는 로젠지 성형, 압출, 펀칭, 캐스팅, 성형(moulding), 사출 성형(injection moulding), 혼련 방사(kneading spinning), 필름 성형 및 츄잉검 베이스와의 혼합 중 하나 이상을 사용한, 생성된 혼합물의 하나 이상의 추가 가공 방법에 의해 구강용 조성물을 생성하도록 구성된 것인, 방법.
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