KR20100017820A - 아미노산으로 완충된 경구 니코틴 제형 - Google Patents

아미노산으로 완충된 경구 니코틴 제형 Download PDF

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KR20100017820A
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oral dosage
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스벤-뵈리에 안데르손
군나르 베르옌그렌
벵트 보손
안드레아스 후예르트
프레드리크 니클라손
롤란드 올손
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맥닐 에이비
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Abstract

구강에서 경점막 흡수에 의해 대상에게 임의의 형태의 니코틴을 전달하기 위한, 임의의 형태의 니코틴을 포함하는 경구 제약 제형이 제공되고, 상기 경구 제형은 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 적어도 하나의 내인성 아미노산으로 완충된다. 또한, 임의의 형태의 니코틴의 경구 전달 방법, 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키는 방법, 및 경구 제형의 제조 방법, 대상의 구강에서의 니코틴의 경점막 흡수에 있어서의 상기 경구 제형의 용도, 및 담배 또는 니코틴 의존성, 알츠하이머병, 크론병, 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 상기에 따른 경구 제형의 제조에 있어서의 니코틴의 용도가 고려된다.
담배, 니코틴, 경구 제약 제형, 아미노산, 구강

Description

아미노산으로 완충된 경구 니코틴 제형{Oral nicotine formulation buffered with amino acid}
본 발명은 대상에게의 니코틴의 구강내 전달을 위한 니코틴-함유 제약 제형에 관한 것이다. 제형은 완충제로서 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 내인성 아미노산이 특히 중요하다. 또한, 니코틴 전달을 위한 방법 및 시스템뿐만 아니라 상기 제형의 용도 및 생산도 또한 고려된다.
담배 의존성 및 그의 감소가 바람직한 목표이다. 최근에, 흡연의 유해한 영향의 인식과 함께, 정부 기관 및 각종 보건 단체 및 다른 이해 기구에서는 수많은 캠페인 및 프로그램에 의해 흡연으로 인해 발생하는 건강에 대한 유해 효과에 대한 정보를 배포해 왔다. 더욱이, 그리고 이러한 유해한 영향의 인식의 결과로서, 흡연율을 감소시키려는 시도를 하는 많은 프로그램이 존재했다.
니코틴은 유기 화합물이며, 담배의 주요 알칼로이드이다. 니코틴은 궐련(cigarette), 시가 및 코담배 (snuff) 등에 사용되는 담배 내의 주요한 중독성 성분이다. 또한, 니코틴은 중독성 약물이며, 흡연자들은 잠시 금연에 성공한 후에 강한 재흡연 경향을 특징적으로 나타낸다. 니코틴은 커피 및 차 유래의 카페인 다음으로, 전세계적으로 두 번째로 많이 사용되는 약물이다.
흡연과 관련된 주요 문제는 건강에 대한 그의 막대한 관련성이다. 흡연 관련 질환은 연간 약 3백만 내지 4백만의 사망자를 초래하는 것으로 추정된다. 문헌[Centers for Disease Control and Prevention, cigarette smoking among adults - United States, 1995 MMWR 1997; 46:1217-1220]에 따르면, 미국에서 약 500,000명이 담배 사용으로 인해 매년 사망한다. 사실상, 지나친 흡연은 지금 전세계적으로 주요한 건강 문제 중 하나로서 인식된다. 흡연에 대한 이러한 냉엄한 결과는 많은 의료 단체 및 보건 당국으로 하여금 담배 사용에 대한 매우 강력한 조치를 취하도록 하였다.
흡연이 오늘날 많은 선진국에서 감소되고 있지만, 당해 사회가 전세계적으로 두 번째로 많이 사용되는 약물을 어떻게 제거할 수 있는지를 찾는 것은 어렵다. 흡연율은 많은 나라, 특히 저개발 국가들에서 여전히 상승하고 있다.
심한 흡연자가 할 수 있는 가장 유리한 것은 완전히 금연하거나 적어도 흡연을 감소시키는 것이다. 그러나, 실험에 의하면 대부분의 흡연자들은 이것이 매우 어렵다는 것을 알게 됨이 나타나는데, 그 이유는 대부분, 흡연이 의존 장애 또는 갈망(craving)으로 이어지기 때문이다. 세계 보건 기구(World Health Organization, "WHO")는 장애에 관한 국제 분류(International Classification of Disorder) 중에 담배 의존성(Tobacco Dependence)으로 불리는 진단(diagnosis)을 두었다. 미국 정신 의학회(American Psychiatric Association)와 같은 기타의 것 은 중독을 니코틴 의존성(Nicotine Dependence)이라 부른다. 금연에 있어서의 이들 어려움은 심한 흡연자들이 니코틴에 의존한다는 사실에 기인하는 것으로 일반적으로 받아들여진다. 그러나, 건강과 관련된 가장 중요한 위험 인자는 담배를 피우는 동안에 형성되는 물질, 예를 들어 발암성 타르 생성물, 일산화탄소, N-니트로사민, 알데히드, 및 시안화수소산이다.
니코틴의 영향
니코틴은 담배 식물로부터 유래되는 중독성 유독성 알칼로이드 C5H4NC4H7NCH3이다. 또한, 니코틴은 살충제(insecticide)로서 사용된다. 니코틴의 투여 (예를 들어, 궐련, 시가 또는 파이프의 흡연 형태)는 흡연자에게 기분좋은 느낌을 줄 수 있다. 그러나, 흡연은 건강에 해롭고, 따라서 흡연으로부터 벗어나는 것을 용이하게 하기 위하여 사용되고/되거나 흡연을 대체하는 것으로서 사용될 수 있는, 기분좋고 무해한 방식으로 니코틴을 투여하는 대안적인 방법을 고안하는 것이 바람직하다.
궐련을 피울 때, 니코틴은 흡연자의 혈액 내로 신속하게 흡수되어, 흡입 후 약 10초 내에 뇌에 도달한다. 니코틴의 신속한 흡수는 사용자에게 빠른 만족감, 또는 자극(kick)을 준다. 이 만족감은 보통 궐련을 피우는 시간 동안 그리고 그 후 소정의 기간 동안 지속된다. 흡연의 유독성, 독성, 발암성, 및 중독성 성질은 끽연 습관을 고쳐 주는 데 이용될 수 있는 방법, 조성물 및 장치의 개발에 대한 강한 동기를 제공하였다.
니코틴 대체품
흡연을 줄이는 하나의 방법은 흡연에 의한 것 이외의 형태 또는 방식으로 니코틴을 제공하는 것이며, 몇몇 제품이 이러한 요구를 충족시키기 위해 개발되었다. 니코틴 함유 제형은 현재, 담배 의존성에 대한 지배적인 치료제이다.
흡연율 감소를 성취하는 데 있어서의 성공은 기존에 알려진 제품을 사용하면 상대적으로 불충분하였다. 당해 기술 분야의 현재 상황은 행동적 접근과 약리학적 접근 둘 모두를 포함한다. 단지 흡연율을 감소시키기 위해 몇몇 행동적 또는 약리학적 접근을 이용한 후, 처음에 금연한 흡연자 중 80%를 넘는 흡연자가 일반적으로 재흡연하게 되고, 약 1년의 기간 내에 이들의 종전의 흡연율로 흡연 습관이 되돌아온다.
금연하려는 이들에게 도움이 되는 것으로서, 몇몇의 방법과, 시판되는 형태의 니코틴 대체품이 있다. 대상의 담배 사용에 대한 욕구를 감소시키기 위한, 니코틴 또는 그의 유도체를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 몇 가지 방법 및 수단이 기술되어 있으며, 이는 예를 들어, 미국 특허 제5,810,018호 (경구 니코틴-함유 스프레이), 미국 특허 제5,939,100호 (니코틴-함유 미소구체(microsphere)) 및 미국 특허 제4,967,773호 (니코틴-함유 로젠지)에 기재된 바와 같다.
니코틴-함유 점비제(nose drop)가 보고되어 있다 (문헌[Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983)]; 문헌[Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)]). 그러나, 점비제는 투여하기가 어려워 직장 또는 기타 공공 장소에서 사용하기에 편리하지 않다. 분무함으로써 직접 비강 내로 전달하여 니코틴을 투여하는 방법은 미국 특허 제4,579,858호, 독일 특 허 제32 41 437호 및 국제특허 공개 WO 93/12764호로부터 알려져 있다. 그러나, 비내 니코틴 제형의 사용에 의해 국소적 비 자극이 있을 수 있다. 또한, 투여에서의 어려움은 투여되는 니코틴 용량을 예측할 수 없게 한다.
니코틴의 경피 투여를 위한 피부 패치의 사용이 보고되어 있다 (문헌[Rose, Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press]). 오늘날 광범위하게 사용 중인 니코틴-함유 피부 패치는 국소 자극을 일으킬 수 있으며, 니코틴의 흡수가 느리고 피부 혈류에 의해 영향을 받는다.
또한, 궐련과 유사한 흡입 장치가 니코틴 증기를 흡수하기 위한 것으로 알려져 있으며, 이는 미국 특허 제5,167,242호에 제안된 바와 같다. 상기 수단 및 방법은 니코틴 중독과 관련된 문제에 대처한다.
흡연 대용품으로서 및/또는 금연 보조품으로서 사용되는 그리고 니코틴을 기재로 하는 하나의 성공적인 제품은 츄잉 검 니코레트(Nicorette)(등록상표)이다. 이 제품은 미국 식약청(Food and Drug Administration, FDA)에 의해 승인된 최초의 니코틴 대체 형태 중 하나이며, 여전히 가장 많이 사용되는 니코틴 대체품 중 하나이다. 니코레트(등록상표) 츄잉 검은 수년간 약 60개국에서 시판되어 왔다. 이 츄잉 검에서, 니코틴은 검 베이스 중에 분산된 불용성 양이온 교환제 (폴라크릴렉스(polacrilex))와의 복합체 형태로 존재한다. 니코틴은 씹는 것에 의해 검에서 서서히 방출되며, 씹는 기법에 따라, 즉 천천히 씹느냐 또는 활발하게 씹느냐에 따라 약 30분 후에 궐련을 피울 때와 유사한 혈장 수준에 도달할 것이다. 이 제품과 관련된 특허는 예를 들어 미국 특허 제3,877,468호, 미국 특허 제3,901,248호 및 미국 특허 제3,845,217호이다.
선행 기술 및 이의 문제
국제특허 공개 WO 02/102357호에는 코팅된 니코틴-함유 츄잉 검이 개시되어 있다. 이 검은 구강 내에서의 니코틴의 개선된 경점막 흡수를 제공한다. 이에 의해 더 많은 궐련-유사 만족감이 달성되어, 흡연에 대한 충동이 보다 빠르게 감소된다. 그러나, 국제특허 공개 WO 02/102357호에 제안된 대부분의 완충제는 오프-노트(off-note)를 갖고, 이러한 오프-노트 맛을 커버하기 위해 하나 이상의 착향제가 당해 검에 첨가될 필요가 있다. 글리신의 소정의 염은 이들 염이 임의의 불쾌한 맛을 갖는지의 여부와 관련된 임의의 언급 없이 완충제 목록에서 언급된다.
국제특허 공개 WO 2005/023227호에는 니코틴이 비-종자형 유기체(non-seed organism) 기원의, 특히 조류, 세균류 및/또는 진균류 유래의 셀룰로오스 내로 및/또는 셀룰로오스 상에 흡수되는 니코틴-함유 조성물이 개시되어 있다. 또한, 국제특허 공개 WO 02/102357호에서와 같이 국제특허 공개 WO 2005/023227호에서 제안된 대부분의 완충제는 오프-노트를 갖는다. 글리신의 소정의 염은 이들 염이 임의의 불쾌한 맛을 갖는지의 여부와 관련된 임의의 언급 없이 완충제 목록에서 언급된다.
문헌[Oqawa Tazuko et al.: "Screening of bitterness-suppressing agents for quinine: The use of molecularly imprinted polymers"; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 94, No. 2 (Feb 2005), 353 -362]은 몇몇 아미노산이 퀴닌의 쓴맛을 억제할 수 있지만, 대부분의 아미노산은 그러한 쓴맛을 억제하지 않는다고 가정한다. 여하튼, 오카와(Oqawa) 등은 니코틴-함유 제형에서 아미노산 의 완충제로서의 어떠한 유용성도 개시하지 않았다. 퀴닌 및 니코틴은 화학적으로 및 약리학적으로 매우 상이한데, 이것은 퀴닌에 대한 교시가 니코틴에 그대로 적용될 수 없음을 의미한다.
완충제로부터의 오프-노트에서의 문제는 경구 전달을 위한 모든 다른 니코틴-함유 제약 제형, 예를 들어 구강 스프레이, 저작성(chewable) 정제, 정제, 로젠지, 츄잉 검, 캡슐, 지질 충전 마이크로 젤(micro gel), 경구 필름, 및 상이한 캔디형 제형에서 발생할 수 있다.
따라서, 사용되는 완충제로부터의 오프-노트를 방지하기 위해 경구 전달을 위한 니코틴-함유 제약 제형을 개선할 필요가 있다. 본 출원에서 신규하고 독창적인 것으로 개시되는 많은 완충 화합물은 이들이 내인성 아미노산이기 때문에, 즉 이들이 인체에 이미 존재하는 것이기 때문에 특히 유용하다.
현재까지 니코틴-함유 제약 제형에서 아미노산의 완충제로서의 유용성에 대해 어떠한 것도 개시되지 않았다. 미국 특허 제5,733,572호는 입증되지 않은 긴 상세한 표에서 언급된 바와 같이 니코틴 및 소정의 아미노산을 추가로 포함할 수 있는 기체 충전된 미소구체를 개시하고 있지만, 상기 아미노산은 완충 목적이 아니라 저장 작용 효과를 성취하기 위한 것이다.
발명의 개요
구강 내에서 용해시키려는 의약품을 제형화할 때에는, 관능적 특성(organoleptic characteristics)이 필수적이다. 또한, 많은 경우, 활성 성분의 충분히 신속한 흡수를 달성할 수 있기 위해서, 구강 내에서 최적의 pH를 수득할 필 요가 있다. 제품 내에 완충제를 사용함으로써, 상기 pH를 조정할 수 있다. 그러나, 제약상 적절한 완충제의 수는 제한되고, 가장 일반적으로 사용되는 완충제들 중 일부는 독특한 오프-노트를 갖는다. 따라서, 하나 이상의 착향제를 통상적으로 제형에 첨가하여, 이들 오프-노트를 커버한다. 더욱이, 착향제는 기분좋은 맛을 갖는 제품을 성취하기 위해서 제형 중에 또한 사용된다. 오프-테이스트(off-taste)를 전혀 갖지 않거나 비교적 온건한 오프-테이스트를 갖는 완충제의 사용 가능성은 제형화 작업을 용이하게 하고, 착향 공정의 복잡성을 감소시킨다. 많은 아미노산 형태의 완충제는 불쾌한 고유한 맛을 갖지 않고, 따라서 경구 흡수를 위한 니코틴-함유 제품 내에 그러한 부형제를 사용하면 유익한 것으로 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
니코틴-함유 제형 내의 완충제를 선택할 때 다른 중요한 기준은 독성이다. 많은 통상적인 아미노산은 통상적인 영양물질에 다량으로 존재하기 때문에 (수 그램/일), 무해한 것으로 분류될 수 있다.
니코틴-함유 제형에 완충제로서 아미노산을 사용할 때의 다른 이점은 불쾌한 냄새가 결여되고, 관심있는 많은 아미노산이 USP/NF와 Ph.Eur 둘 모두에서 모노그래프(monograph)를 갖고, 이들 중 많은 것이 불활성 성분의 FDA-목록에서 발견된다는 것을 포함한다.
대상의 구강 내에서 니코틴의 경점막 흡수를 위해 니코틴을 대상에게 전달하려고 시도할 때 당업계에 알려진 상기 단점을 고려하여, 본 발명은 사용되는 완충제로부터의 오프-노트를 피하면서, 대상의 구강 내에서 니코틴의 경점막 흡수를 위 한, 신규한 개선된 제품, 시스템 및 방법을 제공한다.
본 발명의 목적은 대상의 니코틴의 흡수를 위한 효율적이고 효과적인 제품과, 방법 및 시스템을 제공하고, 그러한 이전에 공지된 제품 및 방법의 단점을 피하는 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 아미노산으로 완충되고 상기 적어도 하나의 아미노산의 pH-조정 능력이 불충분할 경우 pH-조정 화합물을 포함하는, 임의의 형태의 니코틴을 포함하는 경구 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 임의의 형태의 니코틴을 포함하는 경구 제형을 대상의 구강 내로 대상에게 투여하는 단계, 및 필요한 경우 경구 제형 중의 임의의 형태의 니코틴을 구강 내의 타액에 방출시켜 대상의 체순환계 내로 흡수시키는 단계를 포함하는, 임의의 형태의 니코틴을 대상에게 전달하는 방법 및 상기 경구 제형의 제조 방법을 제공한다. 구강 스프레이에서, 니코틴은 직접 이용가능하고, 따라서 상기와 같이 타액 내로 그렇게 방출될 필요가 없다. 따라서, 어구 "필요한 경우"는 상기 문장 및 하기의 대응하는 문장과 청구의 범위에 삽입된다.
또한, 본 발명은 담배 함유 물질을 상기 경구 제형으로 적어도 부분적으로 대체하는 단계, 대상에게 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 경구 제형을 대상의 구강 내로 투여하는 단계, 및 필요한 경우 경구 제형의 임의의 형태의 니코틴을 구강 내의 타액 속에 방출시켜 대상에 의해 흡수시키는 단계를 포함하는, 흡연 또는 담배 함유 물질 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 및/또는 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 상기 경구 제형 및 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 수단을 포함하는, 임의의 형태의 니코틴을 대상에게 전달하는 시스템, 및 상기한 바와 같은 경구 제형 및 흡연이나 또는 달리 담배를 사용하는 것에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 방법을 포함하는, 흡연 또는 달리 담배를 사용하는 것에 대한 충동을 감소시키기 위한 및/또는 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 시스템을 제공한다. 상기 시스템은, 적어도 다른 방법이 구강 스프레이, 비내 스프레이, 경피 패치, 흡입 장치, 로젠지, 정제 및 비경구적 방법, 피하 방법, 및 경점막 방법을 통한 투여, 또는 기타 담배 사용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시스템일 수 있다.
상기 경구 제형 내의 유일한 완충제로서 또는 주요 완충제로서 아미노산을 사용함으로써, 사용되는 완충제로 인한 오프-노트에서의 상기 문제가 해결된다. 또한, 그러한 완충제는 상기 설명한 바와 같이 독성 관점으로부터 적당한 것으로 간주될 수 있다.
정의
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "경구 제형" 또는 유사한 표현은 니코틴을 본질적으로 구강의 점막에 전달하기 위해 구강 내에 넣기에 적합한 모든 제형을 의미하고자 한다.
본 명세서에서 용어 "구강내 전달"은 구강의 임의의 조직에 의한 활성 성분의 흡수에 의한 전신 혈액 순환계 내로의 전달을 의미하고자 한다.
본 명세서에서 "완전한 감소" 또는 "완전한"은 완전한 감소 또는 실질적으로 완전한 감소를 의미하고자 한다.
용어 "제어 방출"은 경구 제형을 활발하게 빠는 것에 의해 또는 그의 다른 조작에 의해 니코틴의 방출량이 제어되고 있는, 대상의 구강 내에서의 경구 제형으로부터의 니코틴의 방출을 의미하고자 한다.
용어 "느린 방출"(slow release)은 예를 들어 수 분 내지 1시간의 시간에 걸쳐 빨거나 다르게 조작할 때, 니코틴이 경구 제형으로부터 방출되는 것을 의미하고자 한다.
용어 "단위 제형"은 하나의 경구 제형 단위를 의미하고자 한다.
용어 "일시적인"은 비영구적인 변화를 의미하고자 하며, 이에 관하여, 특정 기간 후에 관련 상태, 예를 들어 생물학적 또는 생리학적 상태는 상기 변화 전의 그의 값 또는 거동으로 되돌아올 것이다.
본 명세서에서, 용어 "협측" 및 "협측으로"는 구강의 모든 조직 또는 구강의 조직의 임의의 부분에 속하는 것을 의도한다.
유용한 경구 제형
니코틴의 경구 전달용으로 의도되는 대부분의 투여 형태는 선택된 아미노산을 유일한 또는 주요 완충제로서 사용함에 의해 이익을 얻는다. 이들 제형은 예를 들어 구강 스프레이, 츄잉 검, 정제, 용융(melt) 정제, 로젠지, 하드 보일드(hard boiled) 캔디, 츄이(chewy) 캔디, 거미(gummy), 캡슐, 경구 필름, 및 액체, 및 구강내 및 폐 흡입을 위한 분말 제형을 포함한다.
특정 제형은 구강 스프레이이다. 이는 구강의 점막을 통한 니코틴의 신속한 흡수에 유용한 분리된 투여 형태가 있다. 구강 스프레이는 구강 내로 직접 분무되거나 또는 대안적으로 혀 아래에 분무될 수 있다. 하기의 실시예 3에는 본 발명에 따른 구강 스프레이의 제조법이 개시되어 있다.
본 발명에 따른 츄잉 검 내의 검 베이스의 양은 전체 검 코어의 중량을 기준으로 약 15 내지 80%이며, 바람직하게는 약 40 내지 80%이다. 니코틴의 느린 방출을 위해 사용되는 검 베이스의 양은, 니코틴이 그 자체로 사용될 때 또는 흡수되는 형태로 사용될 때, 통상적으로 더 높은 범위로 존재한다.
검 베이스는 당업계에 알려진 임의의 통상적인 성질의 것일 수 있다. 예를 들어, 이는 상업적 공급원으로부터 용이하게 입수할 수 있는 천연 또는 합성 기원의 검 베이스를 포함할 수 있다. 천연 검 베이스는 예를 들어 치클(chicle), 젤루통-(jelutong-), 레치 데 카스피-(lechi de caspi-), 소흐-(soh-), 시아크(siak-), 카티아우-(katiau-), 소르와-(sorwa-), 발라타-(balata-), 펜다레-(pendare-), 말라야-(malaya-), 및 피치(peach) 검, 천연 카우트초우크(cautchouc) 및 천연 수지, 예를 들어, 다마르(dammar) 및 마스틱스(mastix)를 포함한다. 합성 검 베이스는 하기의 혼합물이다:
- 탄성중합체 (예를 들어 중합체 및/또는 저작 물질),
- 가소제 (예를 들어 수지, 탄성중합체 및/또는 용매)
- 충전제 (예를 들어 텍스처라이저(texturizer) 및/또는 수불용성 보조제),
- 연화제 (예를 들어 지방),
- 유화제,
- 왁스,
- 산화방지제, 및
- 점착방지제 (예를 들어 비닐 중합체 및/또는 친수성 수지)
검 베이스의 다른 예는 한천, 알긴산염, 아라비아 검, 카로브 검, 카라기난(carrageenan), 가티 검(ghatti gum), 구아 검, 카라야 검, 펙틴, 트래거캔스 검(tragacanth gum), 로커스트 빈(locust bean) 검, 젤란 검(gellan gum) 및 잔탄 검(xanthan gum)을 포함하는 검이다.
젤화제의 예에는 아라비아 검, 전분, 젤라틴, 한천 및 펙틴이 포함된다.
임의의 형태의 니코틴 및 완충제(들)가 본 발명에 따라 츄잉 검 덩어리 내에 혼입될 때, 매우 다양한 츄잉 검 조성 및 츄잉 검 베이스의 양을 이용할 수 있다.
상이한 츄잉 검 제품들은, 니코틴 수준, 니코틴 분포 및 기타 첨가제와 관련하여, 소비자의 기호 및 사용 목적에 따라 구성될 수 있다
또한, 본 발명에 따라 유용한 츄잉 검, 정제, 용융 정제, 구강 스프레이, 연질 캡슐, 하드 보일드 캔디, 경구 필름, 거미 및 츄이 캔디에 대한 실시예가 아래에 이어진다. 상기 실시예를 기초로 하여 다른 유용한 실시 형태가 또한 도출될 수 있다.
완충제
니코틴의 구강으로부터의 체순환계로의 흡수는 타액의 pH, 혈장의 pH 및 니코틴의 산-염기 평형 (37℃에서 대략적인 pKa = 7.8)에 의존적이다. 타액의 pH를 6.8로 가정하면, 단지 약 10%의 니코틴이 비하전된 염기 형태로 존재할 것이다. 따라서, 점막을 통해 우세하게 흡수되는 형태인 유리 염기 형태의 니코틴의 흡수를 촉진하기 위해서, 타액의 pH는 증가되어야 한다. 9.0의 pH에서, 90% 초과의 니코틴이 쉽게 흡수될 수 있는 유리 염기 형태로 존재할 것이다.
본 발명에 따르면, 경구 제형은 적어도 부분적으로 아미노산, 바람직하게는 내인성 아미노산, 및/또는 그의 염을 포함하는 물질, 제제(agent) 또는 다른 수단의 사용에 의해 완충된다.
상기한 바와 같이, 완충제의 많은 아미노산 유형은 불쾌한 고유의 맛을 보유하지 않는다. 또한, 많은 통상적인 아미노산, 특히 내인성 아미노산은 이것이 통상적인 영양물질에 다량으로 존재하기 때문에 (수 그램/일), 독성 관점에서 무해한 것으로 분류될 수 있다.
니코틴-함유 제형에서 완충제로서 유용한 아미노산을 선택할 때, 바람직하게는 하기 기준의 적어도 일부를 사용하여야 한다:
1) 8.0 내지 9.6의 간격의 pKa (당해 시스템은 25℃에서 니코틴의 pKa 값 초과의 pH 영역에서 완충하여야 하기 때문).
2) 약 10 g/㎏ 초과의 수용해도.
3) 독성 관점에서 유용함.
4) 바람직하게는 니코틴이 없는 제약 제형에서 완충제로서 이미 사용되고 있음.
가장 유용한 아미노산을 하기 표 1에 열거한다.
Figure 112009077483844-PCT00001
아미노산에 대해 설명된 데이터는 문헌["Handbook of Chemistry and Physics", 85th edition; Table 7-1 ("20 standard amino acids that are the basic constituents of proteins") and Table 7-2 ("Amino acids and related compounds of biochemical importance")]에서 입수한 것이다.
완충은 경구 제형의 용융, 붕해 또는 용해 동안 상승한 pH 값에서 대상의 타액을 일시적으로 완충하도록 디자인된다. 변화가 일시적이기 때문에, pH는 특정 시간 후에 그의 정상적인 값으로 되돌아갈 것이다.
상기 변화, 여기서는 상기 타액 pH의 증가를 사용함으로써, 구강 내 니코틴의 경점막 흡수가 변화되며, 예를 들어 타액이 본 발명에 따라 완충되지 않을 경우의 니코틴 흡수에 비하여 증가된다. 또한, 본 발명에 따라 구강 내에서 니코틴이 경점막 흡수되는 것이, 본 발명에 따라 완충되지 않은 니코틴보다 더 빠르기 때문에, 삼켜서 위장관(G.I. tract)에 도달하는 니코틴은 더 적을 것이다. G.I.관에 도달하는 니코틴은 초회 통과 대사(first pass metabolism)되며, 이는 흡수되는 온전한 니코틴의 총량을 감소시킨다. 이는 완충제와 동시 투여되지 않는 니코틴의 생체이용률이 완충제와 함께 투여되는 경우보다 일반적으로 더 낮을 것임을 의미한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 바람직하게는 알칼리 금속, 예를 들어 칼륨 또는 나트륨, 또는 암모늄의 탄산염 - 이는 중탄산염 또는 세스퀴카르보네이트(sesquicarbonate)를 포함함 -, 인산염, 글리세로인산염 또는 시트르산염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 완충제 또는 pH-조정 화합물과 조합된 아미노산으로 완충된 경구 투여 형태를 포함한다.
또 다른 실시 형태는 상이한 인산염 시스템, 예를 들어 제삼인산나트륨, 인산수소이나트륨; 및 제삼인산칼륨, 인산수소이칼륨, 및 수산화칼슘, 글리신산나트륨, 트로메타몰 및 이들의 혼합물과 함께 아미노산을 사용하는 것을 포함할 수 있다.
알칼리 금속 탄산염 및 인산염이 바람직한 추가의 완충제 또는 pH-조정 화합물이다.
상응하게 pH를 증가시키지 않고 완충 능력을 더욱 더 증가시키기 위하여, 특정 실시 형태에서는 제1 완충제에 대하여 제2 또는 보조 완충제, 예를 들어 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 완충제를 사용할 수 있다. 또한, 그의 염기성 특성을 상승시키기 위해서 강염기, 예를 들어 수산화나트륨을 제형에 첨가할 수 있다. 그에 의해, 기분좋은 맛을 유지하도록 노력하여야 한다. 제2 또는 보조 완충제는 이 목적을 위해 바람직한 알칼리 금속 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시 형태는 아미노산, 및 알칼리 금속 탄산염 또는 인산염과 알칼리 금속 중탄산염의 혼합물을 포함할 수 있다. 몇몇 유용한 혼합비가 하기 실시예에서 제공된다.
경구 제형 내의 완충제 및 선택적 pH-조정 화합물의 양은 특정 실시 형태에서는 구강 내의 타액의 pH를 7 초과로, 예를 들어 pH 7 내지 10으로 일시적으로 유지하기에 충분한 것이 바람직하다.
니코틴은 상이한 형태로, 예를 들어 상이한 복합체 또는 염으로 투여될 수 있다. 상이한 니코틴 투여 형태의 pH 증가를 달성하기 위해 요구되는 완충제 및 선택적 pH-조정 화합물의 양은 당업자에 의해 용이하게 계산된다. pH 증가의 범위 및 지속시간은 사용되는 완충제(들)의 유형 및 양과, 그가 어디에 있는지에 의존적이며, 이는 하기 단락에 추가로 기재되어 있다.
활성 성분
본 발명에 따르면, 본 발명의 경구 제형은 임의의 형태 (예를 들어 유리 염기, 염 또는 복합체)의 니코틴을 포함한다.
니코틴에서, 이것은 니코틴, 즉 3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 - 그의 염기 형태를 포함함 - 또는 제약상 허용되는 염을 포함하고자 하며, 이는 합성 니코틴, 및 담배 식물, 또는 이의 일부, 예를 들어 니코티아나(Nicotiana) 속으로부터의 니코틴 추출물 단독 또는 이들의 조합물을 포함한다.
니코틴 화합물은 타액 용해성 형태여야 하거나, 또는 니코틴의 구강 내의 타액 내로의 신속한 방출과, 또한 구강 내의 타액으로부터 대상의 체순환계 내로의 니코틴의 후속적인 흡수를 촉진하여야 한다. 니코틴이 니코틴 수지산염 복합체(nicotine resinate complex, NRC)의 형태가 우세할 때, 그의 니코틴 방출은 완충제의 존재 하에서 변경된다.
바람직한 실시 형태에서, 임의의 형태의 니코틴은 니코틴의 유리 염기 형태, 니코틴 염, 니코틴 유도체, 예를 들어 니코틴 양이온 교환제, 니코틴 내포(inclusion) 복합체 또는 임의의 비-공유 결합 상태의 니코틴, 제올라이트에 결합된 니코틴, 셀룰로오스 또는 전분 미소구체에 결합된 니코틴, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다수의 니코틴 염이 알려져 있으며, 예를 들어 표 2에 제시된 염, 바람직하게는 모노타르트레이트, 수소 타르트레이트 (바이타르트레이트 또는 바이타르트레이트 이수화물이라고도 함), 시트르산염, 말산염, 및/또는 염산염이 사용될 수 있다.
Figure 112009077483844-PCT00002
내포 복합체는 니코틴-사이클로덱스트린 (1-1) 화합물, 예를 들어 니코틴-β-사이클로덱스트린일 수 있다.
적합한 양이온 교환제는 하기 표 3에 주어지고, 미국 특허 제3,845,217호에 또한 개시되어 있다. 폴리아크릴레이트의 니코틴 양이온 교환제, 예를 들어 롬 앤드 하스(Rohm & Haas)의 암버라이트(Amberlite) 콜렉션이 바람직하다.
Figure 112009077483844-PCT00003
하나 이상의 첨가제가 본 발명의 경구 제형에 첨가될 수 있다. 첨가제는 하기 경구 제형에 대한 다른 첨가제 단락에서 추가로 설명된다.
경구 제형 내의 니코틴의 양 및 분포
본 발명에 따른 임의의 형태의 니코틴은 효과를 달성하기 위한 용량을 대상에게 제공하기 위해 제형화된다. 효과는 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하는 것일 수 있다. 투여된 임의의 형태의 니코틴의 다른 효과는 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동의 감소일 수 있다.
또한, 이 효과는 상기 충동의 감소와 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하는 것의 조합일 수도 있다. 니코틴의 양은 대상에서 그러한 효과를 제공하기에 충분해야 한다. 이 양은 물론 사람에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따르면, 경구 제형의 실시 형태는 임의의 형태의 니코틴이 경구 제형의 단위 용량당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.05 내지 8 ㎎의 양으로 존재하는 실시 형태를 포함한다. 이는 상이한 실시 형태에서 단위 용량당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 8 ㎎을 포함할 수 있다.
더욱 바람직한 실시 형태는 임의의 형태의 니코틴이 경구 제형의 단위 용량당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.5 내지 6 ㎎의 양으로 존재하는 실시 형태를 포함할 수 있다.
더욱 더 바람직한 실시 형태는 임의의 형태의 니코틴을 경구 제형의 단위 용량당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.5 내지 5 ㎎의 양으로 포함한다.
임의의 형태의 니코틴이 다른 실시 형태에서 경구 제형 내에 분포될 수 있다. 경구 제형 전체에 걸친 니코틴의 상이한 분포는 상이한 방법으로 대상에게 니코틴이 투여되는 것을 암시할 것이다. 따라서 이것은 대상의 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동에 따른 상이한 대상의 상이한 요구에 따라, 경구 제형의 조성을 조정하는 몇몇 가능성을 제공할 수 있다. 하기 실시예에서 상이한 그러한 실시 형태가 개시된다.
경구 제형에 대한 다른 첨가제
강염기, 예를 들어 수산화나트륨이 제형에 약염기성 특성을 부여하기 위해 제형에 첨가될 수 있다.
다른 첨가제가 선택적으로 경구 제형에 첨가될 수 있다. 선택적 첨가제는 용매, 예를 들어 에탄올 및 물; 공용매, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 안정제, 예를 들어 방부제, 예를 들어 산화방지제; 연화제, 예를 들어 소르비톨 및 글리세린; 증점제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 결합제, 예를 들어 잔탄 검; 충전제, 예를 들어 만니톨, 아이소말트, 코코아 분말 및 크로스포비돈(Crospovidone); 가용화제, 예를 들어 폴리소르베이트(Polysorbat) 80 및 아트모스(Atmos) 300; 고무, 지질 장벽, 예를 들어 수크로스 지방산 에스테르 및 수소화 식물유; 필름 형성제, 예를 들어 돼지 젤라틴, 풀룰란(Pullulan), 카라기난, 펙틴, 로커스트 빈 검 및 잔탄 검; 유화제, 예를 들어 펙틴, 대두 레시틴, 글리세롤 모노스테아레이트, 피마자유 및 폴록사머; 활택제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘; 코팅제, 예를 들어 피마자유 및 소르비톨; 용융 비히클(melting vehicle), 예를 들어 식물유; 감미제, 착향제, 방향제, 청량제(cooling agent), 증강제(enhancer), 착색제, 비타민, 미네랄, 불소, 구강 청정제(breath freshener), 치아 미백제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 그러한 첨가제가 선택적으로 제품에 첨가된다.
증강제는 본질적으로 구강으로부터의 니코틴의 경점막 흡수를 증가시키기 위해 첨가될 수 있다.
감미제는 본질적으로 맛을 향상시키기 위해 첨가된다. 감미제는 하나 이상의 합성 또는 천연 당, 즉 감미제로서 사용하기 적합한 임의의 형태의 탄수화물, 및 이른바 인공 감미제, 예를 들어 사카린, 소듐 사카린, 아스파탐, 예를 들어 뉴트라스위트(NutraSweet)(등록상표)), 아세설팜(Acesulfame) 또는 아세설팜 K, 포타슘 아세설팜, 타우마틴, 글리시리진, 수크랄로스, 다이하이드로칼콘, 알리탐, 미라쿨린, 모넬린, 스테브사이드 및 네오탐을 포함한다.
적합한 감미제는 당 알코올, 예를 들어 소르비톨 및 자일리톨, 사탕수수 및 사탕무 (수크로스)로부터 추출된 당을 포함하는 단당류, 덱스트로스 (글루코스라고도 함), 프룩토스 (레불로스(leavulose)라고도 함), 및 락토스 (젖당이라고도 함); 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨 시럽 (또는 수소화 전분 가수분해물), 아이소말트, 락티톨; 및 글루코스 시럽, 예를 들어 전분 가수분해물 - 덱스트로스, 말토오스 및 일련의 복합당의 혼합물을 함유함 - 을 포함하는 당의 혼합물, 전환당 시럽, 예를 들어 덱스트로스 및 프룩토스의 혼합물을 함유하는, 인버타아제 (수크라아제 또는 사카라아제라고도 함)에 의해 전환된 수크로스, 높은 당 함량의 시럽, 예를 들어 특정 레불로스, 덱스트로스, 말토스, 락티톨, 수크로스, 수지, 덱스트린 및 고급 당(higher sugar)의 혼합물을 함유하는 꿀 및 당밀; 및 맥아 또는 맥아 추출물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
착향 및 방향 첨가제는 하나 이상의 합성 또는 천연의 맛 차폐성(taste-masking) 착향제 또는 방향제를 포함할 수 있다. 착향제 및 방향제는 정유 - 알콜, 에스테르, 알데히드 및 락톤의 혼합물을 함유하는, 초핑된(chopped) 꽃, 잎, 껍질 또는 펄프화된 전체 과일(pulped whole fruit)의 증류물, 용매 추출물, 또는 냉압착물을 포함 - ; 에센스 - 정유의 희석 용액 또는, 과일, 예를 들어, 딸기, 나무딸기(raspberry) 및 까막까치밥나무(black currant)의 천연 향미와 매치되도록 블렌딩된 합성 화학물질의 혼합물을 포함 - ; 양조주 및 증류주, 예를 들어 꼬냑, 위스키, 럼, 진, 셰리, 포트, 및 와인의 인공 및 천연 향미; 담배, 커피, 차, 코코아, 및 민트; 과일 주스 - 세척하고, 문질러 닦은 과일, 예를 들어 레몬, 오렌지, 및 라임으로부터 압착된 주스를 포함 - ; 스피아민트(spear mint), 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen), 계피, 카코에(cacoe)/코코아, 바닐라, 감초(liquorice), 멘톨, 유칼립투스, 아니스 열매, 견과류 (예를 들어, 땅콩, 코코넛, 개암, 밤, 호두, 콜라나무 열매), 아몬드, 건포도; 및 분말, 가루, 또는 식물성 물질의 부분 (니코틴 수준에 유의하게 기여하지 않는 양의 담배 식물 부분, 예를 들어 니코티아나 속 포함), 및 생강으로부터 선택될 수 있다.
착색 첨가제는 식품 첨가제로서 승인된 염료로부터 선택될 수 있다.
안정화 첨가제는 산화방지제 (비타민 E, 즉, 토코페롤, 아스코르브산, 파이로아황산나트륨, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 에데트산 및 에데테이트 염을 포함); 및 방부제 (시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 및 소르브산을 포함)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시 형태는 안정제로서 산화방지제를 포함하며, 더욱 더 바람직하게는 산화방지제 비타민 E 및/또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함한다.
대상에게 임의의 형태의 니코틴을 전달하는 방법
본 발명은 다양한 방법으로 대상 (사람)에게 니코틴을 전달하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 임의의 형태의 니코틴을 대상에게 전달하는 방법은
a) 본 발명에 따른 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 경구 제형을 대상의 구강 내로 대상에게 투여하는 단계, 및
b) 필요한 경우 경구 제형 내의 임의의 형태의 니코틴을 구강 내의 타액에 방출시켜, 대상의 혈장 내로 흡수시키는 단계를 포함한다.
임의의 형태의 니코틴을 전달하는 방법은
c) 임의의 형태의 니코틴을 대상에게 소정의 시간에 걸쳐 지속적인 방식으로 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 시간은 적어도 5, 10, 20, 30 또는 40분일 수 있다.
흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 방법
본 발명의 다른 특징은 흡연 충동을 감소시키기 위해 본 발명을 사용하는 능력이다. 본 발명에 따라 흡연이나 니코틴-함유 담배 제품의 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 방법 및/또는 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 방법은
a) 니코틴-함유 담배 제품을 담배가 없는 경구 니코틴-함유 제형으로 적어도 부분적으로 대체하는 단계,
b) 대상에게 임의의 형태의 니코틴을 함유하는 경구 제형을 대상의 구강 내로 대상에게 투여하는 단계, 및
c) 필요한 경우 경구 제형 내의 임의의 형태의 니코틴을 구강 내의 타액에 방출시켜, 대상에게 흡수시키는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명에 따른 방법은 임의의 형태의 니코틴을 대상에게 소정의 시간에 걸쳐 지속적인 방식으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 시간은 적어도 5, 10, 20, 30 또는 40분일 수 있다.
니코틴을 대상에게 전달하는 방법의 추가의 실시 형태는 경구 제형의 투여를, 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 방법과 조합하는 단계를 포함할 수 있다.
담배 함유 물질은 예를 들어 흡연, 코담배 흡연 또는 츄잉에 사용되는 물질일 수 있으며, 궐련, 시가, 파이프 담배, 코담배, 스누스(snus) 및 츄잉 담배를 포함할 수 있다.
흡연 또는 담배 사용에 대한 충동의 지속적인 감소
또한, 본 발명은 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 대상의 만족스러운 느낌 또는 만족감이 계속되게 하고 갈망이 되돌아오는 것을 피하기 위해, 초기 갈망 완화 후에 지속적인 갈망 완화가 얻어질 수 있다. 지속적인 갈망 완화는 니코틴이 지속적으로 흡수되게 하는 방식으로 경구 제형을 사용함으로써 얻어진다. 대상의 지속적인 갈망 완화 및/또는 만족스러운 느낌 또는 만족감은 대상이 니코틴의 혈장 수준을 이러한 느낌의 감각에 도달하기에 충분히 높은 수준으로 유지하는 한 계속될 것이다.
대상은 소정의 시간에 걸쳐, 예를 들어 5, 10, 20, 30 또는 40분 또는 그 이상에 걸쳐 경구 제형을 사용함으로써, 예를 들어 제어된 방출에 의해, 예컨대 개별 사용에 의해 야기되는 니코틴의 느린 방출을 이용함으로써 이를 달성할 수 있다.
흡연 또는 담배 사용에 대한 충동의 정지
몇몇 사용자의 경우에는, 몇 가지 이유, 예를 들어 건강, 경제적, 사회적 또는 행동의 이유 때문에, 니코틴의 사용을 완전히 끝내는 것이 목적일 수 있다. 이러한 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동의 정지는 임의의 형태의 니코틴의 양을 시간 경과에 따라 점차로 추가로 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 갈망을 완화시키기 위한 상기한 방법은 담배에 대한 갈망을 완전히 완화하기 위해, 상기한 경구 제형 내의 니코틴의 양을 시간 경과에 따라 점차로 감소시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 방법은 시간 경과에 따라 점차적으로 욕망을 없애는 과정으로 이어진다.
상이한 유형의 흡연자들은 니코틴의 상이한 혈장 수준에서 갈망이 감소된 느낌에 도달한다. 이는 물론 본 발명에 따른 경구 제형의 투여 프로그램의 개별적 유형에 영향을 줄 수 있다. 상이한 유형의 흡연자들에는 예를 들어 금단 증상에서의 혈장 수준보다 항상 높은 니코틴의 혈장 수준을 갈망하는 피크 시커(peak seeker) 또는 흡연자가 포함된다.
하나의 전략은 경구 제형의 투여 빈도를 낮추는 것일 수 있다. 다른 실시 형태에는, 상기 경구 제형 내의 니코틴 용량을 다양하게 하는 것과, 이 둘의 조합이 포함된다. 또한, 상기 전략은 임의의 형태의 니코틴을 실질적으로 포함하지 않는 경구 제형을 포함할 수 있다. 그러한 경구 제형은 갈망이 낮거나 실질적으로 없는 치료 기간의 마지막에 투여될 수 있다.
니코틴 전달 및 갈망 완화를 위한 시스템
본 발명에 따르면, 임의의 형태의 니코틴을, 특히 갈망 완화를 위해 대상에게 전달하기 위한 시스템이 있다. 그러한 시스템은 본 발명에 따른 경구 제형 및 흡연 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 수단을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 다른 시스템은 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한, 및/또는 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 시스템일 수 있다. 그러한 시스템은 본 발명에 따른 경구 제형 및 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 방법 또는 수단을 포함한다. 또한, 다른 방법 및 수단은 구강 스프레이, 비내 스프레이, 경피 패치, 흡입 장치, 로젠지, 정제 및 비경구적 방법, 피하 방법, 및 경점막 방법을 통한 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는, 부수적 또는 동시적인 방법; 또는 담배의 사용일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 적어도 하나의 다른 방법은 니코틴의 투여를 포함한다.
경구 제형의 용도
본 발명에 따른 경구 제형의 용도는 상기한 바와 같이 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동의 신속한 및/또는 지속적인 및/또는 완전한 감소 또는 흡연하지 않으면서 흡연하는 느낌을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
니코틴의 용량은 임의의 형태의 니코틴의 효과에 의해, 대상에게 개별적인 감각적 지각 및 만족감을 제공하도록 선택된다. 또한, 경구 제형의 사용은 본 발명에 따라 단독 사용이거나, 또는 약물 남용 분야에서 알려진 다른 수단 또는 방법과 조합된 것일 수 있다. 특히, 본 발명은 상기 단락에서의 방법에서 상기에 설명한 다른 수단과 조합되어 사용될 수 있다.
당해 사용은 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동의 신속한 감소를 제공할 수 있다. 다른 실시 형태는 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동의 느린 감소의 제공을 포함한다.
치료 요법 및 치료를 위한 용도
본 발명에 따른 경구 제형은 치료 요법 및 치료에 사용될 수 있다. 상기 치료 요법은 담배 또는 니코틴 의존성, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 크론병(Crohn's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료일 수 있다.
또한, 니코틴은 상기 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 경구 제형에 사용될 수 있다.
또한, 니코틴은 상기 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 니코틴-함유 경구 제형의 제조에 사용될 수 있다.
경구 제형의 제조
본 발명에 따른 경구 제형은 기본적으로는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조된다. 예시적인, 그로 제한되지 않은 제조 방법을 하기 실시예에서 제공한다.
하기 실시예에는 츄잉 검의 혼합, 롤링 및 스코어링(scoring)과, 츄잉 검의 압축이 설명되어 있다. 또한, 하기 실시예는 본 발명의 다른 실시 형태의 제조에 대한 정보를 제공한다.
편리하게는, 본 발명에 따른 첨가제의 조성물, 예를 들어 완충제 시스템은 예를 들어 완충제 제형화를 위해 당업계에 공지된 절차에 따라 동시에 제조된다. 포함되는 완충제 시스템의 물리적 특성에 따라, 완충제 시스템을 조성물의 액체 부분 또는 고체 부분 중 어느 하나와 함께 첨가하는 것이 편리할 수 있다. 미분말로서 입수가능한 완충 시스템의 경우에, 물론 상기 분말을 다른 첨가제의 고체 분말 부분과 함께 첨가하는 것이 가장 편리할 수 있다. 이어서, 최종 생성물을 분석하고 감쌀 수 있다.
니코틴의 분석
본 발명에 따른 니코틴의 흡수 및 효과의 분석은 당업계에 공지된 표준 절차에 따라, 예를 들어 대상의 혈장 내 니코틴 또는 이의 대사산물을 측정하기 위한 생물분석을 이용하여 행할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 대한 하기 실시예는 예시적인 것으로서, 비-제한적인 것이다. 당업자는 하기의 실시예에 기초하여 본 발명의 다른 실시 형태도 도출할 수 있다. 하기 제형의 제조를 위한 배치(batch) 크기는 실제의 요구 및 실제의 생산 설비에 따라 변경될 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 당업계에 공지된 절차 및 장비를 하기 제조에 사용한다.
하기 실시예에서, 사용되는 아미노산은 L-아르기닌, 글리신 및 N-글리실글리신이다. 그러나, 당업자는 L-아르기닌, 글리신 및 N-글리실글리신을 하나 이상의 다른 아미노산, 예를 들어 상기 표 1로부터 선택된 아미노산으로 교환하고, 그럼으로써 현재 기술의 방법에 따라 아미노산의 양(들)을 수정할 수 있다. 또한, 당업자는 pH-조정 화합물의 첨가가 필요한지를 쉽게 예측할 수 있다. 따라서, 일부의 하기 실시예에서 완충제 외에 pH-조정 화합물을 첨가하였다.
실시예 1 정제
Figure 112009077483844-PCT00004
제조 과정:
상기 성분을 블렌딩한다. 이어서, 블렌드를 당업계에 공지된 방법에 따라 직접 압축에 의해 정제로 압축한다.
실시예 2 용융 정제
이는 입에서 용융되고 그 결과로 조직 내로의 도입을 위해 니코틴이 침착되는 구강 점막에 용융된 물질이 부착되게 하기 위한 정제이다.
Figure 112009077483844-PCT00005
제조 과정:
그와 같이 제조를 실온에서 실시한다. 지방 성분, 즉 식물유의 일부를 용융시킨다. 고체 성분, 즉 니코틴 염, 코코아 분말, 완충제, 만니톨, 산화티타늄, 감미제 및 착향제를 첨가하고, 혼합한다. 고체 성분의 입자 크기의 감소는 롤-리파이너 (roll-refiner)에서 혼합물을 밀링함으써 수행한다. 예를 들어 지방 성분과 혼합하기 전에 밀링함으로써 고체 성분이 이미 요구되는 입자 크기를 갖는 경우, 롤 리파이닝(roll refining)을 생략한다. 롤-리파이너에서의 가능한 처리 후에, 혼합물을 용융된 식물유의 나머지와 혼합하거나 또는 재용융시키고 (고화된 경우) 용융된 식물유의 나머지와 혼합한다. 용융물의 혼합은 적합한 혼합기에서 수행한다. 액체 성분, 즉 대두 레시틴을 첨가한다.
정제는 적합한 예비컨디셔닝 후에 필요한 경우, 적합한 기술, 예를 들어 성형, 압출 또는 응결 - 향정 생성(pastillation)을 포함함 - 을 사용하여 후속적으 로 제조된다. 당업계에 공지된 다른 적합한 제조 방법을 사용할 수 있다.
실시예 3A 구강 스프레이
Figure 112009077483844-PCT00006
실시예 3B 구강 스프레이
Figure 112009077483844-PCT00007
실시예 3A 및 3B에서, 그리고 하기의 실시예들 중 일부에서, 아미노산 완충 제의 pH-조정 능력은 적당한 양의 pH-조정 화합물의 첨가에 의해 증가한다.
제조 과정:
혼합물 I
1. 정제수를 용기에 채운다.
2. 폴록사머를 첨가하는데, 이는 다음 단계에 도입되기 전에 혼합 동안 용해될 것이다.
3. 감미제, 글리신 (또는 L-아르기닌) 및 탄산수소나트륨을 첨가한다.
4. 모든 성분이 용해될 때까지 교반을 계속한다.
혼합물 II
5. 에탄올을 용기에 채운다.
6. 레보멘톨을 첨가하고, 용해될 때까지 계속 교반한다.
7. 프로필렌 글리콜, 착향제, 글리세린 및 청량제를 첨가한다. 용액이 균질해질 때까지 교반을 계속한다.
최종 혼합
8. 혼합물 II를 혼합물 I에 붓고, 균질한 용액에 도달할 때까지 교반한다.
9. 부드럽게 교반하면서 니코틴을 상기 용액에 첨가한다.
10. 용액의 pH를 측정한다. 염산을 첨가하여 pH를 9로 조정한다.
11. 적당량의 정제수를 배치량(batch quantity)으로 첨가한다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 용액을 혼합한다.
실시예 4 캡슐
Figure 112009077483844-PCT00008
용도:
시임리스(seamless) 연질 젤 캡슐은 그의 구체 형상 및 얇은 시임리스 젤라틴 쉘에 의해 식별되는 연질 젤라틴 캡슐이다. 얇은 쉘은 캡슐을, 씹거나 삼키도록 의도되는 종래 방식으로 생산되는 연질 젤라틴 캡슐에 비해 구강에서 용해되는 제품에 사용하기에 적합하게 만든다.
제조 과정:
시임리스 연질 젤 캡슐을 2개 이상의 동심층(concentric layer)으로 이루어진 소적(droplet)의 형성에 의해 제조한다. 소적은 상이한 액체를 동심원상 노즐을 통해 공급함으로써 형성된다. 최외측 노즐은 젤라틴 및 첨가제, 예를 들어 가소제로 이루어진 친수성 용액을 공급한다. 하나 이상의 내부 노즐은 친유성 액체 (예를 들어 오일, 트라이글리세라이드)를 공급하고, 여기서 하나 이상의 활성 물질 이 분산될 수 있다. 형성된 소적의 친유성 중심부 및 친수성 주변부(perimeter)는 쉘과 코어 내용물 사이의 우수한 상 분리를 보장한다. 이어서, 형성된 캡슐을 냉각, 건조, 세척 및 크기 및 형상의 선택과 같은 순차적인 처리 단계에 처한다.
실시예 5A 하드 보일드 캔디
Figure 112009077483844-PCT00009
제조 과정:
1. 스테인레스 강 비이커에 정제수, 아이소말트 및 말티톨 용액을 첨가한다. 혼합하고, 계속 혼합하면서 가열한다.
2. 가열을 중지하고, 135-140℃로 냉각시킨다. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 혼합한다. L-아르기닌을 첨가하고, 분산될 때까지 120℃에서 혼합한다.
3. 착향제를 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 주형에 붓고, 냉각시킨다.
실시예 5B 하드 보일드 캔디
Figure 112009077483844-PCT00010
제조 과정:
1. 스테인레스 강 비이커에 정제수, 아이소말트 및 말티톨 용액을 첨가한다. 혼합하고, 계속 혼합하면서 가열한다.
2. 가열을 중지하고, 135-140℃로 냉각시킨다. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 혼합한다. N-글리실글리신, 탄산나트륨을 첨가하고, 분산될 때까지 120℃에서 혼합한다.
3. 착향제를 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 주형에 붓고, 냉각시킨다.
실시예 6 경구 필름
Figure 112009077483844-PCT00011
제조 과정 (파트 1)
1. 풀룰란, 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 카라기난 및 펙틴을 함께 혼합한다.
2. 가열된 물을 혼합물에 첨가한다.
3. 수크랄로스 및 소르비톨을 첨가하고, 혼합하여 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨다.
4. 폴리소르베이트 80, 아트모스 300, 착색제, 멘톨 및 착향제를 예비 혼합하고, 블렌드에 첨가한다.
5. 타르타르산, 그리고 이어서 니코틴 유리 염기를 첨가하고, 혼합한다.
6. 풀룰란 용액을 요구되는 두께의 기재 상에 캐스팅하고, 뜨거운 공기로 건조시킨다.
제조 과정 (파트 2):
1. 풀룰란, 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 카라기난, 펙틴, L-아르기닌 및 탄산나트륨을 함께 혼합한다.
2. 가열된 물을 혼합물에 첨가한다.
3. 수크랄로스 및 소르비톨을 첨가하고, 혼합하여 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨다.
4. 폴리소르베이트 80, 아트모스 300, 착색제, 멘톨 및 착향제를 예비 혼합하고, 블렌드에 첨가한다.
5. 풀룰란 용액을 요구되는 두께의 기재 상에 캐스팅하고, 뜨거운 공기로 건조시킨다.
제조 과정 (파트 3)
1. 캐스팅된 필름 (활성제) 및 캐스팅된 필름 (완충제)을 서로 포개고, 함께 약간 압착한다.
2. 요구되는 크기로 절단한다 예를 들어 24 ㎜ × 33 ㎜의 크기가 적절하다.
필요한 경우, 캐스팅된 활성제 함유 필름과 캐스팅된 완충제 함유 필름 사이의 화학 반응을 피하기 위해서 이들 두 필름 사이에 장벽층이 배치될 수 있다.
또한, 다층 경구 필름이 도출될 수 있다.
실시예 7 거미
Figure 112009077483844-PCT00012
제조 과정:
1. 아이소말트를 융점으로 가열하고, 감미제를 첨가하고, 혼합물을 냉각시킨다.
2. 냉각된 혼합물에, 펙틴 용액, L-아르기닌 및 착향제를 첨가한다.
3. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물을 첨가하고, 완전히 혼합한다.
4. 전분 주형을 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 원하는 형상 및 크기로 주조한다.
실시예 8 츄이 캔디
Figure 112009077483844-PCT00013
제조 과정
1. 아이소말트를 융점으로 가열하고, 감미제를 첨가하고, 혼합물을 냉각시킨다.
2. 냉각된 혼합물에, 식물유, L-아르기닌 및 착향제를 첨가한다. 잘 혼합한다.
3. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물을 첨가하다. 잘 혼합한다. 당업계에 공지된 방법을 사용하여 주형 내에 캐스팅하거나 압출하여 요구되는 크기로 절단한다.
실시예 9 압축 츄잉 검
실시예 9A
Figure 112009077483844-PCT00014
제조 과정:
1) 니코틴 수지 복합체를 친수성 수용성 요소, 즉 소르비톨과 블렌딩한다.
2) 물에 실질적으로 불용성인 소수성 요소, 즉 피마자유를 용액이 얻어질 때 까지 적합한 온도로 가열한다.
3) 1)에서 얻은 블렌드를 격렬하게 교반하면서 용액 2)에 첨가한다.
4) 3)의 상기 블렌드를 실온 미만으로 냉각시키고, 검 베이스 및 다른 첨가제와 블렌딩한다.
5) 필요한 경우 4)의 상기 블렌드를 체질하여 응집체를 제거하고, 직접 압축에 의해 검으로 압축한다.
실시예 9B
Figure 112009077483844-PCT00015
제조 과정 설명:
1) 혼합: 검 베이스, 감미제 및 활택제를 포함하는 검 베이스 분말 혼합물을 활성제, 착향제, 활택제, 인공 감미제, 완충제 및 윤활제와 블렌딩한다.
2) 타정: 필요한 경우 상기 블렌드를 체질하여 응집체를 제거하고, 직접 압축에 의해 검으로 압축한다.
실시예 10 혼합, 롤링 및 스코어링에 의해 제조한 츄잉 검
Figure 112009077483844-PCT00016
제조 과정:
혼합, 롤링 및 스코어링을 종래의 절차에 의해 행한다. 검 베이스를 제형의 다른 성분과 혼합하기 위하여 이중 시그마 블레이드(double sigma blade) 혼합기를 사용한다. 검 베이스는 혼합기 내에서 연화된다. (가열 재킷으로부터의) 열 및 혼합에 의해, 검 베이스는 가소성으로 된다. 그와 같이, 연화된 베이스를 액체 성분 및 분말 혼합물로서의 고체 물질과 혼합한다. 따뜻한 덩어리를 트럭의 트레이 상에 적층된 로프(loaf) 형태로 혼합기로부터 배출하고, 다음 단계가 시작될 때까지 컨디셔닝된 영역에 보관한다. 이것에 의해 검을 냉각시킨다.
이것 후에, 롤링 및 스코어링을 실시한다. 검을 두꺼운 시트로 압출하고, 이를 다수의 세트의 캘린더 롤(calendar roll)에 의해 정확한 두께로 롤링한다. 보통 2세트인 스코어링 롤은 시트를 정확한 크기의 조각으로 절단한다.
이어서, 시트를 트레이 상의 컨디셔닝된 영역에 이송하고, 여기서 시트를 냉각시켜 시트가 파단되기에 충분한 취성을 갖도록 만든다. 이어서, 스코어(score) 를 따라 시트를 별개의 검 조각으로 절단하는 회전 드럼인 브레이커(breaker)에 컨디셔닝된 검 시트를 통과시킨다.
분류 단계에서, 변형된 검을 분류한다. 그렇게 받은 검을 금속 검출기를 통과하는 것으로써 추가로 검사한다.

Claims (40)

  1. 적어도 하나의 아미노산 및/또는 그의 염으로 완충되고, 상기 적어도 하나의 아미노산 및/또는 그의 염의 pH-조정 능력이 불충분할 때 pH-조정 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 니코틴을 포함하는 완충된 경구 제약 제형.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 아미노산 중에 적어도 하나의 내인성 아미노산이 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 내인성 아미노산이 아르기닌, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌 및 발린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
  4. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 내인성 아미노산이 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌 및 발린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
  5. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 아미노산이 시스테인산, N-글리실글리신 및 오르니틴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형을 대상에게 경구 투여시, 대상의 타액의 pH가 0.2 내지 4의 pH 단위로 증가하도록 하는 방식으로 완충되는 경구 제형.
  7. 제6항에 있어서, 경구 제형을 대상에게 경구 투여시, 대상의 타액의 pH가 0.5 내지 2의 pH 단위로 증가하도록 하는 방식으로 완충되는 경구 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 칼륨 또는 나트륨 등의 알칼리 금속, 또는 암모늄의 탄산염 - 중탄산염 또는 세스퀴카르보네이트(sesquicarbonate)를 포함함 - , 글리신산염, 인산염, 글리세로인산염 또는 시트르산염 - 제삼인산나트륨, 인산수소이나트륨, 제삼인산칼륨, 인산수소이칼륨, 및 수산화칼슘, 글리신산나트륨을 포함함 - , 트로메타몰, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 완충제 및/또는 하나 이상의 pH 조정 화합물과 함께 아미노산으로 완충된 경구 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이 니코틴 염, 니코틴의 유리 염기 형태, 니코틴 양이온 교환제, 니코틴 내포 복합체 또는 임의의 비-공유 결합 상태의 니코틴 등의 니코틴 유도체, 제올라이트에 결합된 니코틴; 셀룰로오스 또는 전분 미소구체에 결합된 니코틴, 및 이들의 혼합물로 이루어 진 군으로부터 선택되는 경구 제형.
  10. 제9항에 있어서, 니코틴 내포 복합체가 β-사이클로덱스트린 등의 사이클로덱스트린 복합체인 경구 제형.
  11. 제9항에 있어서, 니코틴 양이온 교환제가 폴리아크릴레이트 양이온 교환제인 경구 제형.
  12. 제9항에 있어서, 니코틴 염이 모노타르트레이트, 수소 타르트레이트, 시트레이트, 말레이트 및/또는 하이드로클로라이드 염인 경구 제형.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이 단위 용량당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.05 내지 8 ㎎의 양으로 존재하는 경구 제형.
  14. 제13항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이 단위 용량당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 0.1 내지 6 ㎎의 양으로 존재하는 경구 제형.
  15. 제14항에 있어서, 임의의 형태의 니코틴이 단위 용량당 니코틴의 유리 염기 형태로 계산하여 2 내지 5 ㎎의 양으로 존재하는 경구 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 적어도 하나 이상의 첨가제가 용매, 공용매, 안정제, 방부제, 산화방지제, 연화제, 증점제, 결합제, 충전제, 가용화제, 고무, 지질 장벽, 필름 형성제, 유화제, 활택제, 윤활제, 코팅제, 용융 비히클(melting vehicle), 감미제, 착향제, 방향제, 청량제(cooling agent), 증강제(enhancer), 착색제, 비타민, 미네랄, 불소, 구강 청정제(breath freshener), 치아 미백제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 스프레이, 캡슐, 츄잉 검, 저작성 정제, 정제, 용융 정제, 로젠지(lozenge), 하드 보일드(hard boiled) 캔디, 츄이(chewy) 캔디, 거미(gummy), 또는 경구 필름의 형태인 경구 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅되지 않은 경구 제형.
  19. a) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 경구 제형을 대상의 구강 내로 대상에게 투여하는 단계, 및
    b) 필요한 경우 경구 제형 내의 임의의 형태의 니코틴을 구강 내의 타액에 방출시켜 대상의 체순환계 내로 흡수시키는 단계를 포함하는, 임의의 형태의 니코틴을 대상에게 전달하는 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 경구 제형 및 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 수단 또는 방법을 포함하는, 임의의 형태의 니코틴을 대상에게 전달하기 위한 시스템.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 경구 제형 및 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 적어도 하나의 다른 수단 또는 방법을 포함하는, 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 감소시키기 위한 및/또는 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공하기 위한 시스템.
  22. 제20항 또는 21항에 있어서, 적어도 하나의 다른 수단 또는 방법이 구강 스프레이, 비내 스프레이, 경피 패치, 흡입 장치, 로젠지, 정제 및 비경구적 방법, 피하 방법, 및 경점막 방법을 통한 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는, 부수적 또는 동시적 수단 또는 방법; 또는 담배의 사용인 시스템.
  23. 제22항에 있어서, 적어도 다른 수단 또는 방법이 니코틴의 투여를 포함하는 시스템.
  24. 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동의 신속한 및/또는 지속적인 및/또는 완전한 감소에 있어서의 및/또는 흡연하지 않고 흡연 만족감을 제공함에 있어서의 제1 항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 경구 제형의 용도.
  25. 임의의 형태의 니코틴을 대상에게 전달함에 있어서의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 경구 제형의 용도.
  26. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물, 아미노산, 만니톨 또는 충전제, 잔탄 검 또는 다른 결합제, 크로스포비돈 또는 다른 붕해제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 인공 감미제를 포함하는 니코틴-함유 정제.
  27. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물, 코코아 분말 또는 다른 충전제/텍스처라이저(texturizer)/맛 차폐제(taste masker), 식물유 또는 다른 용융 비히클, 아미노산, 만니톨 또는 다른 희석제, 대두 레시틴 또는 다른 유화제, 착색제, 인공 감미제 및 착향제를 포함하는 니코틴-함유 용융 정제.
  28. 니코틴 유리 염기, 에탄올 또는 다른 용매, 아미노산, 폴록사머 또는 다른 가용화제, 테트라세민다이나트륨(tetracemindinatrium) 또는 다른 안정제, 및 인공 감미제를 포함하는 니코틴-함유 구강 스프레이.
  29. 코어에 니코틴 유리 염기, 중쇄 트라이글리세라이드 또는 다른 친유성 비히클, 착향제, 아미노산, 및 증점제를, 내부 쉘에 친수성 쉘 형성 물질을, 그리고 외 부 쉘에 형성 물질 및 연화제를 포함하는 니코틴-함유 연질 캡슐.
  30. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물, 아이소말트, 말티톨, 아미노산 및 착향제를 포함하는 니코틴-함유 하드 보일드(hard boiled) 캔디.
  31. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물, 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 카라기난, 펙틴, 풀룰란, 아미노산, 폴리소르베이트, 인공 감미제 및 착향제를 포함하는 니코틴-함유 경구 필름.
  32. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물, 아이소말트, 펙틴, 아미노산, 인공 감미제 및 착향제를 포함하는 니코틴-함유 거미.
  33. 니코틴 바이타르트레이트 이수화물, 아이소말트, 식물유, 아미노산, 감미제 및 착향제를 포함하는 니코틴-함유 츄이 캔디.
  34. 니코틴 수지 복합체, 검 베이스, 아미노산, 및 하나 이상의 감미제, 인공 감미제, 활택제, 착향제 및 윤활제와, 선택적으로 소수성 제제(agent)를 포함하는, 직접 압축을 통해 제조되는 니코틴-함유 츄잉 검.
  35. 니코틴 수지 복합체, 검 베이스, 감미제, 착향제 및 아미노산을 포함하는, 혼합, 롤링 및 스코어링(scoring)을 통해 제조되는 니코틴-함유 츄잉 검.
  36. 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산이 칼륨 또는 나트륨 등의 알칼리 금속, 또는 암모늄의 탄산염 - 중탄산염 또는 세스퀴카르보네이트를 포함함 - , 글리신산염, 인산염, 글리세로인산염 또는 시트르산염 - 제삼인산나트륨, 인산수소이나트륨, 제삼인산칼륨, 인산수소이칼륨, 및 수산화칼슘, 글리신산나트륨을 포함함 - , 트로메타몰, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 완충제와 조합된 아미노산으로 교환되는 것인 제형.
  37. 제1항 내지 제18항 또는 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법에 사용하기 위한 제형.
  38. 제37항에 있어서, 치료 요법이 담배 또는 니코틴 의존성, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 크론병(Crohn's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료인 제형.
  39. 담배 또는 니코틴 의존성, 알츠하이머병, 크론병, 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제18항 또는 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 제품의 제조에 있어서의 니코틴의 용도.
  40. 담배 또는 니코틴 의존성, 알츠하이머병, 크론병, 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 조절로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료를 위한 제1항 내지 제18항 또는 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 경구 제형의 제조에 있어서의 니코틴의 용도.
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