CN101795710A - 用氨基酸缓冲的口服尼古丁制剂 - Google Patents

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Abstract

一种含任何形式的尼古丁的口服药物制剂,所述口服药物制剂用于通过口腔内的透粘膜吸收递送任何形式的尼古丁至受试者,其中所述口服制剂用至少一种氨基酸,优选至少一种内源性氨基酸进行缓冲。另外,考虑了一种用于口腔递送任何形式的尼古丁的方法、用于减小吸烟或使用烟草的欲望的方法以及用于制备所述口服制剂的方法、所述口服制剂用于实现尼古丁在受试者口腔内透粘膜吸收的用途,以及尼古丁用于制备上述口服制剂的用途,所述口服制剂用于处理选自如下的疾病:烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特氏综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制。

Description

用氨基酸缓冲的口服尼古丁制剂
技术领域
本发明涉及用于口内递送尼古丁至受试者的含尼古丁的药物制剂。该制剂包含一种或多种作为缓冲剂的氨基酸。特别关注的是内源性氨基酸。还考虑的是用于递送尼古丁的方法和系统以及所述制剂的用途和制备。
背景技术
尼古丁依赖及其减少是一个期望的目标。最近几年,随着对吸食烟草的有害影响的认识,政府部门和各种健康团体以及其他相关组织已经开展了许多运动和项目来宣传有关吸食烟草引起的不利健康影响的信息。此外,由于认识到这种有害影响,已经有许多项目涉及尝试减少吸烟发生率。
尼古丁是一种有机化合物并且是烟草的主要生物碱。尼古丁是香烟、雪茄、鼻烟等中使用的烟草中的主要成瘾成分。尼古丁还是成瘾药物,吸烟者特征性地表现出在成功戒烟一段时间后有强烈的复吸倾向。尼古丁是世界上第二最常用的药物,位于咖啡和茶中的咖啡因之后。
000吸食烟草的主要问题是其对健康的巨大影响。据估计,吸烟相关的疾病每年会导致3-4百万人死亡。根据美国疾病控制和预防中心报告(cigarette smoking among adults-United States,1995.MMWR 1997;46:1217-1220),在美国每年有大约500,000人因使用烟草而导致死亡。事实上,现已认识到过度吸烟是全世界的一个主要健康问题。吸食烟草的这种可怕后果已迫使许多医学协会和卫生当局采取非常强有力的行动来反对使用烟草。
即使当今许多发达国家中吸食烟草正在减少,但还是难以预见社会如何才能摆脱这种世界第二最常用药物。在许多国家,特别是在欠发达国家,吸烟发生率仍然在上升。
重度吸烟者能够做的最有利的事是完全戒烟或至少减少他/她吸烟的频率。然而经验显示,大多数吸烟者发现这极其困难,因为通常吸食烟草会导致依赖性障碍或成瘾。世界卫生组织(“WHO”)在其国际障碍分类(International Classification of Disorders)中具有称为“烟草依赖”的诊断。其他组织如美国精神病学协会(American PsychiatricAssociation)称为尼古丁依赖。通常认为,戒烟的这些困难是因那些重度吸烟者依赖尼古丁所致。然而,与健康相关的最重要的风险因素是在烟草燃烧过程中形成的物质,例如致癌的焦油产物、一氧化碳、N-亚硝基胺、醛和氢氰酸。
尼古丁的作用
尼古丁是衍生自烟草植物的可成瘾的有毒生物碱C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也可用作杀虫剂。施用尼古丁(例如,以吸食香烟、雪茄或烟斗的形式施用)可使吸烟者产生令人愉悦的感觉。然而,吸烟对健康有害,因此,需要制定一种以令人愉悦和无害方式来替代施用尼古丁的方法,用于促进戒烟和/或替代吸烟。
吸食香烟时,尼古丁迅速吸收入吸烟者的血液中并在吸入后约十秒内到达大脑。尼古丁的迅速吸收使吸食者立刻得到满足感或快感。满足感通常在吸食香烟的过程中持续,并且之后持续一段时间。吸烟的这种有毒、中毒、致癌和成瘾性质提供了开发可用于打破吸烟陋习的方法、组合物和装置的强烈动机。
尼古丁替代品
一种减少吸烟的方式是以非吸烟的形式或方式提供尼古丁,并且已经开发出了一些产品来满足这种需要。含尼古丁的制剂近年来已成为烟草依赖的主要治疗剂。
采用目前已知产品实现降低吸烟发生率的成功率相对较小。此领域的当前状况包括行为途径和药理学途径两者。在最初采用某些行为或药理学途径戒烟而个别降低了吸烟发生率的烟草吸食者中,多于80%的烟草吸食者通常在约一年的时间内复吸和恢复吸烟陋习到他们原先的吸烟率。
作为对希望戒烟的那些人的帮助,在市场上可获得一些方式和形式的尼古丁替代品。已经描述了若干用于消除受试者使用烟草欲望的方法和手段,该方法和手段包括施用给受试者如(例如)以下专利中所述的尼古丁或其衍生物的步骤:美国专利申请号5,810,018(含尼古丁的口服喷雾剂(oral nicotine-containing spray))、美国专利申请号5,939,100(含尼古丁的微球(nicotine-containing micro spheres))和美国专利申请号4,967,773(含尼古丁的锭剂(nicotine-containinglozenge))。
已经报道了含尼古丁的滴鼻剂(Russell等人,British Medical Journal,Vol.286,p.683(1983);Jarvis等人,Brit.J.of Addiction,Vol.82,p.983(1987))。然而,滴鼻剂难以施用并且在工作或其他公共场所使用不方便。从美国专利申请号4,579,858、DE 32 41437和WO93/12764可得知将尼古丁通过喷雾直接递送进鼻腔的施用方式。然而,采用鼻腔用尼古丁制剂可能存在鼻腔局部刺激。这种施用困难还会导致所施用的尼古丁的量无法预计。
已经报道了用于透皮施用尼古丁的皮肤贴剂的使用(Rose,inPharmacologic Treatment of Tobacco Dependence,(1986)pp.158-166,Harvard Univ.Press)。如今广泛使用的含尼古丁的皮肤贴剂会引起局部刺激,并且尼古丁的吸收缓慢且受皮肤血液流速的影响。
另外,模拟香烟的吸入装置已知可用于吸入尼古丁蒸汽,如美国专利申请号5,167,242中所说明的。所述手段和方法解决了与尼古丁成瘾相关的问题。
一种可用作吸烟替代品和/或戒烟助剂的基于尼古丁的成功产品是口香糖
Figure G2008800158910D00031
该产品是得到了食品与药品管理局(Food and DrugAdministration,FDA)认可的第一类尼古丁替代形式中的一种,并且仍然为最常用的一种尼古丁替代品。
Figure G2008800158910D00032
口香糖已投放约60个国家的市场好几年。在这种口香糖中,尼古丁以分散于口香糖基质中的与不溶性阳离子交换剂(离子交换树脂)的复合物的形式存在。由于咀嚼使尼古丁从口香糖中缓慢释放,并且根据咀嚼技术(即缓慢咀嚼或积极咀嚼)在约30分钟后可达到与吸食香烟时类似的血浆水平。该产品的有关专利是例如美国专利申请号3,877,468、美国专利申请号3,901,248和美国专利申请号3,845,217。
现有技术及其问题
WO 02/102357公开了带包衣的含尼古丁的口香糖。这种口香糖在口腔内提供了尼古丁的改善的透粘膜吸收。从而实现了更佳的香烟样满足感和更迅速的吸烟欲望的减少。然而,WO 02/102357中所提出的大多数缓冲剂具有不良味道,需要在口香糖中加入一种或多种调味剂以盖过此不良味道。在缓冲剂列表中提及了某些甘氨酸盐,但没有提及这些盐是否具有任何不为人喜的味道。
WO 2005/023227公开了含尼古丁的组合物,其中尼古丁被吸收进非种子生物来源(特别是来自藻类、细菌和/或真菌)的纤维素内和/或吸收至其上。与WO 02/102357一样,WO 2005/023227中提出的大多数缓冲剂也具有不良味道。在缓冲剂列表中提及了某些甘氨酸盐,但没有提及这些盐是否具有任何不为人喜的味道。
Oqawa Tazuko等人的“筛选用于奎宁的苦味抑制剂:分子印迹聚合物的使用”(Screening of bitterness-suppressing agents for quinine:The use of molecularly imprinted polymers;Journal ofPharmaceutical Sciences,Vol.94,No.2(Feb 2005),353-362)认为少数氨基酸可以抑制奎宁的苦味,但大多数氨基酸不能抑制这种苦味。尽管如此,Oqawa等人没有公开氨基酸在含尼古丁的制剂中作为缓冲剂的任何效用。奎宁和尼古丁在化学和药理学上非常不同,这意味着有关奎宁的教导内容不能同样地应用于尼古丁。
缓冲剂产生不良味道的问题可见于口腔递送的所有其它含尼古丁的药物制剂,例如口喷剂、可咀嚼片剂、片剂、锭剂、口香糖、胶囊剂、充满脂质的微凝胶剂、口腔膜剂和不同糖果型制剂。
因此,需要改善口腔递送的含尼古丁的药物制剂,以避免来自所使用的缓冲剂的不良味道。在本专利申请中公开为新的和发明性的许多缓冲化合物特别有用,因为它们是内源性氨基酸,即它们已存在于人体内。
迄今为止,还没有关于氨基酸在含尼古丁的药物制剂中作为缓冲剂的效用方面的公开内容。US 5,733,572公开了充气微球,如在长的且未具体化的洗涤列表中所示出的,该充气微球还可以包含尼古丁和某些氨基酸,但氨基酸不是用于缓冲目的,而是用于实现积蓄作用效果。
发明内容
当配制旨在在口腔中溶解的医用产品时,其感官特征是基本要求。除此之外,在许多情况下,需要在口腔中达到最佳pH以能够实现活性成分被充分迅速地吸收。通过在产品中使用缓冲剂,可以调节所述pH。然而,药学上适合的缓冲剂的数量有限,并且最常用的缓冲剂中的一些具有独特的不良味道。因此,通常要向制剂中添加一种或多种调味剂来盖过这些不良味道。此外,也可以在制剂中使用调味剂来实现具有令人愉快的味道的产品。使用无不良味道或具有比较淡的不良味道的缓冲剂的可能性有利于配制工作和减少调味过程的复杂性。许多氨基酸类型的缓冲剂无令人不愉快的固有味道,因此,本发明者发现在口服摄取的含尼古丁的产品中使用这类赋形剂是有益的。
当选择含尼古丁的制剂中的缓冲剂时,另一重要标准是毒性。许多常见氨基酸可以归类为无害的,因为它们大量(每天若干克)存在于常见营养物中。
在含尼古丁的制剂中使用氨基酸作为缓冲剂的其他优点包括:无令人不愉快的气味,许多所关注的氨基酸在USP/NF和Ph.Eur中都有专论,并且它们中的许多都可在非活性成分的FDA列表中找到。
鉴于本领域已知的在试图递送尼古丁至受试者以实现尼古丁在受试者口腔内的透粘膜吸收时的上述缺点,本发明提供了新的且改进了的产品、系统和方法,用于供受试者透过口腔内粘膜摄取尼古丁,同时避免来自所使用的缓冲剂的不良味道。
本发明的目的是提供用于受试者摄取尼古丁的实用有效产品以及方法和系统,和避免这些先前已知的产品和方法的缺点。
本发明提供包含任何形式的尼古丁的口服制剂,该制剂用至少一种氨基酸缓冲,并且如果所述至少一种氨基酸的pH调节能力不足,则其还包含pH调节化合物。
本发明还提供了用于递送任何形式的尼古丁至受试者的方法,该方法包括:向受试者施用包含任何形式的尼古丁的口服制剂至该受试者口腔中,并且如果需要,使口服制剂中的任何形式的尼古丁能在口腔唾液中释放并被吸收进入受试者的体循环内,以及用于制备所述口服制剂的方法。在口喷剂中,尼古丁可直接被利用,因此它不需要如上所述在唾液中释放。从而,在上文句子中和下文及权利要求书中的对应句子中插入了短语“如果需要”。
本发明还提供了用于实现吸烟或使用含烟草材料的欲望减小的方法和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的方法,该方法包括以下步骤:用上述口服制剂至少部分地替代含烟草的材料,向受试者施用包含任何形式的尼古丁的口服制剂至该受试者口腔中,并且如果需要,使口服制剂中的任何形式的尼古丁能在口腔唾液中释放并被受试者吸收。
此外,本发明提供了用于递送任何形式的尼古丁至受试者的系统,该系统包含所述口服制剂和至少一种实现吸烟或使用烟草欲望减小的其他手段,以及用于实现吸烟或使用烟草欲望减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的系统,该系统包含上述口服制剂和至少一种用于实现吸烟或使用烟草欲望减小的方法。所述系统可以是这样的系统,在该系统中至少其他方法选自通过口喷剂、鼻喷剂、透皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用;或其他烟草使用方法。
通过在所述口服制剂中使用氨基酸作为唯一的缓冲剂或作为主要缓冲剂,解决了上述有关所用缓冲剂的不良味道的问题。此外,从毒性观点来看,上文所述的这种缓冲剂可以认为是令人满意的。
具体实施方式
定义
如本文所用,术语“口服制剂”或类似术语旨在表示适合置于口腔内用于将尼古丁大致递送至口腔粘膜的所有制剂。
术语“口内递送”在本文中旨在表示通过口腔任意组织对有效成分的吸收来递送进全身血液循环。
术语“完全减小”或“完全”在本文中旨在表示完全减少或基本上完全减少。
术语“控制释放”旨在表示在受试者口腔中从口服制剂释放尼古丁,由此通过对口服制剂进行主动吸吮或其他操作来控制释放的尼古丁的量。
术语“缓慢释放”旨在表示在进行吸吮或其他操作一段时间(例如数分钟至一小时)后使尼古丁从口服制剂释放。
术语“单位制剂”旨在表示一口服制剂单位。
术语“短暂”旨在表示非持久的改变,在此基础上相关状态(例如生物学或生理学状态)在一段时间后将会回到其在所述改变之前的值或行为。
术语“口颊”和“口腔”在本文中旨在涉及口腔内的所有组织或组织的任何部分。
可用的口服制剂
预期用于口腔递送尼古丁的大多数剂型受益于使用所选氨基酸作为唯一的缓冲剂或主要缓冲剂。这些制剂包括(例如)口喷剂、口香糖、片剂、口融片、锭剂、硬糖、耐嚼糖果、橡皮糖、胶囊剂、口腔膜剂和液剂以及用于口腔内吸入和肺吸入的粉剂。
某些制剂是口喷剂。这些制剂是可用于实现尼古丁透过口腔粘膜快速吸收的离散剂型。口喷剂可以直接喷入口腔中或者喷入舌下。下面的实例3公开了根据本发明的口喷剂的制备。
根据本发明的口香糖中口香糖基质的量为总口香糖芯的15-80重量%,并且优选约40-80重量%。当采用尼古丁本身时或采用被吸收形式时,用于缓慢释放尼古丁的口香糖基质的量通常在更高的范围内。
口香糖基质可以是本领域已知的任何常规性质的口香糖基质。例如,其可包含容易从商业来源获得的天然或合成来源的口香糖基质。天然的口香糖基质包括(例如)糖胶、节路顿胶(jelutong)、李乞德卡斯比胶(lechi de caspi)、索荷胶(soh)、西爱克胶(siak)、卡梯奥胶(katiau)、索娃胶(sorwa)、巴拉塔胶(balata)、潘达尔胶(pendare)、马拉亚胶(malaya)和桃树胶、天然考曲科(cautchouc)和天然树脂如达玛树脂和乳香。合成的口香糖基质是如下物质的混合物:
-弹性体(例如聚合物和/或可咀嚼性物质)、
-增塑剂(例如树脂、弹性体和/或溶剂)、
-填料(例如调质剂和/或水不溶性佐剂)、
-软化剂(例如脂肪)、
-乳化剂、
-蜡、
-抗氧化剂、
-和抗粘着剂(例如,乙烯基聚合物和/或亲水性树脂)
其他口香糖基质的例子是树胶,包括琼脂、藻酸盐、阿拉伯胶、豆角胶、角叉菜胶、印度胶、瓜耳胶、刺梧桐树胶、果胶、黄蓍胶、刺槐豆角胶、结冷胶和黄原胶。
胶凝剂的例子包括阿拉伯树胶、淀粉、白明胶、琼脂和果胶。
当任何形式的尼古丁和一种或多种缓冲剂被掺入根据本发明的口香糖基质中时,可以采用各种各样的口香糖组合物和一定量的口香糖基质。
可以根据消费者的偏好和使用目的制备在尼古丁水平、尼古丁分布和其他添加剂方面不同的口香糖产品。
下面接下来的是有关根据本发明的可用的口香糖、片剂、口融片、口喷剂、软胶囊剂、硬糖、口腔膜剂、橡皮糖和耐嚼糖果的实例。基于所述实例,还可以想象出其他可用的实施例。
缓冲剂
尼古丁从口腔吸收进入体循环取决于唾液的pH、血浆的pH和尼古丁的酸碱平衡,尼古丁的酸碱平衡在37℃下为约pKa=7.8。假设唾液的pH为6.8,则仅约10%的尼古丁将会为不带电的碱形式。因此,为了促进尼古丁以游离碱形式(其为主要通过粘膜吸收的形式)吸收,必须增加唾液的pH。在pH为9.0时,多于90%的尼古丁将会是容易吸收的游离碱形式。
根据本发明,通过利用物质、制剂或其他手段来缓冲口服制剂,该物质、制剂或其他手段至少部分包含氨基酸,优选内源性氨基酸和/或其盐。
如上所述,许多氨基酸类型的缓冲剂不具有令人不愉快的固有味道。此外,从毒性的观点来看,可以将许多常见氨基酸尤其是内源性氨基酸归类为无害的,因为它们大量(每天若干克)存在于常见营养物中。
在选择可在含尼古丁的制剂中用作缓冲剂的氨基酸时,应该优选使用如下标准中的至少一些:
1)pKa的范围是8,0-9,6(因为在25℃下系统应该在高于尼古丁的pKa值的pH范围内被缓冲)。
2)水中溶解度大于约10g/kg。
3)从毒性观点来看是可用的。
4)优选已经在无尼古丁的药物制剂中用作缓冲剂。
最有用的氨基酸在下面的表1中列出。
表1尤其有用的氨基酸
  化合物   CAS号   pKa值(范围为8-9,6)   在水中的溶解度,g/kg
  精氨酸   74-79-3   9,00   182,6a)
  天冬酰胺   70-47-3   8,73   25,1
  谷氨酸   56-86-0   9,58   8,61a)b)
  谷氨酰胺   56-85-9   9,00   42
  甘氨酸   56-40-6   9,58   250,9
  组氨酸   71-00-1   9,09   43,5
  异亮氨酸   73-32-5   9,60   34,2
  亮氨酸   61-90-5   9,58   22,0
  赖氨酸   56-97-1   9,16   极易溶解a)b)
  甲硫氨酸   63-68-3   9,08   56
  苯丙氨酸   63-91-2   9,09   27,9
  化合物   CAS号   pKa值(范围为8-9,6)   在水中的溶解度,g/kg
  丝氨酸   56-45-1   9,05   50,2
  苏氨酸   72-19-5   8,96   98,1
  缬氨酸   72-18-4   9,52   88,5
  磺基丙氨酸   13100-82-8   8,70   极易溶解
  N-甘氨酰甘氨酸   556-50-3   8,10   无信息
  鸟氨酸   70-26-8   8,78   极易溶解
a)据报道在非含尼古丁的药物制剂中用作缓冲剂。
b)水中溶解度低或者值不确定。
氨基酸标上上标的数据取自“化学和物理手册”(Handbook ofChemistry and Physics),第85版;表7-1(“作为蛋白质的基本组成的20个标准氨基酸”(20 standard amino acids that are the basicconstituents of proteins))和表7-2(“有生化价值的氨基酸和相关化合物”(Amino acids and related compounds of biochemicalimportance))。
对缓冲进行设计以便在口服制剂融化、分解或溶解过程中能实现在升高的pH值下短暂缓冲受试者的唾液。由于这种改变是短暂的,经一定时间后pH将会回到其正常值。
通过利用所述唾液pH的所述改变(在这里为增加),与未对唾液进行根据本发明的缓冲时尼古丁的吸收相比较,尼古丁在口腔中的透粘膜吸收发生了改变,例如增加。另外,由于根据本发明的尼古丁在口腔中的透粘膜吸收比未根据本发明进行缓冲的尼古丁的吸收快,所以将会使更少量的尼古丁被吞咽到达胃肠(G.I.)道。到达胃肠道的尼古丁将会经受首过代谢,这会减少可被吸收的完整尼古丁的总量。这意味着,没有与缓冲剂一同施用的尼古丁的生物利用率通常将会比与缓冲剂一起施用时的生物利用率低。
本发明的其他实施例包括联合使用氨基酸和其他缓冲剂或pH调节化合物缓冲的口服剂型,其他缓冲剂或pH调节化合物优选选自:诸如钾或钠之类的碱金属或铵的碳酸盐(包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐)、磷酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐,以及它们的混合物。
其他实施例可涵盖使用氨基酸和不同磷酸盐系统,例如磷酸三钠、磷酸氢二钠;和磷酸三钾、磷酸氢二钾,以及氢氧化钙、甘氨酸钠、氨丁三醇以及它们的混合物。
碱金属碳酸盐和磷酸盐是优选的另一种缓冲剂或pH调节化合物。
为了进一步增加缓冲能力而不会相应地增加pH,在具体的实施例中,人们可以在第一缓冲剂中使用第二缓冲剂或辅助性缓冲剂,例如碳酸氢钠或碳酸氢钾缓冲剂。另外,可以向制剂中加入强碱例如氢氧化钠,以便增加制剂的碱性性质。从而,应该力求保持令人愉快的味道。第二缓冲剂或辅助性缓冲剂可以选自优选用于该目的的碱金属碳酸氢盐。因此,本发明的其他实施例可以包含氨基酸和碱金属碳酸盐或磷酸盐与碱金属碳酸氢盐的混合物。在下面的实例中提供了一些可用的混合比。
在具体的实施例中,缓冲剂和可选的pH调节化合物在口服制剂中的量优选足以暂时保持口腔内唾液的pH高于7,例如pH为7-10。
尼古丁可以不同的形式施用,例如以不同的复合物或盐的形式施用。本领域技术人员可容易地计算出实现不同尼古丁施用形式的pH增加所需的缓冲剂和可选的pH调节化合物的量。pH增加的程度和持续时间取决于所使用的缓冲剂的类型和量以及在下面段落中进一步描述的那些。
活性成分
根据本发明,本发明的口服制剂包含任何形式(例如游离碱、盐或复合物形式)的尼古丁。
关于尼古丁,旨在包括尼古丁(3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶),关于其碱形式,包括合成的尼古丁以及来自烟草植物或其部分(例如单种烟草属植物或它们的组合)的尼古丁提取物;或可药用盐。
尼古丁化合物应该为唾液可溶解的形式或者可使尼古丁容易迅速释放进口腔唾液中,并且还可使尼古丁随后容易从口腔唾液吸收进受试者的体循环中。当尼古丁主要为尼古丁的树脂酸盐复合物(NRC)形式时,它的尼古丁释放在存在缓冲剂的情况下可得到改善。
在优选的实施例中,任何形式的尼古丁选自游离碱形式的尼古丁、尼古丁盐、尼古丁衍生物如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合复合物或任何非共价结合的尼古丁,结合至沸石的尼古丁、结合至纤维素或淀粉微球的尼古丁,以及它们的混合物。
许多尼古丁盐是已知的,并且可以使用,例如在表2中提供的盐,优选为单酒石酸盐、酒石酸氢盐(也称为酸式酒石酸盐或酒石酸氢盐二水合物)、柠檬酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
表2用于尼古丁盐形成的可用的酸
Figure G2008800158910D00111
Figure G2008800158910D00121
*制备时的推荐摩尔比
包合复合物可以是尼古丁-环糊精(1-1)复合物,例如尼古丁-β-环糊精。
合适的阳离子交换剂在下面的表3中给出并且在美国专利申请号3,845,217中有进一步的公开。优选的是聚丙烯酸酯尼古丁阳离子交换剂,例如来自Rohm & Haas的Amberlite系列。
表3代表性的阳离子交换剂
Figure G2008800158910D00131
可以将一种或多种添加剂加入本发明口服制剂中。添加剂在下面的段落“用于口服制剂的其他添加剂”中有进一步描述。
尼古丁在口服制剂中的量和分布
根据本发明的任何形式的尼古丁可被配制成给受试者提供能达到一定效果的量。该效果可以是在未吸烟的情况下提供吸烟满足感。施用任何形式的尼古丁的另一种效果可以是减小吸烟或使用烟草的欲望。
该效果也可以是既能减小所述欲望又能在未吸烟的情况下提供吸烟满足感。尼古丁的量应该足以给受试者提供这样的效果。当然,该量可以因人而异。
根据本发明,口服制剂的实施例包括这样的实施例:在该实施例中以每单位剂量的口服制剂中游离碱形式的尼古丁计算,任何形式的尼古丁的存在量为0.05-8mg。在不同的实施例中,以每单位剂量中游离碱形式的尼古丁计算,该量可以包括0.1、0.5、1、2、3、4、5、6或8mg。
其他优选的实施例可包括这样的实施例:在该实施例中,以每单位剂量的口服制剂中游离碱形式的尼古丁计算,任何形式的尼古丁的存在量为0.5-6mg。
以每单位剂量的口服制剂中游离碱形式的尼古丁计算,更优选的实施例所包含的任何形式的尼古丁的量为0.5-5mg。
在不同的实施例中,任何形式的尼古丁可分布在口服制剂中。尼古丁在整个口服制剂中的不同分布将意味着以不同的方式将尼古丁施用给受试者。因此这就提供了几种根据不同对象基于吸烟或使用烟草欲望的不同需要而调整口服制剂的组成的可能性。下面的实例中公开了不同的这类实施例。
用于口服制剂的其他添加剂
可以将强碱如氢氧化钠加入制剂中,以便使制剂产生弱碱性。
可任选将其他添加剂加入至口服制剂中。任选的添加剂包括至少一种或多种选自如下物质的添加剂:溶剂,例如乙醇和水;共溶剂,例如丙二醇;稳定剂,例如防腐剂,如抗氧化剂;软化剂,例如山梨糖醇和甘油;增稠剂,例如胶态二氧化硅;粘合剂,例如黄原胶;填充剂,例如甘露糖醇、异麦芽糖醇、可可粉和交联聚乙烯吡咯烷酮;增溶剂,例如聚山梨酯80和Atmos 300;橡胶、类脂屏障,例如蔗糖脂肪酸酯和氢化植物油;成膜剂,例如猪明胶、普鲁兰多糖、角叉菜胶、果胶、刺槐豆胶和黄原胶;乳化剂,例如果胶、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蓖麻油和泊洛沙姆;助流剂,例如胶态二氧化硅;润滑剂,例如硬脂酸镁;涂层剂,例如蓖麻油和山梨糖醇;融化介质,例如植物油;甜味剂、调味剂、芳香剂、凉爽剂、增强剂、着色剂、维生素、矿物质、氟、口气清新剂、牙齿增白剂及其混合物。根据本发明,可任选将这类添加剂的至少一种加入产品中。
必须加入增强剂以增强从口腔透粘膜吸收尼古丁。
必须加入甜味剂以改善味道。甜味剂包括一种或多种合成的糖或天然糖,即适合用作甜味剂的任何形式的糖类,以及所谓的人造甜味剂,例如糖精、糖精钠、阿斯巴甜如
Figure G2008800158910D00151
乙酰舒泛或乙酰舒泛K、乙酰舒泛钾、索马汀、甘草素、三氯蔗糖、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素、应乐果甜蛋白、甜菊糖(stevside)和纽甜(neotame)。
合适的甜味剂可选自糖醇,例如山梨糖醇、木糖醇;单糖,包括从甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖(也称为奶糖);山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇糖浆(或氢化的淀粉水解产物)、异麦芽糖醇、乳糖醇;以及糖的混合物,包括葡萄糖浆(例如淀粉水解产物、含有右旋糖、麦芽糖和一系列复合糖的混合物);转化糖浆(例如含右旋糖和果糖混合物的由转化酶(也称为蔗糖酶或β-呋喃果糖苷酶)转化的蔗糖)、高含糖量的糖浆(例如含特殊的左旋糖、右旋糖、麦芽糖、乳糖醇、蔗糖、树脂、糊精和高等糖的混合物的糖蜜和蜂蜜);以及麦芽或麦芽提取物。
调味剂和芳香添加剂可包含一种或多种合成的或天然的掩盖味道的调味剂或芳化剂。调味剂和芳香剂可以选自香精油,包括切细的花、叶、皮或捣成浆状的整个水果的蒸馏物、溶剂提取物或冷压榨物,其包含醇、酯、醛和内酯的混合物;香精,包括香精油的稀溶液或共混成与水果(例如草莓、悬钩子和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化学试剂的混合物;人造的和天然的酿造物和酒类调味剂,例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔图葡萄酒和葡萄酒;烟草、咖啡、茶、可可和薄荷;果汁,包括从洗干擦净的水果例如柠檬、橙和酸橙压榨的汁;绿薄荷、胡椒薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉树、八角、坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃、可拉果)、杏仁、葡萄干;以及粉末、面粉或植物材料部分,包括其量不会显著影响尼古丁水平的烟草植物部分,例如烟草属植物部分,以及姜。
着色添加剂可以选自经批准用于食品添加剂的染料。
稳定添加剂可以选自抗氧化剂,包括维生素E(即生育酚)、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐;以及防腐剂,包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸。优选的实施例包含作为稳定剂的抗氧化剂,更优选包含抗氧化剂维生素E和/或丁基化羟基甲苯(BHT)。
用于递送任何形式的尼古丁至受试者的方法
本发明可用于以多种方式递送尼古丁至受试者(人)。根据本发明的一个实施例,用于递送任何形式的尼古丁至受试者的方法包括如下步骤:
a)向受试者施用根据本发明的含有任何形式的尼古丁的口服制剂至该受试者口腔中,以及
b)如果需要,使口服制剂中任何形式的尼古丁能在口腔唾液中释放并被吸收进入受试者的血浆。
用于递送任何形式的尼古丁的方法还可以包括如下步骤:
c)在一段时间内以连续的方式施用任何形式的尼古丁至受试者。这一时间段可以是至少5、10、20、30或40分钟。
用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的方法
本发明的另一特征是利用本发明来减小吸烟欲望的能力。根据本发明的用于实现对吸烟或使用含尼古丁烟草产品的欲望减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的方法包括如下步骤:
a)用无烟草的含尼古丁口服制剂至少部分地替代含尼古丁的烟草产品,
b)向受试者施用包含任何形式的尼古丁的口服制剂至该受试者口腔中,以及
c)如果需要,使口服制剂中任何形式的尼古丁能在口腔唾液中释放并被受试者吸收。
在另一个实施例中,根据本发明的方法还包括在一段时间内以连续的方式施用任何形式的尼古丁至受试者的步骤。这一时间段可以是至少5、10、20、30或40分钟。
用于递送尼古丁至受试者的方法的其他实施例可包括将口服制剂的施用与至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他方法结合起来的步骤。
含尼古丁的材料可以是用于(例如)抽吸、鼻吸或咀嚼的材料,并且可以包括香烟、雪茄、烟斗用烟叶、鼻烟、无烟烟草(snus)和嚼用烟草。
吸烟或使用烟草的欲望的持续减小
本发明还可用于减小吸烟或使用烟草的欲望。还可用于使受试者持续具有满足的感受或感觉,并且避免恢复嗜欲,在最初的嗜欲缓解后可以实现持续的嗜欲缓解。可通过以诸如允许尼古丁被持续吸收之类的方式使用口服制剂来实现持续的嗜欲缓解。只要受试者的血浆尼古丁水平维持在足以获得这种感受感觉的水平,受试者持续的嗜欲缓解和/或满足的感受或感觉就会持续。
受试者可以通过在一段时间内(例如5、10、20、30或40分钟或更长)使用口服制剂来实现上述目的,例如通过控制释放(如通过分剂量使用)引起尼古丁的缓慢释放来实现。
中止吸烟或使用烟草的欲望
对于一些使用者来说,由于若干原因例如健康、经济、社会或行为原因,目标可能是完全停止使用尼古丁。中止吸烟或使用烟草的欲望可以通过随时间推移逐渐进一步减少任何形式的尼古丁的量来实现。在本发明的具体实施例中,上述用于实现嗜欲缓解的方法还可包括随时间推移逐渐减少上述口服制剂的尼古丁含量,以便实现完全缓解烟草嗜欲的步骤。
不同类型的吸烟者是在不同的血浆尼古丁水平时达到嗜欲减轻的感觉。这当然会影响根据本发明的口服制剂的各个类型的施用方案。不同类型的吸烟者包括(例如)峰值追求者或渴望血浆尼古丁水平稳定地处于戒断症状水平以上的吸烟者。
一种策略可以是减少施用口服制剂的频率。其他实施例包括改变所述口服制剂中的尼古丁剂量以及联用这两种手段。另外,该策略可包括基本上无任何形式的尼古丁的口服制剂。这种口服制剂可以在治疗阶段末期在嗜欲较低或基本上不存在时施用。
用于递送尼古丁和实现嗜欲缓解的系统
根据本发明,存在用于递送任何形式的尼古丁至受试者,特别是用于实现嗜欲缓解的系统。这种系统包括根据本发明的口服制剂和至少一种用于实现吸烟欲望减小的其他手段。
根据本发明的另一系统还可以是用于实现吸烟或使用烟草欲望减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的系统。这种系统包括根据本发明的口服制剂和至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他方法或手段。其他方法和手段还可以是选自如下的相伴随的或同时进行的方法:通过口喷剂、鼻喷剂、透皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用;或者使用烟草。
在具体的实施例中,至少一种其他方法包括施用尼古丁。
口服制剂的使用
如上所述,根据本发明的口服制剂的用途可以包括实现吸烟和使用烟草欲望的快速减小和/或持续减小和/或完全减小,或在没有吸烟的情况下提供吸烟感觉。
选择尼古丁的剂量使得任何形式的尼古丁的作用能给予受试者独特的感知和满足感。口服制剂的使用也可以是根据本发明的单独使用或者与药物滥用领域已知的其他手段或方法联合使用。具体来讲,本发明可以与上面段落中的方法中所述的其他手段联合使用。
这种用法可以引起吸烟或使用烟草的欲望迅速减小。其他实施例包括使吸烟或使用烟草的欲望缓慢减小。
治疗和处理用途
根据本发明的口服制剂可用于治疗和处理。所述治疗可以是对选自如下的疾病的处理:烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特氏综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制。
尼古丁也可用于根据本发明的口服制剂来处理所述疾病。
此外,尼古丁可用于制备根据本发明的含尼古丁的口服制剂来用于处理所述疾病。
口服制剂的制备
根据本发明的口服制剂基本上按照本领域已知的方法制备。示例性的但非限制性的制备方法在下面的实例中提供。
在下面的实例中描述的是口香糖的混合、滚压和开沟纹以及口香糖的压制。下面的实例还提供了有关制备本发明的其他实施例的信息。
便利的是,可按照本领域已知用于配制(例如)缓冲剂的方法同时制备根据本发明的添加剂组合物(例如缓冲系统)。根据所掺入的缓冲系统的物理特性,可方便地将缓冲系统与组合物的液体部分或与组合物的固体部分一同加入。在缓冲系统作为细小粉末获得的情况下,当然最方便的是将那些粉末与其他添加剂的固体粉末部分一同加入。然后分析和包装最终产物。
尼古丁的分析
根据本发明的尼古丁的吸收和效果的分析可根据本领域已知的标准方法进行,例如使用用于测定受试者血浆中的尼古丁或其代谢产物的生物分析法。
实例
下关于本发明实施例的实例是示例性的和非限制性的。基于下面的实例,技术人员还可设想本发明的其他实施例。用于制备以下制剂的批量可根据实际需要和实际生产设备进行改变。如果不另外说明,则将本领域已知的工艺和设备用于下面的制备。
在下面的实例中,所使用的氨基酸是L-精氨酸、甘氨酸和N-甘氨酰甘氨酸。技术人员可考虑将L-精氨酸、甘氨酸和N-甘氨酰甘氨酸换成一种或多种其他氨基酸,例如选自上表1的氨基酸,因此根据现有方法改变氨基酸的量。此外,技术人员可容易地计算出是否需要添加pH调节化合物。因此,在下面的某些实例中,除了缓冲剂外,还添加了pH调节化合物。
实例1片剂
具有2mg尼古丁的275mg片剂
  成分   在组合物中的量(mg)
  尼古丁酒石酸氢盐二水合物   6.1
  成分   在组合物中的量(mg)
  L-精氨酸   17.9
  甘露糖醇   210.9
  黄原胶   11.0
  交联聚乙烯吡咯烷酮   11.0
  调味剂   9.9
  阿斯巴甜   1.6
  乙酰舒泛钾   1.1
  硬脂酸镁   5.5
制备过程
将上述成分混合。然后根据本领域已知的方法通过直接压制将该共混物压成片剂。
实例2口融片
这是一种旨在在融化物质粘附于口腔粘膜上时在口腔中融化的片剂,在口腔粘膜处尼古丁得以沉积以进入组织。
具有2mg尼古丁的400mg口融片
  成分   在组合物中的相对量(%w/w)
  尼古丁酒石酸氢盐二水合物   1.5
  可可粉   35.0
  植物油   41.6
  L-精氨酸   4.5
  甘露糖醇   10.4
  二氧化钛   2.7
  大豆卵磷脂   1.0
  阿斯巴甜   0.4
  成分   在组合物中的相对量(%w/w)
  乙酰舒泛钾   0.2
  调味剂   2.7
制备过程
该制剂的制备在室温下进行。融化一部分脂肪组分(即植物油)。加入固体组分(即尼古丁盐、可可粉、缓冲剂、甘露糖醇、二氧化钛、甜味剂和调味剂)并混合。固体组分粒度的减小通过在辊轧精磨机中研磨该混合物来进行。如果固体组分已达到所需粒径,如通过在与脂肪组分混合前进行研磨达到所需粒径,则可免除辊轧精磨。在可能的辊轧精磨机处理后,将混合物与其余的融化植物油混合或将混合物再融化(在固化时)并与其余的融化植物油混合。熔融物的混合在合适的搅拌器中进行。加入液体组分,即大豆卵磷脂。
然后利用合适的技术,例如模塑、挤出或凝结(包括在需要时在适当的预处理后香锭化(pastillation))来制成片剂。还可以使用本领域已知的其他合适制备方法。
实例3A口喷剂
每毫升含14.3mg尼古丁且pH为9.0的尼古丁口喷剂
  成分   mg/ml
  尼古丁游离碱   14.3
  乙醇   100.0
  丙二醇   150.0
  甘油   25.0
  L-精氨酸   58.3
  碳酸氢钠   14.3
  泊洛沙姆   40.0
  左旋薄荷醇   10.0
  调味剂   4.0
  凉爽剂   3.0
  甜味剂   3.0
  成分   mg/ml
  盐酸   加至pH 9.0
  纯化水   适量
实例3B口喷剂
每毫升含14.3mg尼古丁且pH为9的尼古丁口喷剂
批量:1000ml
  成分   mg/ml
  尼古丁游离碱   14.3
乙醇 100.0
  丙二醇   150.0
  甘油   25.0
  甘氨酸或L-精氨酸   25.0或58.3
  碳酸氢钠   14.3
  泊洛沙姆   40.0
  左旋薄荷醇   10.0
  调味剂   4.0
  凉爽剂   3.0
  甜味剂   3.0
  盐酸   加至pH 9.0
  纯化水   适量
在实例3A和3B中,以及在下面的某些实例中,通过加入足量的pH调节化合物来增加氨基酸缓冲剂的pH调节能力。
制备过程
混合物1
1.将纯化水装入容器中。
2.加入泊洛沙姆,在进入下一步骤前其应该在混合过程中溶解。
3.加入甜味剂、甘氨酸(或L-精氨酸)和碳酸氢钠。
4.继续搅动直至所有组分溶解。
混合物II
5.将乙醇装入容器中。
6.加入左旋薄荷醇并继续搅动直至溶解。
7.加入丙二醇、调味剂、甘油和凉爽剂。继续搅拌直至溶液均匀。
最终的混合
8.将混合物2倒入混合物1中并搅动直至获得均匀溶液。
9.将尼古丁加至该溶液,同时轻轻搅动。
10.测量该溶液的pH值。通过加入盐酸调节pH值至9。
11.加入适量纯化水至批量。搅拌溶液直至获得澄清溶液。
实例4胶囊剂
尼古丁软胶囊剂2mg
  成分   %(w/w)
  芯成分:尼古丁游离碱中链甘油三酯调味剂和甜味剂L-精氨酸胶态二氧化硅内壳成分:蔗糖脂肪酸酯氢化植物油外壳成分:猪明胶山梨糖醇甘油 2.2%86.6%7.8%2.9%0.5%60.0%40.0%80.0%18.0%2.0%
  重量比:芯/内壳/外壳 64/30/6
  胶囊总重量:   142mg
用途
无缝软胶囊是以其球形且薄的、无缝的明胶壳层为特点的软明胶胶囊。与常规生产的旨在用于咀嚼或吞服的软明胶胶囊相比,薄的壳层使得该胶囊适用于口腔溶解产品。
制备过程
无缝软胶囊是通过形成由两个或更多个同心层组成的液滴来制备。该液滴通过将不同的液体供料通过同心喷嘴而形成。最外边的喷嘴提供由明胶和添加剂如增塑剂组成的亲水性溶液。一个或多个内喷嘴提供亲脂性液体(如油脂、甘油三酯),在该亲脂性液体中分散有一种或多种活性物质。所形成的液滴的亲脂性中心和亲水性周边确保在壳和芯内容物之间有良好的相分离。然后让形成的胶囊接受后续处理步骤,例如冷却、干燥、洗涤以及尺寸和形状的选择。
实例5A硬糖
具有2mg尼古丁的尼古丁硬糖
  成分   %(w/w)
  纯化水   -
  异麦芽糖醇   78.0
  麦芽糖醇的75%溶液   19.5
  尼古丁酒石酸氢盐二水合物   0.2
  L-精氨酸   1.6
  调味剂   0.7
  总计   100.0
块重量3.5g
尼古丁/块2mg
制备过程
1.将纯化水、异麦芽糖醇和麦芽糖醇溶液加至不锈钢烧杯中。在连续混合期间进行混合并加热。
2.停止加热并冷却至135-140℃。加入尼古丁酒石酸氢盐二水合物并混合直至完全分散。在120℃下加入L-精氨酸并混合直至分散。
3.加入调味剂,混合直至均匀。
4.倒入模中,让其冷却。
实例5B硬糖
具有2mg尼古丁的尼古丁硬糖
  成分   %(w/w)
  纯化水
  异麦芽糖醇   78.0
  麦芽糖醇的75%溶液   15.2
  尼古丁酒石酸氢盐二水合物   0.6
  N-甘氨酰甘氨酸   3.2
  碳酸钠   1.0
  调味剂   2.0
  总计   100.0
块重量1.0g
尼古丁/块2mg
制备过程
1.将纯化水、异麦芽糖醇和麦芽糖醇溶液加至不锈钢烧杯中。在连续混合期间进行混合并加热。
2.停止加热并冷却至135-140℃。加入尼古丁酒石酸氢盐二水合物并混合直至完全分散。加入N-甘氨酰甘氨酸、碳酸钠并在120℃下混合直至分散。
3.加入调味剂,混合直至均匀。
4.倒入模中,让其冷却。
实例6口腔膜剂
具有2mg尼古丁的尼古丁双层薄膜
Figure G2008800158910D00261
制备过程(第1部分)
1.将普鲁兰多糖、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和果胶混合在一起。
2.将热水加至该混合物。
3.加入三氯蔗糖和山梨糖醇,混合至溶解。冷却至室温。
4.预混合聚山梨酯80、Atmos 300、着色剂、薄荷醇和调味剂,并加至共混物中。
5.加入酒石酸然后加入尼古丁游离碱,并混合。
6.将普鲁兰多糖溶液浇注在所需厚度的基底上并用热空气干燥。
制备过程(第2部分)
1.将普鲁兰多糖、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、果胶、L-精氨酸和碳酸钠混合在一起。
2.将热水加至该混合物。
3.加入三氯蔗糖和山梨糖醇,混合至溶解。冷却至室温。
4.预混合聚山梨酯80、Atmos 300、着色剂、薄荷醇和调味剂,并加至共混物中。
5.将普鲁兰多糖溶液浇注在所需厚度的基底上并用热空气干燥。
制备(第3部分)
1.将注塑薄膜(含活性成分)和注塑薄膜(含缓冲剂)彼此铺叠并轻轻压在一起。
2.切成所需的尺寸。如24mm x 33mm是合适的。
如有必要,可将隔离层放置在含有活性成分的注塑薄膜和含有缓冲剂的注塑薄膜之间,以便避免这两层薄膜之间发生化学反应。
还可以考虑多层口腔膜剂。
实例7橡皮糖
具有1mg尼古丁的尼古丁橡皮糖
  成分   每颗的克数
  异麦芽糖醇   3.7
  甜味剂   1.0
  水   0.1
  果胶   0.1
  L-精氨酸   0.036
  调味剂   0.1
  尼古丁酒石酸氢盐二水合物   0.0032
  总计   5g
制备过程
1.加热异麦芽糖醇至熔点并加入甜味剂,让该混合物冷却。
2.将果胶溶液、L-精氨酸和调味剂加至冷却的混合物。
3.加入尼古丁酒石酸氢盐二水合物,充分混合。
4.利用本领域已知的方法,用所需形状和尺寸的淀粉模注塑。
实例8耐嚼糖果
具有1mg尼古丁的尼古丁耐嚼糖果
  成分   每颗的克数
  异麦芽糖醇   3.4
  甜味剂   1.0
  水   0.1
  成分   每颗的克数
  植物油   0.3
  单硬脂酸甘油酯   0.1
  L-精氨酸   0.036
  调味剂   0.1
  尼古丁酒石酸氢盐二水合物   0.0032
  总计   5g
制备过程
1.加热异麦芽糖醇至熔点并加入甜味剂,让该混合物冷却。
2.将植物油、L-精氨酸和调味剂加至冷却的混合物。充分混合。
3.加入尼古丁酒石酸氢盐二水合物。充分混合。利用本领域已知的方法,在模子中注塑或挤出,并切成所需的尺寸。
实例9A压制口香糖
实例9A
具有2mg尼古丁的含尼古丁压制口香糖
  成分   在组合物中的量(mg)
 尼古丁树脂复合物(NRC)20%   10
 口香糖基质   556
 L-精氨酸   36
 碳酸钠   适量
 蓖麻油   60
 山梨糖醇   140
 调味剂   118
 甜味剂   5
 胶态二氧化硅   22.5
 硬脂酸镁   20
 滑石   22.5
 碳酸氢钠   适量
制备过程
1)将尼古丁树脂复合物与亲水的水溶性成分即山梨糖醇共混。
2)将在水中几乎是不可溶的疏水成分即蓖麻油加热至合适的温度直至获得溶液。
3)将在1)中获得的共混物在用力搅拌下加至溶液2)中。
4)将上述3)中的共混物冷却低于室温,并与口香糖基质和其他添加剂共混。
5)如有必要,将上述4)中的共混物进行筛滤以移除团聚体,并通过直接压制的方式压成口香糖。
实例9B
具有2mg尼古丁的尼古丁压制口香糖
  成分   在组合物中的量(mg)
  尼古丁树脂复合物20%   10
  口香糖基质   300
  L-精氨酸   36
  碳酸钠   适量
  异麦芽糖醇   95
  山梨糖醇   491
  调味剂   30
  甜味剂   3
  胶态二氧化硅   5
  硬脂酸镁   20
  碳酸氢钠   适量
制备过程描述
1)混合:将包含口香糖基质、甜味剂和助流剂的口香糖基质粉末混合物与活性物质、调味剂、助流剂、人造甜味剂、缓冲剂和润滑剂共混。
2)制片:如有必要,将上述共混物进行筛滤以移除团聚物,并通过直接压制的方式压成口香糖。
实例10通过混合、滚压和开沟纹制备口香糖
制备过程
混合、滚压和开沟纹通过常规方法来完成。将双∑形刮刀搅拌器用于将口香糖基质与制剂的其他组分混合。在搅拌器中软化口香糖基质。通过加热(利用加热套)和混合,口香糖基质变得有塑性。因此,可将软化的基质与液体组分和作为粉末混合物的固体材料混合。将该温热的料块以堆叠在手推车上的托盘上的料块形式取出并保存在空调区域直至开始下一步骤。这是用来冷却该口香糖。
此后,进行滚压和开沟纹。将口香糖挤出成厚的糖片,通过多组压光辊滚压该糖片至合适的厚度。开沟纹辊(通常是两组)将该糖片切成合适尺寸的块。
然后将糖片转移至空调区域的托盘上,在这里糖片被冷却而使得它们脆得足以破裂。然后将来自空调区域的口香糖片通过破碎器,该破碎器是一种旋转滚筒,将该糖片沿沟纹分成独立的口香糖块。
在分拣步骤分拣出变形的口香糖。将可接受的口香糖通过金属检测器而进一步进行检查。

Claims (40)

1.一种缓冲过的含尼古丁的口服药物制剂,其特征在于将其用至少一种氨基酸和/或其盐缓冲,并且其特征在于当所述至少一种氨基酸和/或其盐的pH调节能力不足时,其包含pH-调节化合物。
2.根据权利要求1所述的口服制剂,其特征在于在所述至少一种氨基酸中,存在至少一种内源性氨基酸。
3.根据权利要求2所述的口服制剂,其特征在于所述至少一种内源性氨基酸选自精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸。
4.根据权利要求3所述的口服制剂,其特征在于所述至少一种内源性氨基酸选自天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸。
5.根据权利要求1所述的口服制剂,其特征在于所述至少一种氨基酸选自磺基丙氨酸、N-甘氨酰甘氨酸和鸟氨酸。
6.根据前述任一项权利要求所述的口服制剂,将所述口服制剂以所述口服制剂口服施用给受试者后所述受试者唾液的pH会升高0.2-4个pH单位的方式进行缓冲。
7.根据权利要求6所述的口服制剂,将所述口服制剂以所述口服制剂施用给受试者后所述受试者唾液的pH会升高0.5-2个pH单位的方式进行缓冲。
8.根据前述任一项权利要求所述的口服制剂,将所述口服制剂用氨基酸和一种或多种缓冲剂和/或一种或多种pH调节化合物一起进行缓冲,所述一种或多种缓冲剂和/或一种或多种pH调节化合物选自:诸如钾或钠之类的碱金属或铵的碳酸盐,包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐,包括磷酸三钠、磷酸氢二钠;磷酸三钾、磷酸氢二钾和氢氧化钙、甘氨酸钠、氨丁三醇;以及它们的混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的口服制剂,其中所述任何形式的尼古丁选自:尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合复合物或任何非共价结合的尼古丁;结合至沸石的尼古丁;结合至纤维素或淀粉微球的尼古丁;以及它们的混合物。
10.根据权利要求9所述的口服制剂,其中所述尼古丁包合复合物是环糊精复合物,例如b-环糊精。
11.根据权利要求9所述的口服制剂,其中所述尼古丁阳离子交换剂是聚丙烯酸酯阳离子交换剂。
12.根据权利要求9所述的口服制剂,其中所述尼古丁盐是单酒石酸盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的口服制剂,其中以每单位剂量的所述游离碱形式的尼古丁计算,所述任何形式的尼古丁的存在量为0.05-8mg。
14.根据权利要求13所述的口服制剂,其中以每单位剂量的所述游离碱形式的尼古丁计算,所述任何形式的尼古丁的存在量为0.1-6mg。
15.根据权利要求14所述的口服制剂,其中以每单位剂量的所述游离碱形式的尼古丁计算,所述任何形式的尼古丁的存在量为2-5mg。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的口服制剂,其中可任选地是至少一种或多种添加剂选自:溶剂、共溶剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、软化剂、增稠剂、粘合剂、填充剂、增溶剂、橡胶、类脂屏障、成膜剂、乳化剂、助流剂、润滑剂、涂层剂、融化介质、甜味剂、调味剂、芳香剂、凉爽剂、增强剂、着色剂、维生素、矿物质、氟、口气清新剂、牙齿增白剂以及它们的混合物。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的口服制剂,所述口服制剂为以下形式:口喷剂、胶囊剂、口香糖、咀嚼片剂、片剂、口融片剂、锭剂、硬糖、耐嚼糖果、橡皮糖或口腔膜剂。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的口服制剂,所述口服制剂是不带包衣的。
19.一种用于递送任何形式的尼古丁至受试者的方法,所述方法包括如下步骤:
a)向受试者施用根据权利要求1-18中任一项所述的口服制剂至所述受试者口腔内,以及
b)如果需要,使所述口服制剂中所述任何形式的尼古丁能在所述口腔的唾液中释放并被吸收进入所述受试者的体循环。
20.一种用于递送任何形式的尼古丁至受试者的系统,所述系统包含根据权利要求1-18中任一项所述的口服制剂和至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他手段或方法。
21.一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的系统,所述系统包含根据权利要求1-18中任一项所述的口服制剂和至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他手段或方法。
22.根据权利要求20或21所述的系统,其中所述至少一种其他手段或方法是相伴随的或同时进行的选自如下的手段或方法:通过口喷剂、鼻喷剂、透皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用;或者使用烟草。
23.根据权利要求22所述的系统,其中所述至少一种其他手段或方法包括施用尼古丁。
24.根据权利要求1-18所述的口服制剂的用途,用于实现吸烟或使用烟草的欲望快速减小和/或持续减小和/或完全减小和/或用于在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感。
25.根据权利要求1-18中任一项所述的口服制剂的用途,用于递送任何形式的尼古丁至受试者。
26.一种含尼古丁的片剂,所述片剂包含尼古丁酒石酸氢盐二水合物、氨基酸、甘露糖醇或填充剂、黄原胶或另一种粘合剂、交联聚乙烯吡咯烷酮或另一种崩解剂、一种或多种调味剂,以及一种或多种人造甜味剂。
27.一种含尼古丁的口融片剂,所述口融片剂包含尼古丁酒石酸氢盐二水合物、可可粉或另一种填料/调质剂/掩味剂、植物油或另一种融化介质、氨基酸、甘露糖醇或另一种稀释剂、大豆卵磷脂或另一种乳化剂、着色剂、人造甜味剂和调味剂。
28.一种含尼古丁的口喷剂,所述口喷剂包含尼古丁游离碱、乙醇或另一种溶剂、氨基酸、泊洛沙姆或另一种增溶剂、依地酸二钠或另一种稳定剂,以及人造甜味剂。
29.一种含尼古丁的软胶囊剂,所述软胶囊剂的芯中包含尼古丁游离碱、中链甘油三酯或另一种亲脂载体、调味剂、氨基酸和增稠剂,内壳中包含亲水性壳形成材料,外壳中包含壳形成材料和软化剂。
30.一种含尼古丁的硬糖,所述硬糖包含尼古丁酒石酸氢盐二水合物、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、氨基酸和调味剂。
31.一种含尼古丁的口腔膜剂,所述口腔膜剂包含尼古丁酒石酸氢盐二水合物、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、果胶、普鲁兰多糖、氨基酸、聚山梨酯、人造甜味剂和调味剂。
32.一种含尼古丁的橡皮糖,所述橡皮糖包含尼古丁酒石酸氢盐二水合物、异麦芽糖醇、果胶、氨基酸、人造甜味剂和调味剂。
33.一种含尼古丁的耐嚼糖果,所述耐嚼糖果包含尼古丁酒石酸氢盐二水合物、异麦芽糖醇、植物油、氨基酸、甜味剂和调味剂。
34.一种含尼古丁的口香糖,所述口香糖通过直接压制制备,所述口香糖包含如下物质:尼古丁树脂复合物、口香糖基质、氨基酸、一种或多种甜味剂、人造甜味剂、助流剂、调味剂和润滑剂,以及可任选的疏水剂。
35.一种含尼古丁的口香糖,所述口香糖通过混合、滚压和开沟纹制备,所述口香糖包含如下物质:尼古丁树脂复合物、口香糖基质、甜味剂、调味剂和氨基酸。
36.根据权利要求26-35中任一项所述的制剂,其中将所述氨基酸换成氨基酸与选自如下的缓冲剂的组合:诸如钾或钠之类的碱金属或铵的碳酸盐,包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐,包括磷酸三钠、磷酸氢二钠;磷酸三钾、磷酸氢二钾和氢氧化钙、甘氨酸钠、氨丁三醇;以及它们的混合物。
37.根据权利要求1-18中任一项所述的制剂或根据权利要求25-36中任一项所述的制剂,用于治疗。
38.根据权利要求37所述的制剂,其中所述治疗是处理选自以下的疾病:烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特氏综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制。
39.尼古丁的用途,用于制备根据权利要求1-18中任一项所述的产品或根据权利要求26-36中任一项所述的产品,所述产品用于处理选自如下的疾病:烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特氏综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制。
40.尼古丁的用途,用于制备根据权利要求1-18中任一项所述的口服制剂或根据权利要求26-36中任一项所述的口服制剂,所述口服制剂用于处理选自如下的疾病:烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特氏综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制。
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104068465A (zh) * 2014-07-08 2014-10-01 川渝中烟工业有限责任公司 浓香型口含烟的制备方法
CN104082851A (zh) * 2014-07-08 2014-10-08 山东津美生物科技有限公司 烟草粘合剂及其制备方法与应用
CN104970445A (zh) * 2015-07-21 2015-10-14 中国烟草总公司广东省公司 一种缓释型气雾口香烟
CN105230940A (zh) * 2015-10-20 2016-01-13 贵州中烟工业有限责任公司 一种功能性硬质糖果及其制备方法
CN106262576A (zh) * 2015-06-26 2017-01-04 长谷川香料株式会社 咸味增强剂
CN109788795A (zh) * 2016-10-18 2019-05-21 菲利普莫里斯生产公司 用于增大电子蒸汽烟装置的蒸汽前调配物稳定性的方法和系统
CN111212576A (zh) * 2017-06-26 2020-05-29 纳德尼古丁公司 烟碱盐及其制备和使用方法
CN111432840A (zh) * 2017-12-08 2020-07-17 费尔廷制药公司 固体经口烟碱制剂
CN111447921A (zh) * 2017-12-08 2020-07-24 费尔廷制药公司 烟碱片剂
CN111542233A (zh) * 2017-11-01 2020-08-14 尼科创业贸易有限公司 可气溶胶化制剂
CN112841709A (zh) * 2021-01-20 2021-05-28 深圳市艾普生物科技有限公司 一种尼古丁盐的制备方法及应用
CN113880802A (zh) * 2021-11-09 2022-01-04 深圳萨特瓦生物科技有限公司 酒石酸-尼古丁盐及其制备方法与应用、无水酒石酸晶体的制备方法
CN115989891A (zh) * 2023-02-09 2023-04-21 东莞市吉纯生物技术有限公司 一种尼古丁盐口含制品及其制备方法
WO2024037043A1 (zh) * 2023-04-28 2024-02-22 深圳华宝协同创新技术研究院有限公司 用于口腔粘膜的包含尼古丁的薄膜组合物

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2285233T3 (es) 2002-12-20 2007-11-16 Niconovum Ab Un material en particulas que contiene nicotina y celulosa microcristalina fisicamente y quimicamente estable.
CN100508976C (zh) * 2003-07-24 2009-07-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 口腔溶解薄膜
US10244793B2 (en) 2005-07-19 2019-04-02 Juul Labs, Inc. Devices for vaporization of a substance
WO2007104573A2 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
CN101861145A (zh) * 2007-09-18 2010-10-13 尼科诺瓦姆股份公司 包含麦芽糖醇和提供迅速释放尼古丁的稳定的口香糖组合物
EP2217213B1 (en) 2007-10-31 2017-05-24 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrative dosage form
EP2534957B1 (en) 2007-12-14 2015-05-27 AeroDesigns, Inc Delivering aerosolizable products
US8991402B2 (en) 2007-12-18 2015-03-31 Pax Labs, Inc. Aerosol devices and methods for inhaling a substance and uses thereof
AR071420A1 (es) 2008-05-01 2010-06-16 Smithkline Beecham Corp Composicion de pastilla para chupar oral que comprende un principio activo de nicotina y procedimiento para fabricarla
WO2010031552A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Niconovum Ab Process for preparing snuff composition
EA201100896A1 (ru) * 2009-02-11 2012-01-30 ХЕГЛУНД а.с. Композиция, предназначенная для всасывания никотина из ротовой полости с целью прекратить курение
US20100226904A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-09 Hero Nutritionals, LLC Organic chewable supplement
US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US8784781B2 (en) 2009-09-24 2014-07-22 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of chewing gum product with radiofrequency
US8313768B2 (en) * 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
CA2796346C (en) 2010-04-14 2018-10-02 Altria Client Services Inc. Preformed smokeless tobacco product
EP2563344A1 (en) * 2010-04-27 2013-03-06 Novartis AG Oral dosage forms
US20110268809A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Paul Andrew Brinkley Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
ES2510416T3 (es) * 2010-05-13 2014-10-21 Astrazeneca Ab Inyección inyectable de un agente hipnótico sedante
US20130078307A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Niconovum Usa, Inc. Nicotine-containing pharmaceutical composition
US9474303B2 (en) 2011-09-22 2016-10-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9629392B2 (en) * 2011-09-22 2017-04-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9084439B2 (en) 2011-09-22 2015-07-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9907748B2 (en) 2011-10-21 2018-03-06 Niconovum Usa, Inc. Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions
CN102511921B (zh) * 2011-12-30 2014-02-26 华宝食用香精香料(上海)有限公司 一种膜状口含烟的制备方法
US20130177646A1 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 Mcneil Ab Solid Nicotine-Comprising Dosage Form with Reduced Organoleptic Disturbance
US9763928B2 (en) 2012-02-10 2017-09-19 Niconovum Usa, Inc. Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition
NZ626974A (en) * 2012-03-27 2016-09-30 Nicoccino Ab Nicotine formulation
US10799451B2 (en) * 2012-03-27 2020-10-13 Nicoccino Ab Nicotine formulation
US9044035B2 (en) 2012-04-17 2015-06-02 R.J. Reynolds Tobacco Company Remelted ingestible products
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US10517530B2 (en) 2012-08-28 2019-12-31 Juul Labs, Inc. Methods and devices for delivering and monitoring of tobacco, nicotine, or other substances
CN103099308A (zh) * 2012-11-13 2013-05-15 苏州谷力生物科技有限公司 一种改性糊精烟用保润剂的制备方法
EP2919767B1 (en) * 2012-11-14 2020-04-01 Abon Pharmaceuticals, LLC Oral transmucosal drug delivery system
US10130120B2 (en) * 2013-03-15 2018-11-20 Altria Client Services Llc Use of pectin or other anionic polymers in the stabilization and controlled release of nicotine in oral sensorial tobacco products or nicotine containing non-tobacco oral sensorial products
US10279934B2 (en) 2013-03-15 2019-05-07 Juul Labs, Inc. Fillable vaporizer cartridge and method of filling
US10799548B2 (en) 2013-03-15 2020-10-13 Altria Client Services Llc Modifying taste and sensory irritation of smokeless tobacco and non-tobacco products
FR3005262A1 (fr) * 2013-05-02 2014-11-07 Philippe Gorny Nouvelles compositions pharmaceutiques ou dietetiques permettant de masquer totalement l'amertume des sels d'arginine donnes a haute dose, sous forme liquide ou semi-liquide.
CA3208137A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Juul Labs, Inc. Nicotine salt formulations for aerosol devices and methods thereof
CN105473012B (zh) 2013-06-14 2020-06-19 尤尔实验室有限公司 电子汽化设备中的具有单独的可汽化材料的多个加热元件
KR102665932B1 (ko) 2013-12-05 2024-05-13 쥴 랩스, 인크. 에어로졸 장치를 위한 니코틴 액제 및 그 방법
CN110664012A (zh) 2013-12-23 2020-01-10 尤尔实验室有限公司 蒸发装置系统和方法
USD825102S1 (en) 2016-07-28 2018-08-07 Juul Labs, Inc. Vaporizer device with cartridge
USD842536S1 (en) 2016-07-28 2019-03-05 Juul Labs, Inc. Vaporizer cartridge
US10076139B2 (en) 2013-12-23 2018-09-18 Juul Labs, Inc. Vaporizer apparatus
US10159282B2 (en) 2013-12-23 2018-12-25 Juul Labs, Inc. Cartridge for use with a vaporizer device
US10058129B2 (en) 2013-12-23 2018-08-28 Juul Labs, Inc. Vaporization device systems and methods
US20160366947A1 (en) 2013-12-23 2016-12-22 James Monsees Vaporizer apparatus
CN106068120B (zh) 2014-01-10 2021-03-23 强生消费者公司 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法
CN103734904B (zh) * 2014-01-21 2016-01-20 江苏中烟工业有限责任公司 一种滋阴降火型烟草口腔喷剂及其制备方法
US9375033B2 (en) 2014-02-14 2016-06-28 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-containing gel composition
CN103815542B (zh) * 2014-02-21 2016-09-21 湖北中烟工业有限责任公司 四层烟用水胶囊及其制备方法
US20150283070A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-08 Sansa Corporation (Barbados) Inc. Nicotine Formulations and Methods of Making the Same
US11478021B2 (en) 2014-05-16 2022-10-25 Juul Labs, Inc. Systems and methods for aerosolizing a vaporizable material
CN103948164B (zh) * 2014-05-19 2016-08-24 川渝中烟工业有限责任公司 口含烟提取液及其制备方法和口含烟
JP6419208B2 (ja) * 2014-10-24 2018-11-07 日本たばこ産業株式会社 口腔用たばこ組成物及びその製造方法
KR102574658B1 (ko) 2014-12-05 2023-09-05 쥴 랩스, 인크. 교정된 투여량 제어
GB201511284D0 (en) * 2015-06-26 2015-08-12 Univ Witwatersrand Jhb An oral pharmaceutical dosage form for the delivery of a peptide and/or protein
US11224594B2 (en) * 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
GB201516729D0 (en) * 2015-09-22 2015-11-04 The Technology Partnership Plc Liquid nicotine formulation
US20170165252A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Niconovum Usa Inc. Protein-enriched therapeutic composition
UA125687C2 (uk) 2016-02-11 2022-05-18 Джуул Лебз, Інк. Заповнювальний картридж випарного пристрою та способи його заповнення
SG10202108578XA (en) 2016-02-11 2021-09-29 Juul Labs Inc Securely attaching cartridges for vaporizer devices
US10405582B2 (en) 2016-03-10 2019-09-10 Pax Labs, Inc. Vaporization device with lip sensing
ES2814296T3 (es) 2016-04-21 2021-03-26 Fertin Pharma As Producto para administración de nicotina, usos relacionados y formas de dosificación oral y métodos de producción
USD849996S1 (en) 2016-06-16 2019-05-28 Pax Labs, Inc. Vaporizer cartridge
USD848057S1 (en) 2016-06-23 2019-05-07 Pax Labs, Inc. Lid for a vaporizer
USD851830S1 (en) 2016-06-23 2019-06-18 Pax Labs, Inc. Combined vaporizer tamp and pick tool
USD836541S1 (en) 2016-06-23 2018-12-25 Pax Labs, Inc. Charging device
RU2021132299A (ru) * 2016-06-30 2021-12-10 Филип Моррис Продактс С.А. Никотиносодержащие частицы и композиции
EP3478265A1 (en) 2016-06-30 2019-05-08 Philip Morris Products S.a.s. Nicotine particles
US11660403B2 (en) 2016-09-22 2023-05-30 Juul Labs, Inc. Leak-resistant vaporizer device
AU2018239993B2 (en) * 2017-03-20 2024-01-25 Bayer Healthcare Llc Chewable gel products for active pharmaceutical ingredients
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
BR112019023664A8 (pt) 2017-05-22 2022-07-26 Currahee Holding Company Inc Forma de dosagem em pastilha
USD887632S1 (en) 2017-09-14 2020-06-16 Pax Labs, Inc. Vaporizer cartridge
CA3085065C (en) 2017-12-08 2023-12-05 Fertin Pharma A/S Formulations providing high nicotine concentrations
US20200397691A1 (en) * 2017-12-08 2020-12-24 Fertin Pharma A/S Nicotine mouth spray
KR20200101365A (ko) 2017-12-29 2020-08-27 필립모리스 프로덕츠 에스.에이. 알칼로이드 함유 물질의 제조 방법 및 이로부터 제조된 구성요소를 포함하는 에어로졸 형성 물품
US20190246686A1 (en) * 2018-02-15 2019-08-15 Altria Client Services Llc Alternative Nicotine Carriers for Solid Products
BR112020017468A2 (pt) * 2018-03-01 2020-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Forma de dosagem oral com cacau livre de teobromina
US20210255202A1 (en) 2018-06-13 2021-08-19 Michael R. D'Andrea Methods and dosing regimens for preventing or delaying onset of alzheimer's disease and other forms of dementia and mild congnitive impairment
GB201817865D0 (en) * 2018-11-01 2018-12-19 Nicoventures Trading Ltd Aerosolisable formulation
SE544446C2 (en) * 2019-02-01 2022-05-31 Swedish Match North Europe Ab AN ORAL NICOTINE PRODUCT COMPRISING A pH ADJUSTING AGENT
CN110384700A (zh) * 2019-09-03 2019-10-29 云南喜科科技有限公司 一种合成尼古丁的组合物
JP2023504756A (ja) 2019-12-09 2023-02-06 ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド カンナビノイドを含む口腔用製品
US11541004B2 (en) * 2020-06-10 2023-01-03 Howard University Method for treating or mitigating Parkinson's disease using nicotine inhaler or nicotine nasal spray
US11911375B2 (en) * 2020-11-16 2024-02-27 Fertin Pharma A/S Solid oral nicotine formulation
DE102021105268A1 (de) 2021-03-04 2022-09-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. Oraler Dünnfilm
US20220312826A1 (en) * 2021-04-06 2022-10-06 Altria Client Services Llc Liquid mixtures of triglyceride and liquid nicotine
US20220354785A1 (en) * 2021-04-22 2022-11-10 Nicoventures Trading Limited Oral lozenge products
WO2022224200A1 (en) * 2021-04-22 2022-10-27 Nicoventures Trading Limited Oral compositions and methods of manufacture
AU2022358685A1 (en) * 2021-10-08 2024-03-21 Colgate-Palmolive Company Oral compositions comprising arginine and gelling agent
EP4410123A1 (en) * 2023-02-03 2024-08-07 Contraf-Nicotex-Tobacco GmbH Oral product for delivery of an active ingredient

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901248A (en) * 1970-07-22 1975-08-26 Leo Ab Chewable smoking substitute composition
US3877468A (en) * 1970-07-22 1975-04-15 Leo Ab Chewable tobacco substitute composition
US3845217A (en) * 1972-11-16 1974-10-29 Helsingborg L Ab Buffered smoking substitute compositions
JPS55122709A (en) * 1979-03-13 1980-09-20 Asama Kasei Kk Stench remover from mouth
GB8615676D0 (en) * 1986-06-26 1986-07-30 Stoppers Co Ltd Nicotine containing lozenge
US5009893A (en) * 1989-07-17 1991-04-23 Warner-Lambert Company Breath-freshening edible compositions of methol and a carboxamide
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5165943A (en) * 1991-06-21 1992-11-24 Wm. Wrigley Jr. Company Cooling agent/cyclodextrin complex for improved flavor release
SE9303574D0 (sv) * 1993-11-01 1993-11-01 Kabi Pharmacia Ab Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof
US5652216A (en) * 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
US5578563A (en) * 1994-08-12 1996-11-26 The Procter & Gamble Company Composition for reducing malodor impression on inanimate surfaces
US5698181A (en) * 1994-12-09 1997-12-16 Warner-Lambert Company Breath-freshening edible compositions comprising menthol and an N-substituted-P-menthane carboxamide and methods for preparing same
US5810018A (en) * 1994-12-29 1998-09-22 Monte; Woodrow C. Method, composition and apparatus for reducing the incidence of cigarette smoking
NL1002833C2 (nl) * 1996-04-10 1997-04-03 Gerardus Joannes Emile Maria N Werkwijze, voor duurzame ontwenning van/aan nicotine en andere verslavende producten door toediening van sex steroide voorlopers (precursors), alsmede het gebruik van die voorlopers als medicijn.
DE69719834T2 (de) * 1996-04-24 2003-11-20 Pfizer Inc., New York Dentalwerkstoffe enthaltend Cyclodextrine und phenolische Verbindungen
US5866179A (en) * 1996-05-03 1999-02-02 Avant-Garde Technologies & Products S.A. Medicated chewing gum and a process for preparation thereof
DK0906089T3 (da) * 1996-05-13 2003-12-08 Novartis Consumer Health Sa Mundafgivelsessystem
US5885599A (en) * 1996-10-28 1999-03-23 The Procter & Gamble Company Methods and compositions for reducing body odors and excess moisture
US5780020A (en) * 1996-10-28 1998-07-14 The Proctor & Gamble Company Methods and compositions for reducing body odor
US5942214A (en) * 1997-06-09 1999-08-24 The Procter & Gamble Company Methods for controlling environmental odors on the body using compositions comprising uncomplexed cyclodextrins and perfume
US6627233B1 (en) * 1997-09-18 2003-09-30 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing physiological cooling agents
US6197288B1 (en) * 1997-10-16 2001-03-06 Bush Boake Allen, Inc. Malodor counteractant compositions and method for preparing and using same
PL348664A1 (en) * 1998-11-25 2002-06-03 Procter & Gamble Improved uncomplexed cyclodextrin compositions for odor control
US6680289B1 (en) * 1999-09-02 2004-01-20 The Proctor & Gamble Company Methods, compositions, and articles for odor control
US6497859B1 (en) * 2000-11-17 2002-12-24 Noville Inc. Cooling agents, pharmaceutical compositions having cooling agents and processes for making and using same
SE0102197D0 (sv) * 2001-06-20 2001-06-20 Pharmacia Ab New product and use and manufacture thereof
DE60105820D1 (de) * 2001-10-22 2004-10-28 Pera Ivo E Zusammensetzung zur Reduzierung oder Entwöhnung von Nikotinabhängigkeit
US20040037879A1 (en) * 2001-11-02 2004-02-26 Adusumilli Prasad S. Oral controlled release forms useful for reducing or preventing nicotine cravings
SE0104388D0 (sv) * 2001-12-27 2001-12-27 Pharmacia Ab New formulation and use and manufacture thereof
US20040101543A1 (en) * 2002-03-22 2004-05-27 John Liu Nicotine-containing oral dosage form
US20040018157A1 (en) * 2002-07-25 2004-01-29 Masters James G. Oral composition providing enhanced oral hygiene properties
US20040180110A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-16 Atul Mistry Chewing gum and confectionery compositions containing an endothermic agent
DE602004019430D1 (de) * 2003-09-08 2009-03-26 Mcneil Ab Nikotinformulierungen und ihre verwendung

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104082851A (zh) * 2014-07-08 2014-10-08 山东津美生物科技有限公司 烟草粘合剂及其制备方法与应用
CN104068465B (zh) * 2014-07-08 2016-02-03 川渝中烟工业有限责任公司 浓香型口含烟的制备方法
CN104068465A (zh) * 2014-07-08 2014-10-01 川渝中烟工业有限责任公司 浓香型口含烟的制备方法
CN106262576A (zh) * 2015-06-26 2017-01-04 长谷川香料株式会社 咸味增强剂
CN106262576B (zh) * 2015-06-26 2020-03-27 长谷川香料株式会社 咸味增强剂
CN104970445A (zh) * 2015-07-21 2015-10-14 中国烟草总公司广东省公司 一种缓释型气雾口香烟
CN104970445B (zh) * 2015-07-21 2017-11-07 中国烟草总公司广东省公司 一种缓释型气雾口香烟
CN105230940A (zh) * 2015-10-20 2016-01-13 贵州中烟工业有限责任公司 一种功能性硬质糖果及其制备方法
CN105230940B (zh) * 2015-10-20 2021-06-22 贵州中烟工业有限责任公司 一种功能性硬质糖果及其制备方法
CN109788795A (zh) * 2016-10-18 2019-05-21 菲利普莫里斯生产公司 用于增大电子蒸汽烟装置的蒸汽前调配物稳定性的方法和系统
CN111212576A (zh) * 2017-06-26 2020-05-29 纳德尼古丁公司 烟碱盐及其制备和使用方法
CN111542233A (zh) * 2017-11-01 2020-08-14 尼科创业贸易有限公司 可气溶胶化制剂
CN111432840A (zh) * 2017-12-08 2020-07-17 费尔廷制药公司 固体经口烟碱制剂
CN111447921A (zh) * 2017-12-08 2020-07-24 费尔廷制药公司 烟碱片剂
CN111447921B (zh) * 2017-12-08 2023-10-13 费尔廷制药公司 烟碱片剂
CN111432840B (zh) * 2017-12-08 2023-10-20 费尔廷制药公司 固体经口烟碱制剂
CN112841709A (zh) * 2021-01-20 2021-05-28 深圳市艾普生物科技有限公司 一种尼古丁盐的制备方法及应用
CN113880802A (zh) * 2021-11-09 2022-01-04 深圳萨特瓦生物科技有限公司 酒石酸-尼古丁盐及其制备方法与应用、无水酒石酸晶体的制备方法
CN115989891A (zh) * 2023-02-09 2023-04-21 东莞市吉纯生物技术有限公司 一种尼古丁盐口含制品及其制备方法
WO2024037043A1 (zh) * 2023-04-28 2024-02-22 深圳华宝协同创新技术研究院有限公司 用于口腔粘膜的包含尼古丁的薄膜组合物

Also Published As

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