CN111212576A - 烟碱盐及其制备和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包括烟碱盐的组合物、其溶液、制造方法和使用方法。某些实施方式提供所述组合物的输送，包括通过：透皮、口服、鼻和吸入方式。某些实施方式提供烟碱盐及其溶液，适合于或包装在以下装置中或与之一起，所述装置包括：口服锭剂、口香糖、透皮贴剂、鼻内喷雾剂和鼻内吸入剂、e‑液体和e‑香烟或雾化装置。

Description

烟碱盐及其制备和使用方法

技术领域

本领域一般涉及包含烟碱盐的组合物及其制备和使用方法。具体地，本文公开的化合物包含与酸复合以形成烟碱盐的烟碱分子。

背景技术

来自使用燃烧型烟草产品(例如香烟)的体验受到一些烟草使用者优选，因为他们描述在他们呼吸道中“击喉感”感受(sensation)的认识(perception)。这种体验与吸烟者的愉悦相关。在使用纯化的游离碱烟碱的e-香烟中，不会出现这种“击喉感”体验。

烟草香烟使使用者暴露至有害或潜在有害成分(HPHC)，也称为霍夫曼分析物(Hoffman Analytes)。这些化合物给使用者带来诸如癌症、肺气肿和/或心血管疾病等疾病的暴露风险。

与可燃烟草香烟相比，加热从烟草中纯化的含稀释烟碱的溶液(e-液体)的溶液的电子香烟(e-香烟)可以降低e-香烟使用者对HPHC的暴露风险，这是因为e-液体被蒸发而不被燃烧，燃烧产生更多的HPHC。

通常通过在烟叶浆液中加入一种碱以将其皂化并将其在液-液提取系统中分配而从烟草中提取粗烟碱。可以通过柱色谱法或蒸馏法进一步纯化粗烟碱，得到高纯度的游离碱烟碱，其pH值约为8至11。在e-香烟中通常使用稀释游离碱烟碱。

发明内容

本发明的某些实施方式提供了包括烟碱盐的组合物、其溶液、制造方法和使用方法。某些实施方式提供所述组合物的输送，包括：透皮、口服、经鼻和吸入方式。某些实施方式提供了烟碱盐及其溶液，适用于或包装在以下装置中或与之一起包装，所述装置包括：口服锭剂、口香糖、透皮贴剂、鼻内喷雾剂和鼻内吸入器、电子液体和e-香烟或雾化装置。

附图说明

图1是烟碱分子的图，其图示为双质子碱，其pKa为3.12(吡啶环)和8.02(吡咯烷环)。

图2是显示烟碱与盐酸的滴定曲线的图标。图2的下图是在对应于酸、中性和碱条件的pH下以及对应图表中位置的这些下的烟碱分子的图示。

图3是桥连烟碱盐复合物的图。显示了烟碱分子具有苹果酸盐桥，其包括结合到吡啶氮和吡咯烷氮的氢。

图4A显示了烟碱乙酰丙酸盐复合物。图4B图解了多相盐混合物(烟碱N-苯甲酸盐-N’-苹果酸盐)。图4C显示了新的均相盐。

具体实施方式

本发明的某些实施方式提供了烟碱盐复合物的组合物和包含所述复合物的溶液。实施方式包括具有与一种或多种有机酸或其共轭碱缔合的烟碱分子的烟碱盐复合物，所述烟碱分子是其各自有机酸的去质子化形式，所述有机酸的共轭碱也称为有机酸的弱碱形式。在某些实施方式中，有机酸通过氢键与烟碱键合，但本发明不受机理限制。

在某些实施方式中，由于N-甲基吡咯烷基氮较高的碱度(较大的pKa或解离常数)，第一或优先键合发生在N-甲基吡咯烷基氮上。在某些实施方式中，烟碱的N-甲基吡咯烷基氮的解离常数(pKa)值为约8；因此，当烟碱分子(或其中的溶液)的pH值为约8时，则其百分之五十在N-甲基吡咯烷基氮上质子化，而百分之五十不质子化。在某些实施方式中，当烟碱的pH为约pH 7时，则约百分之九十在N-甲基吡咯烷基氮上质子化，而百分之十不质子化；并且因此，当烟碱分子的pH值为约pH 6时，则约百分之九十九在N-甲基吡咯烷基氮上质子化，而百分之一不质子化。

本文某些实施方式提供了烟碱盐复合物，其中烟碱分子的两个氮中心(在它们各自的吡咯烷和吡啶环中)与不同的有机酸(或其共轭碱)缔合或共轭。本文实施方式将具有不同有机酸成分的烟碱分子称为“高阶”烟碱盐复合物或“多相烟碱盐复合物”。在某些实施方式中，多于两种有机酸与烟碱分子配对，提供了多种多相烟碱盐复合物的实施方式，因为通过增加有机酸分子的数量允许不同的有机酸与不同的烟碱分子缔合。本文各种实施方式提供了多相烟碱盐复合物，其包括两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十二种、十五种或二十种或更多种有机酸。

本发明的某些实施方式提供了多相烟碱盐复合物，其包含烟碱分子，该烟碱分子具有与N-甲基吡咯烷的氮缔合的第一有机酸和与吡啶环的氮缔合的第二有机酸，其中第一和第二有机酸是不同的(即不相同)。

某些实施方式提供了溶液，包含：一种或多种多相烟碱盐复合物。在某些实施方式中，提供了溶液，其包含：两种以上有机酸和烟碱，其中各种烟碱分子包括两种不同的有机酸，并且在溶液中存在或任选地可以存在多种烟碱盐复合物。

在某些实施方式中，直链(非支链)中具有少于6个碳的有机酸(即己酸酯(caproate)/己酸盐(hexanoate))可形成1：1的单复合物或1：2的高阶盐复合物。某些示例性实施方式包括：烟碱二柠檬酸盐、烟碱二苯甲酸盐、烟碱二酒石酸盐和烟碱二草酸盐。

在某些实施方式中，支链分子具有用于多相烟碱盐复合物的结合位点的分离，从而允许以1：2的形成(烟碱：有机酸，摩尔比)，例如烟碱二柠檬酸盐。

在某些实施方式中，位阻限制了能够与烟碱结合形成多相复合物的有机酸的范围。例如，在某些实施方式中，第一有机酸与吡咯烷氮中心键合且位阻限制了能够与吡啶氮中心键合的有机酸的类型。在某些实施方式中，位阻随着第一有机酸的尺寸的增加、第一有机酸的电负性的增加或两者而增加。

某些实施方式提供了鉴于烟碱具有与吡咯烷氮中心键合的第一有机酸，选择第二有机酸以与吡啶氮中心键合的方法，该方法包括：鉴定尺寸小于第一有机酸、具有较小电负性或两者的有机酸。在多相烟碱盐的优选实施方式中，考虑到选择了A列中所示的第一有机酸，在表1的B列中列出了例如适合作为第二有机酸的有机酸。

表1:

优选的第二有机酸(在B列中)与在A列中选择的第一有机酸配对用于与烟碱反应或形成多相烟碱盐复合物的实施方式。

在某些实施方式中，芳香族或支链可具有在空间上阻碍第二种有机酸与烟碱的吡啶氮中心键合的作用。在表1中示出合适的有机酸对的实例。

在某些实施方式中，利用特定方法选择结合“对”形成多相烟碱盐复合物。例如，在某些实施方式中，如果一种或多种有机酸分子不具有相互排斥成为不利构型的竞争性官能团，则不会形成高阶盐。在某些实施方式中，选择含有彼此排斥的官能团的有机酸(如，相反有机酸的(+/-)官能团对)。在某些实施方式中，如果两个结合对都通过它们的官能团、碳的总数和排列以及电环境(导致电子密度分布的σ对π键)在空间上相容，则会形成高阶盐。具体化的多相烟碱盐复合物包括：烟碱N-苹果酸盐-N’-苯甲酸盐(图4B)。

不太可能形成被官能团位阻所阻碍的高阶盐的实例是烟碱N-三甲酸盐-N’-柠檬酸盐。

在某些实施方式中，除了通过离子力或氢键与烟碱结合的羧酸盐以外，在其官能团内具有自由电子密度的化合物将产生一种在“击喉感(throat hit)”方面更强的盐。在某些实施方式中，体验特征在于“刺疼感(bite)”。在某些实施方式中，提供了从“刺疼感”到“顺滑感(smooth)”的范围，以及在其之间的范围内的点、值、标记、标志等的体验。某些实施方式提供了以如下输送方式提供的包含烟碱盐的溶液，包括：雾化或吸入。某些实施方式提供了以如下输送方式提供的包含烟碱盐的溶液，包括：透皮、口服、吸入、吹入、导管插入或注射。某些实施方式提供了以如下输送方式提供的包含烟碱盐的溶液，包括：雾化、吸入、透皮、口服、吸入，吹入、导管插入或注射。

某些实施方式提供了以如下输送方式提供的包含烟碱盐的溶液，包括：雾化、吸入、透皮、口服、吸入，吹入、导管插入或注射；其中烟碱盐特征在于顺滑感的使用者体验。

某些实施方式提供了以如下输送方式提供的包含烟碱盐的溶液，包括：雾化、吸入、透皮、口服、吸入，吹入、导管插入或注射(和更优选地，雾化、吸入、口服、或吸入)；其中烟碱盐特征在于“刺疼(bite或biting)”使用者体验(例如，对体验具有支撑质量)。

如本文所体现，可以通过复合物中官能团的化学性质来进一步修饰和改变“刺疼感”或“击喉感”。例如，烟碱己酸盐在复合物中没有与烟碱未结合的官能团。与具有两个未结合的羧酸基团的烟碱柠檬酸盐相比，饱和碳“尾部”具有较少的电子密度。因此，在某些实施方式中，与在呼吸道中提供“更顺滑”感受的烟碱己酸盐相比，烟碱柠檬酸盐因此提供更强的击喉感。这些结果已通过对电子香烟使用者的亲自采样来证实，以评估使用者对不同烟碱盐的认识、自由电子密度以及这种位阻如何与使用者体验和满意度相关或关联。

本文公开的实施方式烟碱盐溶液为使用者或患者提供了一系列愉悦的体验(如果需要用具体的组合物治疗病症)。例如，在某些实施方式中，本发明的组合物用于治疗寻求烟碱替代疗法(NRT)的患者，或由其使用。在某些实施方式中，寻求消除其对由香烟的烟碱实现的满足感的精神依赖的电子香烟使用者可以选择使用本发明中实施的组合物和方法控制烟碱输送的该方面。在某些实施方式中，该方法为NRT或烟草制品配制师提供了对用户体验变量的控制，并能够提高这类产品的有效性。

在某些实施方式中，来自使用燃烧型产品(诸如香烟)的体验更受到一些烟碱使用者的喜欢，因为他们描述了他们的呼吸道中“击喉”感受的认识。这种体验与许多吸烟者的愉悦感相关。在使用纯化的游离碱烟碱的传统e-香烟中，不发生这种“击喉感”体验。利用本文中体现和描述的基于烟碱盐的溶液，雾化(e-液体)产品和其他烟碱替代疗法解决方案(例如口服锭剂、口香糖、经皮贴剂、鼻内喷雾剂、吸入剂)的使用者可以使用包括一种或多种烟碱盐复合物的本发明的即时制品获得各种水平的满足感。这些复合物，无论是简单的、复杂的、较高阶的(多相的)，还是桥连的(本文所描述的实施方式)，均用于改变制剂以有利于愉快体验的方式将烟碱输送给使用者或患者的方法中。在具有或使用透皮贴剂的某些实施方式中，与传统的疏水性更大的烟碱制剂相比，使用者可能更喜欢通过更亲水的制剂增强的烟碱的更快发作。对于锭剂或口香糖，使用者可能更喜欢修饰的制剂，该制剂掩盖了游离碱烟碱溶液香烟吸烟者的辛辣的(sharp)、刺激的(harsh)感受。对于电子香烟，本文公开的某些雾化溶液提供了辛辣的击喉感，允许患者或使用者在呼吸道的限定且目标明确的区域内体验烟碱。本文公开的其他雾化解决方案提供了顺滑的(没有刺激性(harshness))雾化体验，其中使用者对烟碱在呼吸道中的作用具有最小的感觉。本文公开的又其他雾化解决方案提供了顺滑和刺激特性的混合。

某些实施方式提供或公开了可以形成“桥连”烟碱盐复合物的分子。这样的有机酸具有两个或更多个羧酸官能团，在它们的长度链中被2-3个碳之间隔开。在某些实施方式中，链必须是饱和的(如：烟碱富马酸盐被排除，和例如烟碱苹果酸盐可以桥连)。某些实施方式提供了桥连的烟碱盐复合物，包括：对于2-碳分离的烟碱苹果酸盐(1：1桥连的)、烟碱琥珀酸盐(1：1桥连的)或烟碱酒石酸盐(1：1桥连的)；和对于3碳分离的烟碱谷氨酸盐(1：1桥连的)。由于有机酸与一个烟碱分子两次结合，因此本文所体现的表示法与1：1复合物不同。

某些实施方式提供了制造烟碱盐复合物的方法，所述烟碱盐复合物将两个相同的有机酸分子与烟碱的两个氮原子结合，以大于1:1，优选1:2的酸：烟碱摩尔比快速添加有机酸。溶液中相对大量的有机酸解离可为N-甲基吡咯烷基氮提供质子，使其与酸形成离子键和氢键。摩尔比大于1：1进一步促进酸与吡啶基氮之间的氢键，从而允许更高阶的烟碱盐复合物。

在某些实施方式中，可以将单个高阶或简单的烟碱盐复合物进一步组合并混合成复合储液，其包含两种、三种、四种、五种或更多种单独的有机酸或一种、两种、三种、四种、五种或更多种不同的烟碱盐复合物。在某些实施方式中，溶液越复杂，即溶液中总烟碱盐的数目越多，作为本发明实施方式生产的烟碱盐储液将在使用者对制剂“厌恶”之前满足使用者更长的时间段。使用者通常对化合物的特定类型或亚型变得过分敏感，并且在烟碱盐的情况下，对它们的感觉会比所需的少。通过使用简单和高阶烟碱盐复合物的多种组合，可以使制剂在更长的时间段内对使用者更强劲(robust)和令人愉悦。

在某些优选的实施方式中，本发明的基于烟碱盐的溶液、雾化(e-液体)产品的使用者和其他烟碱替代疗法解决方案，例如口服锭剂、口香糖、经皮贴剂、鼻内喷雾剂、吸入剂通过制造包含本文所述的一种或多种烟碱盐的溶液，获得选定水平的满足感和体验(例如，击喉感或顺滑感以及介于之间的程度)。在某些实施方式中，这些复合物或盐被用来改变制剂，从而以有利于愉悦的体验的方式将烟碱输送给使用者或患者。对于包括或使用透皮贴剂的实施方式，与具有更高油溶性的传统烟碱制剂相比，使用者可能更喜欢通过较大水溶性制剂加强的烟碱的更快发作。对于包括或使用锭剂或口香糖的实施方式，使用者可能更喜欢修饰的制剂，该制剂掩盖了游离碱烟碱溶液的辛辣的(sharp)、刺激的(harsh)感受。对于包括或使用电子香烟的实施方式，本文公开的某些雾化溶液提供了辛辣的击喉感，允许患者或使用者在呼吸道的限定且目标明确的区域内体验烟碱。本文公开的其他雾化溶液提供了顺滑的(没有刺激性(harshness))雾化体验，其中使用者对烟碱在呼吸道中的作用具有最小的感觉。本文公开的又其他雾化解决方案的实施方式提供了顺滑和刺激特性的混合。具有不同的烟碱盐解决方案的实施方式为寻求有效烟碱替代疗法的使用者或患者提供了一系列愉悦的体验。另外，寻求消除其对由香烟的烟碱实现的满足感的精神依赖的电子香烟使用者可以选择通过本发明中的实施方式控制烟碱输送的该方面。用这种方法的实施方式允许NRT使用者或电子香烟配制师控制实现的变量，并提高这类产品的有效性。

在某些任选的实施方式中，具体地放弃了烟碱盐复合物及其方法在制造香烟或香烟烟草中的用途。

某些实施方式提供了使用特定的反应参数和程序以及设备，由游离碱烟碱制备大量纯净液体烟碱盐的方法。

在某些实施方式中，烟碱和有机酸之间的结合作用对于烟碱使用者或患者(如，NRT患者)具有许多期望的和有益的特性，包括但不限于以下三种方法：

1)如本文某些方面所体现的，与有机酸复合的烟碱更稳定并且对溶液中的氧化具有抵抗力。质子化的吡咯烷基氮与有机酸(或其共轭碱)之间的键阻碍了吡咯烷中心和吡啶中心处烟碱的氧化。

2)在本文的某些实施方式中，不同的烟碱-有机酸盐的特性不同。虽然游离碱烟碱具有不同且特性的“香味”和“喉咙感受”或“击喉感”，但烟碱盐则提供了额外的且在某些实施方式中均具有令人愉悦的积极效果的不同的使用者体验。无论是通过顺滑例如减少“击喉感”或喉咙感受，还是通过增加喉咙“刺疼”的量，具体的制剂均具有与游离碱烟碱相比良好地改变使用者的雾化体验期望的特性，并且在一些方面中，取决于用户的喜好。这些方法可以在某些实施方式中进行修改、改变和/或控制，例如通过应用具体化的有机酸以有序的方式结合到烟碱的某些中心(即，烟碱的一个或两个环中氮的负电性中心)。该结合可以由化学家或制造商通过本发明的实施方式来控制，例如通过使用酸或碱(包括强酸或碱，分别例如HCl或NaOH)改变溶液的pH以降低或提高具体化的组合物的pH值，以为使用者或患者获得具体化的体验或结果。在某些实施方式中，对溶液进行修改以实现选定的体验(即制备方法)包括：A)根据选择的烟碱盐或多种盐的组合的平衡pH的需要，将pH值从4.0降至6.5，优选从5.0至6.0；从而增强或提供给使用者具有顺滑特性或属性(或减少的“击喉感”)感受的烟碱盐溶液；或B)根据选择的烟碱盐或盐的组合的平衡pH的需要，将烟碱盐复合的溶液的pH值从6.0升高至8.0，(优选从6.0至7.0或6.1至7.0)，从而增强或提供具有“击喉感”特性或属性的烟碱盐溶液。

在某些实施方式中，并且由于其特性，某些具体化的烟碱盐可用于除雾化之外的其他烟碱输送系统，例如但不限于：锭剂、胶剂(gum)、经皮贴剂、鼻内制剂、鼻烟、snuss和浸液(dip)。

3)在某些实施方式中，烟碱-有机酸盐复合物在接近选择或使用的有机酸的pKa(对于多质子或多官能的pKa而言)的pH范围内最稳定。在某些实施方式中，对于添加食用香料，赋形剂和增溶剂，尤其是如果调节pH的话，在调节pH之前从酸性平衡开始，优选在接近中性pH(7.0+/-0.75)的优选的pH范围是优选的。

游离碱形式的烟碱在pH～10时呈碱性，取决于浓度。烟碱游离碱具有两个具有高电子密度的游离含氮中心，当引入呼吸道或进入口腔时，对许多使用者产生令人讨厌的刺激性。在本文的某些实施方式中，确定该刺激性归因于游离碱烟碱的自由电子密度或电负性，其属性易于与潜在环境中存在的分子中的相容化学基团相互作用(其可能会因输送方式而改变)。当使用者在呼吸道或口腔中察觉到游离碱烟碱时，自由电子密度会产生刺激的、令人讨厌的香味或认识，其俗称“刺激性”。

如本文所体现的，可以通过形成烟碱盐复合物来修改或控制刺激性。该复合物可缓冲游离碱烟碱的高pH，其在口腔或呼吸道中产生更愉悦或更少的“刺激”体验。这些特定粘膜的细胞膜对pH的变化敏感，其中烟碱盐允许在整个烟碱的吸收过程中粘膜的更静态的pH。游离碱烟碱会导致这些粘膜在输送点的pH突然增加，从而导致或增强碱性破坏作用。在本文的实施方式中，当用越来越多的烟碱盐复合物代替游离碱烟碱时，刺激性显著降低。如本文所述，对所述成分的选择或提供产生或导致形成具体化的含烟碱产品，所述产品对用户体验具有控制的或可控制的增强，并且根据所选使用者的偏好被认为是令人愉悦的，控制即时烟碱盐复合物或溶液的相对“击喉感”或“刺疼感”与顺滑特性；包括在生产阶段或在使用者或配方师的控制下。在某些实施方式中，本发明的组合物或溶液如所述并根据需要进行生产或改变，以在输送点处于与粘膜或表面相关的范围内。例如，优选的组合物在输送点具有高于或低于粘膜或表面的pH范围2.0(优选1.5，更优选1.0，并且还更优选0.5pH单位)的pH范围。

在某些实施方式中，本文所述的烟碱盐复合物的生物学上合适的载体(如，液体溶剂)包括其中烟碱盐复合物在环境温度下可溶的介质，使得烟碱盐不会形成沉淀，或至少不会形成过多的沉淀。沉淀的程度或其缺乏程度可以由生产者、配制师或具有视觉访问权限的使用者视觉上确定。合适的载体的实例包括：但不限于植物性丙三醇/甘油、丙二醇、水和乙醇，以及它们的每种组合或排列(premutation)。在一些实施方式中，液体载体包含0％至100％的植物性丙三醇和100％至0％的丙二醇。在一些实施方式中，液体载体包含10％至70％的丙二醇和90％至30％的植物性丙三醇。在一些实施方式中，液体载体包含20％至50％的丙二醇和80％至50％的植物性丙三醇。在一些实施方式中，液体载体包含30％的丙二醇和70％的植物性丙三醇。

某些实施方式提供了组合物，该组合物包含用于雾化的溶液中的烟碱盐，其包含：与酸复合以形成烟碱盐的烟碱分子，其中所述酸在不复合时包括一种或多种二羧酸和一种或多种酮酸，形成盐。在优选的实施方式中，溶液的pH高于6.7，例如高于6.7且最高8.0。在可选实施方式中，pH为3.0至6.7。

在某些实施方式中，书写带有小数点的数字或数目的可选方式是数字点数字形式。在该替代方式中，pH 6.7可以任选地表示为6点7，其包括在权利要求中。

某些实施方式提供了一种组合物，该组合物包含用于雾化的溶液中的烟碱盐，其包含：与酸复合以形成烟碱盐的烟碱分子，其中所述酸在不复合时包括一种或多种单羧酸和一种或多种二羧酸。在优选的实施方式中，溶液的pH为约6.0至6.3。在一个实例中，其他pH值和范围是任选的，并且可以包括3.0至8.0的pH。

某些实施方式提供了包含一种或多种烟碱盐复合物的调节pH的溶液。如本文所体现的，可以使用相反酸性或碱性溶液调节pH，所述相反酸性或碱性溶液可以包括提高pH(使溶液更碱性)的氢氧化钠和降低pH(使溶液更酸性)的盐酸。

某些实施方式提供了与酸复合的烟碱分子。优选的复合物在有机酸或其共轭碱与烟碱之间包括一个或多个氢键，而不受机理的约束。

某些实施方式提供了一种溶液，其由游离碱烟碱分子和由一种或多种在溶液中形成烟碱盐复合物的有机酸制备。

某些实施方式提供了用于雾化的溶液。雾化溶液(e-液体)优选地用本文公开的烟碱盐组合物制成，并且优选地，使用本文公开的雾化溶液制造技术，并且其可以包括在组合物中掺入植物性丙三醇(VG)或丙二醇，或两者的结合。

在本发明的某些实施方式中，雾化溶液任选地包括香味和芳香增强剂。

表2提供了对于给定的有机酸优选的优选烟碱盐复合物和烟碱：有机酸比的实施方式，以及高阶复合物的允许形式的实例(即，多相烟碱盐复合物形成)。

表2:

优选制剂的烟碱盐复合物和烟碱：有机酸比

本文某些实施方式提供了组合物制备方法，包括但不限于：从表1的A列中选择一种或多种有机酸，从表1的B列中选择一种或多种有机酸，其中表1中配对(paring)代表其选择的具体化的方法，包括通过确定位阻和结合到具有其特性pKa属性的烟碱分子的两个中心上，这在本文中体现。本发明进一步体现了用于制造烟碱盐复合物的方法，包括但不限于：表2第A2和B2列所示的具体化的复合物的化学计量化学特征。

在某些实施方式中，确定具有少于6个碳直链长度链的有机酸(即己酸酯/己酸盐)，形成1：1单一复合物或1：2高阶盐复合物–实例：烟碱二柠檬酸盐、二苯甲酸盐、二酒石酸盐、二草酸盐。对于芳香族或支链分子，本文另外具体化了位阻和电负性、形状和尺寸的确定。一些支化分子被具体化，用于分离高阶盐上的结合位点，以允许1：2形成。例如但不限于：烟碱二柠檬酸盐。

在某些实施方式中，使用本文提供的实例(包括表1和2)，使用特定方法选择结合“对”，形成高阶(多相)复合物。在某些实施方式中，有机酸分子不具有(缺乏)将互相排斥形成不利的构象异构体的竞争性官能团，高阶盐在具体化的能量和其他属性下不太可能形成或不形成。在某些实施方式中，两个结合对都通过其官能团、碳的总数和排列以及电环境(σvsπ键导致电子密度的分布增强)在空间上相容，形成高阶盐，如本文所体现。本文中形成的高阶盐的实例是烟碱N-苹果酸盐-N’-苯甲酸盐。本文中不太可能形成高阶盐的实例是烟碱N-三甲酸盐-N'-柠檬酸盐，其不形成，或者不是本文中的重要产品(不受机制的束缚，后面实例的产生通过官能团/位阻被减少或消除)。

制备将烟碱在N-甲基吡咯烷中心处与一摩尔当量草酸结合，在吡啶基中心处与一摩尔当量水杨酸结合的具体化的方法的实例是烟碱N-水杨酸盐-N’-草酸盐。在某些实施方式中，将草酸以优选的pH添加到烟碱中，用于实施方式(在某些实施方式中，以草酸的pKa)。在实施方式中，草酸通过本文所述的条件(包括通过pH、pH/pKa匹配、位阻因素、摩尔比和其他具体化的属性)在N-甲基吡咯烷中心通过氢力(氢键)结合至烟碱。在某些实施方式中，使草酸结合反应达到平衡，并且任选地，将溶液的pH调节至水杨酸的pKa，在该实例中，其接近pKa 3，导致在吡啶基中心处水杨酸的结合(优选地如通过氢键)。图1描述了本发明的代表性烟碱分子，其特定pKa为3.12(吡啶环)和8.02(吡咯烷环)。

在某些实施方式中，继续在该实例中，按顺序在添加水杨酸之前添加草酸，如本文中的方法预测的那样，首先添加水杨酸(在草酸之前)将减少或消除完整复合物的复合物形成。例如，由于本文具体化的属性和方法，包括位阻的属性，水杨酸将在N-甲基吡咯烷中心结合，这将减少或不允许草酸在吡啶基中心结合。在某些实施方式中，通过本文的实施方式预测两种有机酸的竞争性结合(如将两种有机酸一起或暂时添加的方法，如果未物理混合的话)，导致每种(两种)有机酸对N-甲基吡咯烷中心的竞争，和预测的多相复合物形成减少。本实例中阐述的实施方式可以扩展到本文组合物和方法的其他实施方式。

除通过离子力与烟碱结合的羧酸盐以外，在其官能团内具有自由电子密度的化合物会产生“击喉感”更强的盐。这种“击喉感”可以通过复合物中官能团的化学进一步修改和改变。实例：烟碱己酸盐在复合物烟碱-己酸盐中没有未与烟碱结合的官能团。与烟碱苹果酸盐的电子密度相比，该酮基团具有非常小的电子密度，其在1：1复合物中留下游离羟基基团和游离羧基基团。因此，与在呼吸道中提供更顺滑感受的烟碱己酸盐相比，烟碱柠檬酸盐提供更强的击喉感。通过对电子香烟使用者进行亲自采样收集(collude)结果，以评估使用者对不同烟碱盐的认识，其自由电子密度以及其与使用者体验和满意度如何相关。如图2所示，烟碱分子根据期望pH值进行改变，其直接对应酸性、中性或碱性条件。

某些分子也可以形成“桥连”的复合物，其中有机酸具有在其长度链中被2-3个碳原子隔开的两个或更多个羧酸官能团。长度链必须是不饱和的。成功桥连的复合物的实例：对于2碳分离的烟碱-苹果酸盐(1：1)(见图3)、烟碱-琥珀酸盐(1：1)或烟碱-酒石酸盐(1：1)，对于3碳分离的烟碱戊二酸盐(1：1)。

一旦在烟碱分子上的N-甲基吡咯烷上与有机酸羧酸官能团之一形成第一氢键，就将混合物调整为所讨论的有机酸的pKa1。这将允许第二官能团去质子化以增强与烟碱分子上的吡啶基氮的结合。实例：在大约6.5的pH(烟碱苹果酸盐的pH)下，将苹果酸以1：1的比添加到烟碱中。下一步将使混合物的pH为5.03(pKa1)，以使第二羧酸官能团结合。烟碱苹果酸盐1：1利用桥形成。由于电子密度现在已与烟碱分子上的两个含氮基团离子结合，因此这种新分子在被吸入或暴露于呼吸道时将具有“顺滑”的特征。

可以将单个高阶或简单烟碱盐复合物进一步组合并混合成一个复杂储液，其包含一、二、三、四、五或更多种单独的烟碱盐。溶液越复杂，即溶液中总烟碱盐的数量，越高的可能性是作为本发明的实施方式生产的烟碱盐储液将在使用者对制剂“厌恶”之前使得使用者更长时间段满足。使用者通常对化合物的特定类型或亚型过度敏感，并且在烟碱盐的情况下，将比期望的更少地感受它们。通过使用简单和高阶烟碱盐复合物的多种组合，可以使制剂在更长的时间段内对使用者更强劲和令人愉悦。

皮肤：透皮贴剂：

透皮贴剂的使用者通过作为通常用于戒烟的烟碱替代疗法(NRT)的透皮输送系统寻求烟碱。使用者在皮肤的表面施加贴剂，将烟碱扩散跨越表皮，并进入到包含血管的区域(真皮和皮下)，将烟碱扩散到血流中。通过增加烟碱盐化合物、桥和高阶复合物的水溶性，以及将复合物的pH值选择为在目标输送位点的潜在环境的目标pH范围内增强跨越这些区域的烟碱扩散。与油溶性烟碱游离碱相比，烟碱盐更快吸收允许以更快的药代动力学扩散到真皮和皮下组织中。一旦将烟碱盐沉积到真皮中，它就会在间隙中溶解，然后烟碱与有机酸分离。酸碱缓冲作用允许烟碱扩散到肠组织中，而不会对暴露的细胞产生碱性冲击，允许更快和更迅速扩散到表皮和皮下组织的毛细血管中。

大部分的人体皮肤的pH为5.5，适合于复杂、高阶和桥连的盐的多种形式。在4.5-6.5的pH范围内，包含一种或多种简单、复杂、高阶或桥连的烟碱盐复合物的制剂适合于透皮贴剂。目的是能够在大约5.5的pH下将烟碱沉积在皮肤表面，这将使烟碱在表皮处从复合物中分离出来，然后扩散到含有毛细血管的真皮和皮下的更多非极性层中。表达pH接近5.5的高阶烟碱盐(例如烟碱N-苹果酸盐-N'-草酸盐)将是此类制剂的理想选择。另一个实例可能是烟碱二柠檬酸盐，其在用于经皮施用的最终制剂中具有相似的pH。

口服：咀嚼烟草替代品/锭剂/口香糖：

烟碱的口服输送通常是通过流行的烟碱替代疗法(NRT)方法完成，例如锭剂和口香糖，以及基于草药的浸液和咀嚼剂作为传统咀嚼烟草的替代物。这些产品已将烟碱以时间释放复合物的形式添加到制剂中，通常以烟碱香糖(polacrilex)的形式存在。然而，对于使用者而言，可能期望烟碱输送到到口腔的毛细血管床(颊内或舌下)内的更快发作。包含烟碱盐复合物的制剂将利用这种实施方式来为使用者实现烟碱满足感的更快发作。输送速率可以根据烟碱盐复合物与烟碱香糖的比例来控制，以允许更快发作，然后延长烟碱向使用者的扩散速率。通过增加烟碱盐化合物、桥和高阶复合物的水溶性增强跨越这些区域的烟碱扩散。与油溶性烟碱游离碱相比，烟碱盐更快吸收允许以更快的药代动力学扩散到真皮和皮下组织中。与油溶性烟碱游离碱或烟碱香糖相比，更快吸收选择烟碱盐复合物，允许以更快的药代动力学扩散到口腔的毛细血管床。一旦烟碱盐沉积到粘膜中，就会与有机酸分离。酸碱缓冲作用允许烟碱扩散到毛细血管组织中，而不会对暴露的细胞产生碱性冲击，允许更快和更迅速扩散到口腔的毛细血管中。

本发明的实施方式是使用烟碱盐复合物，其独特地适合于口香糖、锭剂或其他旨在通过口腔的毛细血管床将烟碱输送给使用者的制剂。口腔的pH值变化很大，这取决于所吃的食物、流涎的速度、微生物环境、酸回流和许多其他因素。该区域输送烟碱是最困难的，但拥有大量的毛细血管床——烟碱输送的理想候选。烟碱盐复合物必须选择具有接近中性的pH制剂。一旦不与烟碱结合，有机酸的碱缓冲作用对于抵抗对口腔内的细胞的碱冲击是至关重要。这种作用将进一步增强烟碱扩散，而不会对暴露的细胞造成冲击。简单的烟碱盐复合物——例如烟碱丙酸盐或烟碱乙酸盐，其表达接近6.5至中性的pH，并且在结合的羧酸部分(单羧酸)之外几乎没有或没有自由电子密度——将是这种制剂的理想候选。另一实例可能是1：1“桥接的”烟碱苹果酸盐，其具有相似的pH值，并且在结合的羧酸部分之外没有自由电子密度(两个羧酸基团与烟碱分子上的吡咯烷基氮和吡啶基氮两者结合)。口腔对味道和pH变化是最敏感的——必须谨慎选择制剂，以使有机酸与不令人不快的香味配对。如果选择诸如烟碱戊酸盐的化合物，一旦沉淀到口腔中，戊酸盐弱碱可能会被味蕾感知为令人不快。

本发明的实施方式是使用独特地适合于咀嚼烟草替代物的烟碱盐复合物。pH接近中性的烟碱盐复合物，例如烟碱乙酰丙酸盐(图4A)，与“桥接”烟碱苹果酸盐组合作为复合物混合物时，被施加至纤维素基通常草药底物，其被调味、制备和pH平衡至接近制剂所允许的中性。添加烟碱盐复合物至该类型的制剂将有助于在口腔的毛细血管床中更快时间达到烟碱饱和，导致比较高pH值的标准游离碱烟碱更快的烟碱满意度。

鼻：鼻内喷雾剂/Snuss：

鼻喷雾剂是烟碱替代疗法装置，通常配制有游离碱烟碱，以向患者输送一定量的烟碱。这些制剂旨在减轻患者的烟碱成瘾，并通过将烟碱沉积在鼻粘膜上发挥功能。由于游离碱烟碱对鼻粘膜细胞的碱冲击，这些产品被认为是非常令人不愉快的。

本发明的实施方式是使用烟碱盐复合物，其独特地适合于鼻喷雾吸入器。在健康成年人中，鼻粘膜的pH为5.5-6.5，适合于烟碱盐化合物、桥和高阶复合物。一旦烟碱盐沉积到粘膜中，其与有机酸分离。酸碱缓冲作用允许烟碱扩散到毛细血管组织中，而不会对暴露的细胞产生碱性冲击，允许更快和更迅速扩散到鼻腔的毛细血管中。

本发明的实施方式是使用烟碱盐复合物，其独特地适合于鼻烟。粉末状草药制剂或其他载体纤维素基底物被用作snuss中传统粉末状烟草的替代品。pH接近中性的烟碱盐复合物，例如烟碱乙酰丙酸盐，与“桥接”烟碱苹果酸盐组合作为复合物混合物时，被施加至纤维素基通常草药底物，其被调味、制备和pH平衡至接近制剂所允许的中性。添加烟碱盐复合物至该类型的制剂将有助于在口腔的毛细血管床中更快时间达到烟碱饱和，导致比较高pH值的标准游离碱烟碱更快的烟碱满意度。

烟碱的口服输送通常是通过流行的烟碱替代疗法(NRT)方法完成，例如锭剂和口香糖，以及基于草药的浸液和咀嚼剂作为传统咀嚼烟草的替代物。这些产品已将烟碱以时间释放复合物的形式添加到制剂中，通常以烟碱香糖(polacrilex)的形式存在。然而，对于使用者而言，可能期望烟碱输送到到口腔的毛细血管床(颊内或舌下)内的更快发作。包含烟碱盐复合物的制剂将利用这种实施方式来为使用者实现烟碱满足感的更快发作。输送速率可以根据烟碱盐复合物与烟碱香糖的比例来控制，以允许更快发作，然后延长烟碱向使用者的扩散速率。通过增加烟碱盐化合物、桥和高阶复合物的水溶性增强跨越这些区域的烟碱扩散。与油溶性烟碱游离碱相比，烟碱盐更快吸收允许以更快的药代动力学扩散到真皮和皮下组织中。与油溶性烟碱游离碱或烟碱香糖相比，更快吸收烟碱盐复合物，允许以更快的药代动力学扩散到口腔的毛细血管床。一旦烟碱盐沉积到粘膜中，就会与有机酸分离。酸碱缓冲作用允许烟碱扩散到毛细血管组织中，而不会对暴露的细胞产生碱性冲击，允许更快和更迅速扩散到口腔的毛细血管中。

口腔的pH值变化很大，这取决于所吃的食物、流涎的速度、微生物环境、酸回流和许多其他因素。该区域输送烟碱是最困难的，但拥有大量的毛细血管床——烟碱输送的理想候选。烟碱盐复合物必须选择具有接近中性的pH制剂。一旦不与烟碱结合，有机酸的碱缓冲作用对于抵抗对口腔内的细胞的碱冲击是至关重要。这种作用将进一步增强烟碱扩散，而不会对暴露的细胞造成冲击。简单的烟碱盐复合物——例如烟碱丙酸盐或烟碱乙酸盐，其表达接近6.5至中性的pH，并且在结合的羧酸部分(单羧酸)之外几乎没有或没有自由电子密度——将是这种制剂的理想候选。另一实例可能是1：1“桥接的”烟碱苹果酸盐，其具有相似的pH值，并且在结合的羧酸部分之外没有自由电子密度(两个羧酸基团与烟碱分子上的吡咯烷基氮和吡啶基氮两者结合)。口腔对味道和pH变化是最敏感的——必须谨慎选择制剂，以使有机酸与不令人不快的香味配对。如果选择诸如烟碱戊酸盐的化合物，一旦沉淀到口腔中，戊酸盐弱碱可能会被味蕾感知为令人不快。

香烟:

传统的香烟利用燃烧的形式雾化(atomize)并输送烟碱和其他烟草成分，霍夫曼分析物被分类其中。这些有害或潜在有害成分(HPHC)是通过在较高温度下燃烧而形成，较高温度通常被定义为高于1000摄氏度的温度。在这些温度下，烟碱盐完全分离成酸和烟碱成分。

热解(Pyrrolization)或燃烧有害于烟碱盐复合物、高阶烟碱盐复合物和桥连的烟碱盐复合物的特定制剂所增强的输送方法，因为它们的功效部分与以雾化、汽化或闪蒸状态结合时烟碱分子的输送相关。烟碱盐复合物旨在在沉积到目标膜后分离成酸和碱成分，而不是之前。在摄氏1000度以上(northwards of)的温度下燃烧供应的活化能足以将烟碱复合物与有机酸成分分离，并且还可能在N-甲基吡咯烷基和N-吡啶基氮中心氧化烟碱(第一顺序是N-甲基吡咯烷基氮中心，第二顺序是N-吡啶基氮中心)。这将改变烟碱沉积在目标膜上的溶解度、功效和药代动力学，这不是本发明感兴趣的。尽管低温燃烧是可能的，但这也不是本发明所感兴趣的，因为仍涉及HPHC进化的可能性。本发明要求保护的烟碱盐复合物目的在于无热(口服、透皮、鼻内，MDI)，低热(雾化、汽化)和/或热-不燃烧(雾化、汽化)技术。

吸入：电子香烟，MDI-非燃烧：

呼吸道是一个pH值变化很大的环境，取决于所吃食物、流涎的速度、微生物环境、酸回流和许多其他因素。该区域输送烟碱是最困难的，但在多个区域中都有大量的毛细血管床，即肺泡粘膜——烟碱输送的理想候选。必须选择性地选择烟碱盐复合物，以考虑两个主要因素，其是本发明的实施方式：(1)烟碱盐复合物的类型和(2)制剂中烟碱盐复合物整体组合的pH值，以不同地为使用者感受。本发明将构成独特地适合于电子香烟和(非)计量剂量吸入器(MDI)的烟碱盐复合物的用途的独特实施方式。

(1)所选择的烟碱盐复合物的类型可对沉积烟碱到肺中的肺泡的粘膜上的整体效果产生影响。优选pH 6-7之间的烟碱盐复合物进行输送，以最接近肺泡粘膜的目标环境，输送至肺部。一旦不与烟碱结合，有机酸的碱缓冲作用对于抵抗对呼吸道内的细胞的碱冲击是至关重要。这种作用将进一步增强烟碱扩散，而不会对暴露在粘膜上的细胞造成冲击，导致烟碱更有效地扩散到周围的毛细血管中。pH 5-6之间的烟碱盐复合物将可选地部分沉积在肺泡肺粘膜中，也可能会沿着上呼吸道的咽部沉积。对于该应用，优选选择具有较高酸性特征的烟碱盐复合物。

(2)也可以通过制剂中烟碱盐复合物的整体组合的pH来控制对使用者的感受，以使使用者感受。在最终混合物中包含低pH(5-6)和/或低pH(5-6)和中等pH(6-7)制剂将能够有效地将烟碱沉积到肺泡粘膜上并使咽部感受，俗称“击喉感”，其对大多数使用者来说，可以是烟碱吸入的令人愉悦的方面。这是传统烟草香烟燃烧的一个方面，其可以通过本发明的用于电子香烟、MDI和其他热非燃烧技术的实施方式来模仿。可以完成此任务的烟碱盐的实例是烟碱富马酸盐、烟碱琥珀酸盐和烟碱乙酰丙酸盐的组合。这三种盐的新组合将通过富马酸盐和琥珀酸盐未结合的仲羧酸部分(前两个是结合到两个各自的烟碱分子上的吡咯烷基氮上的氢)提供的自由电子密度来实现“击喉感”感受。同时，烟碱乙酰丙酸酯的电子密度(在吡咯烷基氮上被烟碱的氢键大量消耗)将提供烟碱向肺的肺泡粘膜的低感受输送。这种宽范围pH烟碱盐复合物制剂的新组合对于诸如电子香烟和(非)计量剂量吸入器(MDI)的实施方式是优选的，其使用者既需要有效的烟碱输送，又需要与传统烟草香烟整体正相关(“击喉感”)。

与“击喉感”相反，可以独特地选择烟碱盐复合物以绕过上呼吸道并直接沉积在肺泡粘膜的表面。这些制剂被称为“顺滑的”。与其他有机酸相比，和与更高pH的游离碱烟碱相比，对于具有“更顺滑”特征的制剂而言，具有仅中等极性制剂的pH(6-7)的烟碱复合物是理想的。可以完成此任务的烟碱盐的实例是烟碱乙酰丙酸盐和“桥接的”烟碱-苹果酸盐的组合。这两种盐的新组合将实现多种多样、圆润、浓郁但“顺滑”的特性，这是由于有机酸基团上没有电子密度，其被烟碱在吡咯烷基氮上的氢键大量消耗。这将提供烟碱向肺的肺泡粘膜的低感受输送。对于诸如电子香烟和(非)计量剂量吸入器(MDI)的实施方式，对这些制剂的烟碱盐复合物的该新选择是优选的。

包括烟碱盐的组合物：

本发明的某些实施方式提供组合物，其包含：浓缩的溶液，该溶液包括烟碱和一种或多种有机酸以及由其形成的烟碱盐复合物。某些实施方式提供了组合物，其包含浓缩的溶液(如，储液)，该溶液包括一种或多种烟碱盐。

在某些实施方式中，参与烟碱盐的优选有机酸选自：乳酸、4-羟基苯甲酸、丙酸、乙醇酸、烟酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、戊酸、水杨酸、草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、乙酰丙酸、丙酮酸、乙酰乙酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1,2,3,-三羧酸或苯三酸。

在某些实施方式中，具体化的溶液的pH值越高，溶液的特性就是越离解或离子化，并且存在更多的游离烟碱和有机酸分子。在某些实施方式中，pH越低，溶液的特性就是越缔合，导致产生更多的烟碱盐复合物。在本文的某些实施方式中，当含有具体化的烟碱盐的溶液的pH处于有机酸的pKa时，则基本上50％的组分被复合。

某些实施方式提供了烟碱盐复合物的组合物或其溶液，其包含：与有机酸复合从而形成烟碱盐复合物的烟碱分子。在某些实施方式中，其中有机酸包括零至一种或多种二羧酸和一种或多种酮有机酸。

在某些优选的实施方式种，溶液的pH高于6.7，优选地高于6.7至8.0和更优选地7.0至8.0。在某些实施方式中，pH范围为3.0至8.0。在某些实施方式中，pH范围表达为：2.5至8.5、3.0至8.0(更优选地)、3.0至8.5或2.5至8.0。某些实施方式提供(从和至)：2.5至2.9、3.0至3.9、4.0至4.9、5.0至5.9、6.0至6.9或7.0至8.0的pH范围。某些实施方式提供(从和至)：3.0至4.5、4.0至5.5、4.5至5.5、5.0至6.5、5.5至6.5、6.0至6.5、6.5至7.5、7.0至8.5、或7.5至8.5的pH范围。某些实施方式提供：3.0至4.0、4.0至5.0、5.0至6.0、6.0至7.0、或7.0至8.0的pH范围。某些实施方式提供(从和至)：3.0至5.0、4.0至6.0、5.0至7.0、或6.0至8.0的pH范围。某些实施方式提供(从和至)：3.5至4.5、3.5至5.5、3.5至6.5、或3.5至7.5的pH范围。某些实施方式提供(从和至)：3.5至5.5、4.5至6.5、或5.5至7.5的pH范围。某些实施方式提供：2.5至2.9、3.0至3.9、4.0至4.9、5.0至5.9、6.0至6.9、和7.0至8.0的pH范围。某些实施方式提供(从和至)：3.0至4.5、4.5至5.5、5.5至6.5、6.5至7.5、和7.5至8.0的pH范围。在某些实施方式中，pH值和范围可用于，包括多相烟碱盐复合物、均相烟碱盐复合物、单共轭烟碱盐复合物或其他烟碱盐复合物。

在权利要求书中可以理解，书写具有小数点的数字或数目的可选方式是数字点数字的形式。在此可选表示法中，pH为6.7值可以表示为6点7。

在某些实施方式中，本文具体化的含烟碱的溶液的pH值具有由形成烟碱盐复合物的烟碱和有机酸的组合产生的pH，该过程达到受溶液pH影响的平衡。在某些实施方式中，使用强酸(如，HCl)或碱(例如，NaOH)将本文具体化的含烟碱的溶液的pH调节至本文具体化的pH值或范围。

在某些实施方式中，本发明的烟碱盐溶液的pH的范围为(从和至)：3.0至8.0或2.5至8.0。某些实施方式提供：2.5至2.9、3.0至3.9、4.0至4.9、5.0至5.9、6.0至6.9、和7.0至8.0的pH范围。某些实施方式提供(从和至)：3.0至4.5、4.5至5.5、5.5至6.5、6.5至7.5、和7.5至8.0的pH范围。在某些实施方式中，pH或pH的调节确定溶液中烟碱和有机酸形成的烟碱盐复合物的平衡，其中较低pH值有利于平衡朝向缔合为烟碱盐移动，而较高pH有利于解离为各自的离子。

在某些实施方式中，由有机酸的pKa值告知包括在烟碱盐组合物中的有机酸的选择。在某些实施方式中，本发明的组合物包含浓缩的烟碱盐溶液，其包括烟碱和一种或多种有机酸或一种或多种烟碱盐复合物。

在某些实施方式中，本发明的组合物包含浓缩的烟碱盐溶液，其包括烟碱和两种或更多种有机酸或两种或更多种烟碱盐复合物。

在某些实施方式中，本发明的组合物包含浓缩的烟碱盐溶液，其包括烟碱和三种或更多种有机酸或三种或更多种烟碱盐复合物。

在某些实施方式中，本发明的组合物包含浓缩的烟碱盐溶液，其包括烟碱和四种或更多种有机酸或四种或更多种烟碱盐复合物。

在某些实施方式中，本发明的组合物包含浓缩的烟碱盐溶液，其包括烟碱和五种或更多种有机酸或五种或更多种烟碱盐复合物。

在某些实施方式中，本发明的组合物包含浓缩的烟碱盐溶液，其包括烟碱和六种或更多种有机酸或六种或更多种烟碱盐复合物。

在某些实施方式中，具体化的烟碱盐溶液的有机酸的总数限于：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20种添加的有机酸。

在某些实施方式中，在本文中具体化的反应中形成的不同烟碱盐复合物的数目限于：1、2、3、4、5、6 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20种烟碱盐复合物；其有限的形成可以通过限制反应时间、加热的反应时间、混合时间、加热的混合时间和反应物添加顺序进行影响；例如，烟碱和两种或更多种有机酸组合进行反应的顺序。

混合类型：

在某些实施方式中，提供了烟碱盐的溶液，其中烟碱盐包括：芳香酸、二羧酸和γ-酮酸。在某些实施方式中，由使用者使用本文提供的基于烟碱盐的溶液用于雾化(e-液体)产品导致使用者取决于烟碱盐组合物报告：刺激特性，尤其是在咽喉区域中(内部)，这通常被称为“击喉感”；顺滑的雾化体验(缺乏击喉感)和具有顺滑特性并带有轻微的击喉感的混合体验。具体化的雾化溶液为雾化爱好者提供了一系列愉悦的体验。某些实施方式提供了组合物，其包含：浓缩的溶液，其包括一种或多种烟碱盐。如本文所用，一种或多种烟碱盐的浓缩的溶液是指浓度在表3所示范围内的烟碱盐。

表3:

浓缩的烟碱盐溶液

某些实施方式提供包含用于雾化的溶液中的烟碱盐的组合物，其包含：与酸复合从而形成烟碱盐的烟碱分子，其中酸在不复合时包括一种或多种单羧酸和一种或多种二羧酸。在优选的实施方式中，该溶液的pH为约6.0至6.3，以及本文上面提供的其他具体化的pH范围。本发明的某些实施方式提供了溶液，其包括：选自本文公开的实施方式的烟碱盐复合物。

通过理解，在某些实施方式中，烟碱盐的复合物可以写成烟碱+有机酸<->(有机酸的)烟碱共轭碱，其可以或可以不处于平衡，这取决于以下条件，包括但不限于：温度和温度移动；反应和/或混合时间(有或没有热)；pH和pH的变化；包括通过添加无机酸(如HCl)或碱(如，NaOH)或其另外的有机酸；一种或多种有机酸的pKa；与一种或多种成分的pKa(如：烟碱、存在的有机酸(或多种有机酸)以及其他反应物、稀释剂、载体等)相比溶液中的相对pH值；和其他因素。

在某些实施方式中，烟碱盐复合物使用以下术语进行提及：烟碱(有机酸的共轭碱的名称)，例如烟碱苹果酸盐。

在某些实施方式中，烟碱盐复合物使用以下术语进行提及：烟碱(有机酸的名称或有机酸名称的列举)，例如，(…在某些实施方式中，烟碱盐复合物包括烟碱和有机酸，诸如，苹果酸，其中烟碱与有机酸共轭)。在某些实施方式中，提及烟碱和一种或多种有机酸为烟碱盐复合物是理解本发明的实例，在某些实施方式中，烟碱和有机酸可以动态相互作用并可以达到平衡，在任何一种情况下，一种或多种有机酸的去质子化，和烟碱与一种或多种有机酸的共轭碱之间的氢键的发生优选地在烟碱分子的一个或两个氮中心处(不一定在所有情况下都受机理束缚)。

表4：

某些实施方式：包括一种或多种芳香族有机酸

表5中公开了烟碱盐复合物的选择的实施方式，以及其选择的属性。

表5：

有机酸和烟碱盐的选择的实施方式

表6：

有机酸和烟碱盐复合物的选择的实施方式

表7：

烟碱盐复合物和其对应的pKa值的选择的实施方式

实施例

实施例I：优选的酮酸-烟碱盐复合物的鉴定

通过实验确定，就本发明描述的酮酸-烟碱盐复合物而言，这些实施方式中哪些比其他更优选。根据以下标准，按降序排列复合物：

(a)桥连和高阶键：优选地，一个羧酸官能团位于分子的一个末端上，同时至少一个酮基官能团位于另一个上。桥连的酮酸烟碱盐复合物需要在酮基官能团和羧酸官能团之间2-3个碳的间隔，用于发生桥连。

(b)位阻：过量的分子大小对于本发明的优选实施方式不是理想的。

(c)相对于官能团的碳数量：分子上的较少量的碳和较少量的过量官能团(除了所需的酮基和-羧酸酯基官能团以外)——更优选的实施方式。烟碱丙酮酸盐不太可能形成桥，因为其部分之间的间隔小于2个碳。另一方面，为了易于形成桥连的复合物，烟碱乙酰丙酸盐将是优选的实施方式。优选2、3和4-氧代酸以形成具有除结合的羧酸根和可能的酮基官能团以外的最少量化学基团的桥。

表8按从最先优选到最后优选的顺序列出了最优选的酮酸-烟碱盐复合物。

表8：

优选的酮酸-烟碱盐复合物

实施例II：优选的芳香有机酸-烟碱复合物的鉴定

通过实验确定，就本发明描述的芳香有机酸-烟碱盐复合物而言，这些实施方式中哪些比其他更优选。根据以下标准，按降序排列复合物：

(a)辅助(游离)官能团：具有最少量的未结合的羧酸根、醇或酯官能团(除与烟碱分子上的氮结合的官能团)的分子是最优选的实施方式。

(b)位阻：对于该芳香族有机酸-烟碱盐复合物所描述的实施方式，过量的分子大小不是优选的。

(c)优选形成高阶盐或桥的可能性：对于形成桥连的复合物，如果羧酸官能团之间间隔2-3个碳，具有两个或更多个羧酸和/或酮基官能团的有机酸是优选实施方式。

分析表明，按自由电子密度原则分类时，烟碱苯甲酸盐将是本发明最优选的实施方式。它是最简单的芳香族有机酸，其次是水杨酸，以及类似的4-羟基苯甲酸。当根据位阻原则排列时，烟碱苯甲酸盐也将是最优选的实施方式。当仲有机酸与吡啶基氮结合时，与吡咯烷氮氢键合的苯甲酸将提供最宽松的键角。基于相同的原因，就高阶复合物的原则而言，烟碱苯甲酸盐将是最优选的实施方式。

表9按从最先优选到最后优选的顺序列出了最优选的芳香族有机酸-烟碱盐复合物。

表9：

优选的芳香族有机酸-烟碱盐复合物

烟碱苯甲酸(苯甲酸)
	烟碱水杨酸盐(水杨酸)
烟碱4-羟基苯甲酸(4-羟基苯甲酸)
	烟碱烟酸盐(烟酸)
烟碱乙酰基水杨酸盐(乙酰基水杨酸)
	烟碱鞣酸盐(鞣酸)
烟碱苯三酸盐(苯三酸)
	烟碱肉桂酸盐(肉桂酸)
烟碱香草酸盐(香草酸)

实施例III：优选的单羧酸有机酸-烟碱盐复合物的鉴定

通过实验确定，就本发明描述的单羧酸有机酸-烟碱盐复合物而言，这些实施方式中哪些比其他更优选。根据以下标准，按降序排列复合物：

(a)辅助(游离)官能团：具有最少量的未结合的羧酸根、醇或酯官能团(除与烟碱分子上的氮结合的官能团)的分子是最优选的实施方式。

(b)位阻：对于该芳香族有机酸-烟碱盐复合物所描述的实施方式，过量的分子大小不是优选的。

(c)优选形成高阶盐或桥的可能性：对于形成桥连的复合物，如果羧酸官能团之间间隔2-3个碳，具有两个或更多个羧酸和/或酮基官能团的有机酸是优选实施方式。

进一步分析表明，按自由电子密度原则分类时，与具有直链碳尾的有机酸的烟碱复合物将是本发明最优选的实施方式。当根据位阻原则排列时，烟碱苯甲酸盐也将是最优选的实施方式。当仲有机酸与吡啶基氮结合时，与吡咯烷氮氢键合的苯甲酸将提供最宽松的键角。基于相同的原因，就高阶复合物的原则而言，烟碱苯甲酸盐将是最优选的实施方式。

表10按从最先优选到最后优选的顺序列出了最优选的单羧酸有机酸-烟碱盐复合物。

表10：

优选的单羧酸有机酸-烟碱盐复合物

实施例IV：优选的二羧酸有机酸-烟碱盐复合物的鉴定

通过实验确定，就本发明描述的二羧酸有机酸-烟碱盐复合物而言，这些实施方式中哪些比其他更优选。根据以下标准，按降序排列复合物：

(a)辅助(游离)官能团：具有最少量的未结合的羧酸根、醇或酯官能团(除与烟碱分子上的氮结合的官能团)的分子是最优选的实施方式。

(b)位阻：对于该芳香族有机酸-烟碱盐复合物所描述的实施方式，过量的分子大小不是优选的。

(c)优选形成高阶盐或桥的可能性：对于形成桥连的复合物，如果羧酸官能团之间间隔2-3个碳，具有两个或更多个羧酸和/或酮基官能团的有机酸是优选实施方式。

进一步分析表明，由于不含过量的化学官能团，烟碱戊二酸盐和烟碱琥珀酸盐是理想的二羧酸选择。该列表上最小空间阻碍的选择将是烟碱丙二酸盐或烟碱草酸盐，其具有0或1个碳间隔，而羧酸盐官能团之间长度在2-4个碳之间的二羧酸可以通过氢键结合到吡咯烷基和吡啶基氮。烟碱戊二酸盐和烟碱琥珀酸盐是适合桥接的二羧酸的优选实施方式。

表11按从最先优选到最后优选的顺序列出了最优选的二羧酸有机酸-烟碱盐复合物。

表11：

优选的二羧酸有机酸-烟碱盐复合物

烟碱草酸盐(草酸)
	烟碱丙二酸盐(丙二酸)
烟碱乙酰乙酸盐(乙酰乙酸)
	烟碱酒石酸(酒石酸)
烟碱琥珀酸盐(琥珀酸)
	烟碱富马酸盐(富马酸)
烟碱苯三酸盐(苯三酸)
	烟碱己二酸盐(己二酸)
烟碱天冬氨酸盐(天冬氨酸)
	烟碱谷氨酸盐(谷氨酸)
烟碱乙酰基水杨酸盐(乙酰基水杨酸)

实施例V：优选的三羧酸有机酸-烟碱盐复合物的鉴定

通过实验确定，就本发明描述的三羧酸有机酸-烟碱盐复合物而言，这些实施方式中哪些比其他更优选。根据以下标准，按降序排列复合物：

(a)辅助(游离)官能团：具有最少量的未结合的羧酸根、醇或酯官能团(除与烟碱分子上的氮结合的官能团)的分子是最优选的实施方式。

(b)位阻：对于该芳香族有机酸-烟碱盐复合物所描述的实施方式，过量的分子大小不是优选的.

(c)优选形成高阶盐或桥的可能性：对于形成桥连的复合物，如果羧酸官能团之间间隔2-3个碳，具有两个或更多个羧酸和/或酮基官能团的有机酸是优选实施方式。

进一步的分析表明，由于与苯三酸盐(trimezate)——其在苯中心环上具有过量的电子密度，这将是较少优选的——相比不含过量的化学官能团，烟碱柠檬酸盐和烟碱乌头酸盐是理想的三羧酸选择。与苯三酸盐——其在苯中心环上具有过量的电子密度，这将是较少优选的——相比，该列表上最小空间阻碍的选择将是烟碱柠檬酸盐或烟碱顺式/反式-乌头酸盐。羧酸盐官能团之间长度在2-4个碳之间的三羧酸可以通过氢键结合到吡咯烷基和吡啶基氮。烟碱二柠檬酸盐或烟碱N-柠檬酸盐-N'-苹果酸盐是适合于高阶结合成均相或多相复合物的三羧酸的优选实施方式。

表12按从最先优选到最后优选的顺序列出了最优选的三羧酸有机酸-烟碱盐复合物。

表12：

优选的三羧酸有机酸-烟碱盐复合物

烟碱柠檬酸盐(柠檬酸)
	烟碱异柠檬酸盐(异柠檬酸)
烟碱顺式-乌头酸盐(顺式-乌头酸)
	烟碱反式-乌头酸盐(反式-乌头酸)
烟碱苯三酸盐(苯三酸)

实施例VI：优选的氨基酸-烟碱盐复合物的鉴定

通过实验确定，就本发明描述的氨基酸-烟碱盐复合物而言，这些实施方式中哪些比其他更优选。根据以下标准，按降序排列复合物：

(a)辅助(游离)官能团：具有最少量的未结合的羧酸根、醇或酯官能团(除与烟碱分子上的氮结合的官能团)的分子是最优选的实施方式。

(b)位阻：对于该芳香族有机酸-烟碱盐复合物所描述的实施方式，过量的分子大小不是优选的.

(c)优选形成高阶盐或桥的可能性：对于形成桥连的复合物，如果羧酸官能团之间间隔2-3个碳，具有两个或更多个羧酸和/或酮基官能团的有机酸是优选实施方式。

(d)氨基酸侧链的总电荷：相比强带电氨基酸，非带电或弱带电氨基酸是更优选的实施方式。

进一步分析表明，当考虑缺乏游离官能团作为分类原则时，甘氨酸将是最优选的实施方式。当羧酸官能团上的氢结合到烟碱分子上的氮时，甘氨酸分子上只有氨基官能团是游离的。当基于该原则进行分类时，没有其他官能团的其他氨基酸也是优选的实施方式，例如丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。当通过位阻原则进行分类时，烟碱甘氨酸盐也将是最优选的实施方式。当仲有机酸结合到吡啶基氮上时，与吡咯烷氮氢键合的甘氨酸将具有最宽松的键角。基于相同的原因，就高阶复合物的原则而言，烟碱甘氨酸盐将是最优选的实施方式。此外，由于甘氨酸是不带电荷的氨基酸而精氨酸具有强正电荷的事实，因此与组氨酸相比，甘氨酸将是更优选的实施方式。

表13按从最先优选到最后优选的顺序列出了最优选的氨基酸-烟碱盐复合物。

表13：

优选的氨基酸-烟碱盐复合物

烟碱甘氨酸盐(甘氨酸)
	烟碱丙氨酸盐(丙氨酸)
烟碱丝氨酸盐(丝氨酸)
	烟碱苏氨酸盐(苏氨酸)
烟碱半胱氨酸盐(半胱氨酸)
	烟碱缬氨酸盐(缬氨酸)
烟碱亮氨酸盐(亮氨酸)
	烟碱异亮氨酸盐(异亮氨酸)
烟碱甲硫氨酸盐(甲硫氨酸)
	烟碱脯氨酸盐(脯氨酸)
烟碱苯丙氨酸盐(苯基丙氨酸)
	烟碱酪氨酸盐(酪氨酸)
烟碱色氨酸盐(色氨酸)
	烟碱天冬氨酸盐(天冬氨酸)
烟碱谷氨酸盐(谷氨酸)
	烟碱天冬酰胺(天冬酰胺)
烟碱组氨酸盐(组氨酸)
	烟碱赖氨酸盐(赖氨酸)
烟碱精氨酸盐(精氨酸)

实施例VII：进行桥连的优选的(1:1桥连的)有机酸-烟碱盐复合物的鉴定

通过实验确定，就本发明描述的进行桥连的优选的(1:1桥连的)有机酸-烟碱盐复合物而言，这些实施方式中哪些比其他更优选。根据以下标准，按降序排列复合物：

(a)位阻：对于该芳香族有机酸-烟碱盐复合物所描述的实施方式，过量的分子大小不是优选的。

(b)优选形成高阶盐或桥的可能性：对于形成桥连的复合物，如果羧酸官能团之间间隔2-3个碳，具有两个或更多个羧酸和/或酮基官能团的有机酸是优选实施方式。

进一步的分析表明，由于在两个含氮中心不存在氢键的电干扰，1：1桥连的烟碱苹果酸盐是桥连原则的优选实施方式。根据该原则，烟碱苹果酸盐和琥珀酸盐是优选的实施方式，因为在羧酸部分之间苹果酸盐具有2个碳，而琥珀酸盐具有3个碳。

表14按从最先优选到最后优选的顺序列出了桥连最优选的有机酸-烟碱盐复合物。

表14：

桥连的优选的(1:1桥连的)有机酸-烟碱盐复合物

烟碱酒石酸(酒石酸)
	烟碱苹果酸(苹果酸)
烟碱戊二酸盐(戊二酸)
	烟碱谷氨酸盐(谷氨酸)
烟碱乙酰基水杨酸盐(乙酰基水杨酸)
	烟碱琥珀酸盐(琥珀酸)
烟碱天冬氨酸盐(天冬氨酸)
	烟碱谷氨酸盐(谷氨酸)
烟碱苯三酸盐(苯三酸)

实施例VIII：当口服、鼻内使用或经由肺内施用时，产生更pH平衡(或“更顺滑”)的 烟碱-盐复合物特征的优选贫电子有机酸的鉴定

通过实验确定，就本发明描述的产生更pH平衡的烟碱-盐复合物的贫电子有机酸而言，这些实施方式中哪些比其他更优选。根据以下标准，按降序排列复合物：

(a)辅助(游离)官能团：具有最少量的未结合的羧酸根、醇或酯官能团(除与烟碱分子上的氮结合的官能团)的分子是最优选的实施方式。酮基官能团是最优选的未结合官能团。

(b)摩尔比：以高摩尔比(优选2：1)使用具有上述特性的有机酸是最优选的，因为与吡啶基氮的结合有助于顺滑特性。

进一步分析表明，优选的顺滑复合物的实例是“桥接”的1：1烟碱苹果酸盐。两个羧酸官能团都与烟碱分子上的两个氮原子结合，形成桥，在苹果酸盐分子上没有暴露的官能团。另一个实例是烟碱乙酰丙酸盐，其仅具有酮基官能团，并且如果混合物的pH高于pKa4.64，则具有桥连的潜力。

表15按从最先优选到最后优选的顺序排列列出了最优选的产生更平衡pH的烟碱-盐复合物特征的贫电子有机酸。

表15：

对于“顺滑”特征，优选的产生更平衡pH的烟碱-盐复合物的贫电子有机酸

实施例IX：当口服、鼻内使用或经由肺内施用时，产生较低pH(“击喉感”)或正相 关、诱发令人不愉快的烟碱-盐复合物特征的优选富电子有机酸的鉴定

通过实验确定，就本发明描述的产生较低pH烟碱-盐复合物特征的优选的富电子有机酸而言，这些实施方式中哪些比其他更优选。根据以下标准，按降序排列复合物：

(a)辅助(游离)官能团：具有两个或更多个羧酸根、醇或酯以及芳香族官能团的分子(与烟碱分子上的氮结合的分子除外)是最优选的实施方式。

(b)电子密度：当官能团提供高电子密度时，例如游离羧酸基团和芳香环时，这样的官能团是优选的。

进一步的分析表明，表现出“击喉感”特征的复合物的优选实例为烟碱N'-草酸盐-N-乙酰乙酸盐。两个羧酸官能团，一个在草酸上和另一个在乙酰乙酸分子上，将有助于强烈击喉感。官能团不必具有酸性特征，以允许“击喉感”。由于芳香环的高电子密度高，像烟碱二苯甲酸盐的分子，其具有两个未与烟碱分子上的氮结合的游离苯部分，因此具有“击喉感”形式的大量咽部(pharengeal)刺激。

表16按从最先优选到最后优选的顺序排列列出了最优选的产生较低pH值烟碱-盐复合物的富电子有机酸。

表16：

导致“击喉感”特征的优选的产生较低pH值烟碱-盐复合物的富电子有机酸

本说明书中公开的所有特征可以任何组合方式组合。本说明书中公开的每个特征可以由具有相同、等同或相似目的的可选特征代替。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅是一系列等同或相似特征的实例。如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式包括复数形式。对于实例，术语“一”、“一个”和“该”包括复数含义，除非上下文另有明确规定。另外，一系列要素之前的术语“至少”应理解为是指该系列中的每个要素。可以在没有本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实践本文中示例性描述的发明。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等应被广泛地理解并且没有限制。另外，本文所采用的术语和表达已被用作描述性而非限制性的术语，并且不打算使用这样的术语和表达来排除所示出和描述的未来的任何等同形式或其任何部分，并且应当认识到，在要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过优选的实施方式和可选的特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以对本文公开的发明进行修改和变型，并且认为这样的修改和变型可以看作在本文公开的发明范围内。本文已经广泛地和一般性地描述了本发明。落入一般公开内容的范围内的每个较窄的种类和子属组也构成这些发明的一部分。这包括对每个发明的一般性描述，其中附带或否定的限制从该属中删除了任何主题，无论所切除的材料是否具体存在于其中。另外，在以马库什组来描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，由此也以马库什组的任何单个成员或成员的子组来描述本发明。还应理解，以上描述旨在是说明性的而非限制性的。通过阅读以上描述，许多实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，而应参考所附权利要求以及这些权利要求所享有的等同形式的全部范围来确定。仅通过常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定所描述的本发明的具体实施方式的许多等同形式。这些等同形式旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (39)

1.一种溶液，其包含：一种或多种多相烟碱盐复合物，其中所述复合物包含至少一种烟碱分子，所述烟碱分子具有与吡咯烷环的氮结合的第一有机酸和与吡啶环的氮结合的第二有机酸。

2.根据权利要求1所述的溶液，其中所述第一有机酸和第二有机酸选自：2-羟基异己酸、3-羟基戊二酸、4-羟基苯甲酸、乙酸、乙酰乙酸、乙酰基水杨酸、己二酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、顺式-乌头酸、柠檬酸、半胱氨酸、甲酸、富马酸、鞣酸、葡萄糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘氨酸、乙醇酸、己酸、组氨酸、异己酸、异柠檬酸、异亮氨酸、异戊酸、乳酸、亮氨酸、乙酰丙酸、赖氨酸、苹果酸、丙二酸、甲硫氨酸、烟酸、草酸、苯基丙氨酸、邻苯二甲酸、脯氨酸、丙炔酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、丝氨酸、琥珀酸、酒石酸、苏氨酸、反式-乌头酸、苯三酸、色氨酸、酪氨酸、戊酸、缬氨酸、和香草酸。

3.根据权利要求1所述的溶液，其包括形成多相烟碱盐复合物的三种或更多种有机酸。

4.根据权利要求1所述的溶液，其包括形成多相烟碱盐复合物的四种或更多种有机酸。

5.根据权利要求1所述的溶液，其具有3.0至8.0的pH。

6.根据权利要求1所述的溶液，其具有5.0至7.0的pH。

7.根据权利要求1所述的溶液，其具有5.0至6.5的pH。

8.根据权利要求1所述的溶液，其中所述溶液含有化合物烟碱，和所述烟碱浓度为50mg/ml至750mg/ml。

9.根据权利要求1所述的溶液，其中所述溶液含有化合物烟碱，和所述烟碱浓度为100mg/ml至750mg/ml。

10.根据权利要求1所述的溶液，其中所述第一有机酸选自单羧酸有机酸、二羧酸有机酸、三羧酸有机酸和芳香族有机酸。

11.根据权利要求1所述的溶液，其中第一有机酸和第二有机酸分别选自在本权利要求中复制的表1中A列和B列。

12.根据权利要求1所述的溶液，进一步包括选择用于使用基本上选自如下装置的输送模式进行顺滑雾化体验的一种或多种烟碱盐：透皮装置、口服输送装置、鼻内输送装置和呼吸输送装置。

13.根据权利要求1所述的溶液，进一步包括选择用于刺疼体验并包装用于基本上选自如下的输送模式的一种或多种烟碱盐：口服输送装置和呼吸输送装置。

14.根据权利要求1所述的溶液，进一步包括选择用于透皮、口服、鼻或呼吸输送的包装。

15.一种溶液，其包含：烟碱盐复合物，所述烟碱复合物包括选自如下的有机酸的共轭碱：2-羟基异己酸、3-羟基戊二酸、4-羟基苯甲酸、乙酸、乙酰乙酸、乙酰基水杨酸、己二酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、顺式-乌头酸、柠檬酸、半胱氨酸、甲酸、富马酸、鞣酸、葡萄糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘氨酸、乙醇酸、己酸、组氨酸、异己酸、异柠檬酸、异亮氨酸、异戊酸、乳酸、亮氨酸、乙酰丙酸、赖氨酸、苹果酸、丙二酸、甲硫氨酸、烟酸、草酸、苯基丙氨酸、邻苯二甲酸、脯氨酸、丙炔酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、丝氨酸、琥珀酸、酒石酸、苏氨酸、反式-乌头酸、苯三酸、色氨酸、酪氨酸、戊酸、缬氨酸、和香草酸。

16.根据权利要求15所述的溶液，其具有范围在3.0至8.0的pH。

17.一种溶液，其包含选择如下的烟碱盐复合物：烟碱戊二酸盐、烟碱3-羟基戊二酸盐、烟碱亮氨酸盐、烟碱缬氨酸盐、烟碱异亮氨酸盐、烟碱丙氨酸盐、烟碱精氨酸盐、烟碱赖氨酸盐、烟碱谷氨酸盐、烟碱天冬氨酸盐、烟碱脯氨酸盐、烟碱半胱氨酸盐、烟碱苏氨酸盐、烟碱甲硫氨酸盐、烟碱组氨酸盐、烟碱苯丙氨酸盐、烟碱酪氨酸盐、烟碱色氨酸盐、烟碱天冬酰胺、烟碱甘氨酸盐、和烟碱丝氨酸盐。

18.根据权利要求17所述的溶液，其具有3.0至8.0的pH。

19.根据权利要求17所述的溶液，其具有4.9至6.1的pH。

20.根据权利要求17所述的溶液，其中所述溶液的pH值在4.0和6.5之间。

21.根据权利要求17所述的溶液，其中所述复合物包括具有50mg/ml至750mg/ml的浓度的烟碱化合物。

22.一种含烟碱的溶液，其包含：适合于选自以下的输送模式的一种或多种烟碱盐复合物：透皮、口服、吸入、吹入、导管插入或注射。

23.根据权利要求22所述的含烟碱的溶液，其具有降低的烟碱刺痛感。

24.一种口服烟碱输送助剂，其包含烟碱盐复合物。

25.根据权利要求24所述的口服烟碱输送助剂，进一步包含包括所述烟碱盐复合物的锭剂或胶剂。

26.根据权利要求24所述的口服烟碱输送助剂，进一步包含包括所述烟碱盐复合物的锭剂。

27.根据权利要求24所述的口服烟碱输送助剂，进一步包含包括所述烟碱盐复合物的口香糖。

28.一种烟碱盐复合物，其包含：烟碱分子，所述烟碱分子具有吡啶环和吡咯烷环以及有机部分，所述吡啶环具有第一氮原子和所述吡咯烷环具有第二氮原子，所述有机部分与所述第一氮原子和所述第二氮原子复合，由此形成桥。

29.一种烟碱盐复合物，其包含：烟碱分子和有机酸，所述有机酸具有被多于1个但不多于3个碳分开的两个或更多个羧酸部分，其中至少第一羧酸部分和第二羧酸部分氢键合到所述烟碱分子的吡咯烷基氮和吡啶基氮。

30.根据权利要求29所述的烟碱盐复合物，其中所述有机酸在烟碱分子的第一氮中心和第二氮中心之间形成桥。

31.一种配制或制备用于选择的刺疼、顺滑的使用者体验或其之间的体验的含烟碱的溶液的方法，其包括：基于基本上选自以下的一个或多个因素选择一种或多种有机酸：pKa值、最终pH、电负性、除第一羧酸官能团以外的官能团、分子量、分子尺寸和支链碳结构；以及指定或组合所述烟碱和所述一种或多种有机酸，从而配制或制备所述溶液。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶液与用于如下的烟碱输送模式的装置组合：透皮、口服、吸入、吹入、导管插入或注射。

33.一种配制或制备用于选择的刺疼、顺滑的使用者体验或其之间的体验的含烟碱的溶液的方法，其包括：选择一种或多种预制溶液，每种溶液具有指示，所述指示叙述所述溶液对所述体验的影响，以及指定或组合所述选择的预制溶液。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述溶液与用于如下的烟碱输送模式的装置组合：透皮、口服、吸入、吹入、导管插入或注射。

35.一种用于配制或制备使用者或从业人员确定的使用体验的含烟碱溶液的套件，其包括烟碱溶液和一种或多种有机酸溶液，烟碱溶液和一种或多种预制烟碱盐溶液，或两种或更多种烟碱盐溶液。

36.根据权利要求35所述的套件，其含有所述一种或多种有机酸溶液，其中所述有机酸基于基本上选自以下的一个或多个因素：pKa值、最终pH、电负性、除第一羧酸官能团以外的官能团、分子量、分子尺寸和支链碳结构；以及指定或组合所述烟碱和所述一种或多种有机酸，从而配制或制备所述溶液。

37.一种制备溶液的方法，所述溶液包括在溶液中的多相烟碱盐复合物，所述方法包括：提供烟碱化合物和至少两种有机酸，其中至少一种有机酸具有分布型，和混合所述烟碱化合物和所述有机酸。

38.一种组合物，其包含用于雾化的溶液中的一种或多种烟碱盐，所述组合物包含：烟碱分子和零至一种或多种二羧酸和一种或多种酮酸，其中所述烟碱分子和所述酸形成所述一种或多种烟碱盐，其中所述溶液的pH高于6.7。

39.一种组合物，其包含用于雾化的溶液中的三种或更多种烟碱盐，所述组合物包含：形成所述一种或多种烟碱盐的一种或多种烟碱单羧酸、一种或多种烟碱二羧酸和一种或多种烟碱酮酸。

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