JP2020525047A - ニコチン塩およびその製造方法および使用方法 - Google Patents
ニコチン塩およびその製造方法および使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ニコチン塩を含む組成物、その溶液、製造方法および使用方法を提供する。或る実施形態は、経皮、経口、経鼻および吸入方式によるものを含む、前記組成物の送達を提供する。或る実施形態は、経口トローチ、チューインガム、経皮パッチ、鼻腔内スプレーおよび鼻腔内吸入器、電子液体および電子タバコまたは蒸気吸入器を含むデバイスに適した、またはそれらのデバイスにまたはデバイスとともにパッケージされたニコチン塩およびその溶液を提供する。【選択図】図1
Description
本分野は広く、ニコチン塩を含む組成物、ならびにそれを作製および使用する方法に関する。具体的には、本明細書に開示される化合物は、酸と錯体を形成してニコチン塩を形成するニコチン分子を含む。
シガレットタバコのような燃焼型タバコ製品を使用することからの経験を、そうした製品が気道に「のどを打つ(スロートヒット)」感覚の知覚を与えるために好むタバコ使用者がいる。この経験はタバコ喫煙者の快感と関連している。精製された遊離塩基ニコチンを使用する電子シガレットでは、この「スロートヒット」経験が起こらない。
タバコシガレットは、ホフマン検体と呼ばれる化合物の種としても知られている有害または害を及ぼす可能性のある成分(HPHC)に使用者をさらす。これらの化合物は、癌、肺気腫、および/または心血管疾患などの疾患について使用者に曝露リスクを与える。
タバコから精製された希釈ニコチン含有溶液(電子液体)の溶液を加熱する電子シガレット(電子タバコ)は、可燃性タバコシガレットと比較して、電子タバコ使用者にとってHPHCへの曝露リスクを低減するかもしれないが、これは電子液体が気化されて燃焼されず、HPHCの多くは燃焼によって生じるからである。
生のニコチンは通常、タバコ葉スラリーに塩基を添加して鹸化し、液−液抽出システムにて分離することにより、タバコから抽出される。この生ニコチンをカラムクロマトグラフィーまたは蒸留によってさらに精製して、約8〜11のpHを有する高純度遊離塩基ニコチンを生み出してもてもよい。希釈遊離塩基ニコチンは電子タバコによく使用される。
本発明の或る実施形態は、ニコチン塩を含む組成物、その溶液、製造方法および使用方法を提供する。或る実施形態は、経皮、経口、経鼻および吸入方式によるものを含む、前記組成物の送達を提供する。或る実施形態は、経口トローチ、チューインガム、経皮パッチ、鼻腔内スプレーおよび鼻腔内吸入器、電子液体および電子タバコ、または蒸気吸引(vaping)器を含むデバイスに適した、またはそれらのデバイスにまたはデバイスとともにパッケージされる、ニコチン塩およびその溶液を提供する。
本発明の或る実施形態は、ニコチン塩錯体の組成物および該錯体を含有する溶液を提供する。或る実施形態は、1種以上の有機酸またはその共役塩基(これはそれぞれの有機酸の脱プロトン化した形である)と会合したニコチン分子を有するニコチン塩錯体を含む。有機酸の共役塩基は有機酸の弱塩基形とも呼ばれる。或る実施形態において有機酸は水素結合によりニコチンと結合するが、本発明は機構により制限されない。
或る実施形態において、第1の、つまり優先的な結合は、そのより高い塩基性(より大きなpKa、すなわち解離定数)のために、N-メチルピロリジニル窒素で生じる。或る実施形態ではニコチンのN-メチルピロリジニル窒素についてのこの解離定数(pKa)値は約8であり、したがってニコチン分子(またはその中の溶液)が約8のpHを有する場合、それらの50パーセントはN-メチルピロリジニル窒素でプロトン化され、50パーセントはプロトン化されない。或る実施形態では、ニコチンのpHが約7である場合、約90パーセントがN-メチルピロリジニル窒素でプロトン化され、10パーセントがプロトン化されず、ニコチン分子が約6のpHである場合、99パーセントがN-メチルピロリジニル窒素でプロトン化され、1パーセントがプロトン化されない。
本明細書中の或る実施形態は、ニコチン分子の2つの窒素中心(それぞれピロリジン環およびピリジン環中の)が異なる有機酸(またはその共役塩基)と会合または共役するニコチン塩錯体を提供する。本明細書の実施形態は、異なる有機酸成分を有するニコチン分子を「高次」ニコチン塩錯体または「不均質ニコチン塩錯体」と呼ぶ。或る実施形態では、3種以上の有機酸がニコチン分子と組み合わされ、有機酸分子の数を増やすことによって可能になるように異なる有機酸が異なるニコチン分子と会合するので、不均質ニコチン塩錯体の様々な実施形態を提供する。本明細書中の種々の実施形態は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、または20種以上の有機酸を含む不均質ニコチン塩錯体を提供する。
本発明の或る実施形態は、N-メチルピロリジンの窒素と会合した第1の有機酸およびピリジン環の窒素と会合した第2の有機酸を有するニコチン分子を含み、前記の第1および第2の有機酸が異なる(すなわち同一ではない)不均質ニコチン塩錯体を提供する。
或る実施形態は1種以上の不均質ニコチン塩錯体を含む溶液を提供する。或る実施形態では、3種以上の有機酸およびニコチンを含み、様々なニコチン分子が2つの異なる有機酸を含み、様々なニコチン塩錯体が溶液中に存在する、または任意選択により存在し得る溶液が提供される。
或る実施形態では、直鎖(非分岐鎖)(AKA カプロン酸塩/ヘキサン酸塩)に6個未満の炭素を有する有機酸が、1:1の単一錯体または1:2の高次塩錯体を形成し得る。或る例示的な実施形態は、ニコチンジクエン酸塩、ニコチン二安息香酸塩、ニコチン二酒石酸塩、およびニコチンジシュウ酸塩を含む。
或る実施形態において、分岐した分子が不均質ニコチン塩錯体の結合サイトの分離を有しており、それによって1:2の形成(ニコチン:有機酸、モル比)、例えばニコチンジクエン酸塩が可能となる。
或る実施形態では、立体障害が、ニコチンと結合して不均質錯体を形成し得る有機酸の範囲を制限する。例えば或る実施形態では、第1の有機酸がピロリジン窒素中心と結合し、立体障害がピリジン窒素中心と結合し得る有機酸の種類を制限する。或る実施形態では、第1の有機酸のサイズの増大、第1の有機酸の電気陰性度の増大、またはその双方に伴い立体障害が増大する。
或る実施形態は、ピロリジン窒素中心と結合する第1の有機酸を有するニコチンを考慮して、ピリジン窒素中心と結合するための第2の有機酸を選択する方法であって、第1の有機酸よりも小さいサイズ、より小さい電気陰性特性、またはその両方を有する有機酸を特定することを含む、方法を提供する。例えば、表1のB列に列挙された有機酸は、A列に示された第1の有機酸の選択を前提とすると、不均質ニコチン塩の好ましい実施形態において、第2の有機酸として適切である。
表1:ニコチンとの反応のため、または不均質なニコチン塩錯体を形成するために、A列の選択された第1の有機酸と組み合わせる好ましい第2の有機酸(B列)の実施形態
或る実施形態において、芳香族または分岐鎖は、ニコチンのピリジン窒素中心への第2の有機酸の結合を立体的に妨げる効果を有するかもしれない。適切な有機酸対の例は表1に示されている。
或る実施形態において、不均質ニコチン塩錯体は、結合「対」を選択するのに特定の方法を利用して形成される。例えば或る実施形態では、有機酸分子が、互いに反発して好ましくない立体配座になるような競合官能基を有していなければ、高次塩は形成されない。或る実施形態では、互いに反発する官能基(例えば相対する有機酸について(+/−)官能基対)を含有する有機酸が選択される。或る実施形態では、両方の結合対がそれらの官能基、炭素の総数および配置、ならびに電気的環境(電子密度の分布をもたらすシグマ対パイ結合)によって立体的に互換性があるなら、高次塩が形成される。或る具体化された不均質ニコチン塩錯体はニコチンN-リンゴ酸塩-N’-安息香酸塩を含む(図4B)。
官能基の立体障害によってブロックされて高次塩を形成しそうにない例は、ニコチンN-トリメシン酸塩-N’-クエン酸塩である。
或る実施形態において、イオン力または水素結合によってニコチンに結合したカルボン酸塩以外の官能基内に自由電子密度を有する化合物は、「スロートヒット」のより強い塩を生じる。或る実施形態では、この経験は「刺すような刺激(bite)」と特徴付けられる。或る実施形態では、「刺すような刺激(bite)」から「滑らか」にわたる経験、およびそれらの間の範囲内の点、値、標識、徴候などが提供される。或る実施形態は、蒸気吸引(vaping)または吸入を含む送達方式用に供給されるニコチン塩含有溶液を提供する。或る実施形態は、経皮、経口、吸入、吹込み、カテーテル挿入、または注射を含む送達方式用に供給されるニコチン塩含有溶液を提供する。或る実施形態は、蒸気吸引、吸入、経皮、経口、吸入、吹込み、カテーテル挿入、または注射を含む送達方式用に供給されるニコチン塩含有溶液を提供する。
或る実施形態は、蒸気吸引、吸入、経皮、経口、吸入、吹込み、カテーテル挿入、または注射を含む送達方式用に供給されるニコチン塩含有溶液であって、ニコチン塩が使用者の滑らかさの経験によって特徴付けられる、ニコチン塩含有溶液である。
或る実施形態は、蒸気吸引、吸入、経皮、経口、吸入、吹込み、カテーテル挿入、または注射を含む送達方式用(より好ましくは蒸気吸引、吸入、経口、または吸入用)に供給されるニコチン塩含有溶液であって、ニコチン塩が「刺すような刺激(bite)」または使用者の「刺すような刺激」の経験(例えば、こうした経験を支える性質を有すること)によって特徴付けられる、ニコチン塩含有溶液である。
「刺すような刺激(bite)」」または「スロートヒット(throat hit)」は、本明細書中に具体化されているように、錯体中の官能基の化学的作用によってさらに修正・改変され得る。例えば、ニコチンヘキサン酸塩は、錯体中のニコチンに結合しないままの官能基を有していない。飽和炭素「尾部」は、2つの非結合カルボン酸基を有するニコチンクエン酸塩と比較して、電子密度が小さい。したがって或る実施形態ではニコチンクエン酸塩がニコチンヘキサン酸塩と比較してより強いスロートヒットを提供し、後者は気道において「より滑らかな」感覚を提供する。これらの結果は、異なるニコチン塩の使用者の知覚、自由電子密度、およびこの立体障害が、使用者の経験および満足にどのように関係または相関するかを評価する、電子シガレット使用者のインパーソンサンプリングによって確認された。
本明細書に開示されている実施形態のニコチン塩溶液は使用者や患者(具体化された組成物を用いた状態の治療が必要な場合)に幅広い快よさの経験を提供する、例えば、或る実施形態では、本発明の組成物がニコチン代替療法(NRT)を求める者の治療用であるか、またはその者によって使用される。或る実施形態では、シガレットから達成される満足への精神的依存を除こうとする電子タバコ使用者が、本発明で具体化される組成物および方法を使用して、ニコチン送達のこの側面をコントロールする選択肢を持つ。或る実施形態では、このアプローチがNRTまたはタバコ製品の処方者に、使用者経験の変動要素のコントロールを提供し、そのような製品の有効性を改善することができる。
或る実施形態にて、シガレットのような燃焼型タバコ製品を使用することからの経験を、そうした製品が気道に「スロートヒット(throat hit)」感覚の知覚を与えるゆえに好むニコチン使用者がある。この経験は多くのタバコ喫煙者にとって快感と関連している。精製された遊離塩基ニコチンを使用する従来の電子タバコでは、この「スロートヒット」経験は起こらない。本明細書中に具体化されて記載されているニコチン塩ベースの溶液により、蒸気吸引(電子液体)製品およびその他のニコチン代替療法溶液、例えば、経口トローチ、チューインガム、経皮パッチ、鼻腔内スプレー、吸入器の使用者は、1種以上のニコチン塩錯体を含む本発明の即時製造を用いて、様々なレベルの満足を得ることができる。これらの錯体は、単純であろうと、複雑であろうと、高次であろうと(不均質であろうと)、架橋されていようと(本明細書に記載されている実施形態)、快い経験につながる仕方で使用者または患者にニコチンを送達するように製剤を改変する方法において使用される。経皮パッチを有するまたは使用する或る実施形態では、使用者が、より疎水性である従来のニコチン製剤と比較して、より親水性の製剤によって強化されたより速いニコチンの効果発現を好むかもしれない。トローチまたはチューインガムについては、使用者は、遊離塩基ニコチン溶液シガレット喫煙者の製剤の鋭く喉ざわりの粗い(harsh)感覚を覆い隠す、修正された製剤を好むかもしれない。電子シガレットについては、本明細書に開示された或る蒸気吸引溶液は、鋭いスロートヒットを提供して、患者または使用者が気道の定められた、十分的を絞られた領域においてニコチンを経験することを可能にする。本明細書中に開示されている他の蒸気吸引溶液は滑らかな(喉ざわり粗さ(harshness)のない)蒸気吸引経験を提供し、使用者は気道にてニコチンの効果を最小限しか知覚しない。本明細書に開示されているさらに他の蒸気吸引溶液は、滑らかさと喉ざわりの粗さの性質の混ざったものを提供する。
或る実施形態は、「架橋」ニコチン塩錯体を形成することができる分子を提供または開示する。このような有機酸は、その長鎖にて2〜3個の炭素によって分離された2個以上のカルボン酸官能基を有する。或る実施形態では、この鎖は飽和していなければならない(例えばニコチンフマル酸塩は除外され、例えばニコチンリンゴ酸塩は架橋され得る)。或る実施形態は、2炭素分離についてはニコチンリンゴ酸塩(1:1架橋)、ニコチンコハク酸塩(1:1架橋)、またはニコチン酒石酸塩(1:1架橋)、3炭素分離についてはニコチングルタル酸塩(1:1架橋)を含む、架橋ニコチン塩錯体を提供する。本明細書で具体化されている表記法は、有機酸が1分子のニコチンに2度結合されているために、1:1錯体と異なり独特である。
或る実施形態は、同じ有機酸の2つの分子をニコチンの両方の窒素原子に結合するニコチン塩錯体を製造する方法を提供し、有機酸は1:1より大きい、好ましくは1:2の酸:ニコチンモル比で迅速に添加される。溶液中での比較的大量の有機酸の解離はN-メチルピロリジニル窒素にプロトンを提供し、N-メチルピロリジニル窒素が酸とイオン結合および水素結合の両方を形成することを可能にする。1:1を超えるモル比は酸とピリジニル窒素との間のさらなる水素結合を促進し、高次ニコチン塩錯体を可能にする。
或る実施形態では、個々の高次または単純なニコチン塩錯体をさらに組み合わせ混合して、2、3、4、5、またはそれ以上の異なる種類の有機酸、または1、2、3、4、5、またはそれ以上の異なる種類のニコチン塩錯体を含有する複合原液にすることができる。或る実施形態では、溶液が複合的であるほど、すなわち溶液中の全ニコチン塩種の数が多いほど、本発明の実施形態として生成されるニコチン塩原液は、製剤が「嫌」になる前により長い期間使用者を満足させる。使用者は通常、特定の種または亜種の化合物を過度に知覚するようになり、ニコチン塩の場合には、望ましいレベルよりも知覚しにくくなる。単純および高次のニコチン塩錯体の多様な組み合わせを使用することによって、製剤をより芳醇でより長い期間使用者にとって楽しめるものにすることができる。
本発明のニコチン塩ベースの溶液の或る好ましい実施形態では、蒸気吸引(電子液体)製品、および経口トローチ、チューインガム、経皮パッチ、鼻腔内スプレー、吸入器などの他のニコチン代替療法の溶液の使用者は、本明細書に記載されているような1種または複数種のニコチン塩を含むように溶液を製造することによって、選択されたレベルの満足または経験(例えば、スロートヒットまたは滑らかさおよび両者の間の程度)を得る。或る実施形態では、これらの錯体または塩は、快い経験につながる仕方で使用者または患者にニコチンを送達するように製剤を改変するのに利用される。経皮パッチを含むかまたは使用する実施形態について、使用者は、より油溶性である従来のニコチン製剤のニコチンの効果発現と比較して、より水溶性の製剤によって強化されたニコチンのより速い効果発現を好むかもしれない。トローチまたはチューインガムを含むかまたは使用する実施形態について、使用者は遊離塩基ニコチン溶液の鋭く、喉ざわりの粗い(harsh)感覚を覆い隠す、修正された製剤を好むかもしれない。電子シガレットを含むかまたは使用する実施形態について、本明細書に開示されている或る蒸気吸引(vaping)溶液は鋭いスロートヒットを提供し、患者または使用者が、気道の定められた、十分的を絞られた領域においてニコチンを経験することを可能にする。本明細書中に開示されている他の蒸気吸引溶液は滑らかな(喉ざわり粗さ(harshness)のない)蒸気吸引経験を提供し、使用者は気道にてニコチンの効果を最小限しか知覚しない。本明細書に開示されている蒸気吸引溶液のさらに別な実施形態は、滑らかさと喉ざわりの粗さの性質の混ざったものを提供する。異なった種類のニコチン塩溶液を有する実施形態は、使用者または有効なニコチン代替療法を求める患者に、幅広い快さの経験を提供する。さらに、シガレットから達成される満足への精神的依存を除こうとする電子タバコ使用者は、本発明の実施形態を通じてニコチン送達のこの側面をコントロールする選択肢を持つ。このアプローチを用いた実施形態は、NRT使用者または電子シガレット処方者が具体化された変動要素をコントロールし、そのような製品の有効性を改善することを可能にする。
或る任意選択される実施形態において、或る種のニコチン塩錯体の使用およびその方法は、シガレットまたはシガレットタバコの製造のためには具体的には放棄されている。
或る実施形態は、特定の反応パラメータおよび手順、ならびに装置を使用して、遊離塩基ニコチンから大量の純粋な液体ニコチン塩を製造する方法を提供する。
或る実施形態では、ニコチンと有機酸との間の結合作用が、ニコチン使用者または患者(例えばNRT患者)にとって多くの望ましく有益な特徴を有し、そうした特徴には以下の3つの方法が含まれるが、これらに限定されない:
1) 有機酸と錯体を形成したニコチンは、本明細書中の或る様態で具体化されているように、溶液中でより安定しており、酸化に対してより抵抗性がある。プロトン化ピロリジニル窒素と有機酸(またはその共役塩基)との間の結合は、ピロリジン中心およびピリジン中心でのニコチンの酸化を妨げる。
2) 本明細書中の或る実施形態において、異なる種類のニコチン−有機酸塩は、その性質が異なる。遊離塩基ニコチンは様々な特徴的な「風味」および「咽喉感覚」または「スロートヒット」を有する一方、ニコチン塩はさらなる特徴を提供し、或る実施形態において、快くかつ有益な効果を有する様々な使用者経験を提供する。「スロートヒット」または咽喉感覚を減少させるといったスムージングによるにせよ、咽喉の「刺すような刺激(bite)」の量を増加させることによるにせよ、特定の製剤は、遊離塩基ニコチンと比較して使用者の蒸気吸引経験を好ましく改変し、ある面で使用者の好みに依存する、望ましい特徴を有する。これらの方法は或る実施形態において、例えば具体化された有機酸を、ニコチンの或る中心に秩序ある仕方で(すなわちニコチンの一方または両方の環における窒素の電子陰性中心に)結合するように用いることによって、修正、改変、および/またはコントロールできる。使用者または患者のために具体化された経験または結果を達成すべく、この結合は化学者または製造者によって、本発明の実施形態により、例えばHClまたはNaOHのような強酸または強塩基をそれぞれ含む酸または塩基を使用して溶液のpHを修正して、具体化された組成物のpHを低下または上昇させるなどして、コントロールされ得る。或る実施形態において、選択された経験を達成するための溶液の修正(すなわち、作製方法)は以下を含む:A)選択されたニコチン塩または複数の塩の組み合わせの平衡pH次第で必要ならば、pHを4.0〜6.5に、好ましくは5.0〜6.0に低下させて、滑らかさの特徴ないし属性を高めまたは提供する(つまり使用者に低下した「スロートヒット」感覚を提供する);またはB)選択されたニコチン塩または複数の塩の組み合わせの平衡pH次第で必要ならば、pHを6.0〜8.0(好ましくは6.0〜7.0または6.1〜7.0)に上昇させて、「スロートヒット」特徴ないし属性を有するニコチン塩溶液を改善または提供する。
或る実施形態において、或る具体化されたニコチン塩は、その性質のために、蒸気吸引に加え他のニコチン送達システム、例えば、これらに限定されないが、トローチ、ガム、経皮パッチ、鼻腔内製剤、嗅ぎ、スヌース、およびディップにて有益である。
3) 或る実施形態では、ニコチン−有機酸塩錯体は、選択または使用される有機酸のpKa(または多プロトン性または多官能性についてはpKa’s)に近いpH範囲で最も安定である。或る実施形態では、中性に近いpH(7.0+/−0.75)の好ましいpH範囲が、特にpHを調整する場合に調整前に酸性平衡から開始する場合、香味料、賦形剤、および可溶化剤を添加するのに好ましい。
遊離塩基の形をしたニコチンは、濃度に応じてpH 〜10で塩基性である。ニコチン遊離塩基は高い電子密度を有する2つの遊離窒素中心を有し、気道または口腔に導入されると多くの使用者に不快な喉ざわりの粗さ(harshness)を生じる。本明細書の或る実施形態では、喉ざわりの粗さが遊離塩基ニコチンの自由電子密度、つまり電気陰性度によると判断される。こうした属性は潜在的環境に存在する分子(送達方式ごとに異なるかもしれない)中の互換性のある化学基と相互作用しやすい。遊離塩基ニコチンが気道または口腔にて使用者によって知覚されると、遊離電子密度は、口語で「喉ざわりの粗さ」と言われる、喉ざわりの粗い不快な風味または知覚を生じる。
本明細書中に具体化されているように、喉ざわりの粗さはニコチン塩錯体の形成によって修正またはコントロール可能である。この錯体は遊離塩基ニコチンの高いpHを緩衝するように働き、それが口腔または気道にて、より快い、またはより「喉ざわりの粗く」ない経験をもたらす。これらの特定の粘膜の細胞膜はpHの変化に敏感であり、これに関し、ニコチン塩はニコチンの吸収過程を通して粘膜のより静的なpHを可能にする。遊離塩基ニコチンは送達点にてこれらの粘膜のpHの急激な上昇をもたらすであろうが、これがアルカリ性損傷効果を引き起こすか、または強める。本明細書の実施形態では、遊離塩基ニコチンを1種以上のニコチン塩錯体で置き換えると、喉ざわりの粗さは著しく減少する。本明細書に記載されているように、前記成分の選択または提供は、コントロールされた仕方で、またはコントロール可能にユーザの経験を向上させる具体化されたニコチン含有製品の形成を結果し、選択された使用者の好みに応じて快適であると知覚され、製造段階、または使用者もしくは処方者の調整時を含めて、本ニコチン塩錯体または溶液の「スロートヒット」または「刺すような刺激」対(versus)滑らかさの特徴のコントールを可能にする。或る実施形態において、本発明の組成物または溶液は、記載されているように、かつ必要に応じて、送達点にて粘膜または表面に関係づけられた範囲にあるように生み出されまたは改変される。例えば好ましい組成物は、送達点で粘膜または表面のpH範囲の上下2.0(好ましくは1.5、より好ましくは1.0、さらにより好ましくは0.5pH単位のpH範囲を有する。
或る実施形態において、本明細書に記載されているニコチン塩錯体のための生物学的に適切なキャリア(例えば、液体溶媒)は、ニコチン塩錯体が堆積を形成しない、または少なくとも過剰な堆積を形成しないように、ニコチン塩錯体が周囲温度で可溶な媒体を含む。堆積の程度、またはその欠如は、サンプルを目にする生産者、処方者、または使用者が目視で判定できる。適切なキャリアの例としては植物グリセリン/グリセロール、プロピレングリコール、水、およびエタノール、ならびにそれらの各組み合わせまたは置換が挙げられるが、これらに限定されない。或る実施形態では液体キャリアが0%〜100%の植物グリセリンおよび100%〜0%のプロピレングリコールを含む。或る実施形態では液体キャリアが10%〜70%のプロピレングリコールおよび90%〜30%の植物グリセリンを含む。或る実施形態では液体キャリアが20%〜50%のプロピレングリコールおよび80%〜50%の植物グリセリンを含む。或る実施形態では液体キャリアが30%のプロピレングリコールおよび70%の植物グリセリンを含む。
或る実施形態は、溶液中にニコチン塩を含む蒸気吸引用の組成物であって、酸と錯体を形成して前記ニコチン塩を形成するニコチン分子を含み、前記の酸は錯体を形成していないとき、前記の塩を形成する1種以上のジカルボン酸と1種以上のケト酸とを含む、組成物を提供する。好ましい実施形態にて前記の溶液は6.7を超える、例えば6.7を超え8.0までのpHを有する。別の実施形態ではpHは3.0〜6.7である。
或る実施形態にて、小数点を有する数字を書く別の仕方は、数字ドット数字(numerical dot numerical)の形である。この別の仕方では、6.7のpHは、特許請求の範囲を含め、任意選択で、6ドット7(6 dot 7)と表すことができる。
或る実施形態は、溶液中にニコチン塩を含む蒸気吸引用の組成物であって、酸と錯体を形成して前記ニコチン塩を形成するニコチン分子を含み、前記の酸は錯体を形成していないとき、1種以上のモノカルボン酸および1種以上のジカルボン酸を含む、組成物を提供する。好ましい実施形態にて前記の溶液は約6.0〜6.3のpHを有する。他のpH値および範囲は任意であり、一例では、3.0〜8.0のpHを含むことができる。
或る実施形態は、1種以上のニコチン塩錯体を含有する溶液の調整されたpHを提供する。pHは本明細書に具体化されているように、pHを上げるために(溶液をより塩基性にするために)水酸化ナトリウムを、pHを下げるために(溶液をより酸性にするために)塩酸を含むことが可能な、対立する酸または塩基性溶液を使用して調整することができる。
或る実施形態は、酸と錯体を形成したニコチン分子を提供する。好ましい錯体は、機構に縛られることなく、有機酸、つまりその共役塩基とニコチンとの間に1つ以上の水素結合を含む。
或る実施形態は、溶液中にニコチン塩錯体を形成する遊離塩基ニコチン分子および1種以上の有機酸から製造される溶液を提供する。
或る実施形態は、蒸気吸引用の溶液を提供する。蒸気吸引溶液(電子液体)は好ましくは本明細書中に開示されているニコチン塩組成物を用いて作製され、好ましくは本明細書中に開示されている蒸気吸引溶液製造技術を使用し、これは植物グリセリン(VG)もしくはプロピレングリコール、またはその両方の組成物への組み込みを含んでもよい。
本発明の或る実施形態では、蒸気吸引溶液は任意選択で香味および芳香増強剤を含む。
表2は、好ましいニコチン塩錯体および与えられた有機酸に好ましいニコチン:有機酸比の実施形態、およびより高次の錯体の許容可能な形成(すなわち不均質ニコチン塩錯体形成)の例を提供する。
表2:好ましい形成のためのニコチン塩錯体およびニコチン:有機酸比
本明細書中の或る実施形態は、組成物製造のための方法を提供し、これには表1のA列からの1種以上の有機酸、表1のB列からの1種以上の有機酸の選択が含まれるが、これに限定はされない。ここで、表1中の組み合わせは、特徴的なpKa属性を有する立体障害およびニコチン分子の2つの中心への結合の判定によるものを含む、具体化された選択方法を代表している。なおこの判定は本明細書中に具体化されている。本発明は更にニコチン塩錯体の製造方法を具体化し、これには表2、A2列およびB2列に示されているような具体化された錯体の化学量論的化学プロフィールが含まれるが、これに限定はされない。
或る実施形態では、6未満の炭素の直鎖を有する有機酸(AKA カプロン酸塩/ヘキサン酸塩)が、1:1の単純錯体または1:2の高次塩錯体−例えばニコチンジクエン酸、ニコチン二安息香酸、ニコチン二酒石酸、ニコチンジシュウ酸塩−を形成すると判断される。芳香族または分岐分子については、立体障害および電気陰性度、形状および大きさの追加の判定が、本明細書中に具体化されている。いくつかの分岐分子が、1:2の形成を可能にするために、高次塩上の結合部位の分離のために具体化されている。例えば、これに限定はされないが、ニコチンジクエン酸塩である。
或る実施形態において、高次の(不均質な)錯体は、結合「対」を選択する特定の方法を使用して形成され、その例は表1および2のものを含め本明細書中に提供されている。或る実施形態では、有機酸分子が、互いに反発して好ましくない配座異性体になるような競合官能基を有さず(欠き)、高次塩は具体化されたエネルギーおよび他の属性で形成されにくいか、または形成されない。或る実施形態において、両方の結合対はそれらの官能基、炭素の総数および配置、ならびに電気的環境(電子密度の分布の改善をもたらすシグマ対パイ結合)によって立体的に互換性があり、高次塩が本明細書に具体化されているように形成される。本明細書中の形成される高次塩の一例は、ニコチンN-リンゴ酸塩-N’-安息香酸塩である。本明細書中の形成されにくい高次塩の一例は、ニコチンN-トリメシン酸塩-N’-クエン酸塩であり、これは形成されないか、または本明細書にて意味のある生成物ではない(機構に縛られず、後者の例の生成は、官能基/立体障害によって減少または排除される)。
N-メチルピロリジン中心でニコチンを1モル当量のシュウ酸に結合させ、ピリジニル中心でサリチル酸1モル当量を窒素に結合させるための具体化された製造方法の一例は、ニコチンN-サリチル酸塩-N’-シュウ酸塩である。或る実施形態では、シュウ酸が当該実施形態のための好ましいpHで(或る実施形態ではシュウ酸のpKaで)ニコチンに添加される。或る実施形態では、シュウ酸が本明細書に記載の条件(pH、pH/pKaマッチング、立体障害考慮事項、モル比、および他の具体化されている属性を含む)によって、N-メチルピロリジン中心でニコチンに水素力(水素結合)によって結合される。或る実施形態では、シュウ酸結合を平衡に達するまで反応させ、任意選択で、溶液のpHを、この例ではpKa 3に近いサリチル酸のpKaのpHに調整して、ピリジニル中心でのサリチル酸の結合(好ましくは水素結合による)をもたらす。図1は、3.12(ピリジン環)および8.02(ピロリジン環)の特定のpKaを有する、本発明の代表的なニコチン分子を示す。
或る実施形態では、上記の例にて、シュウ酸がサリチル酸の前に順に添加されるが、これは本明細書の方法がサリチル酸を最初に(シュウ酸の前に)添加すると完全な錯体の錯体形成が低減または排除されることを予測するからである。例えば、サリチル酸はN-メチルピロリジン中心で結合し、これは、立体障害の属性を含む本明細書で具体化されている属性および方法のために、シュウ酸がピリジニル中心で結合することを低減または不可能にする。或る実施形態では、両方の有機酸による競合的結合(物理的に混合されていないとしても、一緒にまたは一時的に両方の有機酸を添加する方法におけるような)が、それぞれの(両方の)有機酸によるN-メチルピロリジン中心に対する競合、および不均質錯体形成の予測される減少をもたらすと、本明細書の或る実施形態によって予測されている。この例において説明された実施形態は、本明細書中の組成物および方法の他の実施形態にまで広げることができる。
イオン力によってニコチンに結合したカルボン酸塩以外の、官能基内に自由電子密度を有する化合物は、「スロートヒット」がより強い塩を生じる。この「スロートヒット」は、錯体中の官能基の化学作用によってさらに修正および改変することができる。例:ニコチンヘキサン酸塩は、ニコチンヘキサン酸塩錯体中にニコチンに結合しないままの官能基を有さない。このケト基は、1:1錯体中に遊離ヒドロキシル基および遊離カルボキシル基を残すニコチンリンゴ酸塩と比較して、非常に小さい電子密度しかもたない。したがって、ニコチンクエン酸塩は、気道においてより滑らかな感覚を提供したニコチンヘキサン酸塩と比較して、より強いスロートヒットを提供した。これらの結果は、異なるニコチン塩の使用者の知覚、それらの自由電子密度、およびこれが使用者の経験および満足にどのように相関するかを評価する、電子シガレット使用者のインパーソンサンプリングによって確認された。図2に示すように、ニコチン分子は、酸性または中性または塩基性の条件に直接対応する所望のpHに応じて改変される。
或る分子は、有機酸が長鎖において2〜3個の炭素によって分離された2つ以上のカルボン酸官能基を有する、「架橋」錯体を形成することもできる。長鎖は不飽和でなければならない。成功した架橋錯体の例:2-炭素分離についてはニコチン−リンゴ酸塩(1:1)(図3参照)、ニコチン−コハク酸塩(1:1)、またはニコチン−酒石酸塩(1:1)、3-炭素分離についてはニコチングルタル酸塩(1:1)。
カルボン酸官能基の1つが有機酸上にある状態で第1の水素結合がニコチン分子上のN-メチルピロリジンに形成されると、混合物は当該有機酸のpKa1に調整される。これは第2の官能基の脱プロトン化を可能にして、ニコチン分子上のピリジニル窒素との結合を強化する。例:リンゴ酸を約6.5のpH(ニコチンリンゴ酸塩のpH)で1:1の比でニコチンに添加する。次の工程は、混合物をpH5.03(pKa1)にして、第2のカルボン酸官能基を結合させることになろう。ニコチンリンゴ酸塩1:1は架橋を伴って形成された。この新規な分子は、電子密度が今やニコチン分子上の両方の含窒素基にイオン結合されているため、吸入されたとき、または気道にさらされたとき、「より滑らかな」性質をもつ。
個々の高次または単純ニコチン塩錯体をさらに組み合わせて混合して1、2、3、4、5、またはそれ以上の別な種類のニコチン塩を含有する複合原液にすることができる。溶液が複合的であるほど、すなわち溶液中の全ニコチン塩の種類の数が多いほど、本発明の実施形態として製造されるニコチン塩原液が、製剤が「嫌」になる前により長い期間使用者を満足させる可能性が高くなる。使用者は通常、特定の種または亜種の化合物を過度に知覚するようになり、ニコチン塩の場合には、望ましいレベルよりも知覚しにくくなる。単純および高次のニコチン塩錯体の多様な組み合わせを使用することによって、製剤をより芳醇でより長い期間使用者にとって楽しめるものにすることができる
皮膚:経皮パッチ:
経皮パッチの使用者は、喫煙をやめるために通常使用されるニコチン代替療法(NRT)としての経皮送達システムを通してニコチンを求める。使用者は皮膚の表面にパッチを貼り、ニコチンを表皮を横断して血管含有領域(真皮および皮下組織)に拡散させ、ニコチンを血流中に拡散させる。これらの領域を横断してのニコチン拡散は、ニコチン塩化合物、架橋、およびより高次錯体の水溶性の増加、ならび錯体のpH値が目標送達部位の潜在的環境の目標pH範囲内にあるように選択されることによって強化される。油溶性ニコチン遊離塩基と比較してニコチン塩のより速い吸収により、より速い薬物動態での真皮および皮下組織への拡散が可能になる。ニコチン塩は真皮中に堆積すると、間隙空間内で可溶化され、次いでニコチンが有機酸から分離される。酸−塩基緩衝効果により、さらされた細胞への塩基性ショックなしに毛細血管組織へのニコチンの拡散が可能になり、表皮および皮下組織の毛細血管へのより素早く急速な拡散を可能にする。
経皮パッチの使用者は、喫煙をやめるために通常使用されるニコチン代替療法(NRT)としての経皮送達システムを通してニコチンを求める。使用者は皮膚の表面にパッチを貼り、ニコチンを表皮を横断して血管含有領域(真皮および皮下組織)に拡散させ、ニコチンを血流中に拡散させる。これらの領域を横断してのニコチン拡散は、ニコチン塩化合物、架橋、およびより高次錯体の水溶性の増加、ならび錯体のpH値が目標送達部位の潜在的環境の目標pH範囲内にあるように選択されることによって強化される。油溶性ニコチン遊離塩基と比較してニコチン塩のより速い吸収により、より速い薬物動態での真皮および皮下組織への拡散が可能になる。ニコチン塩は真皮中に堆積すると、間隙空間内で可溶化され、次いでニコチンが有機酸から分離される。酸−塩基緩衝効果により、さらされた細胞への塩基性ショックなしに毛細血管組織へのニコチンの拡散が可能になり、表皮および皮下組織の毛細血管へのより素早く急速な拡散を可能にする。
人体の皮膚の大部分はpH 5.5であり、これは、錯体塩、高次塩、および架橋塩の多くの形成に適している。4.5〜6.5のpH範囲内で、1種以上の単純、複合、高次、または架橋ニコチン塩錯体を含む製剤は経皮パッチに適している。達すべき目標は約pH 5.5で皮膚の表面にニコチンを堆積させ得ることで、これによりニコチンが表皮で錯体から分離し、次いで毛細血管を含む真皮および皮下組織のより非極性の層に拡散することが可能になる。5.5に近いpHを発現するニコチンN-リンゴ酸塩-N’-シュウ酸塩のような高次ニコチン塩は、このような製剤の理想的な候補であろう。別の例としてニコチンジクエン酸塩を挙げられるかもしれない。これは経皮適用のための最終製剤において同様なpHを有する。
経口:噛みタバコ代替品/トローチ/チューインガム:
ニコチンの経口送達は、通常トローチおよびチューインガム、ならびに伝統的な噛みタバコの代替品としてのハーブベースのディップおよびチューのような広く普及しているニコチン代替療法(NRT)方法を通じて達成される。これらの製品は、通常ニコチンポラクリレックスとして、時間放出錯体の形で製剤に添加されるニコチンを有する。しかしながら、使用者には、口腔の毛細血管床(頬の内側または舌下)へのニコチン送達のより速い効果発現が望まれるかもしれない。ニコチン塩錯体を含む製剤は、使用者にとってのニコチン満足のより速い発現を達成すべくこうした実施形態を利用するであろう。送達速度は、迅速な効果発現、続いて使用者へのニコチンの拡散速度の持続が可能になるように、ニコチンポラクリレックスに対するニコチン塩錯体の比としてコントロールすることができる。これらの領域を横断してのニコチン拡散は、ニコチン塩化合物、架橋、および高次錯体の水溶性の増加によって強化される。油溶性ニコチン遊離塩基またはニコチンポラクリレックスと比較して、選択されたニコチン塩のより速い吸収により、より速い薬物動態での口腔の毛細血管床への拡散が可能になる。ニコチン塩は粘膜中に堆積すると、有機酸から分離される。酸−塩基緩衝効果により、さらされた細胞への塩基性ショックなしに毛細血管組織へのニコチンの拡散が可能になり、これは口腔の毛細血管中へのより素早く急速な拡散を可能にする。
ニコチンの経口送達は、通常トローチおよびチューインガム、ならびに伝統的な噛みタバコの代替品としてのハーブベースのディップおよびチューのような広く普及しているニコチン代替療法(NRT)方法を通じて達成される。これらの製品は、通常ニコチンポラクリレックスとして、時間放出錯体の形で製剤に添加されるニコチンを有する。しかしながら、使用者には、口腔の毛細血管床(頬の内側または舌下)へのニコチン送達のより速い効果発現が望まれるかもしれない。ニコチン塩錯体を含む製剤は、使用者にとってのニコチン満足のより速い発現を達成すべくこうした実施形態を利用するであろう。送達速度は、迅速な効果発現、続いて使用者へのニコチンの拡散速度の持続が可能になるように、ニコチンポラクリレックスに対するニコチン塩錯体の比としてコントロールすることができる。これらの領域を横断してのニコチン拡散は、ニコチン塩化合物、架橋、および高次錯体の水溶性の増加によって強化される。油溶性ニコチン遊離塩基またはニコチンポラクリレックスと比較して、選択されたニコチン塩のより速い吸収により、より速い薬物動態での口腔の毛細血管床への拡散が可能になる。ニコチン塩は粘膜中に堆積すると、有機酸から分離される。酸−塩基緩衝効果により、さらされた細胞への塩基性ショックなしに毛細血管組織へのニコチンの拡散が可能になり、これは口腔の毛細血管中へのより素早く急速な拡散を可能にする。
本発明の一実施形態は、口腔の毛細血管床経由で使用者にニコチンを送達することを意図した、チューインガム、トローチ、またはその他の製剤に比類なく適したニコチン塩錯体の使用となろう。口腔は、食される食物、唾液分泌速度、微生物環境、酸逆流、および多数の他の因子に依存して、極めて多様なpHを有する。ニコチンのためのこの送達領域は最も困難であるが、多量の毛細血管床(ニコチン送達のための理想的な候補)を有する。ニコチン塩錯体は、中性に近いpH処方で選択されなければならない。一たびニコチンに結合しなくなった有機酸のアルカリ緩衝効果は、口腔内の細胞へのアルカリショックに抵抗するために極めて重要である。この効果は、さらされた細胞にショックを与えることなく、ニコチン拡散をさらに強化する。6.5〜中性のpHに近いpHを発現し、結合したカルボン酸部分(モノカルボン酸)の外側に遊離電子密度をほとんどまたは全くもたない、ニコチンプロピオン酸塩またはニコチン酢酸塩などの単純なニコチン塩錯体は、このような製剤の理想的な候補であろう。別の例として1:1「架橋」ニコチンリンゴ酸塩が挙げられるかもかもしれない。これは同様のpHを有し、結合したカルボン酸部分の外側に遊離電子密度を有さない(両方のカルボン酸基が、ニコチン分子上のピロリジニルおよびピリジニル窒素双方に結合している)。口腔は味およびpHの違いに最も敏感であり、製剤は、有機酸を不快でない風味と組み合わせるよう、注意深く選択されなければならない。ニコチンバレル酸塩のような化合物を選択した場合、口腔内に堆積すると、バレル酸の弱塩基は味芽によって不快と知覚されるかもしれない。
本発明の一実施形態は、噛みタバコ代替品に比類なく適したニコチン塩錯体の使用となろう。中性に近いpHを有するニコチン塩錯体、例えば、錯体混合物として「架橋」ニコチンリンゴ酸塩と組み合わされたニコチンレブリン酸塩(図4A)は、セルロースベースの、通常ハーブの基板に塗布され、風味付けされ、整えられ、製剤に許容されるように中性に近くなるようにpHバランスされよう。この種の製剤へのニコチン塩錯体の添加は、より高速に口腔の毛細管床においてニコチン飽和に達するのを助け、より高いpH値をもつ標準的な遊離塩基ニコチンよりもより速くニコチン満足に達する。
鼻腔内:鼻腔内スプレー/スヌース:
経鼻スプレーは、ある量のニコチンを患者に送達するために通常遊離塩基ニコチンを用いて処方されるニコチン代替療法デバイスである。これらの製剤は患者に対しニコチン中毒を軽減するよう意図されており、鼻粘膜にニコチンを堆積させることによって機能する。これらの製品は鼻粘膜の細胞上の遊離塩基ニコチンのアルカリ性ショックのために、非常に刺激性であると評されてきた。
経鼻スプレーは、ある量のニコチンを患者に送達するために通常遊離塩基ニコチンを用いて処方されるニコチン代替療法デバイスである。これらの製剤は患者に対しニコチン中毒を軽減するよう意図されており、鼻粘膜にニコチンを堆積させることによって機能する。これらの製品は鼻粘膜の細胞上の遊離塩基ニコチンのアルカリ性ショックのために、非常に刺激性であると評されてきた。
本発明の一実施形態は、鼻腔スプレー吸入器に比類なく適したニコチン塩錯体の使用となろう。健康な成人においてpH 5.5〜6.5である鼻粘膜は、ニコチン塩化合物、架橋、および高次錯体に適している。ニコチン塩は粘膜に堆積すると、有機酸から分離される。酸−塩基緩衝効果はさらされた細胞への塩基性ショックなしに、毛細血管組織中へのニコチンの拡散を可能にし、鼻腔の毛細血管中へのより素早く急速な拡散を可能にする。
本発明の一実施形態は、嗅ぎタバコに比類なく適したニコチン塩錯体の使用となろう。粉砕されたハーブ製剤またはその他のセルロースベースのキャリア基板が、スヌースにて伝統的な粉砕タバコの代替物として使用される。中性に近いpHを有するニコチン塩錯体、例えば錯体混合物として「架橋」ニコチンリンゴ酸塩と組み合わされたニコチンレブリン酸塩は、セルロースベースの、通常ハーブの基板に塗布され、風味付けされ、整えられ、製剤に許容されるように中性に近くなるようにpHバランスされよう。この種の製剤へのニコチン塩錯体の添加は、より高速に口腔の毛細管床においてニコチン飽和に達するのを助け、より高いpH値をもつ標準的な遊離塩基ニコチンよりもより速くニコチン満足に達する。
ニコチンの経口送達は、通常トローチおよびチューインガム、ならびに伝統的な噛みタバコの代替品としてのハーブベースのディップおよびチューのような広く普及しているニコチン代替療法(NRT)方法を通じて達成される。これらの製品は、通常ニコチンポラクリレックスとして、時間放出錯体の形で製剤に添加されるニコチンを有する。しかしながら、使用者には、口腔の毛細血管床(頬の内側または舌下)へのニコチン送達のより速い効果発現が望まれるかもしれない。ニコチン塩錯体を含む製剤は、使用者にとってのニコチン満足のより速い発現を達成すべくこうした実施形態を利用するであろう。送達速度は、迅速な発現、続いて使用者へのニコチンの拡散速度の持続が可能になるように、ニコチンポラクリレックスに対するニコチン塩錯体の比としてコントロールすることができる。これらの領域を横断してのニコチン拡散は、ニコチン塩化合物、架橋、およびより高次錯体の水溶性の増加によって強化される。油溶性ニコチン遊離塩基またはニコチンポラクリレックスと比較してニコチン塩のより速い吸収により、より速い薬物動態での口腔の毛細血管床への拡散が可能になる。ニコチン塩は粘膜中に堆積すると、有機酸から分離される。酸−塩基緩衝効果により、さらされた細胞への塩基性ショックなしに毛細血管組織へのニコチンの拡散が可能になり、これは口腔の毛細血管中へのより素早く急速な拡散を可能にする。
口腔は、食される食物、唾液分泌速度、微生物環境、酸逆流、および多数の他の因子に依存して、極めて多様なpHを有する。ニコチンのためのこの送達領域は最も困難であるが、多量の毛細血管床(ニコチン送達のための理想的な候補)を有する。ニコチン塩錯体は、中性に近いpH処方で選択されなければならない。一たびニコチンに結合しなくなった有機酸のアルカリ緩衝効果は、口腔内の細胞へのアルカリショックに抵抗するために極めて重要である。この効果は、さらされた細胞にショックを与えることなく、ニコチン拡散をさらに強化する。6.5〜中性のpHに近いpHを発現し、結合したカルボン酸部分(モノカルボン酸)の外側に遊離電子密度をほとんどまたは全くもたない、ニコチンプロピオン酸塩またはニコチン酢酸塩などの単純なニコチン塩錯体は、このような製剤の理想的な候補であろう。別の例として1:1「架橋」ニコチンリンゴ酸塩が挙げられるかもかもしれない。これは同様のpHを有し、結合したカルボン酸部分の外側に遊離電子密度を有さない(両方のカルボン酸基が、ニコチン分子上のピロリジニルおよびピリジニル窒素双方に結合している)。口腔は味およびpHの違いに最も敏感であり、製剤は、有機酸を不快でない風味と組み合わせるよう、注意深く選択されなければならない。ニコチンバレル酸塩のような化合物を選択した場合、口腔内に堆積すると、バレル酸の弱塩基が味芽によって不快と知覚されるかもしれない。
シガレット:
従来のタバコシガレットは燃焼の形を利用してニコチンおよび他のタバコ成分を霧化し、送達する。これについてホフマン検体が分類される。これらの有害または害を及ぼす可能性のある成分(HPHC)は、通常1000℃を超える温度として定義される高い温度での燃焼によって放出される。こうした温度でニコチン塩は酸成分とニコチン成分とに完全に分離される。
従来のタバコシガレットは燃焼の形を利用してニコチンおよび他のタバコ成分を霧化し、送達する。これについてホフマン検体が分類される。これらの有害または害を及ぼす可能性のある成分(HPHC)は、通常1000℃を超える温度として定義される高い温度での燃焼によって放出される。こうした温度でニコチン塩は酸成分とニコチン成分とに完全に分離される。
ピロール化または燃焼は、ニコチン塩錯体、高次ニコチン塩錯体、および架橋ニコチン塩錯体の特定の製剤によって強化される送達方法にとって有害であるが、その理由はそれらの効力がニコチン分子の送達に部分的に関係するのは霧化、気化、またはフラッシュ(flashed)状態で結合されている間だからである。ニコチン塩錯体は前もってではなく、目標となる膜への堆積時に、酸および塩基成分に分離するよう意図されている。1000℃より上の温度での燃焼によって供給される活性化エネルギーは、有機酸成分からニコチン錯体を分離するのに十分であり、さらに、N-メチルピロリジニルおよびN-ピリジニル窒素中心(一次はN-メチルピロリジニル窒素中心であり、二次はN-ピリジニル窒素中心である)でニコチンを酸化するかもしれない。これは目標膜上へのニコチン堆積の溶解度、有効性、および薬物動態を変えるであろうが、これは本発明にとって興味を引かない。低温燃焼は可能であるが、HPHCの発生の可能性が依然として懸念されるので、これも本発明にとって興味を引かない。本発明における請求項のニコチン塩錯体は、無熱(経口、経皮、鼻腔内、MDIs)、低熱(霧化、気化)、および/または非燃焼加熱(霧化、気化)技術用に企図されている。
吸入:電子タバコ、MDIs非燃焼:
気道は、食される食物、唾液分泌速度、微生物環境、酸逆流、および多数の他の因子に依存して、極めて多様なpH環境である。ニコチンのためのこの送達領域は最も困難であるが、多数の領域、すなわち肺胞粘膜(ニコチン送達の理想的な候補)に多量の毛細血管床を有する。ニコチン塩錯体は、2つの主要因子(本発明の実施形態である):(1)ニコチン塩錯体の種類、および(2)使用者に異なった知覚をあたえるための製剤におけるニコチン塩錯体の組み合わせ全体のpHを考慮するように注意深く選択しなければならない。本発明は、電子シガレットおよび(非)定量吸入器(MDIs)に比類なく適したニコチン塩錯体の使用の比類のない実施形態を構成するだろう。
気道は、食される食物、唾液分泌速度、微生物環境、酸逆流、および多数の他の因子に依存して、極めて多様なpH環境である。ニコチンのためのこの送達領域は最も困難であるが、多数の領域、すなわち肺胞粘膜(ニコチン送達の理想的な候補)に多量の毛細血管床を有する。ニコチン塩錯体は、2つの主要因子(本発明の実施形態である):(1)ニコチン塩錯体の種類、および(2)使用者に異なった知覚をあたえるための製剤におけるニコチン塩錯体の組み合わせ全体のpHを考慮するように注意深く選択しなければならない。本発明は、電子シガレットおよび(非)定量吸入器(MDIs)に比類なく適したニコチン塩錯体の使用の比類のない実施形態を構成するだろう。
(1)選択されるニコチン塩錯体の種類は、肺の肺胞の粘膜上にニコチンを堆積させる有効性全体に影響を及ぼし得る。この送達が肺に送達するには、肺胞粘膜の目標とする環境に最も近いように、pH6〜7の間のニコチン塩錯体が好ましい。一たびニコチンに結合しなくなった有機酸のアルカリ緩衝効果は、気道内の細胞へのアルカリショックに抵抗するために極めて重要である。この効果は粘膜上のさらされた細胞へのショックなしにニコチン拡散をさらに強化し、周囲の毛細血管へのニコチンのより効率的な拡散につながる。あるいはpH5〜6の間のニコチン塩錯体なら、一部は肺胞肺粘膜中にも上気道の咽頭に沿っても堆積するであろう。より高い酸性性質を有するニコチン塩錯体を選択することが、この適用にとって好ましかろう。
(2)使用者にとっての感覚を、使用者に知覚させるように製剤中のニコチン塩錯体の組み合わせ全体のpHによってコントロールすることもできる。最終混合物中に低pH(5〜6)製剤および/または低pH(5〜6)と中pH(6〜7)の両方の製剤を含めることにより、ニコチンを肺胞粘膜上に効率的に堆積させることと、大多数の使用者にとってニコチン吸入の快い側面であり得る口語的に「スロートヒット」と言われる咽頭の知覚を与えることの両方が可能になろう。これは、電子シガレット、MDIs、および他の非燃焼加熱技術のための本発明の実施形態によって模倣可能な、従来のタバコシガレットの燃焼の一側面である。この課題を達成するであろうニコチン塩の一例は、ニコチンフマル酸塩、ニコチンコハク酸塩、およびニコチンレブリン酸塩の組み合わせであろう。これらの3種の塩の新規な組み合わせは、フマル酸塩およびコハク酸塩の結合していない二次カルボン酸部分(最初の2つは2つのそれぞれのニコチン分子上のピロリジニル窒素に結合した水素である)から提供される自由電子密度から「スロートヒット」感覚を達成するだろう。同時に、ニコチンレブリン酸塩電子密度は、ピロリジニル窒素でのニコチンへの水素結合によって大部分が消費され、肺の肺胞粘膜へのニコチンの低感覚送達を提供するだろう。広範囲のpHのニコチン塩錯体製剤のこの新規な組み合わせは、使用者が効率的なニコチン送達、および従来のタバコシガレットとの全体的な明らかな関連(「スロートヒット」)の両方を求める電子シガレットおよび(非)定量吸入器(MDIs)のような実施形態に好ましい。
「スロートヒット」と反対に、ニコチン塩錯体は、上気道をバイパスして肺胞粘膜の表面に直接堆積するように独自に選択可能である。これらの製剤は「滑らか」と言われる。中極性製剤のみのpH(6〜7)を有するニコチン塩錯体は、他の有機酸と比較して、およびはるかに高いpHの遊離塩基ニコチンと比較して、「より滑らかな」性質を有する製剤に理想的である。この課題を達成するであろうニコチン塩の一例は、ニコチンレブリン酸塩と「架橋」ニコチン-リンゴ酸塩との組み合わせであろう。これらの2種の塩の新規な組み合わせは、ピロリジニル窒素でのニコチンへの水素結合によって大部分消費されて有機酸基上に電子密度が存在しないことから、変化に富み、丸みを帯び、こくのある、しかし「滑らかな」特徴を達成するであろう。これは肺の肺胞粘膜へのニコチンの低感覚送達を提供するであろう。これらの製剤のためのニコチン塩錯体のこの新規な選択は、電子シガレットおよび(非)定量吸入器(MDIs)などの実施形態に好ましい。
ニコチン塩を含む組成物:
本発明の或る実施形態は、ニコチンと、1種以上の有機酸と、それから形成されるニコチン塩錯体とを含む濃縮溶液を含む組成物を提供する。或る実施形態は1種以上のニコチン塩を含む濃縮溶液(例えば原液)を含む組成物を提供する。
本発明の或る実施形態は、ニコチンと、1種以上の有機酸と、それから形成されるニコチン塩錯体とを含む濃縮溶液を含む組成物を提供する。或る実施形態は1種以上のニコチン塩を含む濃縮溶液(例えば原液)を含む組成物を提供する。
或る実施形態において、ニコチン塩中で組み合わせるのに好ましい有機酸は、乳酸、4-ヒドロキシ安息香酸、プロピオン酸、グリコール酸、ニコチン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、吉草酸、サリチル酸、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、レブリン酸、ピルビン酸、アセト酢酸、クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、プロパン-1,2,3-トリカルボン酸またはトリメシン酸からなる群より選択される。
或る実施形態では、具体化された溶液のpHが高いほど、溶液の性質はより解離した、つまりよりイオン性のものとなり、より多くの遊離したニコチンおよび有機酸分子が存在することになる。或る実施形態では、pHが低いほど、溶液の性質はより会合したものになり、より多くのニコチン塩錯体が存在する。本明細書の或る実施形態では、具体化されたニコチン塩含有溶液のpHが有機酸のpKaである場合、基本的に成分の50%が錯体を形成している。
或る実施形態は、有機酸と錯体を形成してニコチン塩錯体を形成するニコチン分子を含む、ニコチン塩錯体またはその溶液の組成物を提供する。或る実施形態において、有機酸はゼロから1種以上のジカルボン酸および1種以上のケト有機酸を含む。
或る好ましい実施形態にて、前記溶液は6.7を超える、好ましくは6.7〜8.0を超える、より好ましくは7.0〜8.0を超えるpHを有する。或る実施形態では、pH範囲は3.0〜8.0である。或る実施形態では、pH範囲は2.5〜8.5、3.0〜8.0(より好ましくは)、3.0〜8.5または2.5〜8.0と表わされる。或る実施形態は、2.5〜2.9、3.0〜3.9、4.0〜4.9、5.0〜5.9、6.0〜6.9または7.0〜8.0のpH範囲を提供する。或る実施態様は、3.0〜4.5、4.0〜5.5、4.5〜5.5、5.0〜6.5、5.5〜6.5、6.0〜6.5、6.5〜7.5、7.0〜8.5、または7.5〜8.5のpH範囲を提供する。或る実施形態は、3.0〜4.0、4.0〜5.0、5.0〜6.0、6.0〜7.0または7.0〜8.0のpH範囲を提供する。或る実施形態は、3.0〜5.0、4.0〜6.0、5.0〜7.0、または6.0〜8.0のpH範囲を提供する。或る実施形態は、3.5〜4.5、3.5〜5.5、3.5〜6.5または3.5〜7.5のpH範囲を提供する。或る実施形態は、3.5〜5.5、4.5〜6.5または5.5〜7.5のpH範囲を提供する。或る実施形態は、2.5〜2.9、3.0〜3.9、4.0〜4.9、5.0〜5.9、6.0〜6.9および7.0〜8.0のpH範囲を提供する。或る実施形態は、3.0〜4.5、4.5〜5.5、5.5〜6.5、6.5〜7.5および7.5〜8.0のpH範囲を提供する。これらのpH値および範囲は、不均質ニコチン塩錯体、均質ニコチン塩錯体、単共役ニコチン塩錯体、または他のニコチン塩錯体のためを含む或る実施形態において有益である。
特許請求の範囲において、小数点を有する数字を書く別の仕方は、数値ドット数値の形であると理解されている。この別の仕方では、6.7の値のpHを、6ドット7と表すことができる。
或る実施形態では、本明細書に具体化されているニコチン含有溶液のpHが、ニコチン塩錯体を形成するニコチンと有機酸との組み合わせから生じるpHを有し、この錯体形成プロセスは当該溶液のpHによってもたらされる平衡に達する。或る実施形態では、本明細書に具体化されているニコチン含有溶液のpHは、強酸(例えばHCl)または強塩基(例えばNaOH)を使用して、所望のpHレベル、本明細書で具体化されているpH値または範囲に調整される。
或る実施形態において、本発明のニコチン塩溶液のpHは、3.0〜8.0または2.5〜8.0の範囲にある。或る実施形態は、2.5〜2.9、3.0〜3.9、4.0〜4.9、5.0〜5.9、6.0〜6.9および7.0〜8.0のpH範囲を提供する。或る実施形態は、3.0〜4.5、4.5〜5.5、5.5〜6.5、6.5〜7.5および7.5〜8.0のpH範囲を提供する。或る実施形態ではpHまたはpHの調整が、溶液中でのニコチンおよび有機酸からのニコチン塩錯体形成の平衡を決定し、pH値が低いほどニコチン塩への会合の方への平衡のシフトに有利に働き、pH値が高いほどそれぞれのイオンへの解離の方への平衡のシフトに有利に働く。
或る実施形態では、ニコチン塩組成物に含める有機酸の選択が、有機酸のpKa値により知らされる。或る実施形態において、本発明の組成物は、ニコチンおよび1種以上の有機酸または1種以上のニコチン塩錯体を含む濃縮ニコチン塩溶液を含む。
或る実施形態では、本発明の組成物がニコチンおよび2種以上の有機酸または2種以上のニコチン塩錯体を含む濃縮ニコチン塩溶液を含む。
或る実施形態では、本発明の組成物がニコチンおよび3種以上の有機酸または3種以上のニコチン塩錯体を含む濃縮ニコチン塩溶液を含む。
或る実施形態では、本発明の組成物がニコチンおよび4種以上の有機酸または4種以上のニコチン塩錯体を含む濃縮ニコチン塩溶液を含む。
或る実施形態では、本発明の組成物がニコチンおよび5種以上の有機酸または5種以上のニコチン塩錯体を含む濃縮ニコチン塩溶液を含む。
或る実施形態では、本発明の組成物がニコチンおよび6種以上の有機酸または6種以上のニコチン塩錯体を含む濃縮ニコチン塩溶液を含む。
或る実施形態では、具体化されたニコチン塩溶液中の有機酸ニコチン塩の種類の総数が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種の添加される有機酸に限定される。
或る実施形態では、本明細書に具体化されている反応において形成される異なる種類のニコチン塩錯体の数が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のニコチン塩錯体に限定され、この限定された形成は、反応時間、加熱反応時間、混合時間、加熱混合時間、および反応物添加の順序、例えばニコチンと2種以上の有機酸が反応のために組み合わされる順序を限定することによりもたらすことができる。
種類の混合:
或る実施形態において、ニコチン塩の溶液であって、該ニコチン塩が芳香族酸、ジカルボン酸、およびγ-ケト酸を含む溶液が提供される。或る実施形態において、蒸気吸引(電子液体)製品用に本明細書中に提供されているニコチン塩をベースとした溶液を使用者が使用すると、使用者は、ニコチン塩の組成に依存して、しばしば「スロートヒット」と言われる特に喉の領域(内部)における喉ざわりの粗い(harsh)特徴、滑らかな蒸気吸引経験(スロートヒットの欠如)、および滑らかな特徴にわずかなスロートヒットをともなった混合経験を報告する。具体化されている蒸気吸引溶液は、蒸気吸引愛好家に幅広い快い経験を提供する。或る実施形態は、1種以上のニコチン塩を含む濃縮溶液を含む組成物を提供する。本明細書中で使われているように、1種以上のニコチン塩の濃縮溶液とは、表3に示される範囲の濃度を有するニコチン塩をいう。
或る実施形態において、ニコチン塩の溶液であって、該ニコチン塩が芳香族酸、ジカルボン酸、およびγ-ケト酸を含む溶液が提供される。或る実施形態において、蒸気吸引(電子液体)製品用に本明細書中に提供されているニコチン塩をベースとした溶液を使用者が使用すると、使用者は、ニコチン塩の組成に依存して、しばしば「スロートヒット」と言われる特に喉の領域(内部)における喉ざわりの粗い(harsh)特徴、滑らかな蒸気吸引経験(スロートヒットの欠如)、および滑らかな特徴にわずかなスロートヒットをともなった混合経験を報告する。具体化されている蒸気吸引溶液は、蒸気吸引愛好家に幅広い快い経験を提供する。或る実施形態は、1種以上のニコチン塩を含む濃縮溶液を含む組成物を提供する。本明細書中で使われているように、1種以上のニコチン塩の濃縮溶液とは、表3に示される範囲の濃度を有するニコチン塩をいう。
表3:濃縮ニコチン塩溶液
或る実施形態は、蒸気吸引用溶液中にニコチン塩を含む組成物であって、酸と錯体を形成してニコチン塩を形成するニコチン分子を含み、前記酸は錯体を形成していないとき1種以上のモノカルボン酸および1種以上のジカルボン酸を含む、組成物を提供する。好ましい実施形態にて、前記溶液は約6.0〜6.3のpHを有し、他の具体化されたpH範囲は本明細書の上記に提供されている。本発明の或る実施形態は、本明細書に開示されている或る実施形態から選択されるニコチン塩錯体を含む溶液を提供する。
了解により、或る実施形態では、ニコチン塩の錯体を、ニコチン+有機酸<−>ニコチン共役塩基(有機酸の)と書くことができ、これは条件に応じて、平衡状態であることもないこともあり、こうした条件には、温度および温度シフト、反応および/または混合(熱を伴うまたは伴わない)の時間、pH、および無機酸(例えばHCl)または無機塩基(例えばNaOH)または追加の有機酸の添加によるものを含むpHの変化、有機酸のpKa、1種以上の成分(例えば、ニコチン、存在する有機酸(または複数種の有機酸)、ならびに他の反応物、希釈剤、キャリアなど)のpKaと比較した溶液の相対pH値、ならびに他の因子が含まれ得るが、これらに限定されない。
或る実施形態では、ニコチン塩錯体が以下の用語法を用いて言及される:ニコチン(有機酸の共役塩基の名称)、例えば、ニコチンリンゴ酸塩。
或る実施形態では、ニコチン塩錯体が以下の用語法を用いて言及される:ニコチン(有機酸の名称または一群の有機酸名)、例えば(或る実施形態では、ニコチン塩錯体はニコチンおよびリンゴ酸などの有機酸を含み、前記ニコチンは有機酸と共役している)。或る実施形態では、ニコチンと1種以上の有機酸をニコチン塩錯体と言うのが、本発明の理解の一例であり、或る実施形態では、そのニコチンと有機酸が動的に相互作用することも、平衡に達することも可能で、いずれの場合も、1種以上の有機酸の脱プロトン化が、当該ニコチンと当該1種以上の有機酸の共役塩基との間の水素結合、好ましくは当該ニコチン分子の一方または両方の窒素中心での水素結合を伴って起こる(すべての場合において必ずしも機構に縛られない)。
表4:或る実施形態:1種以上の芳香族有機酸を含む
ニコチン塩錯体の選ばれた実施形態が、選ばれた属性と共に表5に開示されている。
表5:有機酸およびニコチン塩の選ばれた実施形態
表6:有機酸およびニコチン塩錯体の選ばれた実施形態
表7:ニコチン塩錯体および対応するpKa値の選ばれた実施形態
実施例I:好ましいケト酸−ニコチン塩錯体の特定
実験により、本発明に記載のケト酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のどれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)架橋および高次結合:好ましくは、1つのカルボン酸官能基が分子の末端の1つに存在し、少なくとも1つのケト官能基が別の末端に存在する。架橋ケト酸ニコチン塩錯体は、架橋が起こるために、ケト官能基とカルボン酸官能基との間に2〜3個の炭素の分離を必要とするだろう。
(b)立体障害:過大な分子サイズは本発明の好ましい実施形態にとって理想的でない。
(c)官能基に対する炭素の量:炭素の量が少なく、分子上の過剰な官能基(必要とされるケト−およびカルボン酸塩官能基以外)の量が少ないほど、実施形態はより好ましい。ニコチンピルビン酸塩は、部分間の分離が2個未満の炭素であるため、架橋を形成するための有力候補ではなかろう。一方、ニコチンレブリン酸塩は、架橋錯体形成の容易さゆえに好ましい実施形態であろう。2, 3、および4-オキソ酸は、結合したカルボン酸塩、および場合によってはケト官能基以外の化学基の量が最も少ない状態で架橋を形成するのに好ましい。
実験により、本発明に記載のケト酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のどれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)架橋および高次結合:好ましくは、1つのカルボン酸官能基が分子の末端の1つに存在し、少なくとも1つのケト官能基が別の末端に存在する。架橋ケト酸ニコチン塩錯体は、架橋が起こるために、ケト官能基とカルボン酸官能基との間に2〜3個の炭素の分離を必要とするだろう。
(b)立体障害:過大な分子サイズは本発明の好ましい実施形態にとって理想的でない。
(c)官能基に対する炭素の量:炭素の量が少なく、分子上の過剰な官能基(必要とされるケト−およびカルボン酸塩官能基以外)の量が少ないほど、実施形態はより好ましい。ニコチンピルビン酸塩は、部分間の分離が2個未満の炭素であるため、架橋を形成するための有力候補ではなかろう。一方、ニコチンレブリン酸塩は、架橋錯体形成の容易さゆえに好ましい実施形態であろう。2, 3、および4-オキソ酸は、結合したカルボン酸塩、および場合によってはケト官能基以外の化学基の量が最も少ない状態で架橋を形成するのに好ましい。
表8は、最も好ましいケト酸−ニコチン塩錯体を、好ましさが最も高いものから最も低いものの順に列挙する。
表8:好ましいケト酸−ニコチン塩錯体
実施例II:好ましい芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の特定
実験により、本発明に記載の芳香族有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
実験により、本発明に記載の芳香族有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
分析により、自由電子密度の原理によって分類される場合、ニコチン安息香酸塩が本発明の最も好ましい実施形態であろうことが明らかになった。これは最も単純な芳香族有機酸であり、サリチル酸がこれに続き、4-ヒドロキシ安息香酸がこれに続く。立体障害の原理によって並べる場合も、ニコチン安息香酸塩が最も好ましい実施形態であろう。ピロリジン窒素に結合した安息香酸水素は、第二級有機酸をピリジニル窒素に結合する際、最も緩やかな結合角を可能にするだろう。この理由により、ニコチン安息香酸塩は高次錯体の原理に関して最も好ましい実施形態であろう。
表9は、最も好ましい芳香族有機酸−ニコチン塩錯体を、好ましさが最も高いものから最も低いものの順に列挙する。
表9:好ましい芳香族有機酸−ニコチン塩錯体
実施例III:好ましいモノカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体の特定
実験により、本発明に記載のモノカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
実験により、本発明に記載のモノカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
さらなる分析により、自由電子密度の原理によって分類される場合、直鎖炭素尾部を有する有機酸を有するニコチン錯体が本発明の最も好ましい実施形態であろうことが明らかになった。立体障害の原理によって分類する場合、ニコチン安息香酸塩も最も好ましい実施形態であろう。ピロリジン窒素に結合した安息香酸水素は、第二級有機酸をピリジニル窒素に結合する際、最も緩やかな結合角を可能にするだろう。この理由により、ニコチン安息香酸塩は高次錯体の原理に関して最も好ましい実施形態であろう。
表10は最も好ましいモノカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体を、好ましさが最も高いものから最も低いものの順に列挙する。
表10:好ましいモノカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体
実施例IV:好ましいジカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体の特定
実験により、本発明に記載のジカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
実験により、本発明に記載のジカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
さらなる分析により、ニコチングルタル酸塩およびニコチンコハク酸塩が、過剰の化学官能基が存在しないため、理想的なジカルボン酸の選択肢であることが明らかになった。このリストで立体障害が最も少ない選択肢は、0または1炭素分離を有するニコチンマロン酸塩またはニコチンシュウ酸塩であろう。一方、カルボン酸塩官能基間に長さで2〜4個の炭素を有するジカルボン酸は、水素結合によりピロリジニルおよびピリジニル窒素の両方に結合することができる。ニコチングルタル酸塩およびニコチンコハク酸塩は架橋に適したジカルボン酸の好ましい実施形態である。
表11は最も好ましいジカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体を、好ましさが最も高いものから最も低いものの順に列挙する。
表11:好ましいジカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体
実施例V:好ましいトリカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体の特定
実験により、本発明に記載のトリカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
実験により、本発明に記載のトリカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(c)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
さらなる分析により、ニコチンクエン酸塩およびニコチンアコニット酸塩が、ベンゼン中心環に過剰な電子密度を有する(これはあまり好ましくなかろう)トリメシン酸塩と比較して過剰な化学官能基が存在しないため、理想的なトリカルボン酸の選択肢であることが明らかになった。このリストで立体障害が最も少ない選択肢は、ベンゼン中心環に過剰な電子密度を有する(これはあまり好ましくなかろう)トリメシン酸塩と比較して、クエン酸ニコチンまたはニコチンシス/トランス-アコニット酸塩であろう。カルボン酸塩官能基間に長さで2〜4個の炭素を有するトリカルボン酸は、水素結合によりピロリジニルおよびピリジニル窒素の両方に結合することができる。ニコチンジクエン酸塩またはニコチンN-クエン酸塩-N’-リンゴ酸塩は、高次結合により均質または不均質錯体を形成するのに適したトリカルボン酸の好ましい実施形態である。
表12は最も好ましいトリカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体を、好ましさが最も高いものから最も低いものの順に列挙する。
表12:好ましいトリカルボン酸有機酸−ニコチン塩錯体
実施例VI:好ましいアミノ酸−ニコチン塩錯体の特定
実験により、本発明に記載のアミノ酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(d)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外))の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
(d)アミノ酸側鎖の全電荷:非荷電または弱く荷電したアミノ酸は、強く荷電しているものよりも好ましい実施形態である。
実験により、本発明に記載のアミノ酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(d)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外))の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。
(b)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(c)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
(d)アミノ酸側鎖の全電荷:非荷電または弱く荷電したアミノ酸は、強く荷電しているものよりも好ましい実施形態である。
さらなる分析により、遊離官能基の欠如を分類の原理とすると、グリシンが最も好ましい実施形態であろうことが明らかなった。水素がカルボン酸官能基でニコチン分子上の窒素に結合しているとき、アミノ官能基のみがグリシン分子上で遊離している。この原理に基づいて分類する場合、アラニン、ロイシン、イソロイシン、またはバリンなど、他の官能基をもたない他のアミノ酸も好ましい実施形態である。立体障害の原理によって分類する場合も、ニコチングリシン塩が最も好ましい実施形態であろう。ピロリジン窒素に結合したグリシン水素は、第二級有機酸をピリジニル窒素に結合する際、最も緩やかな結合角を可能にする。この理由により、ニコチングリシン塩は高次錯体の原理に関して最も好ましい実施形態であろう。さらに、グリシンは非荷電アミノ酸であるがアルギニンは強い正電荷を有するため、グリシンはヒスチジンと比較してより好ましい実施形態であろう。
表13は、最も好ましいアミノ酸−ニコチン塩錯体を、好ましさが最も高いものから最も低いものの順に列挙する。
表13:好ましいアミノ酸−ニコチン塩錯体
実施例VII:架橋(1:1架橋)のための好ましい有機酸−ニコチン塩錯体の特定
実験により、本発明に記載の架橋(1:1架橋)のための有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(b)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(b)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
実験により、本発明に記載の架橋(1:1架橋)のための有機酸−ニコチン塩錯体に関して、それらの実施形態のいずれが他の実施形態よりも好ましいかを判定した。錯体を以下の基準(a)〜(b)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)立体障害:過大な分子サイズは、この芳香族有機酸−ニコチン塩錯体の下に記載される実施形態にとって好ましくない。
(b)高次塩または架橋を形成する可能性が好ましい。2種以上のカルボン酸および/またはケト官能基を有する有機酸は、カルボン酸官能基間で2〜3個の炭素によって分離されているなら、架橋錯体の形成のための好ましい実施形態である。
さらなる分析により、1:1架橋のニコチンリンゴ酸塩が、2つの窒素中心での水素結合に対して電気的干渉がないために、架橋原理の好ましい実施形態であることが明らかになった。リンゴ酸塩はカルボン酸部分の間に2個の炭素を、コハク酸塩はカルボン酸部分の間に3個の炭素を有するので、ニコチンリンゴ酸塩およびコハク酸塩はこの原理による好ましい実施形態である。
表14は、架橋のための最も好ましい有機酸−ニコチン塩錯体を、好ましさが最も高いものから最も低いものの順に列挙する。
表14:架橋(1:1架橋)のための好ましい有機酸−ニコチン塩錯体
実施例VIII:経口、鼻腔内、または肺内投与により使用した場合に、よりpHバランスのとれた(つまり「より滑らかな」)ニコチン−塩錯体の性質を生む、好ましい電子不足有機酸の特定
実験により、本発明に記載のよりバランスのとれたpHのニコチン−塩錯体を生じる電子不足有機酸に関して、それらの実施形態のどれが他の実施形態よりも好ましいかが判定された。錯体を以下の基準(a)〜(b)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。ケト官能基が最も好ましい非結合官能基である。
(b)モル比:上記の特性を有する有機酸を高いモル比(好ましくは2:1)で使用することが、ピリジニル窒素と結合が滑らかな性質に寄与するので、最も好ましい。
実験により、本発明に記載のよりバランスのとれたpHのニコチン−塩錯体を生じる電子不足有機酸に関して、それらの実施形態のどれが他の実施形態よりも好ましいかが判定された。錯体を以下の基準(a)〜(b)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:非結合カルボン酸塩、アルコールまたはエステル官能基(ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外)の量が最も少ない分子が最も好ましい実施形態である。ケト官能基が最も好ましい非結合官能基である。
(b)モル比:上記の特性を有する有機酸を高いモル比(好ましくは2:1)で使用することが、ピリジニル窒素と結合が滑らかな性質に寄与するので、最も好ましい。
さらなる分析により、滑らかな錯体の好ましい一例が1:1「架橋」のニコチンリンゴ酸塩であろうことが明らかになった。両方のカルボン酸官能基はニコチン分子上の両方の窒素に結合して架橋し、リンゴ酸分子上に露出した官能基を残さない。別の例はニコチンレブリン酸塩で、これはケト官能基のみを有し、混合物のpHがpKa 4.64を超えていれば架橋する可能性がある。
表15は、よりバランスのとれたpHのニコチン−塩錯体の性質を生む最も好ましい電子不足有機酸を、好ましさが最も高いものから最も低いものの順にランク付けして列挙する。
表15:「滑らかな」性質のためによりバランスのとれたpHのニコチン−塩錯体を生じる好ましい電子不足有機酸
実施例IX:経口、鼻腔内、または肺内投与により使用される場合、低pHの(「スロートヒット」の)、つまり明らかに関連した、刺激物誘発性のニコチン−塩錯体の性質を生む、好ましい、電子豊富な有機酸の特定
実験により、本発明に記載された低いpHのニコチン−塩錯体を生じる電子豊富な有機酸に関して、それらの実施形態のうちのどれが他のものよりもより好ましいかが判定された。錯体を以下の基準(a)〜(b)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外の、2つ以上のカルボン酸塩、アルコールまたはエステル、および芳香族官能基を有する分子が、最も好ましい実施形態である。
(b)電子密度:官能基は、高い電子密度を提供する場合好ましい。例えば遊離カルボン酸基および芳香環。
実験により、本発明に記載された低いpHのニコチン−塩錯体を生じる電子豊富な有機酸に関して、それらの実施形態のうちのどれが他のものよりもより好ましいかが判定された。錯体を以下の基準(a)〜(b)に基づいてランク付けの降順に並べた:
(a)補助(遊離)官能基:ニコチン分子上の窒素に結合したもの以外の、2つ以上のカルボン酸塩、アルコールまたはエステル、および芳香族官能基を有する分子が、最も好ましい実施形態である。
(b)電子密度:官能基は、高い電子密度を提供する場合好ましい。例えば遊離カルボン酸基および芳香環。
さらなる分析により、「スロートヒット」の性質を発現する錯体の好ましい一例が、ニコチンN’-シュウ酸塩-N-アセト酢酸塩であろうことが明らかになった。一方はシュウ酸上に、他方はアセト酢酸分子上にある2つのカルボン酸官能基が、強いスロートヒットに寄与するのであろう。これらの官能基は、「スロートヒット」を可能にするために酸性の性質をもつ必要はない。ニコチン分子上の窒素に結合されないままの2つの遊離ベンゼン部分を有するニコチン二安息香酸塩のような分子は、芳香環の高い電子密度のために、「スロートヒット」の形で大きな咽頭刺激をもつ。
表16は低いpHのニコチン−塩錯体を生じる最も好ましい電子豊富な有機酸を、好ましさが最も高いものから最も低いものの順にランク付けして列挙する。
表16:「スロートヒット」性質を生む低いpHのニコチン−塩錯体を生じる好ましい電子豊富な有機酸
本明細書に開示された特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わされてよい。本明細書に開示された各特徴は、同じ、同等の、または同様の目的を果たす代替の特徴で置き換えられてよい。したがって、特に明記しない限り、開示された各特徴は、類をなす一連の同等または類似の特徴の一例にすぎない。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられているように、単数形は複数形を含む。例えば、用語「a」、「an」、および「the」は、内容からはっきりそうでないと認められる場合を除き、複数をも言及している。さらに、一連なりの要素に先行する用語「少なくとも」は、その連なりのうちのどの要素にも掛かるものと理解されるべきである。本明細書に例として記載されている発明は、本明細書で具体的に開示されていない要素(element or elements)や制限(limitation or limitations)なしに適切に実施可能である。従って、例えば「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含む(containing)」等の用語は、拡張的に、制限せずに読まれるものとする。さらに、本明細書で使用されている用語および表現は限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用には、示され説明される将来の均等物またはそのどの部分をも排除する意図はなく、特許請求される本発明の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。したがって、本発明を好ましい実施形態および任意選択される特徴によって具体的に開示したが、当業者は本明細書に開示された発明の修正および改変を採用することができ、そのような修正および改変は本明細書に開示された発明の範囲内であると考えられることを理解されたい。本発明を、本明細書において広く、類として記載した。この類の開示の範囲内に入るより狭い種および亜類の群の各々も、これら本発明の一部を成す。これは、各発明の類的な記述が、(除かれた材料が具体的にそのうちに在ったかどうかにかかわらず)類から何らかの主題を除く条件または否定的限定を伴う場合を含む。さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群を用いて記載されている場合、当業者は、本発明がマーカッシュ群のうちの一つの要素また要素の亜群を用いても記載されることを認識するだろう。上記の記載は例示を意図し、限定を意図したものではないことも理解されたい。多くの実施形態は、上の記載を検討すれば当業者に明らかであろう。したがって、本発明の範囲は上の記載を基準に決められるべきではなく、添付の特許請求の範囲、ならびにそのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲を基準に決められるべきである。当業者は、記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、ごく普通の実験のみを用いて認識または確認できるであろう。そうした均等物は添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (39)
- 1種以上の不均質ニコチン塩錯体を含む溶液であって、前記錯体が、ピロリジン環の窒素に結合した第1の有機酸およびピリジン環の窒素に結合した第2の有機酸を有する少なくとも1つのニコチン分子を含む、溶液。
- 前記第1の有機酸および第2の有機酸が、2-ヒドロキシイソカプロン酸、3-ヒドロキシグルタル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、酢酸、アセト酢酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、シス-アコニット酸、クエン酸、システイン、ギ酸、フマル酸、没食子酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、ヒスチジン、イソカプロン酸、イソクエン酸、イソロイシン、イソ吉草酸、乳酸、ロイシン、レブリン酸、リジン、リンゴ酸、マロン酸、メチオニン、ニコチン酸、シュウ酸、フェニルアラニン、フタル酸、プロリン、プロピオール酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、セリン、コハク酸、酒石酸、トレオニン、トランス-アコニット酸、トリメシン酸、トリプトファン、チロシン、吉草酸、バリン、およびバニリン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の溶液。
- 不均質ニコチン塩錯体を形成する3種以上の有機酸を含む、請求項1に記載の溶液。
- 不均質ニコチン塩錯体を形成する4種以上の有機酸を含む、請求項1に記載の溶液。
- 3.0〜8.0のpHを有する、請求項1に記載の溶液。
- 5.0〜7.0のpHを有する、請求項1に記載の溶液。
- 5.0〜6.5のpHを有する、請求項1に記載の溶液。
- 前記溶液が化合物ニコチンを含有し、ニコチン濃度が50mg/ml〜750mg/mlである、請求項1に記載の溶液。
- 前記溶液が化合物ニコチンを含有し、ニコチン濃度が100mg/ml〜750mg/mlである、請求項1に記載の溶液。
- 前記第1の有機酸が、モノカルボン有機酸、ジカルボン有機酸、トリカルボン有機酸および芳香族有機酸からなる群から選択される、請求項1に記載の溶液。
- 前記第1の有機酸および第2の有機酸がそれぞれ、本請求項にコピーされる表1のA列およびB列から選択される、請求項1に記載の溶液。
- 滑らかな蒸気吸引経験のために選択される1種以上のニコチン塩をさらに含み、基本的に経皮デバイス、経口送達デバイス、鼻腔内送達デバイス、および気道送達デバイスからなる群から選択される送達方式の使用のための、請求項1に記載の溶液。
- 刺すような刺激の経験のために選択される1種以上のニコチン塩をさらに含み、基本的に経口および気道送達デバイスからなる群から選択される送達方式用にパッケージされた、請求項1に記載の溶液。
- 経皮送達、経口送達、経鼻送達、または気道送達用に選択されたパッケージングをさらに含む、請求項1に記載の溶液。
- 2-ヒドロキシイソカプロン酸、3-ヒドロキシグルタル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、酢酸、アセト酢酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、シス-アコニット酸、クエン酸、システイン、ギ酸、フマル酸、没食子酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、ヒスチジン、イソカプロン酸、イソクエン酸、イソロイシン、イソ吉草酸、乳酸、ロイシン、レブリン酸、リジン、リンゴ酸、マロン酸、メチオニン、ニコチン酸、シュウ酸、フェニルアラニン、フタル酸、プロリン、プロピオール酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、セリン、コハク酸、酒石酸、トレオニン、トランス-アコニット酸、トリメシン酸、トリプトファン、チロシン、吉草酸、バリン、およびバニリン酸からなる群から選択される有機酸の共役塩基を含むニコチン塩錯体を含む溶液。
- 3.0〜8.0の範囲のpHを有する、請求項15に記載の溶液。
- ニコチングルタル酸塩、ニコチン3-ヒドロキシグルタル酸塩、ニコチンロイシン塩、ニコチンバリン塩、ニコチンイソロイシン塩、ニコチンアラニン塩、ニコチンアルギニン塩、ニコチンリジン塩、ニコチングルタミン酸塩、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンプロリン塩、ニコチンシステイン塩、ニコチントレオニン塩、ニコチンメチオニン塩、ニコチンヒスチジン塩、ニコチンフェニルアラニン塩、ニコチンチロシン塩、ニコチントリプトファン塩、ニコチンアスパラギン塩、ニコチングリシン塩、およびニコチンセリン塩からなる群から選択されるニコチン塩錯体を含む溶液。
- 3.0〜8.0のpHを有する、請求項17に記載の溶液。
- 4.9〜6.1のpHを有する、請求項17に記載の溶液。
- 溶液のpH値が4.0〜6.5である、請求項17に記載の溶液。
- 前記錯体が、50mg/ml〜750mg/mlの濃度を有するニコチン化合物を含む、請求項17に記載の溶液。
- 経皮、経口、吸入、吹き入れ、カテーテル挿入、および注射からなる群から選択される送達方式に適した、1種以上のニコチン塩錯体を含むニコチン含有溶液。
- ニコチンの刺すような刺激が低減された、請求項22に記載のニコチン含有溶液。
- ニコチン塩錯体を含む、経口ニコチン送達補助具。
- 前記ニコチン塩錯体を含むトローチまたはガムをさらに含む、請求項24に記載の経口ニコチン送達補助具。
- 前記ニコチン塩錯体を含むトローチをさらに含む、請求項24に記載の経口ニコチン送達補助具。
- 前記ニコチン塩錯体を含むチューインガムをさらに含む、請求項24に記載の経口ニコチン送達補助具。
- 第1の窒素原子を有するピリジン環と、第2の窒素原子を有するピロリジン環と、前記第1および第2の窒素原子と錯体を形成して架橋を形成する有機部分とを有するニコチン分子を含む、ニコチン塩錯体。
- ニコチン分子と、1個を超え3個以下の炭素によって分離された2個以上のカルボン酸部分を有する有機酸とを含み、少なくとも第1および第2のカルボン酸部分が、ニコチン分子のピロリジニル窒素およびピリジニル窒素に水素結合しているニコチン塩錯体。
- 前記有機酸が、ニコチン分子の第1の窒素中心と第2の窒素中心との間に架橋を形成する、請求項29に記載のニコチン塩錯体。
- 基本的にpKa値、最終pH、電気陰性度、第1のカルボン酸官能基以外の官能基、分子量、分子寸法、および分岐炭素構造からなる群から選択される1つ以上の因子に基づいて1種以上の有機酸を選択すること、ならびにニコチンおよび前記1種以上の有機酸を指定または組み合わせて、溶液を処方または製造することを含む、刺すような刺激、滑らかさ、またはその中間の経験という選択される使用者経験のための、ニコチン含有溶液を処方または製造するための方法。
- 前記溶液が、経皮、経口、吸入、吹込み、カテーテル挿入、および注射のニコチン送達方式用のデバイスと組み合わされる、請求項31に記載の方法。
- 刺すような刺激、滑らかさ、またはその中間の経験という選択される使用者経験のためのニコチン含有溶液を処方または製造するための方法であって、1種以上の予め作製された溶液であって、各々前記経験に対する溶液の影響を示す指標を有する溶液を選択することと、選択された予め作製された溶液を指定または組み合わせることとを含む、方法。
- 前記溶液が、経皮、経口、吸入、吹込み、カテーテル挿入、および注射のニコチン送達方式用のデバイスと組み合わされる、請求項33に記載の方法。
- ニコチン溶液および1種以上の有機酸溶液、ニコチン溶液および1種以上の予め作製されたニコチン塩溶液、または2種以上のニコチン塩溶液を含む、ニコチン含有溶液の、使用者または医師が決めた使用経験を処方または作り出すためのキット。
- 前記1種以上の有機酸溶液を含む請求項35に記載のキットであって、前記有機酸が基本的にpKa値、最終pH、電気陰性度、第1のカルボン酸官能基以外の官能基、分子量、分子寸法、および分岐炭素構造からなる群から選択される1つ以上の因子に基づき、前記ニコチンおよび前記1種以上の有機酸を特定または組み合わせて前記溶液を処方または製造する、キット。
- 溶液中に不均質ニコチン塩錯体を含む溶液を製造する方法であって、ニコチン化合物と少なくとも2種の有機酸であって、少なくとも1種がプロフィールを有する有機酸を提供することと、前記ニコチン化合物と前記有機酸とを混合することを含む、方法。
- 溶液中に1種以上のニコチン塩を含む蒸気吸引用の組成物であって、ニコチン分子と、ゼロから1種以上のジカルボン酸と、1種以上のケト酸とを含み、前記ニコチン分子および前記酸が前記1種以上のニコチン塩を形成し、前記溶液が6.7を超えるpHを有する、組成物。
- 溶液中に3種以上のニコチン塩を含む蒸気吸引用の組成物であって、前記1種以上のニコチン塩を形成する1種以上のニコチンモノカルボン酸、1種以上のニコチンジカルボン酸、および1種以上のニコチンケト酸を含む、組成物。
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