KR20180081535A - 포스포디에스테라제 억제제로서 2-페닐-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지논 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

포스포디에스테라제 억제제로서 2-페닐-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지논 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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레토 네프
헤르만 테노아
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토파두르 파마 아게
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Abstract

본 발명은 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00119

(식 중,
R1은 C1-C3알킬 (이는 F로 선택적으로 치환됨), C3-C6사이클로알킬, C1-C3알콕시이고;
X는 결합 또는 C1-C3알킬렌 (이는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R2는 H, OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고;
R3은 C1-C6알킬이되, 이는 F, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬; C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 로 선택적으로 치환되고;
R4는 C1-C6알킬 (이는 C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬이고;
R5는 H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이고;
R6은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬 (이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리로 치환됨)이고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬, F에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R8은 H, CH3 또는 C2H5이고;
R9는 H, C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;
R12은 C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
R13 및 R14 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2, COOH로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 R15로 선택적으로 치환되고;
R15은 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환된 테트라졸기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; 또는 F로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고;
R16은 H, 또는 C1-C4알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), NR17R18, 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고, 그리고 여기서 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤, 및 이미다졸로부터 선택되고, 여기서 질소 원자는 C1-C4 알킬에 직접적으로 결합되고;
R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고;
R19는 C1-C4알킬이되, 이는 F, ONO, ONO2; C3-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환됨);
및 비-인간 포유동물에서 PDE-5의 억제에 의해 경감된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서의 그것의 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 억제제로서 2-페닐-3,4-디하이드로피롤로[2,1-F][1,2,4]트리아지논 유도체 및 이의 용도
본 발명은 약제학적으로 유용한 화합물, 특히 환형 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDEs)의 억제에서, 그리고 이로써 특히 유형 5 환형 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDE5)의 억제에서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다양한 치료 영역에서 유용성을 가지며, 상기 영역은 남성 발기 부전 (MED), 알츠하이머병, 폐 동맥 고혈압 (PAH), 내피 기능이상 (ED), 양성 전립선 과다형성 (BPH) 및 하부 요로 증상 (LUTS), 지속발기증, 낭포성 섬유증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 당뇨병, 및 특히 상처 치유, 특히 만성 상처 치유를 위해, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양 및 당뇨병성 신경병증을 포함한다.
포스포디에스테라제 (PDEs)는 가수분해 및 따라서 환형 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 열화를 촉매화시키고 이로써 2차 메신저의 세포내 수준을 조절하는 효소이다. PDEs의 억제는 내인성 cAMP/cGMP의 세포내 농도 증가를 유발시킨다. 따라서, PDE의 억제는 상이한 세포 및 장기 수준에서 다양한 생리적 기전을 매개할 수 있다.
포스포디에스테라제 유형 5 (PDE5)는 환형 구아닐레이트 모노포스페이트 (cGMP)를 구체적으로 5' GMP로 가수분해한다. PDE5의 선택적 억제는 관련된 접근법으로서 입증되어 왔고 PDE5 활성의 억제를 촉진시키기 위해 지향된 전략은 치료 도구로서, 특히, 뉴런 및 심혈관 병태에서 적용되어 왔다. 또한, PDE5 억제제의 도입은 남성 발기 부전 (MED)의 치료를 혁신시켰다 (Dobhal T, Kaur S, Prakash Sharma O, Hari KumarSL, Critical Review in Pharmaceutical Sciences (2012) 1(3):13-27). 몇 개의 PDE5 억제제는 판매중이고 특히 MED 또는 폐 고혈압 (PH), 특히 PAH에 대하여 특성규명된다 (Papapetropoulos A, Hobbs AJ, Topouzis S, British Journal of Pharmacology (2015) 172:1397-1414; Monica FZ, MuradF, Bian K, OA Biochemistry (2014) Mar 11; 2(1):3; Beedimani RS, Kalmath B, Int J Pharm Bio Sci (2014) 5(2): 530-539; Wronski S, Cent EuropeanJ Urol (2014) 67: 314-318; 및 본 명세서에서 인용된 참조문헌). PDE5 억제제의 가장 두드러진 예는 그 중에서도, 예를 들면, WO 99/24433, WO 01/60825, EP 995,751 및 WO 2011/075655에 기재된 실데나필, 타달라필 및 바르데나필이다.
공지된 PDE5 억제제의 성공을 제외하고, 방해된 cGMP 밸런스와 관련된 질환의 치료적 처치 또는 예방에서 사용을 위하여 추가 및 특히 더 강한 PDE5 억제제 그리고 그들의 약제학적 조성물이 여전히 필요하다. 또한, 및 일반적으로, 방해된 cGMP 밸런스와 관련된 질환의 치료적 처치 또는 예방에서 사용을 위하여 유익한 화합물 및 그들의 약제학적 조성물이 여전히 필요하다.
발명의 요약
우리는 본 발명의 화합물이 PDE5의 매우 강력한 및 선택적 억제제인 것을 놀랍게도 알아내었다. 더욱이, 우리는 본 발명의 화합물이 첨가식 이상으로 그의 PDE 5 억제에 더하여 NO를 방출한다고 생각되는 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제가 되도록 맞춤화될 수 있다는 것을 놀랍게도 알아내었다. 이들 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제는 당뇨 환자의 치료에 고도로 유익한 것으로 생각된다. 또한, 우리는 바람직한 본 발명의 화합물이 공지된 PDE5 억제제 예컨대 실데나필과 비교된 경우 심지어 상당히 더 높은 PDE5 억제 활성을 보여준다는 것을 놀랍게도 알아내었다. 그 결과, 본 발명의 신규한 피롤로 트리아진 화합물은 방해된 cGMP 밸런스와 관련되는 질환의 치료 및 예방에서 유용하다. 본 발명의 화합물에 의해 발휘된 강력한 및 선택적 PDE5 억제 때문에, cGMP 수준은 상승되고, 이는 차례로 유익한 혈관확장, 항-혈관경축, 항-혈소판, 항-중성구, 나트륨이뇨 및 이뇨제 활성을 생기게 할 수 있다. 더욱이, 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제에 본 발명 화합물의 맞춤화는 첨가식 이상으로 가용성 구아닐레이트 사이클라제 뿐만 아니라 PDE 5 억제 활성화를 위하여 산화질소의 방출을 허용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 방해된 cGMP 밸런스가 발생한 다양한 치료 분야에서 유용성을 갖고/갖거나 PDE5 억제는 유익한 것으로 생각된다. 바람직한 치료 분야의 일부는 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 증후군, 남성 발기 부전, 여성 성적 기능이상, 알츠하이머병, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압 및 만성 심부전이다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
R1은 C1-C3알킬 (이는 F로 선택적으로 치환됨), C3-C6사이클로알킬, C1-C3알콕시이고;
X는 결합 또는 C1-C3알킬렌 (이는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R2는 H, OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고;
R3은 C1-C6알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬; C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이고;
R4는 C1-C6알킬 (이는 C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬이고;
R5는 H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이고;
R6은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬 (이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리로 치환됨)이고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬, F에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R8은 H, CH3 또는 C2H5이고;
R9는 H, C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;
R12은 C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
R13 및 R14 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2, COOH로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 R15로 선택적으로 치환되고;
R15은 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환된 테트라졸기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; 또는 F로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고;
R16은 H, 또는 C1-C4알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), NR17R18, 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고, 그리고 여기서 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤, 및 이미다졸로부터 선택되고, 여기서 질소 원자는 C1-C4 알킬에 직접적으로 결합되고;
R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고;
R19은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환된 C1-C4알킬; C3-C6사이클로알킬이다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명의 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 하나, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE-5의 억제에 의해 경감된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 질환은 하기로부터 선택된다: 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 증후군 질환, 남성 발기 부전, 여성 성적 기능이상, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압; 안정적인, 불안정한 및 변이체 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심장기능상실, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성의 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전을 특징으로 하는 질환으로서, 여기서 추가로 바람직하게는 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 당뇨병, 폐 동맥 고혈압, 남성 발기 부전으로부터 선택되는 상기 질환, 및 여기서 또 추가로, 바람직하게는 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양 및 당뇨병성 신경병증으로부터 선택되는 상기 질환.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 IV 의 화합물을 제공한다
Figure pct00002
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5는 식 I의 화합물에 대해서와 같이 정의된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00003
상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 비양성자성 또는 양성자성 용매에서 식 II의 화합물을 식 III의 벤조산 유도체와 반응시켜 식 IV의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00004
(b) 상기 식 IV의 화합물을 고리화하여 식 I의 화합물을 얻는 단계,
식 중, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 식 I의 화합물에 대해서와 같이 정의된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 식 VI의 화합물을 식 VIA의 벤조일 염화물 유도체와 반응시켜 식 VII의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00005
(b) 상기 에스테르 식 VII의 화합물을 식 VIII의 산 유도체로 가수분해하는 단계
Figure pct00006
(c) 상기 식 VIII의 화합물을 아미노화하여 식 IV의 화합물을 얻는 단계
Figure pct00007
(d) 상기 식 IV의 화합물을 고리화하여 식 I의 화합물을 얻는 단계,
식 중, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 식 I의 화합물에 대해서와 같이 정의되고; 그리고
여기서 R'은 C1-C4 알킬, 벤질, 4-알콕시벤질이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 IA의 화합물을 전환시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함한다
Figure pct00008
식 중, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 청구항 1 내지 8 중 임의의 한 항에서 식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 측면 및 구현예는 이러한 설명이 계속되는 바와 같이 분명해질 것이다.
도 1: 본 발명의 화합물 또는 참조 PDE5 억제제 실데나필의 존재하에 인큐베이션된 인간 폐 동맥 평활근 세포 (hPASMC)에서 환형 구아노신 3'-5'-모노포스페이트 (cGMP)의 농도 의존적 측정.
도 1A: 1x10-16M (0.1fM) - 1x10-7M (100nM)의 농도로 본 발명 화합물 1r의 존재하에 15분 동안 인큐베이션된 hPASMC에서 cGMP의 농도 의존적 측정.
도 1B: 1x10-12M (1pM) - 1x10-7M (100nM)의 농도로 본 발명 화합물 1v의 존재하에 30분 동안 인큐베이션된 hPASMC에서 cGMP의 농도 의존적 측정.
도 1C: 1x10-10M (0.1nM) - 1x10-7M (100nM)의 농도로 참조 PDE5 억제제 실데나필의 존재하에 15분 동안 인큐베이션된 hPASMC내 cGMP의 농도 의존적 측정.
도 2: 온전한 내피의 기계적 제거 이후 (도 2D), L-NAME (100μM)의 존재하에 (도 2C), 1시간 동안 25mM 글루코스에 노출된 (도 2B), 온전한 내피를 가진 페닐에프린-사전수축된 랫트 대동맥 고리의 실데나필, 1v, 1r에 의한 농도 의존적 완화 (도 2A). 결과는 16-20 제제로부터 평균 ± SEM으로서 묘사된다.
도 3: 도 2에서 묘사된 온전한 내피의 기계적 제거 이후 (도 3D), L-NAME (100μM)의 존재하에 (도 3C), 1시간 동안 25mM 글루코스에 노출된 (도 3B), 온전한 내피를 가진 페닐에프린-사전수축된 랫트 대동맥 고리의 실데나필, 1v, 1r에 의한 농도 의존적 완화의 비-선형 회귀 (Graph Pad Prism 7.01) (도 3A). 결과는 16-20 제제로부터 평균 ± SEM으로서 보여진다. 점선은 40% 억제율 수준을 나타낸다.
상세한 발명의 설명
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
우리는 본 발명의 식 I의 화합물이 PDE5의 매우 강력한 및 선택적 억제제인 것을 놀랍게도 알아내었다. 더욱이, 우리는 본 발명의 화합물이 첨가식 이상으로 그의 PDE 5 억제에 더하여 NO를 방출시킨다고 생각되는 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제가 되도록 맞춤화될 수 있다는 것을 놀랍게도 알아내었다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 공지된 PDE5 억제제 예컨대 실데나필과 비교된 경우 심지어 상당히 더 높은 PDE5 억제 활성을 보여준다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure pct00009
식 중,
R1은 C1-C3알킬 (이는 F로 선택적으로 치환됨), C3-C6사이클로알킬, C1-C3알콕시이고;
X는 결합 또는 C1-C3알킬렌 (이는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R2는 H, OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고;
R3은 C1-C6알킬이되, 이는 F, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬; C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐로 선택적으로 치환되고;
R4는 C1-C6알킬 (이는 C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬이고;
R5는 H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이고;
R6은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬 (이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리로 치환됨)이고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬, F에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R8은 H, CH3 또는 C2H5이고;
R9는 H, C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;
R12은 C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
R13 및 R14 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2, COOH로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 R15로 선택적으로 치환되고;
R15은 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환된 테트라졸기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; 또는 F로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고;
R16은 H, 또는 C1-C4알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), NR17R18, 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고, 그리고 여기서 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤, 및 이미다졸로부터 선택되고, 여기서 질소 원자는 C1-C4 알킬에 직접적으로 결합되고;
R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고;
R19은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환된 C1-C4알킬; C3-C6사이클로알킬이다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 식 I 의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure pct00010
식 중,
R1은 C1-C3알킬 (이는 F로 선택적으로 치환됨), C3-C6사이클로알킬, C1-C3알콕시이고;
X는 결합 또는 C1-C3알킬렌 (이는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R2는 OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고;
R3은 C1-C6알킬이되, 이는 F, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬; C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐로 선택적으로 치환되고;
R4는 C1-C6알킬 (이는 C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬이고;
R5는 H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이고;
R6은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬 (이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리로 치환됨)이고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬, F에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R8은 H, CH3 또는 C2H5이고;
R9는 H, C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;
R12은 C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
R13 및 R14 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2, COOH로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 R15로 선택적으로 치환되고;
R15은 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환된 테트라졸기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; 또는 F로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고;
R16은 H, 또는 C1-C4알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), NR17R18, 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고, 그리고 여기서 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤, 및 이미다졸로부터 선택되고, 여기서 질소 원자는 C1-C4 알킬에 직접적으로 결합되고;
R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고;
R19은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환된 C1-C4알킬; C3-C6사이클로알킬이다.
단독으로 또는 더 큰 기의 일부로서의 각각의 알킬 모이어티 예컨대 알콕시 또는 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄이고 바람직하게는 C1-C6알킬, 더 바람직하게는 C1-C3알킬이다. 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 2-메틸-프로프-1-일 또는 2-메틸-프로프-2-일을 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오-펜톡시, n-헥스옥시를 포함한다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 알콕시는 치환체 예컨대 할로알콕시 모이어티를 유도하는 할로겐 원자를 추가로 포함할 수 있다.
각각의 알킬렌 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들면, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, 또는 -CH(CH2CH3)-이다.
각각의 사이클로알킬 모이어티는 단- 또는 이환형 형태, 전형적으로 그리고 바람직하게는 단환형 형태일 수 있고, 그리고 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 단환형 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 기의 일부로서의 각각의 알케닐 모이어티 예컨대 알케닐옥시 또는 알케닐렌은 직쇄 또는 분지쇄이고 바람직하게는 C2-C6알케닐, 더 바람직하게는 C2-C4알케닐이다. 각각의 모이어티는 (E)- 또는 (Z)-배치구성일 수 있다. 그 예는 비닐 및 알릴을 포함한다. 알케닐 모이어티를 포함하는 본 발명의 화합물은 따라서, 적용가능하면, 그것의 (E)-배치구성으로 상기 알케닐 모이어티을 갖는 상기 화합물, 그것의 (Z)-배치구성으로 상기 알케닐 모이어티을 갖는 상기 화합물 및 임의의 비의 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
단독으로 또는 더 큰 기의 일부로서의 각각의 알키닐 모이어티 예컨대 알키닐옥시는 직쇄 또는 분지쇄이고 바람직하게는 C2-C6알키닐, 더 바람직하게는 C2-C4알키닐이다. 그 예는 에티닐 및 프로파르길이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
단독으로 또는 더 큰 기의 일부로서의 각각의 할로알킬 모이어티 예컨대 할로알콕시는 동일 또는 상이한 할로겐 원자 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬기이다. 그 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로-에틸을 포함한다.
용어 "복소환형 고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 멤버로서 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄소환형 고리를 지칭한다. 그와 같은 고리는 상기 고리 내에 인접한 산소 원자, 인접한 황 원자, 또는 인접한 산소 및 황 원자를 함유하지 않는다. 바람직한 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2,5-디아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄이고, 그리고 추가로 바람직한 것은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄이다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자, 및 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 고리 멤버로서 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 이 고래 내에 인접한 산소 원자, 인접한 황 원자, 또는 인접한 산소 및 황 원자를 함유하지 않는다. 바람직한 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 테트라졸, 푸란, 및 티오페닐를 포함하고, 그리고 추가로 바람직한 것은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤, 및 이미다졸이다.
기가 선택적으로 치환되는 것으로 언급도는 경우, 바람직하게는 선택적으로 1 내지 5개의 치환체, 더 바람직하게는 선택적으로 1 내지 3개의 치환체, 또 더 바람직하게는 선택적으로 1 또는 2개의 치환체가 있다. 기가 선택적으로 치환되는 것으로 언급도는 경우, 그리고 상기 기의 상기 선택적인 치환에 대한 1개 초과의 치환체가 있는 경우, 상기 1개 초과의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 식 I의 특정 화합물은 키랄성의 1 또는 2 초과 개의 중심을 함유할 수 있고, 그와 같은 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 이들의 임의의 비의 혼합물로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 식 I의 화합물은 또한, 식 I의 화합물 내에 또한 포함되는 용해돠, 특히 수화될 수 있다. 용매화 및 수화는 제조 공정 동안에 일어날 수 있다.
그 결과, 본 발명의 화합물 및, 따라서, 식 I의 화합물은 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및, 따라서, 식 I의 화합물은 용매화물 또는 수화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
본 발명의 식 I의 화합물은 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특히, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염, 특히 산 부가 염을 지칭한다. 예시적인 염은, 비제한적으로, 생리적으로 허용가능한 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산 및 인산의 염, 또는 유기 산, 예컨대 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 락트산, 말산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 석신산, 푸마르산, 말레산 및 살리실산의 염을 포함한다. 식 I의 화합물의 약리적으로 허용가능한 염의 추가 예는 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 염 예컨대, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 유기 염기의 염 예컨대, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 에틸렌디아민, 라이신, 콜린 수산화물, 메글루민, 모폴린 또는 아르기닌 염이다. 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 추가 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등을 포함한다.
"용매화물"은 1종 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합물 또는 착물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 아세트산에틸, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1은 C1-C3알킬이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 CH3 또는 C2H5이고, 그리고 또 추가로, 바람직하게는 R1은 CH3이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R3은 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C4알케닐이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R3은 C1-C4알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C4알케닐이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R3은 C1-C4알킬 (이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨) 또는 C3-C5사이클로알킬이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R3은 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨) 또는 C3-C5사이클로알킬이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R3은 C1-C6알킬이고, 바람직하게는 R3은 C1-C4알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, R3은 n-프로필이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R4는 C1-C4알킬 (이는 C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); C2-C4알케닐이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R4는 C1-C4알킬 (이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C6알콕시, 또는 C3-C5사이클로알킬이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R4는 C1-C4알킬 (이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨) 또는 C1-C6알콕시이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R4는 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨) 또는 C1-C6알콕시이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R4는 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬을 나타내고, 다시 바람직하게는 R4는 에틸 또는 n-프로필을 나타낸다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R1은 C1-C3알킬이고; R3은 C1-C4알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C4알케닐이고; 그리고 R4는 C1-C4알킬 (이는 C3-C6사이클로알킬, C1-C3알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); C2-C4알케닐이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R1은 CH3 또는 C2H5이고, 바람직하게는 R1은 CH3이고; R3은 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨) 또는 C3-C5사이클로알킬이고, 바람직하게는 R3은 n-프로필이고; 및 R4는 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨) 또는 C3-C5사이클로알킬이고, 바람직하게는 R4는 에틸 또는 n-프로필이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로-[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 R15로 선택적으로 치환되고; R15은 C1-C4알킬 (이는 할로겐, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19이고; R16은 H, 또는 C1-C4알킬이되, 이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨)이고; R19은 C1-C4알킬이되, 이는 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 R19은 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨)이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이되; 상기 R13 및 R14 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로-[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 R15로 선택적으로 치환되고; 상기 R15은 C1-C4알킬 (이는 할로겐, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19이고; R16은 H, 또는 C1-C4알킬이되, 이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R19은 C1-C4알킬이되, 이는 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이되, 여기서 R13 및 R14 각각은 독립적으로 H이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R15로 선택적으로 치환된 이미다졸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진로부터 선택된 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15은 C1-C4알킬 (이는 할로겐, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19이고; R16은 H, 또는 C1-C4알킬이되, 이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R19은 C1-C4알킬이되, 이는 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이되, 여기서 R13 및 R14는, 이들이 부착될 질소 원자와 함께, 이미다졸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진 (이는 R15로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15은 C1-C4알킬 (이는 할로겐, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19이고; R16은 H, 또는 C1-C4알킬이되, 이는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R19은 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이되, 여기서 R13 및 R14는, 이들이 부착될 질소 원자와 함께, 이미다졸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진 (이는 R15로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15은 C1-C4알킬 (이는 할로겐, OH, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19이고; R16은 H, 또는 C1-C4알킬이되, 이는 OH, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨); 상기 R19은 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨)이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이되, 여기서 R13 및 R14는, 이들이 부착될 질소 원자와 함께, 이미다졸, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진 (이는 R15로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15은 C1-C4알킬 (이는 OH, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19이고; R16은 H, 또는 C1-C4알킬이되, 이는 OH, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨); 상기 R19은 C1-C4알킬 (이는 ONO2로 선택적으로 치환됨)이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이되, 여기서 R13 및 R14는, 이들이 부착될 질소 원자와 함께, R15로 선택적으로 치환된 피페리딘, 및 피페라진으로부터 선택된 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15은 C1-C3알킬이되, 이는 OH 또는 ONO2로 선택적으로 치환된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 X는 결합 또는 C1-C3알킬렌을 나타내고, 이는 OH로 선택적으로 치환된다. 추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X는 결합 또는 C1-C2알킬렌을 나타내고, 이는 OH로 선택적으로 치환된다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X는 결합을 나타낸다. 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X는 OH로 선택적으로 치환된C1-C2알킬렌을 나타낸다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 H, OH, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CH=N-OR9이고, 여기서 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 H, OH, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CH=N-OR9이고, 여기서 R7은 H, C1-C3알킬이고; 그리고 여기서 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CH=N-OR9, 여기서 R7은 H, C1-C3알킬이고; 그리고 여기서 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CH=N-OR9이고, 여기서 R7은 H, C1-C3알킬이고; 그리고 여기서 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 CHO, CN, CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 여기서 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 CHO, CN, CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 여기서 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 치환됨), COOC1-C3알킬, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 여기서 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 여기서 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X-R2는 C1-C3알킬렌 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, C(O)OH으로 선택적으로 치환됨), C1-C2알콕시, C(O)OC1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3알킬, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2를 나타내고, 여기서 추가로 바람직하게는, 상기 R6은 H 또는 CH3이고, 그리고 상기 R8은 H 또는 CH3이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X-R2는 C1-C3알킬렌 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, C(O)OH로 치환됨), C1-C2알콕시, C(O)OC1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3알킬, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2를 나타내고, 여기서 추가로 바람직하게는, 상기 R6은 H 또는 CH3이고, 그리고 상기 R8은 H 또는 CH3이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬이되, 이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리 (이는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄으로부터 선택됨)로 치환되고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬, F에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다. 추가의 바람직한 구현예에서, R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3 알킬이되, 이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리 (이는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진으로부터 선택됨)로 치환되고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, CN, COOH로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬. 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, CN, COOH로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R10 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이는 OH, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R10 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이는 OH, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X-R2는 C1-C3알킬렌 (이는 CN, C(O)OH로 치환됨), C(O)OC1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3알킬, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2를 나타내고, 여기서 추가로 바람직하게는, 상기 R6 은 H 또는 CH3이고; 상기 R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3 알킬이되, 이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리 (이는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진으로부터 선택됨)로 치환되고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고; 상기 R8 은 H 또는 CH3이고; 상기 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, CN, COOH로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X-R2는 C1-C3알킬렌 (이는 CN, C(O)OH로 치환됨), C(O)OC1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3알킬, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11를 나타내고, 여기서 추가로 바람직하게는, 상기 R6 은 H 또는 CH3이고; 상기 R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬이되, 이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리 (이는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진으로부터 선택됨)로 치환되고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고; 상기 R8은 H 또는 CH3이고; 상기 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, CN, COOH로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7; 상기 R10 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이는 OH, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X-R2는 C1-C3알킬렌 (이는 CN, C(O)OH로 치환됨), C(O)OC1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9; C(O)OC1-C3알킬, CHO, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9를 나타내고, 여기서 추가로 바람직하게는, 상기 R6 은 H 또는 CH3이고; 상기 R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3 알킬이되, 이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리 (이는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진으로부터 선택됨)로 치환되고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고; 상기 R8 은 H 또는 CH3이고; 상기 R9는 H, C1-C3알킬 (이는 OH, CN, COOH로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X-R2는 CR8=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CR8=N-OR9를 나타내되, 상기 R8은 H 또는 CH3이고, 바람직하게는 상기 R8은 H이고, 그리고 상기 R9는 H 또는 OH로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 OH로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 X-R2는 CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9를 나타내되, 상기 R9는 H 또는 C1-C3 알킬이되, 이는 OH 또는 CN로 선택적으로 치환되고, 여기서 바람직하게는 상기 R9는 H 또는 C1-C3 알킬이되, 이는 OH 또는 CN로 치환되고; 그리고 여기서 추가로 바람직하게는 상기 R9는 H 또는 C1-C3 알킬이되, 이는 OH로 치환된다.
이러한 이론에 구속됨 없이, 기 R2의 작용화 및 따라서 기 X-R2가 PDE5 효소와 증가된 상호작용 그리고 따라서 증가된 억제 효과를 허용한다고 생각된다. 특히, 옥심 관능성, 및 이로써 특히 옥심 관능성의 트랜스-기하학을 가진 R2는 고도로 유익한 것으로 밝혀졌다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R1은 C1-C3 알킬이고; 상기 R2는 CH=N-OR9; 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이되, 상기 R9는 H 또는 C1-C3 알킬이되, 이는로 선택적으로 치환되고 OH 또는 C1-C3 알킬이되, 이는 OH로 선택적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬이고; 상기 R4는 C1-C6 알콕시이고; 상기 R5 은 SO2NR13R14이되, 여기서 R13 및 R14 각각은 독립적으로 H이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R15로 선택적으로 치환된 이미다졸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진로부터 선택된 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15은 C1-C4알킬 (이는 할로겐, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19이고; R16은 H, 또는 C1-C4알킬이되, 이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R19은 C1-C4알킬이되, 이는 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R1은 C1-C3 알킬이고; 상기 R2는 CH=N-OR9; 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이되, 상기 R9는 H 또는 C1-C3 알킬이되, 이는 OH 또는 CN으로 선택적으로 치환되고; R3은 C1-C6 알킬이고; 상기 R4는 C1-C6 알콕시이고; 상기 R5는 SO2NR13R14이되, 여기서 R13 및 R14 각각은 독립적으로 H이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R15로 선택적으로 치환된 이미다졸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진로부터 선택된 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15은 C1-C4알킬 (이는 할로겐, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19이고; R16은 H, 또는 C1-C4알킬이되, 이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고; 상기 R19은 C1-C4알킬이되, 이는 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 추가의 매우 바람직한 구현예는 식 I의 개별 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 의해 표시된다.
따라서, 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심
Figure pct00011
2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure pct00012
(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메틸 아세테이트
Figure pct00013
2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복실산
Figure pct00014
N-(벤질옥시)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드
Figure pct00015
메틸 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복실레이트
Figure pct00016
2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-N-하이드록시-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드
Figure pct00017
2-((2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메톡시)아세트산
Figure pct00018
2-((2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메톡시)-N-하이드록시-N-메틸아세트아미드
Figure pct00019
2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드
Figure pct00020
6-(1,3-디하이드록시프로필)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐) 페닐)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure pct00021
5-메틸-2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드
Figure pct00022
2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드
Figure pct00023
2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure pct00024
(E)-5-메틸-2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-메틸 옥심
Figure pct00025
2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드
Figure pct00026
2-(1-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트
Figure pct00027
( E)-2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심
Figure pct00028
에틸-3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-하이드록시프로파노에이트
Figure pct00029
3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-N,3-디하이드록시프로판아미드
Figure pct00030
3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-하이드록시프로판니트릴
Figure pct00031
(E)-2-(1-((3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트
Figure pct00032
2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드
Figure pct00033
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심
Figure pct00034
2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-메틸옥심
Figure pct00035
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-(2-하이드록시에틸) 옥심
Figure pct00036
2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드
Figure pct00037
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심
Figure pct00038
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-메틸 옥심
Figure pct00039
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-(2-하이드록시에틸) 옥심
Figure pct00040
2-(4-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트
Figure pct00041
(E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트
Figure pct00042
2-(4-((4-에톡시-3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트
Figure pct00043
(E)-2-(4-((4-에톡시-3-(5-에틸-6-((하이드록시이미노)메틸)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트
Figure pct00044
(E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-((메톡시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트
Figure pct00045
(E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-(((2-하이드록시에톡시)이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트
Figure pct00046
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심
Figure pct00047
(E)-2-(1-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트
Figure pct00048
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심
Figure pct00049
(E)-3-(4-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)프로필 니트레이트
Figure pct00050
2-(2-에톡시-5-((4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure pct00051
(Z)-2-(1-((3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트
Figure pct00052
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
( E)-2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1r); 및
(E)-2-(1-((3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1v).
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 ( E)-2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1r)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(1-((3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1v)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1a)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-5-메틸-2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-메틸 옥심 (1o)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 ( E)-2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1r)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 에틸-3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-하이드록시프로파노에이트 (1s)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-N,3-디하이드록시프로판아미드 (1t)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-하이드록시프로판니트릴 (1u)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1w)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-(2-하이드록시에틸) 옥심 (1z)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1ab)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-(2-하이드록시에틸) 옥심 (1ad)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-(2-하이드록시에틸) 옥심 (1ad)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 2-(4-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ae)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1af)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(4-((4-에톡시-3-(5-에틸-6-((하이드록시이미노)메틸)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ah)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-(((2-하이드록시에톡시)이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ak)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1al)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(1-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1am)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1an)이다.
또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 (E)-3-(4-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)프로필 니트레이트 (1ao)이다.
본 발명의 화합물이 cGMP 특이적 PDE의 강력한 및 선택적 억제제인 것으로 나타났다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 첨가식 이상으로 그의 PDE 5 억제에 더하여 NO를 방출시킨다고 생각되는 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제가 되도록 맞춤화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 식 I의 화합물은 요법에서 사용을 위하여, 구체적으로 cGMP 특이적 PDE의 억제가 유익하다고 생각되는 다양한 병태의 치료를 위하여 관심이다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 식 I의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 하나, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 하나의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 정확하게 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체는 당해 분야에서 숙련가에게 공지되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 동물 약제로서 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
본 발명의 화합물이 PDE5의 매우 강력한 및 선택적 억제제인 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 더욱이, 우리는 본 발명의 화합물이 첨가식 이상으로 그의 PDE 5 억제에 더하여 NO를 방출시킨다고 생각되는 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제가 되도록 맞춤화될 수 있다는 것을 놀랍게도 알아내었다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물이 공지된 PDE5 억제제 예컨대 실데나필과 비교된 경우 심지어 상당히 더 높은 PDE5 억제 활성을 보여준다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 그 결과, 본 발명의 신규한 피롤로 트리아진 화합물은 방해된 cGMP 밸런스와 관련되는 질환의 요법 및 예방에서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 환형 구아노신 3'-5'-모노포스페이트 특이적 포스포디에스테라제 5 (cGMP 특이적 PDE5)의 강력한 및 선택적 억제제이고 따라서 그와 같은 억제가 유익하다고 생각되는 다양한 치료 분야에서 유용성을 갖는다. 바람직한 치료 분야의 일부는 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 증후군, 남성 발기 부전, 여성 성적 기능이상, 알츠하이머병, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압 및 만성 심부전이다.
본 발명의 화합물에 의해 나타나는 선택적 PDE5 억제의 결과로서, cGMP 수준은 상승될 것으로 기재되고, 그 결과, 유익한 항-혈소판, 항-혈관경축, 혈관확장, 나트륨이뇨 및 이뇨제 활성 뿐만 아니라 내피-유래된 이완 인자 (EDRF) 산화질소 (NO), 니트로혈관확장제, 심방나트륨 이뇨 인자 (ANF), 뇌성 나트륨이뇨 펩타이드 (BNP), C-유형 나트륨이뇨 펩타이드 (CNP) 및 내피-의존적 이완 제제 예컨대 브라디키닌, 아세틸콜린 및 5-HT1의 효과의 강화작용을 생기게 할 수 있다. 식 I의 화합물은 따라서 하기를 포함하는 수많은 장애의 치료에서 유용성을 갖는다: 안정적인, 불안정한 및 변이체 (프린즈메탈) 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 울혈성 심장기능상실, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태 (예를 들면 후-경피 경혈관 심장동맥성형술), 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병, 녹내장 및 소화관 운동성의 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 알츠하이머병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압 및 만성 심부전을 특징으로 하는 질환.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE-5의 억제에 의해 경감된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 질환은 하기로부터 선택된다: 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 증후군 질환, 남성 발기 부전, 여성 성적 기능이상, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압; 안정적인, 불안정한 및 변이체 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심장기능상실, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 당뇨병, 녹내장 또는 소화관 운동성의 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전을 특징으로 하는 질환으로서, 여기서 추가로 바람직하게는 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐 동맥 고혈압, 당뇨병, 남성 발기 부전으로부터 선택된 상기 질환, 및 여기서 또 추가로, 바람직하게는 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양 및 당뇨병성 신경병증으로부터 선택되는 상기 질환.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE-5의 억제에 의해 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은, 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 의료 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 의료 병태를 위해 PDE5의 억제가 요망된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE-5의 억제에 의해 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE-5의 억제에 의해 경감된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 의료 병태의 치료용 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도를 제공하고, 상기 의료 병태를 위해 PDE5의 억제가 요망된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE-5의 억제에 의해 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물에게, 바람직하게는 상기 인간에게 유효량의 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE-5의 억제에 의해 경감된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물에게, 바람직하게는 상기 인간에게 유효량의 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 의료 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 의료 병태를 위해 PDE5의 억제가 요망되고, 상기 방법은 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물에게, 바람직하게는 상기 인간에게 유효량의 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 상기 의료 병태는 하기로부터 선택된다: 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 증후군 질환, 남성 발기 부전, 여성 성적 기능이상, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압; 안정적인, 불안정한, 및 변이체 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심장기능상실, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성의 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전을 특징으로 하는 질환으로서, 여기서 바람직하게는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐 동맥 고혈압, 당뇨병, 남성 발기 부전으로부터 선택되는 상기 질환, 그리고 여기서 또 추가로, 바람직하게는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양 및 당뇨병성 신경병증으로부터 선택되는 상기 질환.
하기의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물이 본 발명의 추가 측면으로서 제공된다: 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 증후군 질환, 남성 발기 부전, 여성 성적 기능이상, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압; 안정적인, 불안정한, 및 변이체 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심장기능상실, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성의 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전을 특징으로 하는 질환으로서, 여기서 바람직하게는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐 동맥 고혈압, 당뇨병, 남성 발기 부전으로부터 선택되는 상기 질환, 그리고 여기서 또 추가로, 바람직하게는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양 및 당뇨병성 신경병증으로부터 선택되는 상기 질환.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 하기의 치료용 약제를 제조하기 위한, 식 I의 화합물의 용도가 제공된다: 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 증후군 질환, 남성 발기 부전, 여성 성적 기능이상, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압; 안정적인, 불안정한, 및 변이체 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심장기능상실, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성의 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전을 특징으로 하는 질환으로서, 바람직하게는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐 동맥 고혈압, 당뇨병, 남성 발기 부전으로부터 선택되는 상기 질환, 그리고 여기서 또 추가로, 바람직하게는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양 및 당뇨병성 신경병증으로부터 선택되는 상기 질환.
추가 측면에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물, 바람직하게는 인간에서, 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 증후군 질환, 남성 발기 부전, 여성 성적 기능이상, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압; 안정적인, 불안정한, 및 변이체 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심장기능상실, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성의 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전을 특징으로 하는 질환으로서, 바람직하게는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐 동맥 고혈압, 당뇨병, 남성 발기 부전으로 선택되는 상기 질환, 그리고 여기서 또 추가로, 바람직하게는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양 및 당뇨병성 신경병증으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물에게, 바람직하게는 상기 인간에게, 유효량의 식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 상기 의료 병태는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양 및 다리 궤양 으로부터 선택된다.
진성 당뇨병에서처럼 만성, 비-치유 피부 상처는 손상된 혈관신생, 불량성 미세순환, 및 내피 기능이상을 포함하는 복합성 질환 기전에 의해 지배된다. 당뇨병성 발 궤양 및 만성 상처는 이환율의 주요 공급원이고 당뇨 환자에 있어서 입원의 입원의 주된 원인이다. 당뇨병 환자의 15% (275 Mio)를 괴롭히고 환자 및 지불자에 거대한 부담이다 (120억 $ / 년). 모든 당뇨 환자의 3-4%는 매년 하지 절단에 걸릴 것이다. 본 발명의 하나로서 산화질소 의존적 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화 및 PDE5의 고도로 강력한 억제를 통합하는 초고-강력한 PDE5 억제제 또는 화합물은 상처 치유를 촉진시킬 수 있다고 기대될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료", "치료한다", "치료된" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 요법을 지칭한다. 일 구현예에서, 용어들 "치료", "치료한다", "치료된" 또는 "치료하는"은 치료적 처치를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 용어들 "치료", "치료한다", "치료된" 또는 "치료하는"은 예방적 치료를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 치료의 유익한 또는 요망된 임상 결과는, 비제한적으로, 증상의 경감, 질환 정도 또는 의료 병태의 약화, 질환 또는 의료 병태의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 또는 의료 병태 진행의 지연 또는 둔화, 질환 또는 의료 병태 상태의 완화 또는 일시적 처방을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "효과적인 양"은 요망된 생물학적 효과를 실현시키기 위해 필요한 또는 충분한 양을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "효과적인 양"은 (i) 특정한 질환, 의료 병태, 또는 장애를 치료하는 또는 예방하는, (ii) 특정한 질환, 의료 병태, 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화시키는, 완화시키는, 또는 제거하는, 또는 (iii) 본 명세서에서 기재된 특정한 질환, 의료 병태, 또는 장애의 1종 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 식 I의 본 발명의 화합물, 또는 상기 약제학적 조성물의 유효량은 이러한 선택된 결과를 달성시키는 양일 것이고, 그와 같은 양은 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적인 문제로서 결정될 수 있다. 추가로 바람직하게는, 용어 "효과적인 양"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전형적으로 그리고 바람직하게는 실시예 64에서 결정된 바와 같이, PDE5의 억제를 증가시키는데, 또는 전형적으로 그리고 바람직하게는, 실시예 65에서 결정된 바와 같이, cGMP의 형성을 증가시키는데 효과적이기 위해 필요한 또는 충분한 양을 지칭한다. 효과적인 양은 투여된 특정한 조성물 및 대상체의 크기에 따라 다양할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 과도한 실험과정의 필요 없이 본 발명의 특정한 조성물의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있다.
용어 "포유동물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 비제한적으로, 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 및 양을 포함한다. 용어 "포유동물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 발명의 식 I의 화합물 및 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들면 본 발명의 또 다른 측면을 형성하는 경구, 구강, 혀밑, 직장, 질, 비강, 국소 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 II 의 화합물을 제공한다:
Figure pct00053
여기서 R1, R2, R3는 식 I의 화합물에 대해서와 같이 정의된다.
더욱 추가 측면에서, 본 발명은 식 IV 의 화합물을 제공한다:
Figure pct00054
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5는 식 I의 화합물에 대해서와 같이 정의된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00055
상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 비양성자성 또는 양성자성 용매에서 식 II의 화합물을 식 III의 벤조산 유도체와 반응시켜 식 IV의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00056
(b) 상기 식 IV의 화합물을 고리화하여 식 I의 화합물을 얻는 단계,
식 중, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 식 I의 화합물에 대해서와 같이 정의된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 식 VI의 화합물을 식 VIA의 벤조일 염화물 유도체와 반응시켜 식 VII의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00057
(b) 상기 에스테르 식 VII의 화합물을 식 VIII의 산 유도체로 가수분해하는 단계
Figure pct00058
(c) 상기 식 VIII의 화합물을 아미노화하여 식 IV의 화합물을 얻는 단계
Figure pct00059
(d) 상기 식 IV의 화합물을 고리화하여 식 I의 화합물을 얻는 단계,
식 중, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 식 I의 화합물에 대해서와 같이 정의되고; 그리고
여기서 R'은 C1-C4 알킬, 벤질, 4-알콕시벤질이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 IA의 화합물을 전환시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
Figure pct00060
식 중, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 청구항 1 내지 8 중 임의의 한 항에서 식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 화합물은 하기 반응식 1 및 반응식 2 에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응식은 식 I의 일반적인 화합물의 합성을 나타내고, 본 발명의 일부를 형성한다.
반응식 1:
Figure pct00061
따라서, 식 I의 화합물을 제조하는 방법은 중간체 II의 합성을 수반하고, 이 중간체는 다른 식 I의 화합물에 대한 전구체로서 작용하는 식 IV의 화합물에 대한 전구체이다. 식 IV의 화합물은 반응식 2 에서 나타낸 바와 같이 대안적으로 합성되고, 상기 반응식에서, 식 V의 화합물로부터 개시하고, 이는 그 뒤에 식 VI의 화합물, 그 다음 화합물 VII 및 VIII로 전환되고; 반응식 2는 따라서 본 발명의 식 I의 화합물의 합성에 대한 대안적인 경로를 형성한다.
식 I의 화합물I은 DMF, 아세토니트릴, 디알킬에테르, 염소화된 탄화수소를 포함하는 군으로부터 선택된 비양성자성 또는 양성자성 용매에서 식 III의 벤조산 유도체 와 반응된다. 상기 반응은 축합 시약, 예컨대 예를 들면 티오닐 염화물, 포스포록시 염화물, 카보디이미드 시약, 예컨대 DCC, EDC 또는 DCI, HBTU의 존재에서 염기의 존재 또는 부재에서 수행되어 식 IV의 화합물을 생성하고, 이는 환원성 고리화를, 염기, 예컨대 칼륨수산화물, 칼륨 tert-부톡시드의 존재에서 용매, 예컨대 부탄올, 폴리-에틸렌글리콜, DMF에서 수행하여 식 IA의 화합물을 생성한다. 다양한 반응 조건 하의 화합물 IA는 유형 I의 화합물로 전환된다.
반응식 2:
Figure pct00062
여기서 R'는 전형적으로 그리고 바람직하게는 C1-C4 알킬, 벤질, 4-알콕시벤질을 포함한다. 상기 대안적인 반응 순서는 아래와 같이 개략적으로 표시될 수 있고, 상기 치환 R'은 상기에 정의된 바와 같고 그리고 R1은 전형적으로 그리고 바람직하게는 메틸이고, R2는 전형적으로 그리고 바람직하게는 포르밀이고; R3은 전형적으로 그리고 바람직하게는 프로필이고, R4는 전형적으로 그리고 바람직하게는 프로폭시이고, R5는 전형적으로 그리고 바람직하게는 수소이다.
식 V의 화합물의 VI로의 전환을 위해, 임의의 아미노화 시약이 이용될 수 있고, 그 예는 NH4OH / NaOCl 등이다. 상기 반응은 염기의 존재에서 선택적으로 상 이동 촉매을 사용하는 상 이동 조건 하에서 수행된다. 이용될 수 있는 염기는 NaOH, KOH, 칼륨 tert-부톡시드 등이다. 이러한 목적을 위해 이용될 수 있는 상 이동 촉매는 벤질트리메틸염화암모늄, 벤질트리에틸염화암모늄, 메틸트리카프릴염화암모늄, 메틸트리부틸염화암모늄, 및 메틸트리옥틸염화암모늄 등을 포함한다. 상기 반응은 물 및 또 다른 용매의 존재에서 수행되고, 상기 용매는 전형적으로 그리고 바람직하게는 염소화된 탄화수소 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,2 디클로로에탄, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 3차 부틸 에테르 등으로부터 선택되고; 상기 반응은 바람직하게는 -20 내지 30 섭씨온도의 범위의 온도에서 수행된다.
식 VI의 이렇게 수득된 아민화된 생성물은 적합한 활성화된 벤조산 화합물, 바람직하게는 벤조산 염화물과 반응된다. 상기 반응은 적합한 아민, 3차 아민, 예컨대 디이소프로필에틸아민 (이는 가장 바람직함)의 존재에서 수행된다. 상기 반응은 비양성자성 환형 탄화수소 용매 또는 할로-탄화수소 여기서 톨루엔 및 메틸렌 염화물 이는 가장 바람직함)의 존재에서 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 그리고 바람직하게는 -20 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 수행된다. VII의 화합물의 에스테르 모이어티는 알칼리 수산화물, 예컨대 NaOH, LiOH, KOH의 존재에서 가수분해되고 반응은 물, 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올 n-부탄올 등, 환형 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란에서 수행될 수 있다.
식 VIII의 화합물의 아미노화는 임의의 아미노화 시약에 의해 수행될 수 있고, 여기서 임의의 암모늄 염이 이용될 수 있고, 그 예는 NH4Cl 또는 NH4OAc (이는 가장 바람직함)이다. 상기 반응은 축합 시약, 예컨대 티오닐 염화물, 포스포록시 염화물, 카보디이미드 시약, 예컨대 DCC, EDC 또는 DCI, 여기서 HBTU (이는 가장 바람직함)의 존재에서 수행된다. 이용될 수 있는 용매는 비양성자성 용매, 예컨대 아미드, 에테르 및 탄화수소, 예컨대 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 메틸렌염화물이다. 상기 반응은 전형적으로 그리고 바람직하게는 -20 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 수행된다. 이렇게 수득된 화합물 IV은 트리아진으로의 고리화에 의해 I로 전환된다. 고리화는 강염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 알코올의 존재에서 수행되고, 상기 바람직한 알코올성 용매는 3차 부탄올 또는 PEG 400 또는 유사한 폴리에테르 용매이다. 반응 온도는 120 내지 160 ℃의 범위일 수 있다.
반응식 1의 중간체 II, 여기서 R2는 포르밀은 본 발명의 바람직한 구현예이다.
따라서, 예를 들면, 식 2a의 화합물 II의 군 하에서 속하는 화합물 중 하나를 제조하는 특정 방법은 활성 메틸렌기의 니트로소화에 의해 에틸-3-옥소부타노에이트를 아세트산/아질산나트륨로 처리하여 옥심 (Z)-에틸-2-(하이드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (5a)를 행성하는 것을 포함한다.
화합물 5a는, (E)-헥스-2-엔알과의 축합, 그 다음 고리화로, 피롤 유도체, 에틸-4-포르밀-1-하이드록시-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (6a)를 생성하고, 이는 아연/아세트산 환원으로 에틸-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (7a)를 얻는다.
카복실레이트 화합물 7a는 대응하는 아미드 8a로 유도되었고, 이는 그 뒤에 중간체 2a, 1-아미노-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드로 전환된다.
반응식 3:
Figure pct00063
식 II의 화합물은 식 I의 화합물의 합성을 위한 바람직한 중간체이다
따라서 본 발명에 따르면, 중간체 II (바람직하게는 R2 = 포르밀일 때)은 그 뒤에 식 III의 벤조산 유도체와 반응되어
Figure pct00064
(여기서 R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같음) 를 생성하고,
Figure pct00065
이는 피롤로 트리아진 화합물로 고리화된다
Figure pct00066
화합물 IA은 그 뒤에 산화, 환원, 축합 등에 의해 다양한 식 I의 화합물, 예컨대 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g로 전환된다.
예로서, 화합물 IA, R1은 메틸, R2는 CHO이고, R3은 프로필이고, R4는 에톡시이고, R5는 SO2NR10R11(여기서 R10R11은 함께
Figure pct00067
를 형성함)일 때,
Figure pct00068
를 나타내고
화합물 1j은 신규한 화합물 및 본 발명의 또 다른 일부를 형성한다.
화합물 1j로 개시하여 다양한 반응 조건 하에서, 화합물 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g는 반응식 3에서와 같이 제조되고, 본 발명의 또 다른 일부를 형성한다.
따라서, 화합물 1j은 적합한 산화제, 예컨대 나트륨 아염소산염의 존재에서, 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 tert-부탄올의 존재에서 산화되어 식 1d의 화합물을 생성한다. 화합물 1d은 메탄올 및 티오닐 염화물에 의한 처리로 대응하는 메틸 에스테르 1f로 전환되고; 1d는 다른 한편으로 아미드 유도체 1e로 전환되고, 이는 하이드록삼산 1g로 전환된다.
화합물 1j은 유형 1a 의 알독심으로 전환되고 이는 결국 하이드록시메틸 유도체 1b를 생성한다. 화합물 1j은 그 뒤에 유형 1c 의 메틸에스테르로 전환된다.
반응식 4:
Figure pct00069
마찬가지로, 화합물 1h 및 1i는 1j로부터 개시하여 합성된다.
실시예
식 I의 화합물 중 일부의 합성은 아래에 예시된다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 어떤 식으로든 그것의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
( Z )-에틸 2-(하이드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (5a)
아세트산 (5 mL) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (500 mg, 3.84 mmol)의 교반 용액에 물 (10 mL) 중 질산나트륨 (330 mg, 4.50 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭하고로 추출하고 디클로로메탄 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (750 mg). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.09 (br s, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.3 Hz, 3H), 질량 (M-H) =158.1.
실시예 2
에틸 4-포르밀-1-하이드록시-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (6a)
톨루엔 중 (Z)-에틸 2-(하이드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (5a) (10 g, 62.83 mmol), (E)-헥스-2-엔알 (12.25 g, 125.7 mmol)을 디-이소프로필아민 (1.26 g, 12.56 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 켄칭하고로 추출하고 디클로로메탄 (2 x200 mL)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 용출물로서 에테르 중 0-5% 아세트산에틸)로 정제시켜 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (10.5 g). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.35 (d, J=1.4 Hz; 1H), 9.95 (d, J=1.4 Hz; 1H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.56 (d, J=1.4 Hz; 3H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.43 (dt, J=1.2, 7.1 Hz; 3H), 1.04 - 0.91 (m, 3H), 질량 (M+H) =240.1.
실시예 3
에틸 4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (7a)
디클로로메탄 (1.8 L) 중 에틸 4-포르밀-1-하이드록시-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (6a) (18 g, 75.51 mmol)의 교반 용액에, 아연 분진 (34 g, 527.1 mmol)을 첨가하고 아세트산 (74 mL)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고 pH를 7로 조정하고 그 다음, 디클로로메탄 (2 x250 mL)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 용출물로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제시켜 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (8 g). [SM을, 용출물로서 pet 에테르 중 5% 아세트산에틸로 용출하여 회수했다]. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 10.01 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 4.34 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.70 (qd, J=7.3, 14.9 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =224.1, 순도=68%.
실시예 4
4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드 (8a) 및 4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실산 (8b)
에탄올 (30 mL) 중 에틸 4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (7a) (13 g, 58.2 mmol)의 교반 용액에, 수산화암모늄 (130 mL)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득된 조 화합물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에서 사용했다. MS는 생성물의 혼합물 (8a 및 8b)의 혼합물)의 존재를 나타낸다.
실시예 5
4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드 (8a)
디메틸포름아미드 (40 mL) 중 상기 혼합물 (8a + 8b)을, HBTU (27.9 g, 73.84 mmol) 및 디이소프로필아민 (1.58 g, 123.08 mmol) 으로 처리하고 RT에서 질소 분위기 하에서 교반했다. 이것에 염화암모늄 (4.88 g, 92.22 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (300 mL)로 희석하고 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 에테르 세정 (3x 20 mL)로 정제시켜 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (9.2 g). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.61 (br s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.10 (br s, 2H), 2.80 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 0.87 (br t, J=7.2 Hz, 3H), 질량 (M-H) =193.3.
실시예 6
1-아미노-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드 (2a)
NMP 중 4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드 (8a) (3.0 g, 15.46 mmol)의 교반 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (17 mL, 17.0 mmol, 1M)을 첨가하고 20 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 이것에 O-(4-니트로벤조일)-하이드록실아민 (3.37 g, 18.55 mmol)의 교반 용액에 NMP을 느리게 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반했다. [자주색 색상 반응 혼합물은 생성물의 형성을 나타낸다]. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 아세트산에틸로 추출하고 (3 x70 mL)로 추출했다. 조합된 아세트산에틸 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 에테르 세정 (3x30 mL)로 정제시켜 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.61 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.43 (br s, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 0.91 (br t, J=7.2 Hz, 3H), 질량 (M+H) =210.3.
반응식 5:
Figure pct00070
실시예 7
5-(클로로설포닐)-2-에톡시벤조산 (9)
2-에톡시벤조산 (25 g)을 25 ℃에서 티오닐 염화물 (11 mL), 및 클로로설폰산 (41.3 mL)의 혼합물에 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 황백색 고형물을 분리하고, 이것을 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 얼음 (270 g) 및 물 (60 mL) 으로 켄칭했다. 수득된 고형물을 여과로 분리하고 고형물을 물 (2x100mL)로 세정하고 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (30 g). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.20 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.64 (t, J=6.6 Hz, 3H), LCMS (M-H) =263.1, 순도=95%.
실시예 8
2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)벤조산 (10)
물 (124 mL) 중 5-(클로로설포닐)-2-에톡시벤조산 (9) (30 g)의 교반 용액에 10 ℃에서, N-메틸 피페라진 (33.6 mL)을 15-20 ℃에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 10 ℃에서 교반했다. 5분 후 표제 화합물은 결정이 생기기 시작하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 분리하고; 고형물을 물로 세정하고 진공 하에서 건조시켰다. 아세톤 (100 mL)에서 1시간 동안 가열하여 정제했다. 현탁액을 RT로 냉각시키고, 결정화된 고형물을 여과로 분리하고 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (23 g). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 (br d, J=1.9 Hz, 1H), 7.81 (br dd, J=1.9, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.87 (br s, 4H), 2.37 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), LCMS (M+H) =329.1, 순도=88%.
실시예 9
1-아미노-N-(2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)벤조일)-4-포르밀 -3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드 (11)
DMF 중 2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)벤조산 (10) (3.01g, 9.186 mmol)의 교반 용액에, HBTU (5.79 g, 15.3 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (2.46 g, 19.12 mmol)을 첨가했다. 이것에 1-아미노-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드 (2a) (1.6 g, 7.65 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 아세트산에틸로 추출하고 (2 x100 mL)로 추출했다. 조합된 아세트산에틸 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나, 디클로로메탄 중 0.5% 메탄올)로 정제시켜 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (500 mg) [600 mg의 아미드 (2a)을 회수했다]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.42 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.40 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H), 4.27 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.90 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 7H), 2.15 (s, 3H), 1.56 (br dd, J=7.4, 14.4 Hz, 2H), 1.40 (br t, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (br t, J=7.2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =519.9.
실시예 10
2-(2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1j)
t-부탄올 (30 vol) 중 1-아미노-N-(2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)벤조일)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드 (11) (1.5 g, 2.89 mmol)의 교반 용액에, 수산화칼륨 (2 g)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 2일 동안 100 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 감압 하에서 농축하고, 수득된 고형물을 디클로로메탄 중 0-0.5% 메탄올로 용출하여 염기성 알루미나로 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (500 mg) [SM을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 회수했다]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.78 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 2H), 7.39 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.09 (q, J=5.1 Hz, 4H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (br s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.65 (br dd, J=7.2, 14.7 Hz, 2H), 1.33 (br t, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (br t, J=7.2 Hz, 3H), 질량 (M-H) =500.1.
실시예 11
2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1b)
메탄올 중 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1j) (400 mg, 0.798 mmol)의 교반 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (75 mg, 1.996 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)로 희석하고 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 에테르 (3x 6 mL)에 의한 세정으로 정제시켜 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (320 mg). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.39 (br s, 1H), 7.84 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.66 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.91 (br s, 4H), 2.79 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 1.33 (br t, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =504.1, 순도=97.2%.
실시예 12
(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메틸 아세테이트 (1c)
아세트산 무수물 (0.5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1b) (100 mg, 0.198 mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고로 추출하고 디클로로메탄 (3 x15 mL)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층을 물 (5-6 회)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 에테르 (2x2 mL)에 의한 세정으로 정제시켜 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (70 mg). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.52 (s, 1H), 7.94 - 7.72 (m, 2H), 7.39 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.22 (q, J=6.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.70 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (br s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.34 (br t, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (br t, J=7.2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =546.3, 순도=99.5%.
반응식 6:
Figure pct00071
실시예 13
2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (12)
에탄올 (5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1j) (200 mg, 0.39 mol)의 교반 용액에, 토실 하이드라진 (81.77 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (250 mg). LC-MS (M+H) =669.2, 순도~94.3%.
실시예 14
메틸 2-((2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메톡시)아세테이트 (13)
디옥산 (8 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (12) (150 mg, 0.224 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (108 mg, 0.784 mmol) 및 메틸글라이콜레이트 (81 mg, 0.448 mmol)를 첨가했다. 수득한 혼합물을 전자렌지에서 120 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축시키고 수득된 조 물질을 prep TLC로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (70 mg). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.44 (s, 1H), 7.91 - 7.76 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.91 (br s, 4H), 2.81 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.61 (br dd, J=7.4, 14.9 Hz, 2H), 1.33 (t, J=6.7 Hz, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 3H), 질량 (M+H) =576.3.
실시예 15
2-((2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메톡시)아세트산 (1h)
2:1 비의 테트라하이드로푸란 및 물 (1+ 0.5 mL) 중 메틸 2-((2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메톡시)아세테이트 (13) (25 mg, 0.043 mmol)의 교반 용액에, 수산화리튬 (4.9 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 포화된 시트르산으로 중화하고 그 다음로 추출하고 디클로로메탄 (2 x20 mL)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 정제를 prep TLC로 수행하여 표제 화합물을 옅은 녹색 고형물로서 얻었다 (10 mg). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.37 (s, 2H), 7.97 - 7.71 (m, 2H), 7.38 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.05 - 2.71 (m, 6H), 2.49 - 2.30 (m, 7H), 2.14 (s, 3H), 1.60 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 1.33 (br t, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (br d, J=2.3 Hz, 3H), LCMS (M-H) =560.3, 순도=97.8%
실시예 16
2-((2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메톡시)-N-하이드록시-N-메틸아세트아미드 (1i)
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-((2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메톡시)아세트산 (1h) (15 mg, 0.0267 mmol)의 교반 용액에, HBTU (12 mg, 0.032 mmol) 및 DIPEA (6.9 mg, 0.05 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 그 다음, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.7 mg, 0.032 mmol)와 함께 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 (5 mL)으로 켄칭하고 아세트산에틸로 추출하고 (2 x10 mL)로 추출했다. 조합된 아세트산에틸 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. prep TLC로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고형물로서 얻었다 (5 mg). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.28 - 4.05 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.91 (br s, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.60 (br dd, J=7.4, 14.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), LCMS (M-H) =560.3, 순도=98.2%.
반응식 7:
Figure pct00072
실시예 17
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심
(1a)
피리딘 (0.3 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1j) (20 mg, 0.039 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.7 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 80 ℃로 가열했다. 정제를 prep TLC로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (10 mg).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.57 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.39 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.08 - 2.79 (m, 6H), 2.55 (br s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 1.34 (br t, J=6.7 Hz, 3H), 0.87 (br t, J=7.2 Hz, 3H) LCMS (M-H) =517.1, 순도=96.8%.
반응식 8:
Figure pct00073
실시예 18
2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복실산 (1d)
아세톤 및 물 (1:1, 20 mL) 중 1j (200 mg)의 교반된 현탁액에 아세톤 및 물 (1:1, 20 mL) 중 KMnO4 의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 그 뒤에 첨가하면서 반응 혼합물의 pH (pH-8)을 완충 용액 (1N KH2PO4 및 1N HCl, pH-3.5)을 사용하여 pH-5로 조정했다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 10% aq 중황산나트륨 용액으로 켄칭하고 혼합물을 농축시켜 아세톤을 RT에서 제거했다. 수득된 수성 혼합물을 NaCl로 포화시키고 여과했다. 잔류 고형물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올과 함께 교반하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 1d (120 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + 1 방울의 TFA) δ = 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.43 (d, J=9.4 Hz; 1H), 4.23 (q, J=7.0 Hz; 2H), 3.81 (br d, J=11.8 Hz; 2H), 3.49 (br d, J=11.8 Hz; 2H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 5H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.35 (t, J=6.9 Hz; 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz; 3H), LCMS (M+H) = 518.1, 순도=93.5%.
실시예 19
메틸 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복실레이트 (1f)
메탄올 중 화합물 1d (80 mg)의 교반된 용액에, 티오닐 염화물을 0 ℃에서 느리게 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류했다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 화합물 1f (35 mg)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.4 Hz; 1H), 7.87 (dd, J=2.4, 8.9 Hz; 1H), 7.15 (d, J=8.9 Hz; 1H), 4.34 (q, J=7.1 Hz; 2H), 3.89 (s, 3H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 3.09 (br s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.50 (br s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (t, J=7.0 Hz; 3H), 0.98 (t, J=7.4 Hz; 3H), LCMS (M+H) =532.1, 순도=96.8%.
실시예 20
N-(벤질옥시)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드 (1e)
DMF 중 화합물 1f (100 mg)의 교반된 용액에, HBTU (110 mg, 0.288 mmol)을 그 다음 DIPEA (0.2 mL, 1.152 mmol)을 RT에서 첨가하고 15분 동안 교반했다. 이 용액에 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙랭수로 희석하고 여과했다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 1e (60 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (M+H) =623.3, 순도=95.1%.
실시예 21
2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-N-하이드록시-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드 (1g)
메탄올 (2 mL) 1e (70 mg)의 교반된 용액에, Pd(OH)2 (20% w/w)을 첨가하고 반응 혼합물을 대기압 하에서 1시간 동안 수소화했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 조 물질을 prep-TLC로 정제하여 1g (14 mg)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다 (이것은 냉장고 온도에서 정치시 TLC 상에 착색된 점을 발달시킨다). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.61 (s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.99 (d, J=1.9 Hz; 1H), 7.93 - 7.70 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.9 Hz; 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz; 2H), 3.38 (q, J=7.0 Hz; 2H), 2.99 - 2.80 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.60 (br dd, J=7.4, 15.2 Hz; 2H), 1.33 (t, J=6.9 Hz; 2H), 1.24 (br s, 1H), 1.09 (t, J=7.0 Hz; 2H), 0.85 (t, J=7.3 Hz; 2H), LCMS (M+H) =533.1, 순도=95%.
반응식 9:
Figure pct00074
실시예 22
에틸 1-아미노-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (14)
5 mL tert-부틸 메틸 에테르 25 mg 분취액 336 중 190 mg (0.92 mmol) 에틸 4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트의 교반 용액에, 290 mg (5.3 mmol) NH4Cl, 2.5 mL 30% 수성 NaOH 및 2.5 mL 9% 수성 NH4Cl을 첨가했다. 20분 동안 5.8 mL 9% NaOCl을 격렬한 교반 하에서 실온에서 첨가했다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 염수를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 210 mg (정량적) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz; 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 3H), 1.24 (br s, 1H), 0.90 (t, J=7.3 Hz; 3H). LCMS (M+H) =239.1, 순도=94%.
실시예 23
에틸 4-포르밀-3-메틸-1-(2-프로폭시벤즈아미도)-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (15)
2 mL 디메틸포름아미드 중 200 mg (1 mmol) 2-프로폭시벤조일 염화물의 용액을 10 ℃에서 2 mL 디메틸 포름아미드 중 160 mg (1 mmol) 휘니그 염기에 첨가했다. 2 mL 디메틸포름아미드 중 210 mg (0.92 mmol) 에틸 1-아미노-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (14)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고 수성 탄산나트륨으로 세정하고, 0.5 N HCl 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 검으로서 얻었다. 사이클로헥산/아세트산에틸 3/1을 사용하는 실리카상 크로마토그래피로 290 mg (79%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 10.19 (s, 1H), 8.26 (dd, J=2, 7 Hz; 1H), 7.54 (dd, J=8, 7 Hz; 1H), 7.13 (t, J=7 Hz; 1H), 7.07 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.17 (t, J=7 Hz, 2H), 4.16 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.79 (s, 3H), 3.18 (m, 2 H), 1.81-1.74(m, 4 H), 1.15 (t, J=7Hz, 3H), 1.00 (t, J=7 Hz, 4H). LCMS (M+H) =401.2, 순도=92%.
실시예 24
4-포르밀-3-메틸-1-(2-프로폭시벤즈아미도)-5-프로필-1H-피롤-2-카복실산 (16)
1.5 mL 물 중 400 mg (1 mmol) 에틸 4-포르밀-3-메틸-1-(2-프로폭시벤즈아미도)-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (15)의 용액에, 1.5 mL 메탄올 및 1.5 mL 테트라하이드로푸란을 1.5 mL 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 아세트산에틸로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 용매의 제거 후 370 mg (정량적) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (M+H) =373.2, 순도=96%.
실시예 25
4-포르밀-3-메틸-1-(2-프로폭시벤즈아미도)-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드 (17)
16 mL 디메틸-포름아미드 중 420 mg (1.2 mmol) 4-포르밀-3-메틸-1-(2-프로폭시벤즈아미도)-5-프로필-1H-피롤-2-카복실산 (16), 96 mg (1.84 mmol) 염화암모늄, 224 mg (1.46 mmol) HBOT, 640 uL (3.7 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 (휘니그 염기)의 용액을 296 mg (1.44 mmol) N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 으로 처리했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 아세트산에틸로 워크업하고, 염수로 세정하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켜 427 mg (96%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (M+H) =372.2, 순도=93%.
실시예 26
5-메틸-4-옥소-2-(2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (18)
600 mg (1.6 mmol) 4-포르밀-3-메틸-1-(2-프로폭시벤즈아미도)-5-프로필-1H-피롤-2-카복사미드 (17)을 60 mol 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 90 ℃ 및 8 mbar에서 건조시켰다. 562 mg (5 mmol) 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고 반응 혼합물을 8 mbar에서 1시간 동안 140 ℃에서 가열했다. 물로 희석하고 아세트산에틸로 추출하여 조 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 아세트산에틸/사이클로헥산 7/3을 사용하는 실리카상 크로마토그래피로 490 mg (87%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 10.18 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.19 (dd, J=2, 7 Hz; 1H), 7.50 (dd, J=8, 7 Hz; 1H), 7.13 (t, J=7 Hz; 1H), 7.06 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.16 (t,J=7 Hz, 2H), 3.23 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.79 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2 H), 1.81-1.74(m, 2 H), 1.15 (t, J=7Hz, 3H), 1.00 (t, J=7 Hz, 4H). LCMS (M+H) =354.2, 순도=97%.
반응식 10:
Figure pct00075
실시예 27
3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-2-일)-4-프로폭시벤젠-1-설포닐 염화물 (19)
44 mg (0.12 mmol) 5-메틸-4-옥소-2-(2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-6-카브알데하이드 (18)을 0 ℃에서 250 uL (3.8 mmol) 클로로황산으로 처리했다. 0 ℃에서 2시간 후 개시 물질을 완전히 용해시켜 심홍색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 얼음 및 물로 켄칭하고 20 mL 메틸렌 염화물로 추출했다. 이러한 추출물을 설폰아미드로의 전환을 위해 직접 사용했다.
실시예 28
2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1p)
20 mL 메틸렌 염화물 중 0.12 mmol 3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시벤젠-1-설포닐 염화물 (19)의 용액을 2 mL 메틸렌 염화물 중 32 mg (0.25 mmol) 2-(피페리딘-4-일)에탄올 및 64 mg (0.63 mmol) 트리메틸아민의 용액 으로 실온에서 처리했다. 실온에서 2시간 후 반응 혼합물을 희석된 염산으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축했다. 사이클로헥산 / 아세트산에틸 1/1을 사용하는 실리카상 크로마토그래피로 61 mg (90%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 10.18 (s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 8.50 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J= 3, 9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4.24 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3.79 (d, J=12 Hz, 1 H), 3.65 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.21 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.32 (t, J=10 Hz, 2 H), 1.80-1.15 (m, 11 H), 1.16 (t, J=8 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=8 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =545.2, 순도=98%.
실시예 29
2-(1-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로 피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐) 설포닐) 피페리딘-4-일)에틸니트레이트 (1q)
20 mL 메틸렌 염화물 중 68 mg (0.125 mmol) 2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-6-카브알데하이드 (1p)을 180 mg (0.69 mmol) 트리페닐포스핀 및 125 mg (0.69 mmol) N-브로모석신이미드로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류하고, 그 후 TLC는 2-(5-((4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진-6-카브알데하이드 (20)으로의 완전한 전환을 나타내었다. 메틸렌 염화물로 워크업하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 무색 검을 얻었고, 이것을 10 mL 아세토니트릴에 용해시켰다. 5 mL 아세토니트릴 중 190 mg (1.1 mmol) 질산은을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하고, 아세트산에틸로 워크업하고, 염수로 세정했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 아세트산에틸 / 사이클로헥산 2/3을 사용하는 실리카상 크로마토그래피로 45 mg (61%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 10.15 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 8.50 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4.47 (t, J= 7 Hz, 2 H), 4.22 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.83 (d, J=11 Hz, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.04 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.79 (s, 3H), 2.35-1.30 (m, 12 H), 1.16 (t, J=7 Hz, 3 H), 0.98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =590.2, 순도=96%.
실시예 30
(E)-2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1r)
10 mL 에탄올 중 40 mg 1p (0.07 mmol)의 용액을 50% 수성 하이드록실아민 으로 처리했다. 실온에서 4시간 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 사이클로헥산 / 아세트산에틸 1/1을 사용하는 실리카상 크로마토그래피로 35 mg (85%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 9.98 (s, 1 H), 8.42 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.82 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4.19 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3.77 (d, J=11 Hz, 2 H), 3.65 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.31 (t, J=11 Hz, 2 H), 2.10-1.30 (m, 11 H), 1.23 (t, J=7 Hz, 3 H), 0.95 (t, J=8 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =560.3, 순도=98%.
반응식 11:
Figure pct00076
실시예 31
(E)-2-(1-((3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐) 설포닐) 피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1v)
25 mg (0.04 mmol) 2-(1-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1q)을 20 mL 에탄올에 용해시켰다. 0.5 mL 50% 수성 하이드록실아민을 실온에서 첨가했다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 세정된 염수에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 22 mg (86%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 9.83 (s, 1 H), 8.50 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.85 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4.47 (t, J= 7 Hz, 2 H), 4.22 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.83 (d, J=11 Hz, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.04 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.35-1.30 (m, 11 H), 1.16 (t, J=7 Hz, 3 H), 0.98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =605.2, 순도=92%.
반응식 12:
Figure pct00077
실시예 32
5-메틸-2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1l)
40 mg (0.11 mmol) 5-메틸-4-옥소-2-(2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (19)로 개시하고 87 mg (0.75 mmol) 1-메틸피페라진을 사용하는 1p에 대한 절차에 따라 아세트산에틸 / 메탄올 (98/2)을 사용하는 실리카상 크로마토그래피 후 46 mg (79%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 9.68 (s, 1 H), 8.51 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.23 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.20-2.58 (m, 8 H), 3.14 (s, 3 H), 2.95 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.00 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.16 (t, J=7 Hz, 3 H), 0.97 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =516.2, 순도=96%.
실시예 33
2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1m)
275 mg (0.78 mmol) 5-메틸-4-옥소-2-(2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (18)로 개시하고 0.5 mL (4.0 mmol) 2- (피페라진-1-일)에탄올을 사용하는 1p에 대한 절차에 따라 아세트산에틸 / 사이클로헥산 / 메탄올 (40/60/3)를 사용하는 실리카상 크로마토그래피 후 383 mg (90%) 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ = 10.19 (s,1H), 9.68 (s, 1 H), 8.52 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4.39-4.34 (m, 2 H), 3.59 (m, 2H), 3.23 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.12 (brs, 4 H), 2.79 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 6 H), 1.79-1.72 (m, 4 H), 1.62 (t, J=7 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =546.2, 순도=93%.
반응식 13:
Figure pct00078
실시예 34:
2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1n)
35 mL 에탄올 중 310 mg (0.57 mmol) 2-(5-((4-(2- 하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1m)의 용액에 150 mg (4 mmol) 나트륨 보로하이드라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 5 mL 아세톤으로 처리하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고 유기상을 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 아세트산에틸 / 사이클로헥산 / 메탄올 (40/60/4)을 사용하는 실리카상 크로마토그래피로 245 mg (79%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.68 (s, 1 H), 8.52 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.39-4.34 (m, 2 H), 3.59 (m, 2H), 3.23 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.12 (brs, 4 H), 2.79 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 6 H), 1.79-1.72 (m, 4 H), 1.62 (t, J=7 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =548.2, 순도=97%.
반응식 14:
Figure pct00079
실시예 35
에틸-3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐) 페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-6-일)-3-하이드록시프로파노에이트 (1s)
15 mL 테트라하이드로푸란 중 420 uL (3 mmol) 디이소프로필아민의 용액에 -80 ℃에서 헥산 중 1.88 mL 부틸리튬 (3 mmol)을 첨가했다. 10분 후, 390 uL (4 mmol) 아세트산에틸을 첨가했다. 5 mL 테트라하이드로푸란 중 118 mg (0.234 mmol) 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1j)을 10분 후 첨가하고, 반응 혼합물을 -80 ℃에서 2시간 동안 유지했다. 아세트산에틸 및 염수로 워크업하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 무색 검을 얻었다. 아세트산에틸 / 에탄올 (5/1)을 갖는 실리카상 크로마토그래피로 115 mg (83%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 9.94 (s, 1 H), 8.34 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J= 2, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 4.34-4.30 (m, 2 H), 4.21-4.16 (m, 2 H), 3.05-2.90 (m, 4H), 2.63-2.48 (m, 8 H), 2.59 (s, 3 H) (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.57 (t, J=7Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 0.98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =590.2, 순도=95%.
반응식 15:
Figure pct00080
실시예 36
3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-N,3-디하이드록시 프로판아미드 (1t)
50 mg (0.085 mmol) 에틸 2-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-2-하이드록시아세테이트 (1s)을 5 mL 에탄올에 용해시켰다. 1.5 mL 수성 50% 하이드라진 수화물을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 35 ℃에서 4일 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하고, 그리고 아세트산에틸 를 사용하여 워크업하고 염수로 세정했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 아세트산에틸 / 메탄올 (1/2)를 갖는 실리카상 크로마토그래피로 20 mg (41%) 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 13.2 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.53 (m, 1H), 7.15 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 4.00-3.90 (m, 2 H), 3.07-2.80 (m, 4 H), 2.60-2.40 (m, 8H), 2.60 (s, 3 H) (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.33 (t, J=7Hz, 3H), 0.88 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =577.2, 순도=92%.
반응식 16:
Figure pct00081
실시예 37
(E)-5-메틸-2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-메틸 옥심 (1o)
4.5 mL PEG-400 중 30 mg (0.06 mmol) 5- 메틸-2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드, 92 mg (1.1 mmol) 메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 46 mg (1.15 mmol) 수산화나트륨을 8시간 동안 100 ℃로 가열했다. 아세트산에틸 및 수성 탄산나트륨 용액으로 워크업하고, 유기상을 탄산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 19 mg (60%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 9.81 (s, 1 H), 8.45 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.85 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.73-3.59 (m, 2 H), 3.09-3.00 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 2.53-2.50 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.72-1.60 (m, 4 H), 0.98 (t, J=7 Hz, 3 H), 0.95 (t, J=8 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =545.2, 순도=89%.
반응식 17:
Figure pct00082
실시예 38
3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-하이드록시 프로판니트릴 (1u)
15 mL 테트라하이드로푸란 중 420 uL (3 mmol) 디이소프로필아민의 용액에 1.88 mL 부틸리튬을 -80 ℃에서 첨가했다. 15분 후 0.5 mL 아세토니트릴을 첨가하고 용액을 15분 동안 -80 ℃에서 교반했다. 5 mL 테트라하이드로푸란 중 90 mg (0.18 mmol) 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브-알데하이드 (1j)을 첨가하고 반응 혼합물을 최대 0 ℃로 가온시켰다. 아세트산에틸로 워크업하고 아세트산에틸 / 아세톤 (2/1)를 사용하는 실리카상 크로마토그래피로 60 mg (60%) 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 9.90 (s, 1H), 8.32 (d, J=2 Hz; 1H), 7.75 (dd, J=4, 9 Hz; 1H), 7.13 (d, J=9 Hz; 1H), 5.19 (t, J= 8 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 8 H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3 H), 1.69-1.60 (m, 2 H), 1.61 (t, J=7Hz, 3H), 0.98 (t, J=7 Hz, 3H). LCMS (M+H) =543.2, 순도=92%.
반응식 18:
Figure pct00083
실시예 39
6-(1,3-디하이드록시프로필)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐) 페닐)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H) -온 (1k)
45 mg (0.08 mmol) 에틸 3-(2-(2- 에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-6-일)-3-하이드록시프로파노에이트 (1s)의 용액에 380 mg (10 mmol) 나트륨 보로하이드라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 가열 환류했다. 실온에서 3 mL 작용을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 최대 50 ℃로 가온시켰다. 아세트산에틸 및 수성 탄산나트륨을 사용하는 표준 워크업으로 아세트산에틸 / 메탄올 (3/1)을 갖는 실리카상 크로마토그래피 후 15 mg 표제 화합물을 무색 수지로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 9.73 (s, 1 H), 8.41 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J= 4, 10 Hz, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 3.07-2.80 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H) (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.70-1.30 (m, 4 H), 1.58 (t, J=7 Hz, 3 H), 0.98 (t, J=7 Hz, 3 H). LCMS (M+H) =548.3, 순도=92%.
반응식 19:
Figure pct00084
실시예 40:
5-((4-(2-(벤조일옥시)에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-에톡시벤조산 (21)
디클로로메탄 (50 mL) 중 5-(클로로설포닐)-2-에톡시벤조산 (9) (5.66 g, 21.43 mmol)의 교반 용액을 디클로로메탄 (100 mL) 중 2-(피페라진-1-일)에틸 벤조에이트 (5.54 g, 23.67 mmol) 및 트리에틸아민 (8.8mL, 64.53 mmol)의 냉각된 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축했다. 수득된 잔류물을 5% 수성 시트르산 용액으로 산성화하고 아세트산에틸 (3x200mL)로 추출했다. 조합된 아세트산에틸 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 21 (9.7g)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.48 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.45 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.12 (br s, 4H), 2.89 (br t, J=4.9 Hz, 2H), 2.80 (br s, 4H), 1.59 (dt, J=2.7, 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) =463.3, 순도~78%.
실시예 41
에틸-1-(5-((4-(2-(벤조일옥시)에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-에톡시벤즈아미도)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실레이트 (22)
DMF (35 mL) 중 5-((4-(2-(벤조일옥시)에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-에톡시벤조산 (21) (3.5g, 7.55 mmol)의 교반 용액에, TBTU (4.85 g, 15.11 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (3.96 mL, 22.67mmol)을 첨가하고, 이러한 14 (2.15 g, 9.07 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 아세트산에틸(3 x200 mL)로 추출했다. 조합된 아세트산에틸 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 용출물로서 디클로로메탄 중 1-3% 메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 22 (3.8g)을 갈색 검으로서 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.43 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 4H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 4H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.89 (s, 11H), 2.73 (s, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.59 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.58 (br dd, J=7.3, 15.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H), LC-MS (M+H) =684.0, 순도~85%.
실시예 42
1-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)벤즈아미도)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실산 (23)
MeOH (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중 22 (10.6g, 15.54 mmol)의 교반 용액에, NaOH (10 g, w/w)을 첨가하고 60 ℃에서 6시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축하고; 수득된 수성 잔류물을 1N HCl로 산성화했다. 수득된 고형물을 여과하고, 건조시키고 Et2O (3x 20 mL)로 세정하여 23 (4.1 g)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.48 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.88 (br s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H). LC-MS (M-H) =551.4, 순도~91%.
실시예 43
1-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)벤즈아미도)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1 H -피롤-2-카복사미드 (24)
DMF (8 mL) 중 23 (1.68g, 3.054 mmol)의 교반 용액에, TBTU (1.96 g, 6.10 mmol) 및 DIPEA (2.9 mL, 15.27 mmol)을 첨가하고 RT에서 30분 동안 교반했다. 수득된 반응 혼합물에 NH4Cl (0.5 g, 9.16 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 물 (130 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2×40 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 조 물질을, 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 용출물로서 사용하는 실리카겔 (230-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 24 (2 g)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.80 (br s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.73 (br s, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.10 (br s, 4H), 2.70 (br t, J=4.6 Hz, 4H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.65 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) =550.4, 순도~96.5%.
실시예 44:
2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1w)
무수 에탄올 (5 mL) 중 24 (200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 1M 수성 KOH 용액 (5 mL)을 첨가하고 95 ℃에서 밀봉 튜브에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 농축했다. 조 물질에 물 (5 mL)을 첨가하고 RT에서 10분 동안 교반하고; 수득한 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르(3×5 mL)로 세정하고 건조시켜 표제 1w (110 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.19 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.89 (dd, J=2.4Hz, 8.8Hz; 1H), 7.18 (d, J=8.8Hz,1H), 4.39-4.34 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.22 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.11 (brs, 4H), 2.64-2.57 (m, 6H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.62 (t t, J=7.2 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =532.4, 순도~99%.
반응식 20:
Figure pct00085
실시예 45
( E )-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1x)
에탄올 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1w) (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (26.17 mg, 0.376 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 85 ℃로 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (1 mL)에서 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르(2×3 mL)로 세정하고 건조시켜 1x (60 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.62 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.72 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.8Hz; 1H), 5.31 (br, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.54 (br, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.35 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H), LCMS (M+H) =547.8, 순도~93.6% (syn & 안티 이성질체의 혼합물).
반응식 21:
Figure pct00086
실시예 46
2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-메틸옥심 (1y)
에탄올 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1w) (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드 (31.5mg, 0.376 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 85 ℃로 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (1 mL)에서 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르(2×3 mL)로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 1y (58 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.23 (s, 1H), 8.06 (dd, J=2, 8.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8Hz,1H), 4.30 (q, J=6.8Hz,2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 5H), 2.76 (br, 4H), 2.66-2.64 (m, 2H, 2.61 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.48 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =561.37, 순도~96%.
반응식 22:
Figure pct00087
실시예 47
( E )-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-(2-하이드록시에틸) 옥심 (1z)
에탄올 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1w) (50 mg, 0.094 mmol)의 교반 용액에 2-아미녹시에탄올 (25.4 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 85 ℃로 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (1 mL)에서 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르 (2×3 mL) 세정했다. 수득된 조 물질을, 디클로로메탄 중 25% 아세톤을 용출물로서 사용하는 PREP TLC로 추가로 정제하여 표제 1z (33 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.8Hz,1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H), LCMS (M+H) =591.37, 순도~95.7%.
반응식 23:
Figure pct00088
실시예 48
메틸-3-에틸-4-포르밀-1-하이드록시-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실레이트 (25)
톨루엔 중 (Z)-에틸 2-(하이드록시이미노)-3-옥소펜타노에이트 (35 g, 219.99 mmol), (E)-헥스-2-엔알 (50.9 mL, 439.9 mmol)에, 디-이소프로필아민 (6.2 mL, 43.99 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (300 mL)으로 켄칭하고로 추출하고 디클로로메탄 (2x300 mL)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 용출물로서 에테르 중 0-5% 아세트산에틸)로 정제시켜 표제 화합물 25 (31 g)을 검으로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.27 (br s, 1H), 9.94 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.02 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H), 질량 (M+H) =240.2.
실시예 49
메틸-3-에틸-4-포르밀-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실레이트 (26)
디클로로메탄 (800 mL) 및 아세트산 (40 mL) 중 에틸 4-포르밀-1-하이드록시-3-에틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (25) (10g, 41.84 mmol)의 교반 용액에, 아연 분진 (27.4 g, 418.41 mmol)을 나누어서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 8시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 용출물로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 조물질을 정제시켜 표제 화합물 26 (7.5 g)을 고형물로서 얻었다. [SM을, 용출물로서 pet 에테르 중 5% 아세트산에틸로 용출하여 회수했다]. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.01 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.07 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =224.3, 순도~96%.
실시예 50
메틸-1-아미노-3-에틸-4-포르밀-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실레이트 (27)
DMF (50 mL) 중 26 (5 g, 22.42 mmol)의 교반 용액에, 0 ℃에서, NaOH (4.48g, 112.1 mmol)을 나누어서 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 -20 ℃로 냉각시켰다. 수득된 혼합물을 MTBE (MTBE (400 mL) 중 NH4Cl (15 g)로부터 새롭게 제조됨) 중 클로르아민 용액으로 처리하고 30% 암모니아수 (30 mL)를 첨가하고 -20 ℃으로 냉각시켰다. 혼합물에 나트륨 차아염소산염 용액 (120 mL, 물 중 상업적 등급)을 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -20 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 2상 혼합물로부터 분리된 MTBE 층을 20분 동안 느리게 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반되도록 했다. 완료 시, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 유기층을 분리했다. MTBE 층을 5% 티오황산나트륨 용액 및 물 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 27 (5.2 g)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.97 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09 - 2.96 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 3H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =239.1, 순도~81%.
반응식 24:
Figure pct00089
실시예 51
메틸-1-(5-((4-(2-(벤조일옥시)에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-에톡시벤즈아미도)-3-에틸-4-포르밀-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실레이트 (28)
DMF (90 mL) 중 5-((4-(2-(벤조일옥시)에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-에톡시벤조산 (21) (9.7g, 20.99 mmol)의 교반 용액에, HBTU (13.42 g, 41.9 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (10.8 mL, 62.9 mmol)을 첨가하고, 이것에 27 (5.86 g, 24.77 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 아세트산에틸(2 x200 mL)로 추출했다. 조합된 아세트산에틸 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 0.용출물로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 28 (9.5g)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.41 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.93 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (br s, 5H), 2.78 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 2.67 (br s, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =685.3, 순도~80%.
실시예 52
1-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)벤즈아미도)-3-에틸-4-포르밀-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실산 (29)
MeOH (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중 28 (9.5g, 13.9 mmol)의 용액에, NaOH (9.5g, w/w)을 첨가하고 60 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축하고; 수득된 수성 잔류물을 1N HCl로 산성화했다. 수득된 고형물을 여과하고, Et2O (3x 10 mL)로 건조시켜 29 (6 g)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.42 (br t, J=6.1 Hz, 4H), 3.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 6H), 2.36 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.58 (qd, J=7.5, 15.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.10 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H), LC-MS (M+H) =565.5, 순도~88.2%.
실시예 53
1-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)벤즈아미도)-3-에틸-4-포르밀-5-프로필-1 H -피롤-2-카복사미드 (30)
DMF (60 mL) 중 29 (6g, 10.65 mmol)의 교반 용액에, TBTU (6.84 g, 21.31 mmol) 및 DIPEA (9.46 mL, 31.95 mmol)을 첨가하고 RT에서 30분 동안 교반했다. 수득된 반응 혼합물에 NH4Cl (1.14g, 21.31 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 물 (200 mL)으로 켄칭하고로 추출하고 EtoAc (2×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 2×50 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 수득된 조 물질을, 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 용출물로서 사용하는 실리카겔 (230-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 30 (3 g)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.70 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.59 (br s, 2H), 4.43 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 6H), 2.72 - 2.51 (m, 6H), 1.72 - 1.58 (m, 5H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H), LCMS (M+H) =564.9, 순도~95.5%.
실시예 54
2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1aa)
무수 에탄올 (8 mL) 중 30 (300 mg, 0.53 mmol)의 용액에 1M 수성 KOH 용액 (8 mL)을 첨가하고 95 ℃에서 밀봉 튜브에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 농축했다. 조 물질에 물 (8 mL)을 첨가하고 RT에서 10분 동안 교반하고, 수득한 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르 (3×4 mL)로 세정하고 건조시켜 표제 1aa (220 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 10.19 (s, 1H), 9.72 (brs, 1H), 8.55 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.89 (dd, J=2.4Hz, 8.8Hz; 1H), 7.18 (d, J=8.7Hz,1H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.58 (brs, 2H), 3.31-3.20 (m, 4H), 3.09 (brm, 4H), 2.63-2.54 (m, 6H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.63 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =544.5, 순도~95%.
반응식 25:
Figure pct00090
실시예 55
( E )-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1ab)
에탄올 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1aa) (100 mg, 0.183 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.458 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 85 ℃로 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (1 mL)에서 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르(2×3 mL)로 세정하고 건조시켜 표제 1ab (24 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.64 (s, 1H), 10.95 (brs, 1H), 8.21(s, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.43 (br, 1H), 5.32 (br, 1H), 4.24-4.23 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.19 (brm, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.96-2.66 (m, 5H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H), 1.14 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H), LCMS (M+H) =561.3, 순도~94%+2.7% (syn & 안티 이성질체의 혼합물).
반응식 26:
Figure pct00091
실시예 56
2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O- 메틸옥심 (1ac)
에탄올 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1aa) (100 mg, 0.183 mmol)의 교반 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드 (38.3 mg, 0.458 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 85 ℃로 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축하고; 수득된 조 물질을 10% 메탄올 및 디클로로메탄 (10 mL) 혼합물에 용해시키고 물 (3 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 1ac (32 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.4Hz, 8.8Hz; 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz,1H), 4.30 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 8H), 2.72-2.62 (m, 6H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.48 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H), LCMS (M+H) =575.3, 순도~94.7%+4.7% (syn & 안티 이성질체의 혼합물).
반응식 27:
Figure pct00092
실시예 57
( E )-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-(2-하이드록시에틸) 옥심 (1ad)
에탄올 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1aa) (80 mg, 0.146 mmol)의 교반 용액에 2-아미녹시에탄올 (39.6 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 85 ℃로 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축하고; 수득된 조 물질을, 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하는 PREP HPLC로 정제하여 표제 1ad (20 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.92 (dd, J=2.4Hz, 8.8Hz; 1H), 7.36 (d, J=8.8Hz,1H), 4.30 (q, J=7.6Hz, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 6H), 2.62-2.61 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.48 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H), LCMS (M+H) =605.8, 순도~93.6%.
반응식 28:
Figure pct00093
실시예 58:
2-(5-((4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (31)
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1w) (200 mg, 0.376 mmol)의 교반 용액에, SOCl2 (0.054 mL, 0.753 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (2×15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 31 (200 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다, 이것을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 직접 취했다. MS (M+H) = 550.2.
실시예 59
2-(4-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ae)
아세토니트릴 (5 mL) 중 2-(5-((4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (31) (200 mg, 0.364 mmol) 에, AgNO3 (247.5 mg, 1.457 mmol)을 RT에서 첨가했다. 반응을 그 다음, 50 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 셀라이트 베드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 물 (15 mL)로 희석하고 아세트산에틸(2 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물 (260 mg; LCMS~82%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. 조 생성물 (160 mg)의 일부를, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1ae (23 mg)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.19 (s, 1H), 9.69 (br s, 1H; D2O 교환가능), 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.09 - 3.06 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.61 (m, 4H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 577.7, 순도~94.2%.
실시예 60
( E )-2-(4-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1af)
에탄올 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-(4-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ae) (100 mg, 0.173 mmol)의 교반 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (30.14 mg, 0.433 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 85 ℃로 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고 아세트산에틸(2 X 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1ae (20 mg)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.30 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.18 - 2.92 (m, 6H), 2.73 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 7H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.48 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 592.4, 순도~92.3%+1.3% (syn & 안티 이성질체의 혼합물).
반응식 29:
Figure pct00094
실시예 61
2-(5-((4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-에톡시페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (32)
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1aa) (200 mg, 0.366 mmol)의 교반 용액에, SOCl2 (0.053 mL, 0.733 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (2×15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 32 (200 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다, 이것을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 직접 취했다. LCMS (M+H) = 564.2, 순도~86.6%.
실시예 62
2-(4-((4-에톡시-3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ag)
아세토니트릴 (5 mL) 중 2-(5-((4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-에톡시페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (32) (200 mg, 0.355 mmol)의 교반 용액에, AgNO3 (241 mg, 1.420 mmol)을 RT에서 첨가했다. 반응을 그 다음, 50 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 셀라이트 베드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 물 (15 mL)로 희석하고 아세트산에틸(2 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1ag (30 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.19 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H; D2O 교환가능), 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 4H), 3.09 - 3.06 (m, 4H), 2.73 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 4H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 591.3, 순도~96.5%.
실시예 63
( E )-2-(4-((4-에톡시-3-(5-에틸-6-((하이드록시이미노)메틸)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ah)
에탄올 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-(4-((4-에톡시-3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ag) (90 mg, 0.152 mmol)의 교반 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (26.4 mg, 0.380 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 85 ℃로 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고 아세트산에틸(2 X 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1ah (23 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.31 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.20 - 2.92 (m, 8H), 2.73 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 4H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.49 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 606.3, 순도~92.3%+3.4% (syn & 안티 이성질체의 혼합물).
반응식 30:
Figure pct00095
실시예 64
( E )-2-(4-(4-에톡시-3-(6-((메톡시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로 [1,2- f ][1,2,4]트리아진-2-일)페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ai)
에탄올 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ae) (90 mg, 0.164 mmol)의 교반 용액에, O-메톡실아민 하이드로클로라이드 (34.4 mg, 0.412 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 85 ℃로 가열했다. 반응을 으로 모니터링하고 LCMS. 반응 혼합물을 그 다음, 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고 아세트산에틸(3 X 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조물질 LCMS 분석은 클로로 치환된 옥심의 18%와 함께 요망된 옥심의 45%를 나타내었다. 수득된 조 생성물을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시키고, AgNO3 (80 mg)을 첨가하고 50 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음, 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고 아세트산에틸(3 X 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1ai (18 mg)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.17 - 2.94 (m, 6H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.49 (m, 7H), 1.70 (dd, J = 7.3, 14.7 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 606.3 [M+H+]; 순도~95.1%+4.2% (anti & syn 이성질체의 혼합물).
반응식 31:
Figure pct00096
실시예 65
( E )-2-(4-(4-에톡시-3-(6-((2-하이드록시에톡시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-2-일)페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ak): 에탄올 (5 mL) 중 2-(4-(4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ae) (105 mg, 0.182 mmol)의 교반 용액에 2-(아미녹시)에탄올 (35.13 mg, 0.455 mmol)을 실온에서 첨가하고 80 ℃에서 8시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1ak (28 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.17 (m, 2H), 3.83 - 3.81 (m, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 6H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.59 (m, 6H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 636.3 [M+H+]; 순도~94.4%+2.2% (anti & syn 이성질체의 혼합물).
반응식 32:
Figure pct00097
실시예 66
tert -부틸 4-(2-(벤조일옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (34)
THF (160 mL) 중 tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (33) (8.5 g, 37.06 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (10.2 mL, 74.12 mmol)을 실온에서 첨가했다. 5분 후, 벤조일 염화물 (4.73 mL, 40.77 mmol)을 0 ℃에서 불활성 분위기 하에서 적가했다. 첨가 후, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응을 물 (75 mL)으로 켄칭하고 아세트산에틸(2 X 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 34 (10 g)을 갈색 액체로서 얻었다, 이것을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 직접 취했다. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.28 - 1.10 (m, 2H).
반응식 33:
Figure pct00098
실시예 67
2-(피페리딘-4-일)에틸 벤조에이트. TFA 염 (35)
CH2Cl2 (100 mL) 중 화합물 34 (10 g)의 교반 용액에, 트리플루오로아세트산 (6.89 mL, 90.09 mmol)을 0 ℃에서 불활성 분위기 하에서 적가했다. 첨가 후, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (3 X 50 mL)로 공-증류시켰다. 수득된 고형물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 분쇄하고, 여과하고 진공 하에서 건조시켜서 표제 35 (4 g, 33% 2 단계로)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.93 (br s, 1H; D2O 교환가능), 8.85 (br s, 1H; D2O 교환가능), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.23 -3 .21 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 1.87 (br d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.43 - 1.26 (m, 2H); LCMS (ES): m/z 234.1 [M+H+]; 순도~99%.
실시예 68
5-(4-(2-(벤조일옥시)에틸)피페리딘-1-일설포닐)-2-에톡시벤조산 (36)
CH2Cl2 (40 mL) 중 35 (4.07 g, 17.49 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (11.10 mL, 79.54 mmol)을 실온에서 첨가했다. 첨가 후, CH2Cl2 (20 mL) 중 9 (4.2 g, 15.90 mmol)을 0 ℃에서 불활성 분위기 하에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 농축시키고 포화된 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 희석했다. 수득한 용액을 그 다음, 포화된 시트르산 용액 (50 mL)으로 중화하고 아세트산에틸(3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 화합물 36 (5.78 g, 78%)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.02 (br s, 1H; D2O 교환가능), 7.97 - 7.88 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.20 (br t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.79 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 -1 41 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 2H); LCMS (ES): m/z 462.2 [M+H+]; 순도~95%.
반응식 34:
Figure pct00099
실시예 69
에틸 1-(5-(4-(2-(벤조일옥시)에틸)피페리딘-1-일lfon일)-2-에톡시벤즈아미도)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실레이트 (37)
DMF (30 mL) 중 5-(4-(2-(벤조일옥시)에틸)피페리딘-1-일설포닐)-2-에톡시벤조산 (36) (4.2 g, 9.11 mmol)의 교반 용액에, TBTU (5.85 g, 18.22 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (4.7 mL, 27.33 mmol)을 실온에서 첨가하고 20분 동안 교반했다. 이것에, 에틸 1-아미노-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (27) (2.168 g, 9.11 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응을 빙랭수 (100 mL)으로 켄칭하고 아세트산에틸(3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을, 석유 에테르 중 10-50 % 아세트산에틸 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 37 (3.0 g, 48%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 10.38 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J =7.3 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.81 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (br t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.52 (m, 9H), 1.47 - 1.33 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 682.3 [M+H+]; 순도~98%.
실시예 70
1-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일설포닐)벤즈아미도)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실산 (38)
메탄올 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 37 (3.1 g, 4.55 mmol)의 교반 용액에, NaOH (3.1 g, w/w)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 메탄올을 감압 하에서 농축했다. 수득된 수성 반응 용액을 수성 1N HCl 용액 (10 mL)로 중화시켰다(pH~7). 침전된 고형물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜서 38 (2.6 g, 87%)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.89 (s, 1H; D2O 교환가능), 11.45 (br s, 1H; D2O 교환가능), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H; D2O 교환가능), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.19 (br t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.71 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.03 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 550.3 [M+H+]; 순도~94%.
실시예 71
1-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일설포닐)벤즈아미도)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1 H -피롤-2-카복사미드 (39)
DMF (25 mL) 중 38 (2.4 g, 4.37 mmol)의 교반 용액에, TBTU (2.80 g, 8.74 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.3 mL, 13.11 mmol)을 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반했다. 이것에, 염화암모늄 (468 mg, 8.74 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응을 빙랭수 (75 mL)으로 켄칭하고 CH2Cl2 (2 × 100 mL) 중 5% 메탄올로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을, 디클로로메탄 중 2-8% 구배 메탄올을 용출물로서 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 39 (2 g, 83%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.36 (s, 1H; D2O 교환가능), 9.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H; D2O 교환가능), 7.39 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H; D2O 교환가능), 4.35 - 4.19 (m, 2H+OH), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.72 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 549.3 [M+H+]; 순도~91%.
실시예 72
2-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (40)
무수 에탄올 (6 mL) 중 39 (400 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 1M 수성 KOH 용액 (5 mL)을 첨가하고 100 ℃에서 밀봉 튜브에서 96시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고 실온에서 10분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 40 (280 mg, 72%)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.19 (s, 1H), 9.68 (br s, 1H; D2O 교환가능), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 4H), 1.62 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 531.3 [M+H+]; 순도~92%.
실시예 73
( E )-2-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1al)
에탄올 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 화합물 40 (140 mg, 0.264 mmol)의 교반 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (45.88 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃로 가열했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고 아세트산에틸(3 X 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1al (80 mg, 55%)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.55 (br s, 1H; D2O 교환가능), 10.95 (s, 1H; D2O 교환가능), 8.21 (s, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 1H; D2O 교환가능), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.52 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 6H), 1.24 - 1.09 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 546.3 [M+H+]; 순도~95.5%.
반응식 35:
Figure pct00100
실시예 74
2-(5-(4-(2-클로로에틸)피페리딘-1-일설포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (41)
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (40) (100 mg, 0.188 mmol)의 교반 용액에, SOCl2 (0.06 mL, 0.943 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 72시간 동안 교반했다. TLC는 미반응된 40과 함께 생성물 형성을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SOCl2 (0.12 mL, 1.88 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 추가 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음, 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고로 추출하고 디클로로메탄 (2 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물 41을 얻었다.
반응을 150 mg 규모로 반복하고 조 물질 둘 모두를 조합하고 Grace 기기에 의한 역상 정제를 수행하여 표제 화합물 41 (120 mg)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 10.19 (s, 1H), 9.71 (s, 1H; D2O 교환가능), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.33 (br t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 6H), 1.62 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 - 1.26 (m, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 549.3 [M+H+]; 순도~90%.
실시예 75
2-(1-(4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-2-일)페닐설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (42)
아세토니트릴 (5 mL) 중 41 (140 mg, 0.255 mmol)의 교반 용액에, AgNO3 (173.5 mg, 1.02 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응을 그 다음, 60 ℃로 가열하고 48시간 동안 교반했다. TLC는 미반응된 41와 함께 생성물 형성을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AgNO3 (260 mg, 1.53 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 추가 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음, 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 물 (15 mL)로 희석하고 아세트산에틸(2 X 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 Grace 기기 (용출물로서 석유 에테르 중 20-50% 구배 에틸아세테이트)에 의한 실리카겔 정제로 정제시켜 표제 화합물 42 (56 mg)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.19 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H; D2O 교환가능), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.22 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 6H), 1.62 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.41 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 576.3 [M+H+]; 순도~91.4%.
실시예 76
( E )-2-(1-(4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로 피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-2-일)페닐설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1am)
에탄올 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 42 (100 mg, 0.173 mmol)의 교반 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (30.2 mg, 0.434 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃로 가열했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고 아세트산에틸(2 X 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1am (56 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.54 (s, 1H; D2O 교환가능), 10.95 (s, 1H; D2O 교환가능), 8.21 (s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.94 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.74 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.35 - 1.30 (m, 4H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 591.3 [M+H+]; 순도~97.3%.
반응식 36:
Figure pct00101
실시예 77
tert -부틸 4-(3-(벤조일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트 (43)
THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실레이트 (7.0 g, 28.64 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (8 mL, 57.29 mmol)을 실온에서 첨가했다. 5분 후, 벤조일 염화물 (3.66 mL, 31.51 mmol)을 0 ℃에서 불활성 분위기 하에서 적가했다. 첨가 후, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응을 물 (100 mL)으로 켄칭하고 아세트산에틸(3 X 250 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 43 (7.8 g)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (br t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.98 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); LCMS (M+H) = m/z 349.7 [M+H+]; 순도~83%.
실시예 78
3-(피페라진-1-일)프로필 벤조에이트 TFA 염 (44)
CH2Cl2 (80 mL) 중 화합물 43 (7.8 g)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 (10.3 mL, 134.48 mmol)을 0 ℃에서 불활성 분위기 하에서 적가했다. 첨가 후, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (3 X 100 mL)로 공-증류시켰다. 수득된 고형물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 분쇄하고, 여과하고 진공 하에서 건조시켜서 표제 44 (8.6 g)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 9.13 (br s, 2H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 - 2.94 (m, 10H), 2.16 - 1.96 (m, 2H); LCMS (M+H) = m/z 249.2 [M+H+]; 순도~98%.
반응식 37:
Figure pct00102
실시예 79
5-(4-(3-(벤조일옥시)프로필)피페라진-1-일설포닐)-2-에톡시벤조산 (45)
CH2Cl2 (60 mL) 중 화합물 44 (8.3 g, 31.43 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (26.5 mL, 188.63 mmol)을 실온에서 첨가했다. 첨가 후, CH2Cl2 (40 mL) 중 9 (8.57 g, 34.58 mmol)의 용액을 0 ℃에서 불활성 분위기 하에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 농축시키고 포화된 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 희석했다. 수득한 용액을 아세트산에틸 (100 mL)로 세정했다. 수용액을 그 다음, 포화된 시트르산 용액 (100 mL)로 중화하고 아세트산에틸(3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 45 (9.1 g, 60%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 12. 17 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 4H), 3.21 (br s, 4H), 2.92 (br s, 4H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.55 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 477.2 [M+H+]; 순도~97%.
반응식 38:
Figure pct00103
실시예 80
에틸 1-(5-(4-(3-(벤조일옥시)프로필)피페라진-1-일설포닐)-2-에톡시벤즈아미도)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실레이트 (46)
DMF (30 mL) 중 5-(4-(3-(벤조일옥시)프로필)피페라진-1-일설포닐)-2-에톡시벤조산 (45) (5.0 g, 10.50 mmol)의 교반 용액에, TBTU (6.74 g, 21.0 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (5.5 mL, 31.5 mmol)을 실온에서 첨가하고 20분 동안 교반했다. 이것에, 에틸 1-아미노-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1H-피롤-2-카복실레이트 (14) (2.50 g, 10.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응을 빙랭수 (100 mL)으로 켄칭하고 아세트산에틸(3 x 250 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을, 석유 에테르 중 30-50 % 아세트산에틸 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 46 (4.8 g, 65%)을 갈색 액체로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 10.43 (s, 1H; D2O 교환가능), 10.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.92 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.58 - 2.43 (m, 6H), 1.89 (td, J = 6.6, 13.2 Hz, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 5H), 1.33 - 1.20 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 697.9 [M+H+]; 순도~89%.
실시예 81
1-(2-에톡시-5-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일설포닐)벤즈아미도)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1 H -피롤-2-카복실산 (47)
메탄올 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 46 (2.8 g, 4.021 mmol)의 교반 용액에, NaOH (2.8 g, w/w)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 메탄올을 감압 하에서 농축했다. 수득된 수성 반응 용액을 수성 1N HCl 용액 (15 mL)을 사용하여 중화시켰다 (pH~7). 침전된 고형물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜서 47 (1.875 g, 82%)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.63 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (br t, J = 6.2 Hz, 2H+OH), 2.88 (br s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (br s, 4H), 2.31 (br t, J =7.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 565.8 [M+H+]; 순도~96%.
실시예 82
1-(2-에톡시-5-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일설포닐)벤즈아미도)-4-포르밀-3-메틸-5-프로필-1 H -피롤-2-카복사미드 (48)
DMF (15 mL) 중 47 (1.875 g, 3.32 mmol)의 교반 용액에, TBTU (2.135 g, 6.64 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.7 mL, 9.97 mmol)을 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반했다. 이것에, 염화암모늄 (356 mg, 6.64 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응을 물 (50 mL)으로 켄칭하고 아세트산에틸(3 × 75 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을, 디클로로메탄 중 4-8% 구배 메탄올을 용출물로서 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 48 (1.4 g, 74%)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.61 (s, 1H; D2O 교환가능), 10.05 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.66 (br s, 2H; D2O 교환가능), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 4H), 2.64 - 2.60 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 7H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 564.3 [M+H+]; 순도~95%.
실시예 83
2-(2-에톡시-5-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (49)
무수 에탄올 (8 mL) 중 48 (500 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 1M 수성 KOH 용액 (8 mL)을 첨가하고 100 ℃에서 밀봉 튜브에서 96시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고; 침전된 고형물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 49 (350 mg, 72%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 10.18 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.21 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 6H), 1.89 - 1.50 (m, 7H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 546.7 [M+H+]; 순도~91%.
실시예 84
( E )-2-(2-에톡시-5-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1an)
에탄올 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 49 (150 mg, 0.275 mmol)의 교반 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (47.8 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃로 가열했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고 디클로로메탄 용액 중 10% 메탄올 (3 X 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1an (62 mg, 40%)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.56 (br s, 1H; D2O 교환가능), 10.95 (br s, 1H; D2O 교환가능), 8.21 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H; D2O 교환가능), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.43 - 2.40 (m, 4H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 561.4 [M+H+]; 순도~95%.
반응식 39:
Figure pct00104
실시예 85
2-(5-(4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일설포닐)-2-에톡시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (50)
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(2-에톡시-5-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (49) (200 mg, 0.366 mmol)의 교반 용액에, SOCl2 (0.1 mL, 1.83 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (2 × 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물 50 (235 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다, 이것을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 직접 취했다. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 9.64 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 3.27 - 2.97 (m, 7H), 2.75 (s, 3H), 2.58 - 2.54 (m, 4H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 564.3 [M+H+]; 순도~94%.
실시예 86
3-(4-(4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-2-일)페닐설포닐)피페라진-1-일)프로필 니트레이트 (51)
DMF (3 mL) 중 8 (220 mg)의 교반된 용액에, AgNO3 (266 mg, 1.56 mmol) 및 NaI (58.5 mg, 0.39 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응을 그 다음, 60 ℃로 가열하고 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하고 아세트산에틸(3 X 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물 50을 얻었다.
주석: 동일한 반응을 2개의 배치 (100 mg + 200 mg)에서 수행하고 수득된 조 물질을 조합하고 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 9 (52 mg)을 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (M+H) = m/z 591.4 [M+H+]; 순도~97%.
실시예 87
( E )-3-(4-(4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-2-일)페닐설포닐)피페라진-1-일)프로필 니트레이트 (1ao)
에탄올 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 51 (50 mg, 0.084 mmol)의 교반 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.211 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 90 ℃로 가열했다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (2 mL)에 용해시키고 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (3 X 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 1ao (10 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.56 (br s, 1H; D2O 교환가능), 10.95 (s, 1H; D2O 교환가능), 8.21 (s, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.39 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.14 - 2.77 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.47 - 2.20 (m, 6H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.59 (td, J = 7.3, 14.7 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (M+H) = m/z 606.4 [M+H+]; 순도~95.8%.
반응식 40:
Figure pct00105
실시예 88
2-(2-에톡시-5-((4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필피롤로 [2,1- f ][1,2,4]트리아진-4(3 H )-온 (1ap)
반응 튜브에서, 2-(2-에톡시-5-((4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)설포닐) 페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (49) (150 mg, 0.275 mmol), 벤젠 (2.5 mL) 및 에틸렌 글리콜 (2.5 mL)을 충전하고 5분 동안 교반했다. 이것에, pTSA.H2O (75 mg, 0.399 mmol)을 첨가하고 반응 튜브를 캡핑했다. 반응 혼합물을 사전가열된 오일욕에서 140 ℃에서 침지시키고 16시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후 (TLC 및 LCMS 분석으로 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (20 mL)로 희석했다. 수득한 용액을 아세트산에틸(2 X 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 1ap (50 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.49 (br s, 1H; D2O 교환가능), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (br s, 1H; D2O 교환가능), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.61 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) = m/z 518.27, 순도~95.44%.
반응식 41:
Figure pct00106
실시예 89
(Z)-2-(1-((3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1aq)
1v (100 mg; 0.164 mmol)을 벤젠 (2 mL)에 환류 온도에서 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 반응을 그 다음, ~50 ℃로 냉각시키고 침전이 형성을 개시할 때까지 (~5 min)건조 HCl 가스로 퍼지했다. 침전이 관측된 후, 반응을 0 ℃로 냉각시키고 15분 동안 교반했다. 고형물을 여과하고, 벤젠 (0.5 mL), 석유 에테르 (0.5 mL)로 세정하고 진공 하에서 건조시켰다. 고형물을 디에틸 에테르 (8 mL)에서 취하고, 고형물이 완전히 용해될 때까지 사전-냉각된 2.6 M 수성 NaOH 용액 (~1.0 mL )을 0 ℃에서 첨가했다. 포화된 NH4Cl 용액 (~2.0 mL )을, 침전이 형성될 때까지 첨가하고, 1분 내에, 상기 용액에 다시 보냈다. 디에틸 에테르 층을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르 (2 X 8 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 조 생성물을 LCMS~66% 순도로 얻었다. 생성물을 역상 Prep HPLC (XBridge C18 칼럼; 아세토니트릴을 가지고 있는 10mM 수성 중탄산암모늄 용액)로 정제시켜 1aq (17.5 mg)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.38 (s, 1H; D2O 교환가능), 11.18 (br s, 1H, D2O 교환가능), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.52 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ES): m/z 605.5 [M+H+]; 순도~95%.
실시예 90
PDE5 검정
목적: 인간 혈소판으로부터 단리된 PDE5 효소를 이용하여 cGMP로부터 5'GMP의 형성 측정에 의해 정량화된 인간 포스포디에스테라제-5의 활성에 관한 본 발명의 화합물의 효과의 평가. 후자는 Masaaki I, Nishikawa M, FujiokaM, Miyahara M, Isaka N, Shiku H, Nakano T, Cell Signal (1996), 8(8):575-581에 의해 기재된 바와 같은 방법에 따라 영향받았다.
실험적 프로토콜: 시험 화합물, 즉 본 발명의 화합물, 참조 화합물 또는 물 (대조군)은 40 mM Tris/HCl (pH 7.8), 3 mM MgCl2, 1.4 mM DTT, 0.21% BSA, 200 mM NH4Cl, 1 μM cGMP 및 0.1 μCi [3H]cGMP를 함유하는 완충액에다. 그 후에, 상기 반응은 효소의 첨가에 의해 개시되고 혼합물은 60분 동안 22°C에서 인큐베이션된다.
기저 대조군 측정을 위하여, 효소는 반응 혼합물로부터 생략된다. 인큐베이션 이후 SPA 비드는 첨가된다. 진탕하에 22°C에서 20분 후, [3H]5'GMP의 양은 섬광 계수기 (Topcount, Packard)로 정량화된다.
표 1에서 보여진 이 결과는 대조군 효소 활성의 퍼센트 억제로서 표현된다. 표준 억제성 참조 화합물은, 그의 IC50 값이 계산되는 억제 곡선을 수득하기 위해 몇 개의 농도에서 각각의 실험으로 시험되는, 디파이리다몰이다.
표 1에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 cGMP-특이적 PDE5의 강력한 및 선택적 억제제이다.
Figure pct00107
실시예 91
인간 폐 동맥 평활근 세포 (hPASMC)에서 cGMP의 측정
인간 폐 동맥 평활근 세포 (hPASMC)는 CloneticsTM Lonza (Lonza, 참조 번호 CC-2581)로부터 구매되었고 5% CO2내 37ºC 에 CloneticsTM 평활근 성장 배지 (Clonetics? SmGM?-2 with BulletKit? 성장 인자 보충물 (Lonza, 참조 번호 CC-3182)에서 배양되었다. 배양 배지는 각각의 48 시간 대체되었다. 세포는 75cm2 배양판에서 성장되었다.
실험 48시간 전에, 세포는 트립신화되었고 (Trypsin Kit One ReagentPack? (CC-5034), Lonza) 10000 세포/웰로 콜라겐 I로 사전코팅된 96 웰 플레이트에서 플레이팅되었다. 실험 24시간 전에 배양 배지는 혈청-감소된 (0.5% FBS) 배지에 의해 대체되었다. 실험 직전에, 배지는 교환되었고 hPASMC는 (1x10-12M (1pM) - 1x10-7M (100nM)의 농도로) 본 발명 화합물 1v, (1x10-16M (0.1fM) - 1x10-7M (100nM)의 농도로) 본 발명 화합물 1r, (1x10-10M (0.1nM) - 1x10-7M (100nM)의 농도로) 참조 PDE5 억제제 실데나필 또는 비히클 (0.1% DMSO)의 존재하에 15 또는 30분 동안 인큐베이션되었다.
세포내 cGMP의 측정은 제조자의 지침에 따라 Amersham cGMP EIA 시스템 (GE Healthcare, RPN226)을 이용하여 수행되었다. 검정은 2 fmol cGMP / 웰의 감수성을 갖는다. 간단히, 인큐베이션은 Amersham의 세포용해 완충액 1 첨가에 의해 종료되었고 세포는 완전한 용해를 확보하기 위해 진탕하에 10분 동안 방치되었다. 샘플내 cGMP는 그 다음 트리에틸아민 및 아세트산 무수물을 이용하여 아세틸화되었고 경쟁적 ELISA에 의해 결정되었다. ELISA는 사전-코팅된 96 웰 MTP에 고정된 cGMP 특이적 항혈청에서 제한된 결합 부위용 페록시다아제-표지된 cGMP 콘주게이트와 세포 배양 용해물내 아세틸화된 cGMP 사이 경쟁에 기반된다. cGMP는 표준 곡선에 기반하여 결정되었다. 결과는 3중으로 3 독립적인 실험으로부터 평균 +/- SE로서 104 세포내 fmol cGMP로서 표현되었다 (도 1A, 도 1B, 도 1C). 놀랍게도, 본 발명 화합물 1v 및 1r, 및 특히 1r은 참조 억제제 실데나필과 비교된 경우 상당히 더 높은 활성을 보여준다.
실시예 92
랫트 대동맥 고리에 관한 아이소메트릭 장력 연구.
동물
Harland (바르셀로나)로부터 총 131 숫컷 11-주령 스프래그-다우리 랫트는 사용되었다. 연구는 Guidefor the Care and Use of Laboratory Animals (1996)에 따랐다. 순응 1 주후, 랫트는 마취되었다. 마취의 적절한 깊이는 다리 굴곡근 반응 및 눈꺼풀 반사반응의 부재에 의해 결정되었다. 그 다음, 가슴은 정중선 절개에 의해 빠르게 개방되었고, 랫트는 심장 절단 및 방혈에 의해 희생되었다. 대동맥은 내피 손상 없이 빠르게 제거되었고 크랩 용액으로 채워진 비이커에 두었고 95% O2 / 5% CO2로 포말화되었다.
단리된 기관의 제조
랫트 대동맥 고리: 온전한 내피
간단히 말해서, 3- 내지 4-mm 흉부 대동맥 고리는 (mM) NaCl 118.0, KCl 4.7, CaCl2 1.9, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, NaHCO3 25.0 및 글루코스 5.0을 가진 크랩 용액을 함유하는 별도의 5-ml 장기 수조에 실장되었고 37°C에서 유지되었고 95% O2 / 5% CO2 (Klein T, Eltze M, Grebe T, Hatzelmann A, Kφmhoff M (2007). 셀레콕십은 기니아-피그 관상동맥 및 랫트 대동맥 고리를를 팽창시키고 PDE5 억제에 의한 NO/cGMP 신호전달을 증폭시킨다. Cardiovasc Res 75: 390-7)로 포말화되었다. 인도메타신 (1 μM)은 염수 용액에 첨가되었다.
조직은, 1-1.5 g의 정지 장력까지 신장된, 힘 변위 변환기에 부착되었다. 다음으로, 제제의 내피 완전성은 페닐에프린 (PE, 300 nM, 그의 최대 효과의 80-90%에 대응)으로 사전수축된 용기에서 아세틸콜린 (ACh, 1 μM)에 반응성을 증명함으로써 결정되었다. 300 nM PE로 달성된 장력의 1μM ACh에 의한 완화는 60% 초과이었고, 제제는 적격성이었다. 적격성 환은 그 다음 몇 번 세정되어 기준선 수준으로 장력을 회복하였다. 이러한 절차 이후, 제제는 페닐에프린 (300 nM)의 신규한 단일 농도로 수축 전에 60분 동안 평형화하게 되었다.
랫트 대동맥 고리: 기계적으로 제거된 내피
일부 실험에서, 흉부 대동맥의 전장은 1.5 mm 유리 막대로 내강 표면을 부드럽게 스크레이핑함으로써 내피 층이 기능적으로 벗겨졌다. 조직은, 1-1.5 g의 정지 장력까지 신장된, 힘 변위 변환기에 부착되었다. 다음으로, 내피의 부재는 PE (300 nM)으로 사전수축된 용기에서 아세틸콜린 (1 μM)에 손상된 반응성을 증명함으로써 확인되었다. 환은 그 다음 몇 번 세정되어 기준선 수준으로 장력을 회복하였다. 이러한 반응 이후 제제는 페닐에프린 (300 nM; 그의 자체 최대 효과의 EC80-90)의 신규한 단일 농도로 수축 전에 60분 동안 평형화하게 되었다.
랫트 대동맥 고리: 고 글루코스 다음 내피 기능이상
간단히 말해서, 3- 내지 4-mm 흉부 대동맥 고리는 (mM) NaCl 118.0, KCl 4.7, CaCl2 1.9, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, NaHCO3 25.0 및 글루코스 5.0을 가진 크랩 용액을 함유하는 별도의 5-ml 장기 수조에 실장되엇고, 37°C에서 유지되었고 95% O2 / 5% CO2로 포말화되었다 [1]. 인도메타신 (1 μM)은 염수 용액에 첨가되었다. 조직은, 1-1.5 g의 정지 장력까지 신장된, 힘 변위 변환기에 부착되었다. 다음으로, 제제의 내피 완전성은 PE (300 nM)으로 사전수축된 용기에서 아세틸콜린 (1 μM)에 반응성을 증명함으로써 결정되었다. 300 nM을 가진 장력으로부터 1μM ACh까지 적어도 60% 완화를 가진 용기만이 적격성이었다.
적격성 환은 세정되었고 몇 번 평형화되어 (mM) NaCl 118.0, KCl 4.7, CaCl2 1.9, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, NaHCO3 25.0 및 글루코스 25.0을 가진 크랩 용액으로 기준선 수준으로 장력을 회복하였고 37°C, 95% O2 / 5%CO2에서 유지되었다. 제제는 PE (300 nM)의 신규한 단일 농도로 수축 전에 고 글루코스 (25 mM)를 가진 크랩에서 60분 동안 평형화하게 되었다. 실험적 프로토콜은 변형과 함께 이전에 기재되었다 (Dhar I, Dhar A, WuL, Desai K (2012). 아르기닌은 메틸글리옥살- 및 고 글루코스-유도된 내피 기능이상 그리고 내피 질산-옥사이드 합성효소-독립적 기전에 의한 산화 스트레스를 약화시킨다. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204).
설계 - 농도 의존적 완화 곡선 - 누적 프로토콜
실험의 제1 세트에서, 실데나필 (참조), 1r, 또는 1v용 농도-반응 곡선 (1 pM - 1 μM)은, N-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르 (L-NAME 100 μM) 또는 고 글루코스 (25 mM)를 가진 크랩의 존재하에, 내피-온전한 또는 -벗겨진 제제에서 작제되었다. 시험 및 참조 화합물 (실데나필, 1r 또는 1v)에 의해 유도된 완화에서 NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르 (L-NAME)의 영향이 평가된 경우, L-NAME은 PE에 30분 전 제제에 첨가되었다. PE 유도된 장력의 안정기에서 화합물 (실데나필, 1r 또는 1v)는 최대 완화가 달성된 때까지 배쓰에 누적으로 첨가되었다 (30분 / 농도). 마지막으로, 동맥환의 최대 완화를 수득하기 위해, 나트륨 니트로프루시드 (0.1 mM)은 첨가되었다.
완화의 양 (평균±SEM으로서 퍼센트 값)은 페닐에프린으로 달성된 장력 (안정기) 로부터 퍼센트 완화로서 정량화되었다.
약물
화합물은 10mM 농도에서 DMSO (100%)에 용해되었고 -20℃에서 분취액으로 저장되었다. 희석은 각각의 실험 직전에 수행되었고 DMSO 농도는 모든 인큐베이션에서 0.1%로 유지되었다.
결과의 분석
데이터는 평균±표준오차로서 나타낸다. 결과의 통계적 분석은 어느 한쪽 매개변수 또는 비-매개변수 (크루스칼-왈리스)의 변동의 분석 (ANOVA), 그 다음 적절하게 본페로니 시험 또는 던 시험에 의해 수행되었다 (GraphPad Software Inc, San Diego, CA, USA). 유의성은 P<0.05인 경우 허용되었다. 비-선형 회귀는 GraphPad Software로 수행되었다). 결과는 각각의 측정 지점에 대하여 비히클 대조군 (0.1% DMSO)에 관련된다.
결과
도 2는, 산화질소 합성효소 억제제 L-NAME의 존재하에 (도 2C) 그리고 내피의 부재하에 (도 2D), 랫트 대동맥 고리가 고 (25mM) 글루코스에 사전-노출된 경우 (도 2B), 온전한 내피를 가진 페닐에프린 (PE, 300 nM) 사전수축된 랫트 대동맥 고리의 농도-의존적 완화를 보여준다 (도 2A).
온전한 내피 (도 2A)로 본 발명 화합물 1v 및 1r은 실데나필보다 더 강하고 효과적이다. 1v 의 PDE5를 억제시키는 효력이 표 1에서 나타낸 바와 같이 1r 에 대한 것보다 40-배 더 높았어도 1v가 거의 강력하고 효과적이라는 것이 주목할만 하다. 이들 발견은 노출 기간의 과정에서, 1v가 그의 NO 방출 다음 1r로 부분적으로 전환되었다는 것을 나타낼 수 있다.
고 글루코스 (25mM)로 랫트 대동맥 고리의 사전-노출은 내피 산화질소 생성에서 손실 때문에 고혈당증-유도된 내피 기능이상의 병태를 따라한다고 기재된다 (Dhar I, Dhar A, WuL, Desai K (2012). 아르기닌은 메틸글리옥살- 및 고 글루코스-유도된 내피 기능이상 그리고 내피 질산-옥사이드 합성효소-독립적 기전에 의한 산화 스트레스를 약화시킨다. J Pharmacol Exp Ther 342: 196-204). 도 2B는 이들 병태하에 1v가 1r보다 명확히 더 강하고 유효하였다는 것을 보여준다. 후자의 경우에서, 더 낮은 효력 및 효능은 아마도 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 생산하는 cGMP의 덜한 활성화를 초래하는 내피 세포로부터 산화질소의 손실 다음이다. 그에 반해서, 1r과 비교된 경우 추가의 ONO2 기를 포함하는 1v의 우월성은 PDE5 억제를 수반하는 NO 방출에 기인한다고 생각된다. 이들 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제 예컨대 1v는 당뇨 환자의 치료에 고도로 유익하다고 생각된다. 이러한 이론 및 언급에 의해 구속됨 없이, 일단 대동맥 평활근 세포에서, 1v가 더 강한 PDE5 억제제 1r 및 산화질소에 효소 / 비-효소 과정에 의해 `생-활성화된다`고 생각된다. 이러한 산화질소는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 절충된 활성을 회복하고 첨가식 이상으로 PDE5 억제제와 상호작용한다. 이러한 언급은 내피 산화질소 생성이 NOS 억제제 L-NAME에 의해 (도 2C) 또는 내피의 기계적 제거 이후 (도 2D) 차단되는 경우의 조건하에 확인된다. 온전한 내피와 비교하여 순수한 PDE5 억제제 1r의 효력 및 효능은 크게 손상되는 한편 NO-방출 PDE5 억제제 1v는 우수하다. 도 3은 도 2에 나타난 데이터의 비-선형 회귀 분석을 보여준다.
40% 완화가 달성된 효력 (EC50), 효능 (Emax) 및 농도는 표 2에서 요약된다.
Figure pct00108
EC50 및 Emax에 기반하여, 실데나필과 비교된 경우 1v는 (i) 온전한 내피를 가진 실험내 PE-사전수축된 랫트 대동맥 고리의 약 17-배 더 강한 완화를 발휘하였고, (ii) 내피의 부재하에 PE 사전수축된 랫트 대동맥 고리의 완화에서 약 95-배 더 강한 및 더 유효한 것을 드러냈고, (iii) L-NAME의 존재하에 PE 사전수축된 랫트 대동맥 고리의 완화에서 약 22-배 더 강한 및 더 유효한 것이었고, (iv) 가장 중요하게, 온전한 내피를 가진 PE 사전수축된 그러나 실험이 시작되기 앞서 60분 동안 고 (25mM) 글루코스에 사전-노출된 랫트 대동맥 고리의 완화를 발휘하기 위해 약 110-배 더 강한 및 더 유효한 것을 드러냈다. 따라서, 참조 PDE5 억제제 실데나필과 관련하여, 본 발명 NO 방출 PDE5 억제제 1v는 약 24-배, >130-배, 68-배, 1250-배 더 낮은 농도, 각각에서 (i) 온전한 내피를 가진, (ii) 내피 없이, (iii) L-NAME을 가진, (iv) 고 글루코스를 가진 PE 사전수축된 랫트 대동맥 고리에서 40% 완화를 달성하였다.
집합적으로, 이들 데이터는, 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화시키기 위해 그리고 PDE5를 억제시키기 위해, 1v, 또는 본 발명의 PDE5 억제제를 함유하는 대응 니트레이트-에스테르에 대하여 예시된 및 설계된 바와 같이 본 발명의 신규한 및 본 발명 바람직한 이중 약리학 접근법을 강하게 지지한다. 그와 같은 바람직한 이중 약리학 접근법은, 특히, 내피 기능이상의 병태에서 그리고 내피 세포로부터 내인성 NO 생성이 손상된 경우 PDE5 억제제 단독을 능가한다.

Claims (15)

  1. 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00109

    식 중,
    R1은 C1-C3알킬 (이는 F로 선택적으로 치환됨), C3-C6사이클로알킬, C1-C3알콕시이고;
    X는 결합 또는 C1-C3알킬렌 (이는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
    R2는 H, OH, ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고;
    R3은 C1-C6알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬; C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이고;
    R4는 C1-C6알킬 (이는 C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬이고;
    R5는 H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이고;
    R6은 H 또는 C1-C3알킬이고;
    R7은 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬 (이는 페닐, 벤질 또는 복소환형 고리로 치환됨)이고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 복소환형 고리는 C1-C3알킬, F에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R8은 H, CH3 또는 C2H5이고;
    R9는 H, C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
    R10 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;
    R12은 C1-C3 알킬 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH로 선택적으로 치환됨), COOC1-C3알킬, C1-C3알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬이고;
    R13 및 R14 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2, COOH로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬이거나; 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 여기서 바람직하게는 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 R15로 선택적으로 치환되고;
    R15은 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환된 테트라졸기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; 또는 F로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고;
    R16은 H, 또는 C1-C4알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨), NR17R18, 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고, 그리고 여기서 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤, 및 이미다졸로부터 선택되고, 여기서 질소 원자는 C1-C4 알킬에 직접적으로 결합되고;
    R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고;
    R19는 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환된 C1-C4알킬; C3-C6사이클로알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 C1-C3알킬인, 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R3은 C1-C4알킬 (이는 F, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C4알케닐인, 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-C4알킬 (이는 C3-C6사이클로알킬, C1-C3알콕시, F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환됨); C2-C4알케닐인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    R13 및 R14 이들이 부착된 질소 원자와 함께 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이사이클로-[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이사이클로[3,3,0]옥탄으로부터 선택되되, 상기 복소환형 고리는 R15로 선택적으로 치환되고;
    R15은 C1-C4알킬 (이는 할로겐, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환됨), C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19이고;
    R16은 H, 또는 C1-C4알킬이되, 이는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고;
    R17 및 R18 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이되, 이는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되고;
    R19는 C1-C4알킬이되, 이는 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    X-R2는 C1-C3알킬렌 (이는 OH, ONO, ONO2, CN, C(O)OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2알콕시, C(O)OC1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CHO, OC(O)H, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9;
    C(O)OC1-C3알킬, CHO, C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2를 나타내고, 여기서 바람직하게는 상기 R8은 H 또는 CH3이고, 그리고 또 추가로, 바람직하게는 상기 R6은 H 또는 CH3인, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    (E)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1a);
    2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1b);
    (2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메틸 아세테이트 (1c);
    2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복실산 (1d);
    N-(벤질옥시)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드 (1e);
    메틸 2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복실레이트 (1f);
    2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-N-하이드록시-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드 (1g);
    2-((2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메톡시)아세트산 (1h);
    2-((2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)메톡시)-N-하이드록시-N-메틸아세트아미드 (1i);
    2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1j);
    6-(1,3-디하이드록시프로필)-2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐) 페닐)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1k);
    5-메틸-2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1l);
    2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1m);
    2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1n);
    (E)-5-메틸-2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-메틸 옥심 (1o);
    2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1p);
    2-(1-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1q);
    (E)-2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1r);
    에틸-3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-하이드록시프로파노에이트 (1s);
    3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-N,3-디하이드록시프로판아미드 (1t);
    3-(2-(2-에톡시-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-하이드록시프로판니트릴 (1u);
    (E)-2-(1-((3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1v);
    2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1w);
    (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1x);
    2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-메틸옥심 (1y);
    (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-(2-하이드록시에틸) 옥심 (1z);
    2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 (1aa);
    (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1ab);
    (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-메틸 옥심 (1ac);
    (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 O-(2-하이드록시에틸) 옥심 (1ad);
    2-(4-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ae);
    (E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1af);
    2-(4-((4-에톡시-3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ag);
    (E)-2-(4-((4-에톡시-3-(5-에틸-6-((하이드록시이미노)메틸)-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ah);
    (E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-((메톡시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ai);
    (E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-(((2-하이드록시에톡시)이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트 (1ak);
    (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1al);
    (E)-2-(1-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1am);
    (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1an);
    (E)-3-(4-((4-에톡시-3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)프로필 니트레이트 (1ao);
    2-(2-에톡시-5-((4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)설포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1ap); 및
    (Z)-2-(1-((3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1aq).
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    (E)-2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카브알데하이드 옥심 (1r); 및
    (E)-2-(1-((3-(6-((하이드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)에틸 니트레이트 (1v);
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE-5의 억제에 의해 경감된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 식 I의 화합물, 또는 청구항 9의 약제학적 조성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 질환은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적 조성물: 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨 발, 당뇨 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 증후군 질환, 남성 발기 부전, 암컷 성적 기능이상, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐 동맥 고혈압; 안정적인, 불안정한 및 변이체 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심장기능상실, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성의 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전을 특징으로 하는 질환으로서, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨 발, 당뇨 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐 동맥 고혈압, 남성 발기 부전으로부터 선택되고, 그리고 여기서 또 추가로, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨 발, 당뇨 발 궤양, 다리 궤양 및 당뇨병성 신경병증으로부터 선택되는 질환.
  12. 식 IV의 화합물:
    Figure pct00110

    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5는 청구항 1 내지 8 중 임의의 한 항에서 식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  13. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00111

    하기의 단계들을 포함하는 방법:
    (a) 비양성자성 또는 양성자성 용매에서 식 II의 화합물을 식 III의 벤조산 유도체와 반응시켜 식 IV의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00112

    (b) 상기 식 IV의 화합물을 고리화하여 식 I의 화합물을 얻는 단계,
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 청구항 1 내지 8 중 임의의 한 항에서 식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  14. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00113

    하기의 단계들을 포함하는 방법:
    (a) 식 VI의 화합물을 식 VIA의 벤조일 염화물 유도체와 반응시켜 식 VII의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00114

    (b) 상기 에스테르 식 VII의 화합물을 식 VIII의 산 유도체로 가수분해하는 단계
    Figure pct00115

    (c) 상기 식 VIII의 화합물을 아미노화하여 식 IV의 화합물을 얻는 단계
    Figure pct00116

    (d) 상기 식 IV의 화합물을 고리화하여 식 I의 화합물을 얻는 단계,
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 청구항 1 내지 8 중 임의의 한 항에서 식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; 그리고
    여기서 R'은 C1-C4 알킬, 벤질, 4-알콕시벤질이다.
  15. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00117

    식 IA의 화합물을 전환시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00118

    식 중, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 청구항 1 내지 8 중 임의의 한 항에서 식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
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