NO151410B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-klorethyl)-n-nitrosourea-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-klorethyl)-n-nitrosourea-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO151410B NO151410B NO771804A NO771804A NO151410B NO 151410 B NO151410 B NO 151410B NO 771804 A NO771804 A NO 771804A NO 771804 A NO771804 A NO 771804A NO 151410 B NO151410 B NO 151410B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- chloroethyl
- preparation
- compound
- nitrosourea
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea Chemical class NC(=O)N(N=O)CCCl NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- VQVHVJMFEBRIPO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-diazo-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N=[N+]=[N-] VQVHVJMFEBRIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosourea Chemical compound OCCNC(=O)N(N=O)CCCl YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- -1 urea compound Chemical class 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 5
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWFHTEWTXYUKGE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-diazourea Chemical compound ClCCNC(=O)N=[N+]=[N-] GWFHTEWTXYUKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical class [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- BLNJZMQZYXWQGM-UHFFFAOYSA-N carbamoyl azide Chemical compound NC(=O)N=[N+]=[N-] BLNJZMQZYXWQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- SZRUDGOANPYZEE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1-nitrosourea Chemical compound OCCCNC(=O)N(N=O)CCCl SZRUDGOANPYZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWPVZHSICVXGGP-UHFFFAOYSA-N 1-diazo-3-nitrosourea Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)NN=O TWPVZHSICVXGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQWOICMDIEAOK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC(=O)N(N=O)CCCl DXQWOICMDIEAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical group NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001289435 Astragalus brachycalyx Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
For behandling av flere eksperimentelle og kliniske svulster har man med hell brukt enkelte 1-(2-klorethyl)-1-nitrosoureaforbindelser, særlig 1,3-bis-(2-klorethyl)-1-nitrosourea (BCNU) som kjemoterapeutiske midler (Adv. in Cancer Res. 16, 237 -332 (1972)). Det finnes tallrike.undersøkelser over slike for-bindelsers virkningsmekanisme og kjemoterapeutiske virkning og man er kommet frem til at toksisiteten sannsynligvis i høyere grad skyldes den carbamoylerende virkning fra spaltningsproduk-tene (Wheeler et al, Cancer Res. 34, 194 - 200 (1974)). Imidlertid vet man lite om de biologiske virkninger av de alkylerings-og carbamoyleringsmidler som dannes ved dekomponering av utgangs-molekylet in vivo og in vitro.
Derved er det et stort behov for fremstilling av analo-ge forbindelser til de kjente nitrosoureaforbindelser for å på-virke deres kjemoterapeutiske virkning, f.eks. toksisiteten eller anti-tumorvirkningen selv, men også forbindelsenes oppløselighet i vann eller i vevsvæsker.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av terapeutisk aktive N-(2-klorethyl)-fli-ni trosourea-f orbindelser av generell formel:
R-NHCON(NO)CH2-CH2-Cl
hvori R er "(CH^-R<1> hvori R1 er -NHCON (NO) CH^CI^Cl, -OH, OS02-R2 hvor R<2> er lavere alkyl, eller R1 er CONH2, og n er et helt tall fra 1 til 10.
Ved fremstilling av usymmetriske 1,3-disubstituerte N-nitrosoureaer er den selektive nitrosering av et be-stemt nitrogenatom i ureaforbindelsen av avgjørende betydning, f.eks. av det nitrogenatom som bærer 2-klorethylgruppen når det gjelder asymmetrisk substituerte homologe av BNCU. Det har vist seg at nitrosering i ufortynnet maursyre (Johnston et al, J.Med. Chem. 9, 892 - 911 (1966)) gir som resultat at dannelsen av l-(2-klorethyl)-l-nitrosoforbindelser bare er begunstiget når substi-tuentenes geometri i 3-stilling muliggjør eller tillater en ste-risk kontroll og styrer nitrosogruppen i den ønskede stilling. Den selektive nitrosering er imidlertid ikke mulig når ingen slike steriske kontrollmuligheter foreligger.
Man fant nå at den selektive nitrosering kan utføres enkelt og tilforlatelig når man som utgangsstoff for fremstill-ingen av disubstituerte nitrosoureaforbindelser bruker et N-substituert-alkyl-N-nitrosocarbamoylazid av typen N-halogenalkyl-N-nitrosocarbamoylazid slik som N-(2-klorethyl)-forbindelsen. Denne kan på sin side lett i ett trinn og uten bruk av pyridin dannes fra det tilsvarende carbamoylazid som igjen kan frem-stilles ved omsetning av det tilsvarende isocyanat med aktivert natriumazid, mens derimot Heiv. Chim. Acta. bind 52, Fase. 8
(1969), nr. 255 samt bind 57, Fase. 8 (1974), nr. 289, beskriver den kjente syntese av N-alkyl-N-nitrosocarbamoylazider og N-(2-fluorethyl)-forbindelsen først ved å fremstille kloridet og derfra azidet under anvendelse av pyridin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at N-(2-klorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid omsettes med en forbindelse av generell formel R-NH2 hvori R er som ovenfor definert.
De nye forbindelser utviser en utpreget kjemoterapeutisk aktivitet. Særlig foretrukket er forbindelsen 1-(2-hydroxy-ethyl)-3-(2-klorethyl)-3-nitrosourea.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremst illing av utgangsmateriale
a) Fremstilling av 2- klorethylcarbamoylazid
En oppløsning av 2-klorethylisocyanat (0,2 mol) i 100
ml benzen ble langsomt tilsatt en omrørt oppløsning av aktivert natriumazid (0,2 mol) i 100 ml saltsyre (13 %), som ble holdt ved 0° C. Den tofasige reaksjonsblanding ble rørt i 4 timer ved 0° C og deretter ble vannfasen fjernet. 2-klorethylcarbamoylazid ble utkrystallisert fra benzen/petrolether som hvite nåler. Utbytte: 88 %, sm.p.: 4 9,6 - 50,2° C, NMR (CDC13-TMS): 6 = 3,4 - 3,9 ppm 4H, CH2-CH2-C1); 6,12 ppm (br, s, 1H, NH). MS (14 ev): m/e 148 (M<+>), m/e 106 (M-N3)<+>, m/e 105 (M-HN3)<+> = basistopp. Intensitetsforholdet mellom m/e 148/ m/e 150 er typisk for en monoklorert forbindelse.
b) Fremstilling av N-j^-klore^vljj^rat^
Nitrogentetroxyd (0,3 mol) ble langsomt tilsatt en sus-pensjon av vannfri natriumacetat (0,6 mol) i 300 ml tetraklorcar-bon ved -10° C. Etter oppvarming ved 0° C ble 2-klorethylcarbamoylazid (0,2 mol) langsomt tilsatt til oppløsningen med en spa-tel under røring. Det ble dannet et hvitt bunnfall (AcOH).
Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen heldt ut i isvann.
Den fraskilte organiske fase ble ekstrahert med to ganger 50 ml kald NaHCO-j-oppløsning (1 molar) og derpå med 2 x 50 ml iskald NaCl-mettet vann til nøytralitet. Den ble tørket over vannfri natriumsulfat. Det ble ikke gjort forsøk på å isolere N-(2-klor-ethyl) -N-nitrosocarbamoylazidet siden dette kan være eksplosivt. NMR-spektroskopisk undersøkelse av CCl^-oppløsningen (egenrefe-ranse TMS) viste fullstendig mangel på NH-signal og et mønster som er typisk for A2B2_systemet for den nitroserte 2-klorethyl-amingruppe: 6 = 3,50 ppm (t, 2H, -CH2-N-NO), 4,15 ppm (t, 2H, CI-CH2-)- Oppløsningen bør såvidt mulig holdes kald og for eksempel lavkjølt siden den ved henstand ved værelsetemperatur vil miste upfield-pseudotripletten etterhvert og samtidig danne en ny pseudotriplett hvis middelpunkt ligger på 6 = 4,87 ppm. Denne spektralforandring som var avsluttet etter. 48 timer kan eventuelt skyldes en temperaturforårsaket omleiring som sannsynligvis går via 1,3-acylvandring til diazoesteren av azidocarbon-syre. Hvis oppløsningen holdes på -30°C, opptrer ikke dette fenomen.
Eksempel 1
Fremstilling av 1,1•-(polymethylen)-bis-3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureaforbindelser ( forbindelsene 1 - 5 i tabell I) : Ca. 0,2 mol N-(2-klorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid i CC14 ble fortynnet med samme volum (150 ml) kald (0° C) n-pentan (utbytte av N-nitrosocarbamoylazid ved nitrosering av carbamoyl-azidet ble antatt kvantitativt). Et diamin (0,2 mol) oppløst i kald CCl4/n-pentan, ble tilsatt dråpevis under røring i isbad. Etter 3 timer ble det dannede gule bunnfall filtrert fra og vasket flere ganger med benzen/pentan (1:1). Forbindelsen ble oppløst i aceton og acetonoppløsningen heldt ut på 10 ganger så stort volum
iskald 0,1 H2S04. Bunnfallet ble filtrert fra og igjen oppløst i aceton. Acetonoppløsningen ble heldt ut i 10 ganger vannvolumet, og bunnfallet filtrert på nytt. Man gjentok denne prosess til vaskevannet var nøytralt. Ettet tørking i vakuumeksikator over CaCl2 ble nitrosoureaforbindelsen krystallisert fra methylformiat/ isopropanol (1:1).
De fysikalske data for forbindelsene er angitt i den vedlagte tabell I under 1 til 5.
Eksempel 2
Fremstilling av 1-(w-hydroxyalkyl)-3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureaforbindelser ( forbindelser 6 - 8 i tabell I) : En oppløsning av ca. 0,2 mol N-(2-klorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid i CCl^ ble fortynnet med 100 ml kald isopropanol og CC14 fjernet i vakuum ved 0° C. Deretter ble en egnet aminoalko-hol (0,3 mol) oppløst i 50 ml isopropanol og tilsatt dråpevis til isopropanoloppløsningen under omrøring ved -5° C. Man fortsatte reaksjonen til det ikke kunne påvises uomsatt N-(2-klorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid (ved tynnskiktskromatografi). Dette kre-vet 4 timer for 1-(2-hydroxyethyl)-3-(2-klorethyl)-3-nitroso-urea (6) og opp til omkring 12 timer for 1-(3-hydroxypropyl)-3-(2-klorethyl)-3-nitrosourea (7). Etter avsluttet omsetning ble det tilsatt et likt volum kald ln H2S04 og den sure oppløsning ekstrahert med ethylformiat. Ethylformiatfasen ble vasket til nøytralitet med vann og vaskevannet reekstrahert. De samlede organiske faser ble tørket på Na2S04 og inndampet. Den rene forbindelse 6 ble utkrystallisert i form av lysegule nåler fra ethylformiat/n-pentan i fryseskap og tørket i vakuum.. De andre to hydroxyalkylnitrosoureaforbindelser (7, 8) kunne ikke krystal-liseres ut. De ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel (oppløsningsmiddel: aceton/n-pentan/benzen 1:1:1). Ved fjerning av oppløsningsmidlene i vakuum ved 0° C ble disse flyktige nitro-soureaf orbindelser frysetørket ved -10° C (24 timer).
Eksempel 3
Fremstilling av methansulfonsyreestere ut fra 1- (oi-hydroxyalkyl) - 3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureaforbindelser, som eksempel: l-(2-methansulfonyloxyethyl)-3-(2-klorethyl)-3-nitrosourea (forbindelser 9 fra tabell I): 0,06 mol 1-(2-hydroxyethyl)-3-(2-klorethyl)-3-nitroso-urea ble oppløst i 50 ml pyridin friskt destillert over KOH. Ved -5° C ble 0,13 mol methansulfonylklorid tildryppet i løpet av 3 timer i 40 ml pyridin. Blandingen ble hensatt over natten ved 0° C. Derpå ble det tilsatt under isavkjøling 60 ml isvann, av-kjølt til -10° C og blandingen langsomt surgjort med HC1. Derpå ble blandingen utrystet med ethylformiat, ethylformiatfasen ble tørket over Na2S04, inndampet og tilsatt omtrent samme volum n-pentan. Methansulfonsyreesteren krystalliserte i fryserommet (-10° C) og ble omkrystallisert fra ethylformiat/n-pentan. Forbindelsen var tynnskiktkromatografisk enhetlig, resultatene fra elementæranalysen lå innenfor + 0,4 % av teoretisk.. Molar absorpsjon i UV, typisk infrarød absorpsjon og NMR-spektrum bekrefter enhetlighet og struktur.
Utbytte: 73 %, Sm.p. 59 - 61° C.
Denne forbindelse er av særlig interesse fordi den er oppbygget av to forskjellige molekylhalvparter av to kliniske cytostatika, nemlig BCNU og 1,4-bis-[methansulfonyloxy]-butan med formel [CH3-S02-0-CH2-eH2]2 ("Myleran").
Resultatet fra dyreforsøk viste en utmerket virkning ved autoctont, DMBA-indusert manna-carcinom hos rotte idet virkningen tydelig overstiger virkningen av det klinisk hyppig benyttede chemotherapeuticum "Adriamycin".
Resultater fra dyreforsøk viser lignende virkning som fra BCNU mot subcutant Walker Carcinosarkom, men forbindelsen kan brukes i vann i motsetning til BCNU på grunn av bedre vannopp-løselighet.
Ved autoctont DMBA-indusert mamma-carcinom hos rotter viser forbindelsen bedre virkning enn Adriamycin og BCNU. Dess-uten viser forbindelsen til forskjell fra BCNU ingen sentoksiske virkninger.
R betegner for bis-forbindelsene 1 - 5 en polymethylen-gruppe med fortrinnsvis 2-6 carbonatomer, i forbindelse med 6 - 8 en w-hydroxyalkylrest med 2-4 carbonatomer, i forbindelse 9 en 2-methansulfonyloxyethylrest og i forbindelse 10 en aceta-midrest. De fysikalske data er angitt i den vedlagte tabell I som nr. 6 - 10.
Alle syntetiserte forbindelser var homogene ifølge tynnskiktskromatografi (TLC)-analyse (silicagelskiver, oppløs-ningsmiddel aceton/n-pentan/benzen 1:1:1). Resultatene av elementæranalysen lå innenfor +0,4 % av teoretisk, med unntak av de fly-tende forbindelser 7 og 8 som muligens var for ustabile for ele-mentæranalyse. Imidlertid stemmer også her den molare absorpsjon i UV- og IR-absorpsjon med fra N-nitrosoureidogruppe overens med absorpsjonen for andre kjente N-nitrosoureaforbindelser. NMR-spekteret bekreftet også forbindelsenes struktur og renhet.
For prøving av brukbarheten sammenlignet man forbindelsen 6 med BCNU med hensyn på kjemoterapeutisk virkning mot rotte-leukemi L 5222 og s.c. Walker carcinosarcoma.. Resultatene er sammenfattet i tabell II. Det viser seg at forbindelse 6 har vesentlig bedre virkning enn BCNU.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive N-(2-klorethyl)-N-nitrosourea-forbindelser av generell formel:
hvori R er -(CH9) -R1 hvori R<1> er -NHCON(NO)CH„CH Cl, -0H, 2 2 OS02~R hvor R er lavere alkyl, eller R er CONH2, og n er et helt tall fra 1 til 10, karakterisert ved at N-(2-klorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid omsettes med en forbindelse av generell formel R-NH2 hvori R er som ovenfor definert.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(2-hydroxyethyl)-3-(2-klorethyl)-3-nitrosourea, karakterisert ved at N-(2-klorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid omsettes med 2-aminoethanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2623420A DE2623420C2 (de) | 1976-05-25 | 1976-05-25 | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO771804L NO771804L (no) | 1977-11-28 |
| NO151410B true NO151410B (no) | 1984-12-27 |
| NO151410C NO151410C (no) | 1985-04-10 |
Family
ID=5978961
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO771804A NO151410C (no) | 1976-05-25 | 1977-05-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-klorethyl)-n-nitrosourea-forbindelser |
| NO801626A NO151744C (no) | 1976-05-25 | 1980-05-30 | Utgangsmateriale for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte nitrosourea-fobindelser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801626A NO151744C (no) | 1976-05-25 | 1980-05-30 | Utgangsmateriale for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte nitrosourea-fobindelser |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4150146A (no) |
| JP (2) | JPS535118A (no) |
| AT (1) | AT360551B (no) |
| AU (1) | AU525278B2 (no) |
| BE (1) | BE855043A (no) |
| CA (1) | CA1092143A (no) |
| CH (1) | CH639947A5 (no) |
| DD (1) | DD130035A5 (no) |
| DE (1) | DE2623420C2 (no) |
| DK (1) | DK165786C (no) |
| ES (1) | ES459137A1 (no) |
| FI (1) | FI771665A (no) |
| FR (2) | FR2361357A1 (no) |
| GB (2) | GB1585822A (no) |
| HK (2) | HK28782A (no) |
| HU (2) | HU176768B (no) |
| IE (1) | IE45286B1 (no) |
| IL (1) | IL52142A (no) |
| IT (1) | IT1085808B (no) |
| LU (1) | LU77389A1 (no) |
| MC (1) | MC1142A1 (no) |
| NL (1) | NL187066C (no) |
| NO (2) | NO151410C (no) |
| SE (2) | SE434152B (no) |
| SU (2) | SU963464A3 (no) |
| YU (2) | YU40901B (no) |
| ZA (2) | ZA773144B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2623420C2 (de) * | 1976-05-25 | 1978-07-06 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
| DE2845574A1 (de) | 1978-10-19 | 1980-04-24 | Deutsches Krebsforsch | Durch heterocyclische ringe oder alkylreste substituierte analoga von ccnu und verfahren zu deren herstellung |
| JPS57116043A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Tetsuo Suami | New nitrosourea derivative and its preparation |
| JPH0323616U (no) * | 1989-07-19 | 1991-03-12 | ||
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| EP1235598A2 (en) * | 1999-11-12 | 2002-09-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| KR100441764B1 (ko) * | 2000-12-30 | 2004-07-27 | 한국과학기술연구원 | 비닐카바모일아지드 유도체 |
| ATE420837T1 (de) † | 2001-02-21 | 2009-01-15 | Cohen Ben Z | Präzisionsdosierpumpe und zubehör dafür |
| US20030216758A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
| WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| RU2695787C1 (ru) * | 2018-11-07 | 2019-07-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения her2-положительных опухолей в эксперименте |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2659862C3 (de) * | 1976-05-25 | 1979-09-20 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE2623420C2 (de) * | 1976-05-25 | 1978-07-06 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
-
1976
- 1976-05-25 DE DE2623420A patent/DE2623420C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-18 YU YU1243/77A patent/YU40901B/xx unknown
- 1977-05-20 FR FR7715503A patent/FR2361357A1/fr active Granted
- 1977-05-22 IL IL52142A patent/IL52142A/xx unknown
- 1977-05-23 HU HU77DE987A patent/HU176768B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-05-23 GB GB1398/80A patent/GB1585822A/en not_active Expired
- 1977-05-23 DD DD7700199064A patent/DD130035A5/xx unknown
- 1977-05-23 GB GB21715/77A patent/GB1585821A/en not_active Expired
- 1977-05-23 LU LU77389A patent/LU77389A1/xx unknown
- 1977-05-24 CA CA279,049A patent/CA1092143A/en not_active Expired
- 1977-05-24 DK DK227277A patent/DK165786C/da active
- 1977-05-24 NO NO771804A patent/NO151410C/no unknown
- 1977-05-24 SE SE7706074A patent/SE434152B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 JP JP6093277A patent/JPS535118A/ja active Granted
- 1977-05-24 CH CH623377A patent/CH639947A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 MC MC771246A patent/MC1142A1/xx unknown
- 1977-05-25 HU HU77DE935A patent/HU173579B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 AU AU25495/77A patent/AU525278B2/en not_active Expired
- 1977-05-25 NL NLAANVRAGE7705769,A patent/NL187066C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 FI FI771665A patent/FI771665A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-25 ZA ZA00773144A patent/ZA773144B/xx unknown
- 1977-05-25 BE BE177911A patent/BE855043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 US US05/800,452 patent/US4150146A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-25 AT AT373177A patent/AT360551B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 ES ES459137A patent/ES459137A1/es not_active Expired
- 1977-05-25 ZA ZA00786785A patent/ZA786785B/xx unknown
- 1977-05-25 SU SU772484357A patent/SU963464A3/ru active
- 1977-05-25 IE IE1082/77A patent/IE45286B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 IT IT24002/77A patent/IT1085808B/it active
-
1978
- 1978-02-27 FR FR7805483A patent/FR2372800A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-21 US US06/022,714 patent/US4228086A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-27 SU SU792806959A patent/SU973019A3/ru active
-
1980
- 1980-05-30 NO NO801626A patent/NO151744C/no unknown
-
1981
- 1981-11-04 YU YU2619/81A patent/YU41264B/xx unknown
-
1982
- 1982-03-17 SE SE8201694A patent/SE453081B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 HK HK287/82A patent/HK28782A/xx unknown
- 1982-06-30 HK HK288/82A patent/HK28882A/xx unknown
-
1986
- 1986-07-21 JP JP61171484A patent/JPS6226263A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT98011B (pt) | Processo para a preparacao de pirazolopirimidinonas uteis como agentes antianginosos | |
| SU691089A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| CZ294549B6 (cs) | Montážní spojka pro úseky vedení kabelů a výsledné úseky vedení kabelů | |
| DK159680B (da) | Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer | |
| NO151410B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-klorethyl)-n-nitrosourea-forbindelser | |
| PL177730B1 (pl) | Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy | |
| PT92562B (pt) | Processo para a preparacao de perhalogenoalquiltioeteres | |
| NO328584B1 (no) | Derivater av isosorbidmononitrat, farmasoytiske preparater som omfatter disse og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter | |
| RU2045530C1 (ru) | (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле | |
| JPS6023120B2 (ja) | アデノシン−３′，５′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法 | |
| JPH0421691A (ja) | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 | |
| EP0276329B1 (en) | 2,3-diaminoacrylonitrile derivatives | |
| EP4269388A1 (en) | Dipyrromethene-1-one compound and preparation method therefor | |
| White et al. | Synthesis of 1, 3-dialkyldiazetidinediones from N, N'-dialkylaminocarbonylcarbamic chlorides (2, 4-dialkylallophanoyl chlorides) | |
| US3966791A (en) | Preparation of dialkyl amino acrylonitrile | |
| DK141531B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-metyl-9,10-dihydro-d-lysergsyreallylamid eller syreadditionssalte deraf. | |
| JP2678758B2 (ja) | 新規なプロパン誘導体 | |
| FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
| JPS5910674B2 (ja) | アポビンカミン酸エステルの製法 | |
| CA1097685A (en) | Method for production of unsymmetrical 1,3- disubstituted nitrosourea | |
| FI73974C (fi) | N-(2-halogenetyl) -n-nitrosokarbamoylfoerening. | |
| US3965141A (en) | Process for producing dialkyl aminoacrylonitrile | |
| KR100408919B1 (ko) | 에피나스틴 염산염의 중간체인 2,6-모르판트리돈의 새로운제조방법 | |
| US4613695A (en) | N-nitroso compounds and compositions containing such compounds |