DE2659862C3 - N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung

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DE2659862C3
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Gerhard Dr. 6902 Sandhausen Eisenbrand
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups

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Description

Zur Behandlung einer Anzahl von experimentellen und klinischen Tumoren werden mit Erfolg einige asymmetrische 1,3-disubstituierte N-Nitrosoharnstoffe eingesetzt, insbesondere l,3-bis-{2-ChIoräthyl)-l-nitrosoharnstoff (BCNU) (Adv. in Cancer Res. 16,237 bis 332 [1972]).
Bei der Herstellung unsymmetrischer 1,3-disubstituierter N-Nitrosohamstoffe ist jedoch die selektive Nitrosierung eines bestimmten Stickstoffatoms des Harnstoffes von entscheidender Bedeutung, beispielsweise des Stickstoffatoms, das die 2-Chloräthylgruppe trägt im Falle von asymmetrisch substituierten Homologen des BCNU. Die bekannte Nitrosierung in unverdünnter Ameisensäure (J ο h η s t ο η et al, J. Med. Chem. 9,892 bis 911 [1966]) hat ergeben, daß die Bildung von l-(2-Chloräthyl)-l-nitrosoverbindungen nur in den Fällen begünstigt ist, wo die Geometrie des Substituenten in der 3-StelIung eine sterische Kontrolle gestattet und die Nitrosogruppe in die erforderliche Stellung steuert Die selektive Nitrosierung versagt jedoch, wenn keine solche sterische Kontrolle vorliegt
Zur Herstellung der angegebenen N-Nitrosoharnstoffe sind daher Zwischenprodukte wichtig, die zwangsläufig zu einer selektiven Nitrosierung und asymmetrischen 1,3-Disubstitution führen. Es wurde gefunden, daß dies in einfacher Weise und zuverlässig gelingt, wenn als Ausgangsmaterial für die Herstellung der angegebenen 1,3-disubstituierten Nitrosoharnstoffe N-(2-Chloräthyl)-N-nitroso-carbamoylazid verwendet wird, bei dem es sich um eine neue Substanz handelt
Diese Verbindung kann ihrerseits leicht einstufig und ohne Verwendung von Pyridin aus dem entsprechenden 2-Chloräthyl-carbamoylazid erhalten werden, das seinerseits durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanate mit aktiviertem Natriumazid herstellbar ist, wohingegen bei der aus HeIv. Chim. Acta, Vol. 52, Fase. 8 (1969), Nr. 255, sowie Vol. 57, Fase. 8 (1974), Nr. 289, bekannten Synthese von N-Alkyl-N-nitroso-carbamoylaziden zunächst das Chlorid und daraus das Azid hergestellt und Pyridin verwendet werden muß. Der Ausdruck Alkyl bedeutet hier geradkettiges oder verzweigtes C2- bis Ce-Alkyl.
Die N-Nitrosiemng des leicht zugänglichen 2-Chloräthyl-carbamoylazids gewährleistet, daß die Nitrosogruppe an der erforderlichen Stelle gebunden wird. Die anschließende Aminolyse der erfindungsgemäßen nitrosierten Verbindung ergibt 2-Chloräthyl-N-nitrosoharnstoff, der frei von Isomeren ist. Somit ist die Herstellung einer Vielzahl von Alkyl-N-nitrosoureido-Verbindungen möglich, die nicht oder nur unter erheblichen Ausbeuteverlusten bei der herkömmlichen Arbeitsweise zugänglich sind, wo zuerst die Harnstoffstruktur erzeugt und dann nitrosiert wird. Die Einsatzmöglichkeit des erfindungsgemäßen N-2-Chloräthyl-N-nitrnso-carbamoylazids und die Reinheit und Wirksamkeit der dabei erhaltenen Produkte ist im Patent 26 23 420 gezeigt, auf das hier ausdrücklich Bezug genommen sei.
Die Herstellung von N-(2-C|oräthyl)-N-nitroso-carbamoylazids erfolgt, indem man 2-ChloräthyIisocyanat in einem inerten Lösungsmittel mit aktiviertem Natriumazid unter Salzsäurezusatz umsetzt und das gebildete 2-Chloräthyl-carbamoylazid in Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 00C zu N-2-Chloräthyl-N-nitroso-carbamoylazid umgesetzt wird. Stickstofftetroxid kann in einer im Handel erhältlichen Form verwendet werden.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials 2-ChIoräthylcarbamoylazid wird z. B. eine Lösung von 2-Chloräthylisocyanat (0,2 Mol) in 100 ml Benzol langsam zu einer gerührten Lösung von aktiviertem Natriumazid (0,2 Mol) in 100 ml Salzsäure (13%) zugesetzt, die bei 00C gehalten wird. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird bei 00C vier Stunden lang gerührt, worauf die wäßrige Phase entfernt wird. 2-Chloräthylcarbamoylazid kann aus Benzol/Petroläther in Form farbloser Nadeln kristallisiert werden in einer Ausbeute von 88%, F = 49,6 bis 50,20C.
Beispiel Herstellung von
N-(2-Chloräthyl)-N-nitroso-carbamoyIazid
der Formel
Q-CH2-CH2-N(NO)CON3
Stickstofftetroxid (03 Mol) wurde langsam zu einer Suspension von wasserfreiem Natriumacetat (0,6 MoI)
j5 in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff bei -100C zugefügt Nach Erwärmen auf 00C wurde 2-Chloräthylcarbamoylazid (0,2 Mol) langsam mit einer Spatel zu der Lösung unter Rühren zugesetzt Es bildet sich ein farbloser Niederschlag (Essigsäure der Kurzformel AcOH). Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit 50 ml einer kalten Lösung von NaHCO3 extrahiert (1 molar) und dann mit 2 · 50 ml eiskaltem NaCl-gesättigtem Wasser neutral gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde kein Versuch gemacht, um N-(2-ChIoräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid zu isolieren, da es potentiell explosiv ist. Die NMR-spektroskopische Untersuchung der CCI4-Lösung (interner Standard TMS) zeigte das vollständige
Fehlen eines NH-Signals und zeigte ein Muster, wie es
typisch für das A2B2-System der nitrosierten 2-Chloräthylamingruppe ist: δ = 3,50 ppm (t, 2H, - CH2 - N - NO); 4,15 ppm (t, 2H, Cl - CH2 -).
Die Lösung soll möglichst kalt, beispielsweise
tiefgekühlt, aufbewahrt werden, da sich beim Stehen bei Zimmertemperatur gezeigt hat, daß das Upfield-Pseudotriplett allmählich verschwindet und gleichzeitig ein neues Pseudotriplett, dessen Mitte bei 6 = 4,87 ppm liegt, auftritt Diese SpektraUinderung, die nach 48 Stunden in einem Fall beendet war, kann möglicherweise einer thermisch induzierten Umlagerung der Verbindung zugeschrieben v/erden, die wahrscheinlich über 1,3-Acylwanderung zum Diazoester von Azidocarbonsäure führt. Wir die Lösung bei -3O0C gehalten, tritt diese Erscheinung nicht auf.
Die gesuchte Verbindung N(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid soll also nicht isoliert werden, da sie potentiell explosiv ist. Sie wind zweckmäßig gleich in der
Lösung in dem inerten Lösungsmittel belassen, in welchem die Herstellung erfolgte, die dann wieder für die Weiterverarbeitung eingesetzt werden kann, wie dies ja auch bei anderen gefährlichen Substanzen üblich ist.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-^-ChloräthylJ-N-nitroso-carbamoylazid.
Z Verfahren zur Herstellung von N-(2-Chloräthyl)-N-nitroso-carbamoylazid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chloräthylcarbamoylazid in Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0°C reagieren läßt
DE19762659862 1976-05-25 1976-05-25 N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE2659862C3 (de)

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