DE2623420C2 - Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe

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DE2623420C2 DE2623420A DE2623420A DE2623420C2 DE 2623420 C2 DE2623420 C2 DE 2623420C2 DE 2623420 A DE2623420 A DE 2623420A DE 2623420 A DE2623420 A DE 2623420A DE 2623420 C2 DE2623420 C2 DE 2623420C2
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Description

Zur Behandlung einer Anzahl von experimentellen und klinischen Tumoren werden mit Erfolg einige 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitrosoharnstof fe, insbesondere
1.3-bis-(2-Chloräthyl)-l-nitrosoharnstoff (BCNU) als chemotherapeutische Mittel angewandt (Adv. in Cancer Res. 16, 237 bis 332 [1972]). Es gibt zahlreiche Untersuchungen über den Wirkungsmechanismus und die chemotherapeutische Wirksamkeit solcher Verbindungen, wobei man zur Ansicht kam, daß die Toxizität wahrscheinlich mehr durch die carbamoylierende Aktivität der Spaltprodukte beeinflußt wird ( W h e e -I e r et al. Cancer Res, 34,194 bis 200 [1974]). jedoch ist über die biologischen Effekte der Alkylierungs- und Carbamoylierungsmittel, welche durch die Zersetzung des Stammoleküls in vivo und in vitro erzeugt werden, noch sehr wenig bekannt.
Demgemäß besteht größtes Bedürfnis für die Herstellung von Analogen der bekannten Nitrosoharnstoffe, um deren chemotherapeutische Wirksamkeit zu beeinflussen, beispielsweise die Toxizität oder die Antitumonvirkung selbst aber auch deren Löslichkeit in Wasser oder Gewebsflüssigkeiten zu verändern.
Bei der Herstellung unsymmetrischer 1,3-disubstituierter N-Nitrosoharnstoffe ist jedoch die selektive Nitrosierung eines bestimmten Stickstoffatoms des Harnstoffes von entscheidender Bedeutung, beispielsweise des Stickstoffatoms, das die 2-Chloräthylgruppe trägt im Falle von asymmetrisch substituierten Homologen des BCNU. Es hat sich gezeigt, daß die Nitrosierung in unverdünnter Ameisensäure (J ο h η s ι ο η et al., ]. Med. Che„ 9, 892 bis 911 [1966]) ergeben hat, daß die Bildung von 1-(2-Chloräthyl)-1 -nitrosoverbindungen nur in den Fällen begünstigt ist, wo die Geometrie des Substituenten an der Stellung 3 eine sterische Kontrolle gestattet und die Nitrosogruppe in die erforderliche Stellung steuert Die selektive Nitrosierung versagt jedoch, wenn keine solche sterische Kontrolle vorliegt.
Es wurde nun gefunden, daß die selektive Nitrosierung in einfacher Weise und zuverlässig erzielt werden kann, wenn als Ausgangsmaterial für die Herstellung der disubstituierten Nitrosoharnstoffe ein N-Substituiertalkyl-N-nitrosocarbamoylazid vom Typ des N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazids verwendet wird, bei dem es sich um eine neue Substanz handelt.
Diese Verbindung kann ihrerseits leicht einstufig und ohne Verwendung von Pyridin aus dem entsprechenden Carbamoylazid erhalten werden, das seinerseits durcl Umsetzung des entsprechenden lsocyanats mit aktivier
2s tem Natriumazid hergestellt wird, wohingegen bei de aus HeIv. Chim. Acta, Vol. 52, Fase. 8 (1969), Nr. 251 sowie Vol. 57, Fase 8 (1974), Nr. 289 bekannten Synthesi von N-Alkyl-N-nitrosocarbamoylaziden zunächst da Chlorid und daraus das Azid hergestellt und Pyridii
ίο verwendet werden muß.
Die N-Nitrosierung der leicht zugänglichen Alkyl carbamoylazide, beispielsweise 2-Chloräthylcarbamoyl azid, gewährleistet, daß die Nitrosogruppe an de erforderlichen Stelle gebunden wird. Die anschließend«
vs Aminolyse des nitrosierten Carbamoylierungsmittel ergibt Alkyl-N-nitrosoharnstoffe, zum Beispiel 2-Chlor äth- !-N-nitrosoharnstoff, die frei von Isomeren sine So nit gestattet diese Methode die Herstellung eine Vielzahl von Alkyl-N-nitrosourei'O-Verbindungen, dii nicht oder nur unter erheblichen Au..üeuteVerlusten be der herkömmlichen Arbeitsweise zugänglich sind, w< zuerst die Harnstoffstruktur erzeugt und dann nitrosier wird.
Die Erfindung wird im folgenden anhand de
ΑΊ N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoyl-Verbindung bei spielsweise beschrieben, wobei auch die Anwendung fü die Synthese verschiedener N-(2-Chloräthyl)-N-nitros<i harnstoffe gezeigt wird. Die in den Beispiele! verwendeten Chemikalien und Lösungsmittel warei
so von Synthesequalität oder chemisch rein. Stickstoffte troxid wurde in einer im Handel erhältlichen Forn eingesetzt. Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Der Ausdruck Alkyl bzw. Alkylen bedeutet immc geradkettiges oder verzweigtes C2—C* und wird hie
ss auch mit niedrig Alkyl bezeichnet.
Beispiel I Herstellung von 2-Chloräthylcarbamoylazid (I)
Ή) Eine Lösung von 2-Chloräthylisocyanat (0,2 Mol) ii 100 ml Benzol wurde langsam zu einer gerührtei Lösung von aktiviertem Natriumazid (0,2 Mol) in 100 m Salzsäure (13%) zugesetzt, die bei 00C gehalten wurde Das zweiphasige Reaktionsgemisch wurde bei 0"C."
''s Stunden gerührt und danach die wäßrige Phase entfern 2-Chloräthylcarbamoylazid wurde aus Benzol/Petrol äther in Form farbloser Nadeln kristallisiert. Ausbeute 88%, I-·. 44,6 bis 50.2"C.
Beispiel 2
Herstellung von N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoyiazid(II)
Stickstofftetroxid (0,3 Mol) wurde langsam zu einer Suspension von wasserfreiem Natriumacetat (0,6 Mol) in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff bei -100C zugefügt Nach Erwärmen auf 00C wurde 2-ChIoräthylcarbamoylazid (0,2 Mol) langsam mit einer Spatel zu der Lösung unter Rühren zugesetzt Es bildete sich ein farbloser Niederschlag (AcOH). Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit 50 ml einer kalten Lösung von NaHCOj extrahiert (1 molar) und dann mit 2 - 50 ml eiskaltem NaCI-gesättigtem Wasser neutral gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Es wurde kein Versuch gemacht, um N-i^-ChloräthylJ-N-nitrosccarbamoylazid zu isolieren, da es potentiell explosiv ist Die NMR-spektroskopische Untersuchung der CCI4-Lösung (interner Standard TMS) zeigte das vollständige Fehlen eines NH-Signals und zeigte ein Muster, wie es typisch für das A2B2-System der nitrosierten 2-Chloräthylamingruppe ist: 0 = 3,50 ppm (t, 2 H, -CH2-N-NO); 4,15 ppm (t, 2 H, Cl-CH2-).
Die Lösung soll möglichst kalt beispielsweise tiefgekühlt, aufbewahrt werden, da sich beim Stehen bei Zimmertemperatur gezeigt hat, daß das Upfield-Pseudotriplett allmählich verschwindet und gleichzeitig ein neues Pseudotriplett, dessen Mitte bei δ = 4,87 ppm liegt, auftritt. Diese Spektraländerung, die nach 48 Stunden in einem Fall beendet war, kann möglicherweise einer thermisch induzierten Umlagerung der Verbindung zugeschrieben werden, die wahrscheinlich über 1,3-Acylwanderung zum Diazoester von Azidocarbonsäure führt. Wird die Lösung bei -300C gehalten, tritt diese Erscheinung nicht auf.
Die folgenden Beispiele zeigen die Verwendung von N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid zur Herstel lung verschiedener disubstituierter 2-Nilrosoharnstoffe.
Beispiel 3
Herstellung von U'-(Polymethylen)-bis-3-(2-chlor-
äthyl)-3-nitrosoharnstoffen (Verbindungen 1 —5 in Tabelle I)
Etwa 0,2 Mol N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid in CCI4 wurden mit einem gleichen Volumen (150 ml) kaltem (00C) n-Pentan verdünnt (die Ausbeute an N-Nilrosocarbamoylazid aus der Nitrosierung des Carbamoylazids wurde als quantitativ angenommen). Ein Diamin (0,2 Mol), gelöst in kaltem CCU/n-Pentan, wurde tropfenweise unter Rühren zu der Lösung in einem Eisbad zugegeben. Nach 3 Stunden wurde der gebildete gelbe Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit Benzol/Pentan (1 + 1) gewaschen. Er wurde wieder in Aceton gelöst und die Acetonlösung in das zehnfache Volumen eiskalter 0,InFl2SO4 gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und wieder in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde in das zehnfache Volumen Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag wieder abfiltriert. Diese Arbeitsweise wurde wiederholt, bis die Waschwiisser neutral waren. Nach dem Trocknen in einem Vakuumexsikkator über CaCI., wurden die Nilrosoharnstoffe aus Methylformat/Isopropanol (I + 1) kristallisiert.
Die physikalischen Daten der Verbindungen sind in der beigefügten Tabelle I unter Nr. 1 bis 5 angegeben.
Beispiel 4
Hersteilung von
l-(w-Hydroxyalkyl)-3-(2-chloräthyl)-3-nitrosohamstoffen (Verbindungen 6—8 in Tabelle I)
Eine Lösung von etwa 0,2 Mol N-(2-Chloräthyl)-N-ni-
icj trosocarbamoylazid in CCI4 wurde mit 100 ml kaltem Isopropanol verdünnt und das CCI4 im Vakuum bei O0C entfernt Danach wurde ein Aminoalkohol (0,3 Mol), gelöst in 50 ml Isopropanol, tropfenweise zu der Isopropanollösung unter Rühren bei -5° C zugegeben.
Die Reaktion wurde ablaufen gelassen, bis kein unumgesetztes N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid mehr nachweisbar war (durch TLC). Dies erforderte 4 Stunden für l-(2-Hydroxyäthyl)-3-(2-chlorälhyl)-3-nitrosoharnstoff (6) bis etwa 12 Stunden für 1 (3-Hydroxypropyl)-3-( 2-chloräthyl)-3-nitrosoharnstoff (7). Nach beendeter Umsetzung wurde ein gleiches Volumen kalter 1 n-H2SO4 zugesetzt und die saure Lösung mit Äthylformiat extrahiert. Die Äthylformatschicht wurde mit Wasser neutral gewaschen und die Waschwässer reextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die reine Verbindung 6 wurde in Form hellgelber Nadeln aus Äthylformiat/n-Pentan in einem Tiefkühlschrank kristallisiert und dann im Vakuum
,0 getrocknet. Die anderen zwei Hydroxyalkylnitrosoharnstoffe (7, 8) konnten nicht kristallisiert werden. Sie wurden durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (Lösungsmittel : Aceton/n-Pentan/Benzol 1 : 1 : I). Nach Entfernung des Lösungsmittels im
is Vakuum bei 00C wurden diese flüssigen Nitrosoharnstoffebei - 10"C gefriergetrocknet (24 Stunden).
Beispiel 5
Herstellung von Methansulfonsäureestern aus l-(üj-Hydioxyalkyl)-3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-
harnstoffen am Beispiel von l-(2-Methsnsulfonyloxyäthyl) 3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoharnstoff
(Verbindung 9 der Tabelle I)
0,06 Mol l-(2-Hydroxyäthyl)-3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoharnstoff wurden in 50 ml frisch über KOH destilliertem Pyridin gelöst. Bei -5°C wurden 0,13 Mol Methansulfonylchlorid in 40 ml Pyridin innerhalb von 3
so Stunden zugetropf1.. Der Ansatz wurde über Nacht bei O0C stehen gelassen. Anschließend wurde unter Kühlung mit 60 ml Eiswasser versetzt, auf -100C abgekühlt und das Gemisch langsam mit konz. HCl angesäuert. Darauf wurde mit Äthylformiat ausgeschüt-
ss telt; die Äthylformiatphase wurde über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und mit etwa dem gleichen Volumen n-Pentan versetzt. Der Methansulfonsäureester kristallisierte im Tiefkühlfach (—18°C) aus und wurde aus Äthylformiat/n-Pentan umkristallisiert. Die
(κ Substanz war dünnschichtchromatographisch einheitlich, die Ergebnisse der Klementaranalyse lagen innerhalb ±0,4% der Theorie. Molare Absorption im UV, typische Infrarotabsorptionen und NMR-Spektrum betätigen Einheitlichkeit und Struktur.
ι,, Ausbeute: 7.1%; F. 59 bis 6I0C.
Diese Verbindung ist deshalb von besonderem Interesse, weil sie aus je einer Molekülhälfte zweier klinisch em^ev.-uter Zytostatika aufgebaut ist. nämlich
BCNU und 1,4-Bis-[methansulfonyloxy]-butan der Formel
[CHj-SO2-O-CH2-CH2],
(»Myleran«).
Erste Tierversuchsergebnisse zeigen eine ausgezeichnete Wirkung beim antochthonen Mamma-Carcinom der Ratte, die diejenige der klinisch viel benutzten Chemotherapeuticums »Adriamycin« (geschützter Handelsname) deutlich übertrifft.
Beispiel 6
Herstellung von N-(2-chloräthyl)-N-nilroso-
carbamoylaminosäureamiden am Beispiel des
-3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoharnstoff-Derivates
(CNU-Derivates)2-f3-(2-Chloräthyl)]-3-nitroso-
ureidoacetamid (Verbindung 10 der Tabelle I)
Eine Lösung von 0,3 Mol Glycinamid-Hydrochlorid wurde mit KOH auf pH 9 eingestellt und in eine eisgekühlte, gerührte Lösung von 0,2 Mol N-(2-ChloräthyI)-N-nitrosocarbamoylazid in 150 ml Isopropanol eintropfen lassen. Die Umsetzung erfolgte rasch (etwa 1 Stunde). Sobald kein unumgesetztes N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid mehr nachweisbar war (Dünnschichtchromatographie), wurde mit 1 n-H2SO4 sauer gestellt und mit Äthylformiat extrahiert. Die organische Phase wurde neutral gewaschen und übe Na2SOi getrocknet. Der Nitrosoharnstoff wurde durch mehrfache fraktionierte Umkristallisalion aus Äthylformiat von Beiprodukten abgetrennt und zuletzt aus Äthanol kristallisiert. Die Substanz war dünnschichtchromatographisch einheitlich. Aus Kernresonanzspektrum und Elementaranalyse kann auf die Anwesenheit von '/2 Mol Kristallwasser geschlossen werden. UV- und IR-spektroskopische Daten bestätigten Einheitlichkeit und Struktur.
Ausbeute:40%; F.: 114,2 bis 114,5°C.
Erste, noch nicht vollständig auswertbare Tierversuchsergebnisbe zeigten ähnliche Wirksamkeit wie die von BCNU gegen s. c. Walker Carcinosarkom, jedoch ist die Substanz wegen ihrer besseren Wasserlöslichkeit im Gegensatz zu BCNU in Wasser applizierbar.
Darüber hinaus scheint sie, anders als BCNU, keine spättoxischen Wirkungen zu haben.
Die Abfolge der chemischen keaktionsschritte kann wie folgt schematisch dargestellt werden:
CI-CH, -CH2-NCO + HN, (I)
s _..♦ Cl- CH2-CM2 NHCON,
Cl-CH2-CH2 NHCON, + N2O4
- ■> CI-CH2-CH2-N(NOiCON, (II)
lü CI-CH2-CH2-N(NO)CON, + R-NH2
► R-NH-CO-N(NO)Ch2CH2CI + HN.,
(IH)
Jbehandell
'> Kontrolle
R bedeutet im Fall der Bis-Verbindungen 1—5 die Polymethylengruppe mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in den Verbindungen 6 bis 8 einen ω-Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen, in Verbindung 9 einen 2-Methansulfonyloxyäthylrest und in Verbindung 10 einen Acetamidrest.
Die physikalischen Daten sind in der beigefügten Tabelle I unter Nr. 6 bis 10 angegeben.
Alle synthetisierten Verbindungen waren homogen bei der Dünnschichtchromatographie (TLC)-Analyse (Silikagek-Blätter, Lösungsmittel Aceton/n-Pentan/ Benzol 1:1:1).
Die Ergebnisse der Elementaranalyse lagen innerhalb
ίο ±0,4% der theoretischen Werte, mit Ausnahme der flüssigen Verbindungen 7 und 8, die möglicherweise für die Elementaranalyse zu instabil waren. Auch hier sind jedoch die molaren Absorptionen im UV und die typischen Infrarotabsorptionen der N-Nitrosoureido-
.15 gruppe in Übereinstimmung mit denjenigen, wie sie für andere N-Nitrosoharnstoffe bekannt sind. Auch das NMR-Spekirum bestätigte die Struktur und Reinheit der Verbindungen.
Zur Prüfung der Brauchbarkeit wurde noch die Verbindung 6 mit BCNU hinsichtlich der chemotherapeutischen Aktivität gegen Rattenleukämie L 5222 und s. c. Walker carcinosarcoma verglichen. Die Ergebnisse sind in der beigefügten Tabelle Il zusammengefaßt. Dabei zeigte es sich, daß die Verbindung 6 eine wesentlich bessere Aktivität zeigt als BCNU.
Tabelle 1
Physikalische Eigenschaften von 2-Chloräthyl-N-nitrosoharnstofTcn Verbindung (CNlJ ■- -3-(2-Chlorälhyl)-3-nitrosoharnston der l'ormcl Γρ. ( (')tvw. η - NIICON(NO)CIi2CM2CI]
Ausbeute
<"/„)
1) Ι,Ι'-Äthylenbis-CNU-(CI I2J2-CNU
2) U'-Propylenbis-CN! 1-(CH2).,-CNU
3) l,r-Tctramelhy!cnnis-CNU-(CH2)4-CNU
4) l.l'-Pentamethylcnbis-CNU-(CH2)5-CNU
5) I,r-Ilexamethylcnbis-CNU-(C!I2)(,-CNIJ
6) l-(2-Hydroxyäthyl)-CNU-Cll2-CH,OH
7) M3-Hydroxypropyl)-CNU-(CHj)j-CH:Oll
8) l-(4-Hydmxybuiyl)-CNU (CH,), Cl 1,OlI
')) l-(2-MethansiiH(>n\l< >xyiithyl)-3-(2-ehloräthyl) -3-nilmsoharnstofl'
(CNU--CH,-CIlZ-OSO2-CH,)
K)) 2-|3-(2-chl()r;ithyl)]-3-nitrosouri:id()-;n.-elamid
(CNT CII. CONlM
129,9- 130,9 (Zers.) 35
69,2-72,1 (Zers.) 35
104,5 106,1 (Zers.) 37
96,0-98,0 (Zers.) 39
84,0-86,0 (Zers.) 46
56,0-58,0 (Zers.) 49
η = 1,4655 47
η 1,48 5 S 47
59-61 73
114.2 114.5 40
Tabelle II
Chemotherapeutische Aktivität von l-(2-llydroxyäthyl)-3-(2-chlor;ithyl)-3-nitro.soharnstofrim Vergleich zu BCNU gegen Ratlenleukämie L 5222 und s.c. Walker Carcinosarkom.
Substanz1) L52222) s.c. Walker4)
Heilungen') IWI.")
BCNU 70 83
6 90 85
') 50% der akuten LDs0 wurden i.p. gegeben.
-') Behandlung am Tag6 nach Transplantation von 5· 10''-
Zellen. Jede Gruppe bestand aus 20BD IX-Ratten.
') Ratten, die 60Tage nach der Behandlung überlebten, wurden als geheilt betrachtet.
4) Behandlung am Tag4 nach der Transplantation. Jede Gruppe bestand aus lOSprague Dawley-Ratten.
5) T.W.l. entspricht der Tumorgewichtsinhibierung in % am Tag 8, berechnet nach der Formel
Behandelt
100.
Kontrolle

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten Nitrosoharnstoffen, dadurch gekenn- zeichnet, daß man ein Alkylisocyanat mit einem Alkaliazid in der Kälte umsetzt, das entstandene Alkylcarbamoylazid mit N2O4 in der Kälte nitrosiert und anschließend das dabei erhaltene N-Alkyl-N-nitrosocarbamoylazid mit einem Diamin, Aminoalko- ι ο hol oder Aminosäurederivat in einem gegen die Reaktionsteilnehmer inerten Lösungsmittel reagieren läßt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkylisocyanat in einem is inerten Lösungsmittel mit aktivierten Natriumazid unter Salzsäurezusatz umsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man die Umsetzung von N- Alkyl-N-ni trosocarbamoylazid mit Stickstofftetroxyd in einer inerten Lösungsmittel bei etwa 0°C durchführt
4. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekenn zeichnet daß man die Umsetzung des N-Alkyl-N-ni trosocarbamoylazids mit dem Diamin, Aminoalko hol oder Aminosäurederivat in einem inerte Lösungsmittel bei =0°C durchführt
5. l-(2-Hydroxyäthyl)-3(2-chloräthyl)-3-nitroso harnstoff.'
6. 1 (2-Methansulfonyloxyäthyl)-3-(2 chloräthyl] 3-nitrosoharnstoff.
7.2-[3-(2-Chloräihyl)]-3-niirosoureido-acelamid.
DE2623420A 1976-05-25 1976-05-25 Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe Expired DE2623420C2 (de)

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