DK165786B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer Download PDFInfo
- Publication number
- DK165786B DK165786B DK227277A DK227277A DK165786B DK 165786 B DK165786 B DK 165786B DK 227277 A DK227277 A DK 227277A DK 227277 A DK227277 A DK 227277A DK 165786 B DK165786 B DK 165786B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloroethyl
- process according
- preparation
- azide
- nitrosourea
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
, DK 165786 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2“chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer med den almene formel (I): R-NH-CO-N(NO)C'H2CH2Cl (I) hvori R betegner en alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxy-, OCOR'- eller 0S02R'-grupper, hvor R' er en organisk gruppe, der angiver forestring? eller R betegner en alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med -COOH, -COOR', -CONH2 eller -COOMe, hvor Me betegner et metalækvivalent, og R' er som ovenfor defineret, idet R eventuelt yderligere er substitueret
DK 165786 B
2 med én eller flere hydroxy-, OCOR'- eller OSC^R'-grupper, og idet R i alle tilfælde eventuelt er substitueret med en yderligere gruppe -NH-CO-N(NO)CH2CH2Cl/ eller R betegner en gruppe ~CH9CONH-.
U fa
Til behandling af et antal experimentelle og kliniske tumorer anvendes med godt resultat visse 1-( 2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer, især l,3-bis-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstof (BCNU), som kemoterapeutiske midler (Adv. in Cancer Res. 16, 237 til 332 (1972)). Der er foretaget talrige undersøgelser over sådanne forbindelsers virkningsmekanisme og kemoterapeutiske virkning, og man er herved kommet til den anskuelse, at toxiciteten sandsynligvis påvirkes mere af spaltningsprodukternes carbamoylerende virkning (Wheeler et al, Cancer Res. 34, 194 til 200 (1974)). Man ved imidlertid stadig meget lidt om de biologiske virkninger af de alkylerings-og carbamoyleringsmidler, der frembringes under sønderdelingen af stammolekylet in vivo og in vitro.
Der består følgelig et stort behov for fremstilling af : analoge af de kendte nitrosourinstoffer med det formål at påvirke : disses kemoterapeutiske virkning, f.eks. toxiciteten eller selve antitumorvirkningen, men også med det formål at forandre deres opløselighed i vand eller vævsvæsker.
Ved fremstillingen af usymmetrisk 1,3-disubstituerede N-nitrosourinstoffer er imidlertid den selektive nitrosering af et bestemt nitrogenatom i urinstoffet af afgørende betydning, f.eks. det nitrogenatom, der bærer 2-chlorethylgruppen, når der er tale om asymmetrisk substituerede homologe af BNCU. Det har vist sig, at nitroseringen i ufortyndet myresyre (Johnston et al, J. Med.
Chem. 9y 892 til 911 (1966)) giver til resultat, at dannelsen af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosoforbindelser kun begunstiges i tilfælde, hvor den i 3-stilling siddende substituents geometri tillader en sterisk kontrol og styrer nitrosogruppen ind i den nødvendige stilling. Den selektive nitrosering svigter imidlertid, når der ikke foreligger en sådan sterisk kontrol.
Det har nu vist sig, at den selektive nitrosering kan opnås på simpel og pålidelig måde ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man omsætter 2-chlorethylisocyanat med alkaliazid og omsætter det dannede 2-chlorethylcarbamoylazid med nitrogentetroxid i et indifferent opløsningsmiddel ved ca. 0°C, omsætter det herved dannede N-2-chlorethyl-N-nitrosocarbamoylazid 3
DK 165786B
med en forbindelse R-Nf^, hvor R er som ovenfor defineret, hvorved omsætningen i alle tilfælde finder sted i et opløsningsmiddel, der er indifferent overfor reaktionsbetingelserne.
Foretrukne udførelsesformer af den omhandlede fremgangsmåde ses i underkravene.
Som mellemprodukter ved den omhandlede fremgangsmåde optræder N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazider. Disse forbindelser har af de ovenfor angivne grunde i sig selv opfinderisk betydning.
En sådan forbindelse kan på sin side let opnås i eet trin og uden anvendelse af pyridin ud fra det tilsvarende carbamoylazid ved omsætning med nitrogentetroxid i et indifferent opløsningsmiddel ved ca. 0°C. 2-Chlorethylcarbamoylazidet opnås ved en foretrukken udførelsesform ved omsætning af det tilsvarende isocyanat med aktiveret natriumazid. I modsætning hertil må man ved den fra Helv. Chim. Acta, Vol. 52, Fase. 8 (1969), nr. 255 samt Vol. 57, Fase. 8 (1974), nr. 289 kendte syntese af N-alkyl-N-ni-trosocarbamoylazider først fremstillet chloridet og deraf azidet, og der må anvendes pyridin.
N-Nitroseringen af de let tilgængelige 2-chlorethylcarbamoyl-azider sikrer,at nitrosogruppen bindes på det nødvendige sted. Den efterfølgende aminolyse af det nitroserede carbamoyleringsmiddel giver 2-chlorethyl-N-nitrosourinstoffer, der er fri for isomere. Denne metode tillader således fremstilling af et stort antal 2-chlorethyl-N-nitrosoureido-forbindelser, der ikke er tilgængelige eller kun er tilgængelige under betydelige udbyttetab ved den sædvanlige arbejdsmåde, hvor man først fremstiller urinstofstrukturen, der derpå nitroseres.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler, hvori syntesen af forskellige N-{2-chlorethyl)-N-nitrosourinstoffer vises. De i eksemplerne anvendte kemikalier og opløsningsmidler var af syntesekvalitet eller kemisk rene. Nitrogentetroxidet anvendtes i en i handelen tilgængelig form (fra BASF, Ludwigshafen).
Udtrykkene alkyl og alkylen betegner fortrinsvis ligekædet eller forgrenet C2~Cg, og betegnes her også med "lavere alkyl", eller cycloalkyl, der eventuelt kan være substitueret med lavere alkyl (C-^-C^). Inden for sidstnævnte betydning foretrækkes især cyclohexyl og 4-methylcyclohexyl.
DK 165786 B
4
Eksempel 1
Fremstilling af 2-chlorethylcarbamoylazid (I):
En opløsning af 2-chlorethylisocyanat (0,2 mol) i 100 ml benzen blev langsomt sat til en omrørt opløsning af aktiveret natriumazid (0,2 mol) i 100 ml saltsyre (13%), der blev holdt ved 0°C. Den 2-fasede reaktionsblanding blev omrørt i 4 timer ved 0°C, hvorefter den vandige fase blev fjernet. 2-Chlorethylcarbamoylazid blev krystalliseret fra benzen/petroleumsether i form af hvide nåle. Udbytte: 88%, smp.: 49,6 til 50,2°C, NMR (CDC13-TMS): δ = 3,4-3,9 ppm (ikke opl. 4H,CH2-CH2-C1); 6,1 ppm (br, s, IH, NH). MS (14 ev): m/e 148 (M+) , m/e 106 (M-N^)"4", m/e 105 (M-HN^)* = basispeak. Intensitetsforholdet mellem m/e 148 og m/e 150 er typisk for en mono-chloreret forbindelse.
Eksempel 2
Fremstilling af N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid (II):
Nitrogentetroxid (0,3 mol) blev langsomt sat til en suspension af vandfrit natriumacetat (0,6 mol) i 300 ml tetrachlorkulstof ved -10 C. Efter opvarmning til 0°C. blev 2-chlorethylcarbamoylazid (0,2 mol) sat langsomt til opløsningen med en spatel under omrøring. Der dannedes et hvidt bundfald (AcOH). Efter 15 minutters forløb hældtes reaktionsblandingen ud i isvand. Den fraskilte organiske fase blev ekstraheret to gange med 50 ml af en kold opløsning af NaHCOg (1 molær) og blev derpå vasket neutral med 2 x 50 ml iskoldt vand mættet med NaCl. Den blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Der blev ikke gjort noget forsøg på at isolere N-(2-chlorethy])-N-nitrosocarbamoylazid, da det er potentielt explosivt. Den NMR-spek-troskopiske undersøgelse af CCl^-opløsningen (intern standard TMS) viste fuldstændig mangel på et NH-signal og viste et mønster, der er typisk for den hitroserede 2-chlorethylamingruppes A2B2-system: δ =3,50 ppm (t, 2H, -CH2-H-N0); 4,15 ppm (t, 2H, Cl-CH2-) .
Opløsningen skal opbevares så koldt som muligt, f.eks. dybkølet, da det har vist sig, at Upfield-pseudotriplettsiforsvinder lidt efter lidt ved henstand ved stuetemperatur, og der samtidig optræder en ny pseudotriplet , hvis midte ligger ved δ = 4,87 ppm. Denne spektralændring, der i eet tilfælde var til ende efter 48 timers forløb, kan muligvis tilskrives en termisk induceret omlejring af forbindelsen, der sandsynligvis fører over 1,3-acylvandring 5
DK 165786B
til azidokulsyrens diazoester. Såfremt opløsningen holdes ved -30°C optræder dette fænomen ikke.
Den i eksemplerne 1 og 2 beskrevne reaktion kan også udføres med den tilsvarende 2-fluor-, 2-brom- eller 2-iodforbindelse.
De følgende eksempler viser anvendelsen af N-(2-chlorethy])~N-nitrosocarbamoylazid til fremstilling af forskellige disubstituerede 2-nitrosourinstoffer.
Eksempel 3
Fremstilling af 1,1' -(polymethylen)-bis-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstoffer (forbindelserne 1-5 i tabel I):
Ca. 0,2 mol N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid i CCl^ blev fortyndet med et ligeså stort rumfang (150 ml) kold (0°C) n-pentan (udbyttet af N-nitrosocarbamoylazid fra nitroseringen af carbamoylazidet antoges at være kvantitativ). En diamin (0,2 mol), opløst i kold CCl^/n-pentan, blev sat dråbevis til opløsningen under omrøring i et isbad. Efter 3 timers forløb blev det dannede gule bundfald frasuget og vasket flere gange med benzen/pentan (1+1) . Det blev opløst igen, i acetone, og acetoneopløsningen blev hældt ud i et 10 gange så stort rumfang iskold 0,1 N I^SO^. Bundfaldet blev frafiltreret og atter opløst i acetone. Acetoneopløsningen blev hældt ud i et 10 gange så stort rumfang vand og det opnåede burdfald blev atter frafiltreret. Denne arbejdsmåde blev gentaget, indtil vaskevandet var neutralt. Efter tørring i en vakuumexsikkator over CaCl2 krystalliseredes nitrosourinstofferne af methylformiat/iso-propanol (1+1).
De fremstillede forbindelsers fysiske data fremgår af nedenstående tabel I under nr. 1 til 5.
Eksempel 4
Fremstillinh af 1-(ω-hydroxyalkyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof fer (forbindelser 6-8 i tabel I):
En opløsning af ca. 0,2 mol N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid i CCl^ blev fortyndet med 100 ml kold isopropanol og car-bontetrachloridet blev fjernet i vakuum ved 0 C. Derpå blev der til isopropanolopløsningen under omrøring ved -5°C dråbevis sat en egnet aminoalkohol (0,3 mol) opløst i 50 ml isopropanol. Man lod reaktionen forløbe indtil der ikke mere kunne påvises (ved hjælp af TLC)
DK 165786 B
6 uomsat N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid . Dette krævede 4 timer for 1-( 2-hydroxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof (6) til ca. 12 timer for 1-(3-hydroxypropyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitroso-urinstof (7). Efter at omsætningen var afsluttet tilsattes et ligeså stort rumfang kold 1 N HjSO^og den sure opløsning blev ekstraheret med ethylformiat. Ethylformiatfasen blev vasket neutral med vand, og vaskevandet blev reekstraheret. De forenede organiske faser blev tørret over Na2SO^ og inddampet. Den rene forbindelse 6 krystalliseredes i form af lysegule nåle af ethylformiat/n-pentan i dybkøleskab og tørredes derpå i vakuum. De to andre hydroxyalkylnitrosourinstoffer (7,8) kunne ikke krystalliseres. De blev renset ved søjlechromatografi på silicagel (opløsningsmiddel: acetone/n-pentan/ benzen 1:1:1). Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum ved 0°C blev disse flydende nitrosourinstoffer dybfrosset ved -10°C (24 timer) .
Eksempel 5
Fremstilling af methansulfonsyreestere ud fra 1-(ω-hydroxyalkyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstoffer eksemplificeret ved l-(2-methan-sulfonyloxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof (forbindelse 9 i tabel I): 0,06 mol 1-(2-hydroxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof blev opløst i 50 ml pyridin destilleret frisk over KOH. I løbet af 3 timer blev der ved -5°C tildryppet 0,13 mol methansulfonylchlorid i 40 ml pyridin. Man lod blandingen henstå natten over ved 0°C. Derpå blev der under afkøling tilsat 60 ml isvand, afkølet til -10°C og syrnet langsomt med koncentreret HC1. Derpå blev der udrystet med ethylformiat. Ethylformiatfasen blev tørret over Na^O^ og inddampet, og der blev tilsat omtrent et ligeså stort rumfang n-pentan. Methansulfonsyreesteren udkrystalliserede i dybfryser (-18°C) og blev omkrystalliseret af ethylformiat/n-pentan. Stoffet viste sig ved tyndtlagschromatografi at være en enkelt forbindelse; resultaterne af elementæranalysen lå indenfor ί 0,4% af teorien. Molær absorption i UV, typiske infrarødt absorptioner og NMR-spektrum bekræftede forbindelsens renhed og struktur.
Udbytte: 73%; smp.: 59-61°C.
Denne forbindelse er af særlig interesse, fordi den består af molekylhalvdele fra klinisk anvendte cytostatika, nemlig BCNU
DK 165786 B
7 og 1, 4-bis-[methansulfonyloxy]-butan med formlen [CH2*-S02-0-CH2~CH2] 2 (Myleran ^.
Resultater af dyreforsøg viser en udmærket virkning ved autochthon DMBA-induceret brystkræft hos rotte, hvilken virkning tydeligt overgår virkningen af det klinisk meget benyttede kemoterapeutikum Adriamycin ®
Eksempel 6
Fremstilling af N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylaminosyreamider eksemplificeret ved 3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstofderivatet (CNU-derivatet) 2- [3-( 2-chlorethyl)]-3-nitrosoureidoacetamid (forbindelse 10 i tabel I):
En opløsning af 0,3 mol glycinamid-hydrochlorid blev indstillet på ph 9 med KOH, og man lod opløsningen inddryppe i en isafkølet omrørt opløsning af 0,2 mol N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocar-bamoylazid i 150 ml isopropanol. Omsætningen skete hurtigt (ca.
1 time). Såsnart man ikke længere kunne påvise uomsat N-(2-chlorethyl ) -N-nitrosocarbamoylazid (tyndtlagschromatografi) , blev opløsningen indstillet på sur reaktion med 1 N i^SO^og der blev ekstraheret med ethylformiat. Den organiske fase blev vasket neutral og tørret over Na2S0^ . Nitrosourinstoffet blev skilt fra biprodukter ved gentagen fraktioneret omkrystallisation af ethylformiat og blev til slut krystalliseret af ethanol. Stoffet viste sig som en enkelt forbindelse ved tyndtlagschromatografi. Ud fra kerneresonansspektrum og elementærana lyse kan man slutte sig til tilstedeværelse af 1/2 mol krystalvand. UV- og IR-spektroskopiske data bekræfter forbindelsens renhed og struktur.
Udbytte: 40%; smp.: 114,2-114,5°C.
Resultater af dyreforsøg viste en lignende virkning som virkningen af BCNU over for s.c. Walker carcinosarkom; imidlertid kan forbindelsen på grund af sin bedre vandopløselighed i modsætning til BCNU indgives i vand.
Over for autochthon DMBA-induceret brystkræft hos rotte viser forbindelsen en bedre virkning end Adriamycin®og BCNU.
Derudover synes den,i modsætning til BCNU, ikke at have nogen senere optrædende toxiske virkninger.
Følgen af kemiske reaktionstrin kan anskueliggøres skematisk som følger: 8
DK 165786B
(I) Cl-CH2-CH2-NCO + HN3 -> Cl-CH2-CH2-NHCON3 (II) Cl-CH2-CH2-NHCON3 + N204 -^ Cl-CH2-CH2-N(NO)CON3 (III) C1-CH2-CH2-N(NO)CON3 + R-NH2 -^ R-NH-CO-N(NO)CH2CH2Cl + HN3 R betyder i tilfælde af bis-forbindelserne 1-5 polymethylengruppen med 2-6 carbonatomer, i forbindelserne 6 til 8 en ω-hydroxyalkylgruppe med 2-4 C-atomer, i forbindelsen 9 en 2-methansulfonyloxyethylgruppe og i forbindelsen 10 en acetamid-gruppe.
De fysiske data er angivet i tabel I under numrene 6-10.
Alle de syntetiserede forbindelser var homogene ved tyndt-lagschromatografi (TLC)-analyse (silicagel-blade, opløsningsmiddel acetone/n-pentan/benzen 1:1:1).
Resultaterne af elementæranalyse lå inden for ί 0,4% af de teoretiske værdier med undtagelse af resultaterne for de flydende forbindelser 7 og 8, der muligvis var for instabile for elementæranalysen. Også i disse tilfælde er de molære absorptioner i UV og de typiske infrarøde absorptioner af N-nitrosoureidogruppen i overensstemmelse med absorptionerne som de kendes for andre N-nitrosourinstof fer. Også NMR-spektret bekræftede forbindelsernes struktur og renhed.
Til prøvning af anvendeligheden sammenlignede man yderligere forbindelsen 6 med BCNU med hensyn til den kemoterapeutiske virkning over for rotteleukæmi L 5222 og s.c. Walker carcinosarcoma. Resultaterne er angivet i nedenstående tabel II. Det viste sig herved, at forbindelsen 6 har en væsentlig bedre aktivitet end BCNU.
9
DK 165786B
Tabel I
Fysiske egenskaber af 2-chlorethyl-N-nitrosourinstoffer.
Forbindelse [CNU = -3-(2- Smp. (°C) henh. Udbytte (%) chlorethyl)-3-nitrosourin- 20 stof med formlen ^ -NHCON(NO)CH2CH2C1]
1) 1,1'-Ethylenbis-CNU
CNU-(CH2)2-CNU 129,9-130,9 (sønd.) 35
2) l,l'-propylenbis-CNU
CNU-(CH2) 3-CNU 69,2-72,1 (sønd.) 35
3) 1,1'-Tetramethylenbis-CNU
CNU-(CH2)4-CNU 104,5-106,1 (sønd.) 37
4) 1,1'-Pentamethylenbis-CNU
CNU-(CH_) -CNU 96,0-98,0 (sønd.) 39
C D
5) 1,1'-Hexamethylenbis-CNU
CNU-(CHL),-CNU 84,0-86,0 (sønd.) 46 λ 6
6) 1-(2-Hydroxyethyl)-CNU
CNU-CH2-CH20H 56,0-58,0 (sønd.) 49
7) 1-(3-Hydroxypropyl) - CNU
CNU-(CH2)2-CH2OH nD = 1'4655 47
8) 1-(4-Hydroxybutyl)-CNU
CNU-(CH2)3-CH2OH n^ = 1,4855 47 9) 1-(2-Methansulfonyloxy-ethyl)-3-(2-chlorethyl)- 3-nitrosourinstof 59-61 73 (cnu-ch2-ch 2-oso2-ch3) 10) 2-[3-(2-Chlorethyl)]- 3-nitrosoureido-acetamid 114,2-114,5 40 (cnu-ch2-conh2)
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer med den almene formel (I): r-nh-co-n(no)ch2ch2ci . (I) hvori R betegner en alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxy-, 0C0R'- eller 0S02R'-grupper, hvor R' er en organisk gruppe, der angiver forestring; eller R betegner en alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med -C00H, -COOR1, -C0NH2 eller -COOMe, hvor Me betegner et metalækvivalent, og R' er som ovenfor defineret, idet R eventuelt yderligere er substitueret med én eller flere hydroxy-, OCOR1- eller 0S02R'-grupper; og idet DK 165786 B 1 1 R i alle tilfælde eventuelt er substitueret med en yderligere gruppe -NH-CO-N(NO)CH2CH2C1, eller R betegner en gruppe -Cf^CONE^, kendetegnet ved, at man omsætter 2-chlorethylisocyanat med alkaliazid og omsætter det dannede 2-chlorethylcarbamoylazid med nitrogentetroxid i et indifferent opløsningsmiddel ved ca. 0°C, omsætter det herved dannede N-2-chlorethyl-N-nitrosocarbamoyl-azid med en forbindelse R-Ni^, hvor R er som ovenfor defineret, hvorved omsætningen i alle tilfælde finder sted i et opløsningsmiddel, der er indifferent overfor reaktionsbetingelserne..
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter 2-chlorethylisocyanatet med et alkaliazid ved ca. 0°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man omsætter 2-chlorethylisocyanat i et indifferent opløsningsmiddel med aktiveret natriumazid under saltsyretilsætning til dannelse af alkylcarbamoylazidet.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man udfører omsætningen af N-2-chlorethyl-N-nitrosocarbamoyl-azidet med forbindelsen R-Ni^ i et indifferent opløsningsmiddel ved 0°C eller derunder.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen R-NH^ er et aminosyreamid.
6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af 1 — (2-hydroxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof.
7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af 1- (2-methansulfonyloxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof.
8. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af 1,1-tetramethylen-bis-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof.
9. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af 2- [3-(2-chlorethyl)]-3-nitrosoureido-acetamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2623420A DE2623420C2 (de) | 1976-05-25 | 1976-05-25 | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
| DE2623420 | 1976-05-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK227277A DK227277A (da) | 1977-11-26 |
| DK165786B true DK165786B (da) | 1993-01-18 |
| DK165786C DK165786C (da) | 1993-06-14 |
Family
ID=5978961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK227277A DK165786C (da) | 1976-05-25 | 1977-05-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4150146A (da) |
| JP (2) | JPS535118A (da) |
| AT (1) | AT360551B (da) |
| AU (1) | AU525278B2 (da) |
| BE (1) | BE855043A (da) |
| CA (1) | CA1092143A (da) |
| CH (1) | CH639947A5 (da) |
| DD (1) | DD130035A5 (da) |
| DE (1) | DE2623420C2 (da) |
| DK (1) | DK165786C (da) |
| ES (1) | ES459137A1 (da) |
| FI (1) | FI771665A (da) |
| FR (2) | FR2361357A1 (da) |
| GB (2) | GB1585822A (da) |
| HK (2) | HK28782A (da) |
| HU (2) | HU176768B (da) |
| IE (1) | IE45286B1 (da) |
| IL (1) | IL52142A (da) |
| IT (1) | IT1085808B (da) |
| LU (1) | LU77389A1 (da) |
| MC (1) | MC1142A1 (da) |
| NL (1) | NL187066C (da) |
| NO (2) | NO151410C (da) |
| SE (2) | SE434152B (da) |
| SU (2) | SU963464A3 (da) |
| YU (2) | YU40901B (da) |
| ZA (2) | ZA773144B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2623420C2 (de) * | 1976-05-25 | 1978-07-06 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
| DE2845574A1 (de) | 1978-10-19 | 1980-04-24 | Deutsches Krebsforsch | Durch heterocyclische ringe oder alkylreste substituierte analoga von ccnu und verfahren zu deren herstellung |
| JPS57116043A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Tetsuo Suami | New nitrosourea derivative and its preparation |
| JPH0323616U (da) * | 1989-07-19 | 1991-03-12 | ||
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| EP1235598A2 (en) * | 1999-11-12 | 2002-09-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| KR100441764B1 (ko) * | 2000-12-30 | 2004-07-27 | 한국과학기술연구원 | 비닐카바모일아지드 유도체 |
| ATE420837T1 (de) † | 2001-02-21 | 2009-01-15 | Cohen Ben Z | Präzisionsdosierpumpe und zubehör dafür |
| US20030216758A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
| WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| RU2695787C1 (ru) * | 2018-11-07 | 2019-07-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения her2-положительных опухолей в эксперименте |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2659862C3 (de) * | 1976-05-25 | 1979-09-20 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE2623420C2 (de) * | 1976-05-25 | 1978-07-06 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
-
1976
- 1976-05-25 DE DE2623420A patent/DE2623420C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-18 YU YU1243/77A patent/YU40901B/xx unknown
- 1977-05-20 FR FR7715503A patent/FR2361357A1/fr active Granted
- 1977-05-22 IL IL52142A patent/IL52142A/xx unknown
- 1977-05-23 HU HU77DE987A patent/HU176768B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-05-23 GB GB1398/80A patent/GB1585822A/en not_active Expired
- 1977-05-23 DD DD7700199064A patent/DD130035A5/xx unknown
- 1977-05-23 GB GB21715/77A patent/GB1585821A/en not_active Expired
- 1977-05-23 LU LU77389A patent/LU77389A1/xx unknown
- 1977-05-24 CA CA279,049A patent/CA1092143A/en not_active Expired
- 1977-05-24 DK DK227277A patent/DK165786C/da active
- 1977-05-24 NO NO771804A patent/NO151410C/no unknown
- 1977-05-24 SE SE7706074A patent/SE434152B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 JP JP6093277A patent/JPS535118A/ja active Granted
- 1977-05-24 CH CH623377A patent/CH639947A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 MC MC771246A patent/MC1142A1/xx unknown
- 1977-05-25 HU HU77DE935A patent/HU173579B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 AU AU25495/77A patent/AU525278B2/en not_active Expired
- 1977-05-25 NL NLAANVRAGE7705769,A patent/NL187066C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 FI FI771665A patent/FI771665A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-25 ZA ZA00773144A patent/ZA773144B/xx unknown
- 1977-05-25 BE BE177911A patent/BE855043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 US US05/800,452 patent/US4150146A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-25 AT AT373177A patent/AT360551B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 ES ES459137A patent/ES459137A1/es not_active Expired
- 1977-05-25 ZA ZA00786785A patent/ZA786785B/xx unknown
- 1977-05-25 SU SU772484357A patent/SU963464A3/ru active
- 1977-05-25 IE IE1082/77A patent/IE45286B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 IT IT24002/77A patent/IT1085808B/it active
-
1978
- 1978-02-27 FR FR7805483A patent/FR2372800A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-21 US US06/022,714 patent/US4228086A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-27 SU SU792806959A patent/SU973019A3/ru active
-
1980
- 1980-05-30 NO NO801626A patent/NO151744C/no unknown
-
1981
- 1981-11-04 YU YU2619/81A patent/YU41264B/xx unknown
-
1982
- 1982-03-17 SE SE8201694A patent/SE453081B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 HK HK287/82A patent/HK28782A/xx unknown
- 1982-06-30 HK HK288/82A patent/HK28882A/xx unknown
-
1986
- 1986-07-21 JP JP61171484A patent/JPS6226263A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cain et al. | Potential antitumor agents. 16. 4'-(Acridin-9-ylamino) methanesulfonanilides | |
| AU668107B2 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| DK170750B1 (da) | Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt. | |
| RU2436790C2 (ru) | Способы конвергентного синтеза производных калихимицина | |
| DK165786B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer | |
| DK159680B (da) | Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer | |
| NL8903132A (nl) | Capsaicinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als farmaceutica. | |
| JPS62265278A (ja) | Ｎ−（フエニル）若しくはｎ−（フエニルシクロプロピル）−２，５−ジヒドロ−２−オキソ−４−〔（置換フエニル）アミノ〕−３−フランカルボキシアミド誘導体 | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| PT640587E (pt) | Guanidianas substituidas por diacilo, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico, bem como medicamento que as contem. | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
| FI73206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| Vince et al. | Acyclic puromycin analog. 6-Dimethylamino-9-[2-hydroxy-3-(p-methoxyphenyl-L-alanylamino) propyl] purine | |
| SU1421258A3 (ru) | Способ получени транс-октагидрооксазоло(4,5 @ )хинолина или его фармацевтически приемлемых солей | |
| FI65996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| KR20000016565A (ko) | 폴리올 숙시네이트 및 이의 약제학적 제제 | |
| US5318975A (en) | 5-pyrimdineamine derivatives | |
| FI73974C (fi) | N-(2-halogenetyl) -n-nitrosokarbamoylfoerening. | |
| US3873530A (en) | Novel immonium salts | |
| US4313956A (en) | Novel sypathomimetic amine prodrugs | |
| CA1097685A (en) | Method for production of unsymmetrical 1,3- disubstituted nitrosourea | |
| KR0147887B1 (ko) | 4-티오퀴놀린 유도체 | |
| SU1099564A1 (ru) | Соли 4-(3,3-диметилтриазено-N-ацетилбензолсульфамида, про вл ющие противовоспалительную активность |