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Verfahren zur Darstellung von Oxyaminosäureestern. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von Oxyaminosäureestern der Zusammensetzung :
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R = Wasserstoff oder Alkyl, R1 = desgl., R2 = Alkyl.
Durch Koudensation des Ammoniaks mit Methylglyzidsäure erhielt Melikoff (Liebigs Annalen 234, S. 207 u. S. 217, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 12, 2227, Beilstein, Band 1, S, 1209, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 13, 958, 1266: 15, 2586) die entsprechende Aminosäure :
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in welcher die Stellung der Aminogruppe, wenn sie auch höchstwahrscheinlich derjenigen gemäss der ersten Formel entspricht, doch unbestimmt bleibt. Diese Säure ist in Wasser wenig lüstich, beständig und besitzt keinen Zuckergeschmack. Melikoff hat die Ester dieser Säure nicht boschrioben.
Die anderen Forschungsarbeiten über Oxyaminosäuren verdankt man der Hauptsache nach 1. Zelinsky (Journal der ussischen Gesellschaft, Band 16, Seite 687), der die ss-Methylaminoxybuttersäure beschrieben hat, in welcher die Stellung der Gruppe NH= C. Hg ebenfalls unbestimntt ist ; 2. Heintz (Liebig's Annalen 192, S. 329) und Weill (Liebig's Annalen 232, S. 209), die Aminotrimethyloxybuttersäure dargestellt haben @ 3. E. Fischer und Hermann Leuchs (Berichte 1902, S. 3787), die sich hauptsächlich mit den Oxyamino- säuren beschäftigt haben, die von der Zersetzung der Eiweissstoffe H\herrühren; 4.
Egorogff (Xontrall)blatt 1903, Band 2, S. 555), der durch Reduktion des Nitroderivats der Säure, die sich auf Grund der Einwirkung von Stickstoffsuperoxyd auf Methylakrylsäure ergibt,
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erhalten hat.
Was jedoch die Ester dieser Oxyaminosäuren betrifft, so sind solche nicht beschrieben wouden, mit Ausnahme derer. bei welchen die Aminogruppe unmittelbar an dem Kohlen-
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Diese Ester sind nicht destillierbar, ohne eine Veränderung zu erfahren, und verlieren schon Wasser bei normaler Temperatur, um Aminosäureester mit Äthylenkette zu ergeben.
E. Fischer und Hermann Lauchs (Berichte 1902, S. 3795, 3797-98) und Sorensen (Zent. Blatt 1905, Band 2, S. 400) scheinen die einzigen zu sein, die sich damit
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Einleiten von Salzsäure veresterten, wobei aber unbeständige, schwer isolierbare Ester erhalten wurden ;
es war daher nicht vorauszusehen, dass die Übertragung des bekannten Eatorinzierungsvorfahrens auf die Äthyl-, Methyl- bezw Dimethylaminooxyisobut@ersäure einerseits überhaupt möglich sein werde, ohne zu Zersetzungen zn fuhren, andererseits aber Ester von den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen, beständigen Eigenschaften, welche meistens bereits bei gewöhlichem Drucke, alle aber ohne Zerlegung bei einem Vakuum von 26-30tow destillierbar sind, ergeben werde.
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wirkung des Ammoniaks auf die Dialkylmalonsäureester und im allgemeinen auf die Ester de)'Säuren, we) che einen tertiären Kohlenstoff in der Nähe der Estergruppe besitzen, untersucht hatten, dass in diesen Fällen die Bildung eines Amids sehr schwierig ist. Beispielsweiso entsteht das Amid der Diäthylmalonsäure nicht unmittelbar, wenn man Ammoniak auf den dieser Säure entsprechenden Ester einwirken lässt. Es war daher vorauszusehen, dass die Ester von Oxyaminosäuren, welche von der Dimethyloxyessigsänre, sowie ihren Homologen abstammen, destillierbar sind, ohne dass sie eine Veränderung erfahren. Diese Körper nämlich gehören einer Gruppe von Estern an, die nur schwer Amide ergehen und folglich nur ein geringes Bestreben besitzen, Alkohol zu verlieren, um Diazioxypiperazine zu ergeben.
Diese Vermutungen haben sich bewahrheitet, denn alle Ester der Aminoderivate der
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in den D. R. P. Nr. 169746 und Nr. 169787 beschrieben sind.
Bei diesen Estern ist nämlich der Wasserstoff des Hydroxyls durch Säurereste ersetzbar und man erhält hierbei Azidylderivate, die interessante bezw. wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen und deren Charakter je nach der Art der in Verbindung getretenen Säure verschieden ist. Die Ester der Aminooxyisobuttersäure werden auf zwei verschiedene Arten erhalten : 1. durch Esterifizierung von Oxyaminosäuren, 2. durch Einwirkung \on
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entsteht das Aminarnid, indem je eine Amidogruppe sowohl mit dem K rhoxyl wie auch mit der (/rappe verkettet wird, um Körper der Struktur
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LU ergeben. Folglich wird hier nur das erste Verfahren beschrieben werden.
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Ester.
Diese Säure wird erhalten, indem man Blausäure mit Chlorazeton kondensiert und das erhaltene Nitril verseift.
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Die chlorierte Säure, durch Erhitzen mit Ammoniak oder Aminen in einer ver- schlossenen Röhre, ergibt die entsprechenden Aminosäuren, deren Struktur voltkommen bestimmt ist. Behandelt man diese Säuren durch Alkohole bei Gegenwart von Mineral- säuren unter Verwendung der üblichen Verfahren zur Herstellung von Estern, so entstehen die entsprechenden Ester der Säuren.
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Beispiel I : Äthylester der Aminooxyisobuttersäure.
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50 9 Säure werden unter Anwendung eines Rticknusskühters während 2 Stunden mit 200 9 Äthylalkohol erhitzt, der vorerst im kalten Zustand mit gasförmiger Salzsäure gesättigt wurde. Der Alkohol und die Säure, die beide im Überschuss vorhanden sind, werden dann im Vakuum entfernt und der feste Rückstand, der ans dem Chlorhydrat des Esters besteht, wird in 95grädigem Alihol umkrystallisiert. Die Base wird mittels der theoretischen Menge von titrierter Ätznatronlösung (10%) in Freiheit gesetzt und ferner das Gemisch mit trockenem Natriumkarbonat versetzt, wodurch sich eine teigige Masse ergibt, die schliesslich mittels Äthers oder Chloroforms extrahiert wird.
Die äther- oder chloroformhaltige Lösung wird nun mittels geglühten Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wonach der Rückstand im Vakuum fraktioniert wird. Die Base geht bei 107 bis 1090 und 15 mm Druck ohne jegliche Zersetzung tibf'r und krystallisiert in dem Kühler.
Diese Base ist in Alkohol, Äther und Wasser löslich. Behandelt man sie mit Salzsäure in ätherischer Lösung, so entsteht ein Chlorhydrat, welches nach Umkrystallisierung in 95grädigem Alkohol die Gestalt von feinen Nadeln annimmt, die bei 1 () 5" schmelzen, in Wasser sehr löslich, in absolutem Alkohol dagegen wenig löslich und in Chloroform und Äther ganz unlöslich ist. Das entsprechende Urethan
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wird dargestellt, indem man das Chlorid des Ameisensäureesters auf die Hase onwirken lässt. Das Urethan siedet bei 164-165 und 16 mm Druck und ist in Wasser löslich.
Beispiel II: Dim,ethylaminooxyisobuttersäuremethylester
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Die freie Säure erhält man durch Behandlung der Chlorooxyisobuttersäure mit Dimethylamin. Die Säure krystalisiert in der Form von grossen hygroskopischen Krystallen an, die bei 174 schmelzen, sied gegen Lackmuspapier neutral verhalten und einen Zuckergeschmack aufweisen. Der Methyioster dieser Siiuro wird dadurch erhalten, dass man die Säure selbst mit vier Teilen Methylalkohol erhitzt, welcher vorerst mit Salzsäuregasen im kalten Zustand gesättigt wurde, unter Einhaltung derselben Bedingungen, welche zur Darstellung des Esters gemäss Beispiel I führten. Die Base wird im Vakuum destilliert und siedet bei 1070 und 35 mm Druck.
Sie ist nusjg, löslich in den organischen Lösungsmitteln und in kaltem Wasser fast unlöslich. In Salzsäure gelöst, scheidet sie unter Einwirkung von Chlorgold ein 01 aus, jedoch nicht unter Einwirkung von Platinchlorür. Das Chlorhydrat des Benzoyl- abkömmlings des betreffenden Körpers krystallisiert aus einem Alkoholäthergemisch in schOnen Nadeln aus, die bei 149-1500 schmelzen.
Beispiel III : Dimethylaminooxyisobuttersäuroothylester.
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U) eser Körper wird dadurch erhalten, dass man die Dimethylaminooxyisobuttersäure durch Äthylalkohol bei Gegenwart von Mineralsäuren verestert. Dieser Ester siedet bei 88 bis 89 und 16 mm Druck und bei 108-1100 und 32 mm Druck. Er ist eine bewegliche Flüssigkeit mit schwachem Geruch, die in kaltem Wasser löslicher als in warmem Wasser ist. Das Chlorhydrat ist syrupös ; das Chlorhydrat des Benzoylabkömmlings dieses Körpers hingegen krystallisiert sehr gut in Gestalt von Nadeln und schmilzt bei 1370.
Das Chlorhydrat des Valerylabkömmlings schmilzt bei 134-1350.
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Beispiel IV : Dimethylaminooxyisobuttersäureisoamylester
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Zur Darstellung dieses Körpers werden 45 9 Aminosäure mit 200 9 Isoamylalkohol bei Gegenwart von 60 9 gasförmiger Salzsäure während 3 Stunden im Öl bade am Rückflusskühler erhitzt. Der überschüssige Alkohol im Ölbade wird im Vakuum ausgetrieben und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, um den etwa noch vorhandenen Amylalkohol zu entfernen. Dann wird die wässerige Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Natriumkarbonat vermischt, welches die Base in Freiheit setzt.
Diese wird dann mittels Äthers oder unter Benutzung irgend eines anderen geeigneten Lösungsmittels extrahiert. Die Base siedet bei 1210 und ! 2 Mm Druck.
Die Ausbeute beträgt ungefähr 40 g. Die Base ist in Wasser fast unlöslich. Das Chlorhy6drat des Benzoylesters dieses Körpers ist in Benzol ziemlich löslich und schmilzt bei 1340.
Beispiel V : Methylaminooxyisobuttorsäureäthylester.
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Die entsprechende Säure, die niemals beschrieben wurde, wird in der Weise dargestellt, dass man das Dimethylamin durch Methylamin ersetzt. Dieselbe ist ein krystallisierter Körper, dessen Löslichkeit sowie andere physikalischen Eigenschaften zwischen denjenigen der Dimethylaminosällre und der Aminosäure liegen. Die Säure reagiert neutral mit Lackmus-
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löslich, in absolutem Alkohol dagegen wenig und in Azeton ganz unlöslich. Wird der Körper in einem Gemisch aus Wasser und Azeton umkrystallisiert, so schmilzt er unter Zersetzung bei 230-231". Der Ester wird erhalten, indem man die Säure mit der vierfachehn Gewichtsmenge 95grädigem Äthylalkohol erhitzt, welcher vorerst mit gasförmiger Salzsäure gesättigt wurde. Dieser Körper wird genau wie die vorhergehenden isoliert.
Das Produkt schmilzt bei 1120 und 38 mm Druck.