DK141531B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-metyl-9,10-dihydro-d-lysergsyreallylamid eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

\fia, (11) FREMLÆeeELSESSKRIFT 141531 DANMARK lnt C| a c 07 D 457/06 • (2!) Antegning nr. 515/75 (22) »ndtovwetden 51 · J?°* 1975 (23) Lebedag 51- Jan. 1975 (44) Antegningen fremlagt og . ιηΟΛ

fremleeggeleeeekrtft«oflantHggjortden 14. apr. lytHJ

DIREKTORATET FOR t _ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <*» Prioritet begeewt fra den

4. feb. 1972, GO 1186, HU

4. feb. 1972, GO 1187, HU

(71) RICHTER GEDEON VEGYESZETI GBR RT., 19-21, Gyoemroel ut, Budapest X# HU.

(72) Opfinder: Erzeebet Mago, 18, Karinthy Frigyes ut, Budapest XI, HU:

Tibor Balogh, 47a, Ealocsai u., Budapest XIV, HU: Emilia Uskert, 8,

Vali u., Budapest XI, HU: Jozsef Borsi, 90# Bartok Bela u¥, Budapest XI, HU: Lajos Wolf, 28b, NemetvoeTgyl u., Budapest XII, HU.

(74) Fuldmagtlg under segens behandling:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Sohønning._, (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1 -metyl-9, IQ-dihydro-d-ly5* sergsyreallylamid eller syreadditionsealte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse l-metyl-9,10-di-hydro-d-lysergsyreallylamid med den i kraV l’s indledning viste formel I eller syreadditionssalte deraf.

Som bekendt er lysergsyreamider forbindelser med stor medicinsk betydning. Således er £. eks. alle de ergot-alkaloider, der forekommer i naturen,lysergsyreamider.' De halvsyntetiske processer der går ud fra lysergsyre tager i de fleste tilfælde sigte på fremstilling af lysergsyreamider og lysergsyrealkanolamider eftersom disse forbindelser kan udvide lysergsyrederivaternes terapeutiske anvendelighed i høj grad.

Der er blevet udviklet adskillige processer til halvsyntetisk fremstilling af lysergsyreamider. Den første af de vidt udbredte metoder udarbejdedes af A. Stoll og A. Hofman (Helv. Chim.

2 141531

Acta 26, 944, 1943). Ved denne fremgangsmåde spaltedes lysergsy-repeptider til dannelse af lysergsyrehydrazid, denne sidstnævnte forbindelse omdannedes til lysergsyreazid hvilken forbindelse anvendtes til acylering af forskellige amider. En stor ulempe ved denne såkaldte azidmetode består imidlertid i at den skrider frem med dårligt udbytte og at der også dannes en betydelig mængde biprodukter.

En anden kendt proces er den såkaldte blandede anhydrid-koblingsmetode. Ved denne fremgangsmåde dannes der et blandet an-hydrid af lysergsyre og trifluoreddikesyre (USA patentskrift nr. 2.736.728) eller af lysergsyre og svovltrioxyd (tysk patentskrift nr. 1.040.560), og det dannede blandede anhydrid anvendes til acylering af alkano laminer. Denne proces muliggør imidlertid ikke fremstilling af ensartede lysergsyrealkanolamider.

Ved en yderligere kendt fremgangsmåde udføres acylerin-gen med lysergsyrehalogenider. Fremstilling af de respektive ly-sergsyrehalo geni der er beskrevet i de ungamske patentskrifter nr.

150.425 og 151.847. Disse processer er imidlertid ufordelagtige i mange henseender; således kan f. eks. syrekloriddannelsen kun udføres under yderst aggressive reaktionsbetingelser (f. eks. ved anvendelse af fosfortriklorid som opløsningsmiddel og fosforoxy-klorid og fosforpentaklorid som kloreringsmiddel), og det dannede syreklorid indeholder store mængder urenheder (frem for alt lysergsyre, uorganiske fosforforbindelser og lysergsyreklorid der tillige er kloreret i stilling 2), og endelig kendes der ingen • proces til rensning af syrekloridet. Desuden kan acylering under anvendelse af lysergsyreklorid kun udføres med et udbytte på højst 10%, og urenhederne i lysergsyrekloridet viser sig også i de lyser gsyreami der , der fremstilles på denne måde.

Østrigsk patentskrift nr. 216.679 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af monosubstituerede lysergsyreamider, ved hvilken fremgangsmåde lysergsyre og en primær amin kondenseres med hinanden i nærværelse af karbodiimider. Ved anvendelse af denne reaktion kan der imidlertid ikke opnås stort udbytte eftersom den optisk aktive lysergsyre næsten fuldstændigt omdannes til den racemiske form under reaktionens forløb.

Der kendes også andre fremgangsmåder til fremstilling af lysergsyrealkanolamider, nemlig den direkte kondensation af lysergsyre med aminoalkoholer (Collection 31, 3415, 1966), samt 3 141831 amidering af lysergsyremetylester (Collection 22, 1014, 1957).

Disse processer fordrer imidlertid meget høje temperaturer (190-200°C) og lange reaktionstider (otte til ti timer), og de forløber med yderst lave udbytter.

Det har nu vist sig at man med fordel kan fremstille den omhandlede forbindelse i fuldstændig ren tilstand når en aktiv lysergsyreester omsættes med allylamin, dvs. ved en fremgangsmåde der i princippet er kendt fra peptidkemien. Der sker hverken iso-merisering eller racemering under reaktionens forløb, og syntesen skrider frem med næsten kvantitativt udbytte.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Særlig højt bliver udbyttet, hvis man ifølgé opfindelsen går frem som angivet i krav 2, og særlig simpel bliver syntesen hvis man undlader at isolere den aktive ester og altså ifølge opfindelsen går frem som angivet i krav 3.

Den omhandlede forbindelse har specifik anti-serotonin-aktivitet, en virkning der også findes hos de fra dansk patent nr.

107 229 og dansk franlæggelsesskrlft nr. 117 501 kendte lysergsyneamfder. ved forsøg på isolerede organer under in vitro betingelser ihhiberer disse forbindelser serotonins aktivitet med hensyn til kontraktion af glatte muskler j·. mens forbindelsen under in vivo betingelser i lave doser antagoniserer den ødeminducerende og cirkulationspåvirkende effekt af serotonin. Desuden udøver forbindelsen overraskende antidepressiv virkning på centralnervesystemet af lignende art som de tricykliske anti-depressanter; således antagoniserer den i doser på 2,5-10 mg/kg intraperitonealt og oralt hos rotter og mus de neuroleptiske egenskaber af reserpin og tetrabenazin. Den potentierer den psykostimu-lerende virkning af amfetamin. Disse forbindelser afviger imidlertid fra de tricykliske antidepressanter ved ikke at forøge noradrenalins vasopressoraktivitet.

Forbindelserne med den almene formel II, der anvendes som udgangsforbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles ved omsætning af l-metyl-9,10-dihydrolysergsyre med formel III

4 141531

OC - OH

/ -\ 111 CH3 med en fenol med den almene formel hvor Z og n har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af et dehydrati s eringsmi ddel.

Blandt de aktiye lysergsyreestere kan pentaklorfenylesteren som nævnt anvendes med særlig fordel. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel som fx tetrahy-drofuran, acetonitril, metylenklorid eller dimetylformamid.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved et udførelseseksempel.

Eksempel l-Metyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre- allylamid 5,53 g l-metyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-pentaklorfenolester opløses i 100 ml tør kloroform under omrøring, hvorefter opløsningen afkøles med isvand og der tilsættes dråbevis 1,0 g 1-allylamin opløst i 10 ml kloroform. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i en time hvorefter den ekstraheres med 6 x 25 ml l/6s vandig vinsyreopløsning. De vandige ekstrakter forenes og de forenede ekstrakters pH-værdi reguleres til 8 ved tilsætning af nogle ml 10%s vandig ammoniumhydroxydopløsning. Den vandige op- 5 14153Ί løsning rystes med 5 x 50 ml kloroform. Kloroformopløsningerne forenes og tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i 10 ml benzen og benzenopløsningen udhældes i 300 ml tør petroleumsæter. Det udskilte bundfald fra-filtreres, vaskes med en ringe mængde petroleumsæter og tørres i vakuum. Produktet underkastes kromatografering på en aluminium-oxydkolonne under anvendelse af en 8:2 blanding af kloroform og benzen som elueringsmiddel. På denne måde vindes 3,1 g (96¾) 1-metyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-allylamid Brød smeltepunkt 189°C.

Udgangsforbindelsen, l-metyl-9,10-dihydro-d-lysergsyre-pentaklorfenolester fremstilles på følgende måde: 1,43 g l-metyl-9,10-dihydri-d-lysergsyre, der er fri for vand, suspenderes i en blanding af 60 ml absolut tetrahydro-furan og 60 ml absolut diklormetan hvorefter der tilsættes 1,35 g pentaklorfenol. Den dannede opløsning afkøles under omrøring til en temperatur mellem 0 og 5°C og i løbet af to timer tilsættes der i små portioner 1,25 g di cyk1ohexylk arbo di imid. Opløsningen opvarmes gradvis til 20°C og omrøres i yderligere to timer.

Det dicyklohexylurinstof der fraskilles i krystallinsk form, filtreres og vaskes med 10 ml tetrahydrofuran. Filtratet og vaskevæsken forenes og inddampes til tørhed under nedsat tryk. Den tørre remanens opløses i varm tilstand i 5 ml benzen og den dannede opløsning udhældes under omrøring i 50 ml petroleumsæter. Den dannede suspension behandles med is i 24 timer hvorefter produktet filtreres, vaskes med 20 ml kold petroleumsæter og tørres under va-kuum. Udbytte 2,o g (75%), 0¾ = -20° (c-='0,5 i ætanol).

Claims (2)

1. 6 msn
2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-metyl-9,10- dihydro-d-lysergsyreallylamid med formlen oc-nh-ch2-ch=ch2 / n-ch3 Ov “3 eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at en reaktiv lysergsyreester med den almene formel ( P-CK3 /O CH3 hvor Z betegner hydrogen- og/eller halogenatomer og/eller nitrogrupper og n betegner et helt tal 1-5, amideres med 1-allylamin eller et syreadditionssalt deraf, hvorefter den dannede forbindelse med formel I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.