JP7455810B2 - 二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法 - Google Patents

二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法 Download PDF

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Description

本発明は、二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法に関する。より具体的には、アラルキルで保護された鎖状または環状アミンに中性または塩基性条件下で重水素低級アルキル化する方法に関する。
医薬品は一般的に肝臓中の酵素で代謝され効果が消失するので、ここでの代謝安定性を改善することは、安全性、有効性、忍容性および利便性のような治療上の利点をもたらすことが期待できる。
代謝によって構造が変換される部位は医薬品の化学構造によって異なるが、Ｎ－メチルは主要な代謝部位の一つである。化学構造中にＮ－メチルを有する医薬品は、代謝によりＮ－脱メチル化され、その効果が失活し得ることが知られている。そこで、Ｎ－メチルの水素を重水素に置換することでそのメチル部分の性質を変えることは、Ｎ－脱メチル化を遅らせて代謝安定性を改善することが期待でき、如いては上述した治療上の利点をもたらすことが期待されることから、種々その取り組みがなされている（特許文献１、非特許文献１および２）。
水素を重水素に置換する方法として、メチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネートを用いてピペラジン誘導体に重水素メチルを導入する方法が開示されている（特許文献２）。しかし、この導入方法ではＮ，Ｎ－ジメチル体が副生成物として生成するが、Ｎ，Ｎ－ジメチル化を抑制することができないことから収率が低下する問題がある。
ＷＯ ２００８／１３７４７４ ＷＯ ２０１７／０８８７８４
ARKIVOC, (iii) 182-193 (2008) J Label Compd Radiopharm, 45, 1153 (2002)
鎖状または環状の二級アミンに、副生成物の生成を抑えて、モノ重水素低級アルキルを導入できる、汎用性がありかつ高収率で製造される方法が望まれている。
本発明者らは、種々研究を重ねた結果、二級アミン上の水素原子をベンジルのようなアラルキルで置換し、得られた鎖状または環状アミン誘導体を、中性または塩基性条件下、重水素低級アルキル化剤で重水素低級アルキル化し、次いでアラルキルを脱離することで、ジ重水素低級アルキル化した副生成物を生成することなく、目的とするＮ－モノ重水素低級アルキル化合物を高収率で得られることを見出し、本発明の完成に至った。
本発明は下記の態様のものを含む。
［項１］
二級アミンを含有する化合物において、該アミン上の水素原子をアラルキルで置換し、中性または塩基性条件下、重水素低級アルキル化剤で該アミンに重水素低級アルキルを導入し、次いでアラルキルを脱離することで、該アミンにモノ重水素低級アルキルを導入する方法。
［項２］
二級アミンがピペリジン環を構成しない、項１の方法。
［項３］
重水素低級アルキルが重水素メチルまたは重水素エチルであり、重水素低級アルキル化剤が重水素メチル化剤または重水素エチル化剤である、項１または２の方法。
［項４］
重水素低級アルキルが重水素メチルであり、重水素低級アルキル化剤がメチル－ｄ３ メタンスルホネート、メチル－ｄ３ ベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ２－ニトロベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ４－ニトロベンゼンスルホネート、ジメチル－ｄ６硫酸、炭酸ジメチル－ｄ６、メチル－ｄ３ トリフルオロメタンスルホネート、臭化メチル－ｄ３、またはヨウ化メチル－ｄ３である、項１～３のいずれかの方法。
［項５］
重水素低級アルキルが重水素エチルであり、重水素低級アルキル化剤がエチル－ｄ５ メタンスルホネート、エチル－ｄ５ ベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ４－メチルベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ２－ニトロベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ４－ニトロベンゼンスルホネート、ジエチル－ｄ１０硫酸、炭酸ジエチル－ｄ１０、エチル－ｄ５ トリフルオロメタンスルホネート、臭化エチル－ｄ５、またはヨウ化エチル－ｄ５である、項１～３のいずれかの方法。
［項６］
アラルキルがベンジル誘導体である、項１～５のいずれかの方法。
［項７］
ベンジル誘導体がベンジルまたは４－メトキシベンジルである、項６の方法。
［項８］
アラルキルの脱離が水素添加によって行う、項６または７の方法。
［項９］
塩基性条件下が炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、アルキルリチウム（例えば、ノルマルブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ノルマルヘキシルリチウム）、リチウムアミド（例えば、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラジド）、ナトリウムメトキシド、またはｔｅｒｔ－アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）による塩基性条件である、項１～８のいずれかの方法。
［項１０］
二級アミンを含有する化合物が、ピペラジン誘導体、ピロリジン誘導体、アゼパン誘導体、ジアゼパン誘導体、鎖状アミンから選ばれる項１～９のいずれかの方法。
本発明によれば、二級アミンに重水素低級アルキルを導入するにあたり、該アミン上の水素原子をアラルキルで一旦置換し、該アミンを重水素低級アルキル化剤で重水素低級アルキル化し、次いでアラルキルを脱保護することで、ジ重水素低級アルキル化した副生成物を生成することなく、効率的にモノ重水素低級アルキル化することができる。
本発明によれば、Ｎ，Ｎ－ジ重水素低級アルキル体などの副生成物の産生を抑えることで、高価なｄ３－メチル化剤、ｄ５－エチル化剤を基準とした目的物の収率を最大化できるだけでなく、未反応のアミンの残存を最小化できるために、工業生産コストを抑えることができる。またここで使用できるｄ３－メチル化剤のメチル－ｄ３ メタンスルホネートやメチル－ｄ３ ベンゼンスルホネートは、重水素源として汎用可能な高純度の重メタノール（ＣＤ３ＯＤ、メタノール－ｄ４）から調製可能であることから、更なるコストカットなどの効果が期待できる。また、これらスルホネートを有する重水素メチル化剤の原料となる重メタノールは、ＣＤ３Ｉのような変異原性がないので、輸送等を含めた取り扱いにおいても安全性が高い。
本明細書中で用いる語句および用語について、以下に詳述する。
本発明において二級アミンを保護する「アラルキル」とは、アルキルの水素原子の１つがアリールで置換されているアルキルをいい、具体的にはベンジル誘導体を挙げることができ、より具体的にはベンジル、４－ニトロベンジル、４－メトキシベンジル、２－ニトロベンジル、４－クロロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、４－メチルベンジル、２，４，６－トリメチルベンジルが挙げられる。好ましくはベンジルまたは４－メトキシベンジルである。
これらのアラルキルを二級アミンに導入する方法は、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第４版、Wiley、New York 2006年に記載の方法またはそれに準じた方法を挙げることができる。例えば、塩基存在下にハロゲン化ベンジルを作用させる方法、またはベンズアルデヒド類とのイミン形成後に還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）を作用させる還元的アミノ化方法が挙げられる。
アラルキルを脱離（脱保護）する方法は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第４版、Wiley、New York 2006年に記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよく、具体的にはベンジルやｐ－メトキシベンジルであれば、例えばパラジウムを触媒とした水素添加やＤＤＱやＣＡＮなどの温和な酸化条件によって脱保護できる。
本発明において「重水素低級アルキル」とは、低級アルキルの１つ以上の水素を重水素に置換したアルキルをいい、例えば低級アルキルはメチルまたはエチルが挙げられ、好ましくはメチルである。また、メチルまたはエチルにおいては、すべての水素が重水素に置換された重水素低級アルキルが好ましく、具体的には、メチル－ｄ３やエチル-ｄ５が挙げられる。なお、本発明においては、重水素はｄ、Ｄ、２Ｈと表し、例えば３つの水素原子がすべて重水素原子に置換されたメチル基を、メチル－ｄ３、ｄ３－メチル、重メチル、ＣＤ３、[２Ｈ３]メチルなどと表す。
本発明において「重水素低級アルキル化剤」とは、重水素低級アルキルに適当な脱離基が結合したものをいい、重水素低級アルキルについては上記に定義されたものが挙げられ、脱離基についてはハロゲン（例えば、ヨウ素、臭素）、スルホネート（例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、４－メチルベンゼンスルホネート、２－ニトロベンゼンスルホネート、４－ニトロベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート）が好ましく、また２つのアルキルが結合可能な２価の脱離基であるサルフェート、カーボネートも好ましい。具体的な重水素低級アルキル化剤としては、メチル－ｄ３ メタンスルホネート、メチル－ｄ３ ベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ２－ニトロベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ４－ニトロベンゼンスルホネート、ジメチル－ｄ６硫酸、炭酸ジメチル－ｄ６、メチル－ｄ３ トリフルオロメタンスルホン酸、臭化メチル－ｄ３、ヨウ化メチル－ｄ３、エチル－ｄ５ メタンスルホネート、エチル－ｄ５ ベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ４－メチルベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ２－ニトロベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ４－ニトロベンゼンスルホネート、ジエチル－ｄ１０硫酸、炭酸ジエチル－ｄ１０、エチル－ｄ５ トリフルオロメタンスルホネート、臭化エチル－ｄ５、ヨウ化エチル－ｄ５などが挙げられ、メチル－ｄ３ メタンスルホネート、メチル－ｄ３ ベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ４－メチルスルホネート、メチル－ｄ３ ２－ニトロベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ４－ニトロベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ メタンスルホネート、エチル－ｄ５ ベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ４－メチルベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ２－ニトロベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ４－ニトロベンゼンスルホネートが好ましい。
「重水素低級アルキル化剤」の中で、スルホネートを含むアルキル化剤は、例えば重メタノールまたは重エタノールを用いて、常法により調製することができる。具体的には下記の参考例に示すように、スルホニルクロライド試薬と重メタノールまたは重エタノールを塩基性条件下反応させて得ることができる。
メチル－ｄ３ メタンスルホネートは、米国特許公開２００８／０１９４５２９号公報、メチル－ｄ３ ベンゼンスルホネートは、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 25, 1267 (1988)、メチル－ｄ３ ４－メチルスルホネートは、Journal of Organic Chemistry, 81, 7675 (2016)、メチル－ｄ３ ４－ニトロベンゼンスルホネートは、Physical Organic Chemistry, 11, 1741 (1991)に記載の方法に従って製造することができる。
二級アミンへの重水素低級アルキル化は、該アミン上の水素原子をアラルキルで置換したアミン誘導体を、不活性溶媒中、中性または塩基性条件下、該アミン誘導体と重水素低級アルキル化剤を反応させることで達成される。ここで「中性条件」は、原料、試薬、溶媒などにより得られるｐＨで、特にｐＨ調整を行っていない状態、または下記の塩基性条件で用いられるような試薬を加えて得られる中性付近のｐＨ条件を意味し、具体的なｐＨとしては６～８程度の範囲を指し、好ましくは６．５～７．５を指す。ここで用いる「塩基性条件」は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、アルキルリチウム（例えば、ノルマルブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ノルマルヘキシルリチウム）、リチウムアミド（例えば、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラジド）、ナトリウムメトキシド、またはｔｅｒｔ－アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）による塩基性条件が挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。塩基性化合物の使用量は、出発物質の化合物１モルに対して、通常１モル～１０モル程度、好ましくは１モル～６モル程度である。
本発明の重水素低級アルキル化反応においては、不活性溶媒中行ってもよく、不活性溶媒としては適宜反応条件によって選択されるが、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
本発明の反応においては、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。上記反応は、通常室温～２００℃、好ましくは室温～１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１～３０時間程度にて終了する。
本発明の二級アミンを含有する化合物としては、構造中に二級アミンを有していれば、特に限定されないが、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ジアゼパン、モルホリンを構造中に有している化合物をあげることができる。また、これらの骨格は単環系に限定されず、二環系、三環系、四環系の一部を構成していてもよい。また、鎖状アミンであってもよい。重水素低級アルキルを導入できるＮ－アルキルピペラジンを含有する具体的な医薬品化合物としては、例えば、イマチニブ、ギルテリチニブ、ネツピタント、アベマシクリブ、ブロナンセリン、バルデナフィル、マシチニブ、オランザピン、ニンテダニブ、レボフロキサシン、シルデナフィル、ボスチニブ、ブリガチニブ、ミルタザピンを挙げることができる。Ｎ－アルキルピロリジンを含有する具体的な医薬品化合物として、アトロピン、トロピセトロン、エレトリプタン、ニコチン、フェンセリン、ウデナフィル、アミスルプリドを挙げることができる。Ｎ－アルキルアゼパンを含有する具体的な医薬品化合物として、アゼラスチンを挙げることができる。Ｎ－アルキル－１，４－ジアゼパンを含有する具体的な医薬品化合物として、エメダスチン、CX-5461を挙げることができる。Ｎ－アルキル鎖状アミンを含有する具体的な医薬品化合物として、ベラパミルを挙げることができる。
本発明には、重水素低級アルキルを導入できるＮ－アルキルアミンを含有する医薬品化合物を製造するために使用することができる中間体が含まれる。具体的には、本発明によって製造される重水素低級アルキルがモノ置換されたアミン化合物で、このアミン化合物を種々の合成方法により他の構造と結合させて、重水素低級アルキルが導入された医薬品化合物へと製造できる。ここでの中間体の基本骨格となる二級アミン化合物構造としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼパノン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾイミダゾール、インダゾリン、ジヒドロトリアゾロピリダジン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、ヘキサヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロピリドインドール、ジヒドロフェナントリジン、ジアザスピロへプタン、アザスピロアンデカンなどを挙げることができる。
本発明の製造方法においては、常法によって製造されるアラルキルで置換されたアミンを含有する化合物に、重水素低級アルキル化剤を反応させて、重水素低級アルキルが付加された四級アミンを一旦形成させた後、生成物を単離することなく、アラルキルを脱保護することにより、目的とする重水素低級アルキルが二級アミンにモノ置換された目的とする化合物を製造することができる。
Figure 0007455810000001
本発明においては、出発物質、中間体および／または目的化合物が塩化合物であってもよく、塩化合物を含んだ製造方法も本発明に包含される。塩化合物としては、酸付加塩、または置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；およびメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸等の有機酸等が挙げられる。かかる塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；およびメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン等の有機塩基；およびアンモニウム塩等が挙げられる。また、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸と塩を形成してもよい。
本明細書において引用されるすべての特許文献および非特許文献の開示は、全体として本明細書に参照により組み込まれる。
本発明は、更に以下の参考例および実施例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
本明細書において、以下の略語を用いることがある。
Figure 0007455810000002
1H-NMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型NMR（Bruker AVANCE NEO（400 MHz）及びBruker AVANCE III HD（500 MHz）の何れか）で測定した。
参考例１～５．（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－（メトキシ－ｄ ３ ）－１７－（メチル－ｄ ３ ）－モルフィナンの合成
Figure 0007455810000003
 表１に示した重水素メチル化剤を用いて目的の化合物を製造した。
Figure 0007455810000004
製造方法１
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－１７－ベンジルモルフィナン臭化水素酸塩（24 mmol）をＤＭＦ(60 mL)に懸濁させ、ＮａＯｔＢｕ（51 mmol）、重水素メチル化剤（26 mmol）を１０℃に以下で加えさらに３時間撹拌した。反応後、トルエン、水を加え、有機層を分離し、有機層を水で洗浄して、溶媒を留去した。残渣にＮａＨＣＯ３（5 mmol）、重水素メチル化剤（29 mmol）、ＭｅＣＮ（40 mL）を加え、１０時間加熱還流した。さらにＮａＨＣＯ３（5 mmol）と水（20 mL）を加え、８０℃で１時間撹拌した。冷却後、５％Ｐｄ／Ｃ（0.5 g）を加え、水素雰囲気下室温に１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ＭｅＯＨと水で洗浄後、大部分の有機溶媒を留去した。濃縮物にトルエン、水、２５％ＮａＯＨ水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を水で洗浄し、溶媒を留去して、目的物を得た。
製造方法２
（９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－１７－ベンジルモルフィナン（24 mmol）、重水素メチル化剤（50 mmol）およびＮａＨＣＯ３（6 mmol）を、ＭｅＣＮ（25 mL）に懸濁させ４時間還流した。反応終了後、この溶液を０℃に冷却し、４８％ＮａＯＨ水溶液（3.0 g）を加え、０℃にて１６時間撹拌、さらに８０℃にて４時間撹拌後、室温まで冷却した。１０％Ｐｄ／Ｃ(0.6 g)を加え、水素雰囲気下室温にて１９時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ＭｅＣＮと精製水にて洗浄後、大部分の有機溶媒を留去した。濃縮物にＭｅＣＮ、精製水、２５％ＮａＯＨ水溶液（5.5 mL）を加え、有機層を分離し、有機層を水で洗浄後、溶媒を留去して目的物を得た。
実施例１．Ｎ－メチル－ｄ ３ ピペラジンの製造
Figure 0007455810000005
 ベンジル ピペラジン－１－カルボキシレート（14.18 g）と４－アニスアルデヒド（8.85 g）をＴＨＦ（200 mL）に溶解後１０℃以下に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（16.37 g）を加え５～２５℃で２時間攪拌した。精製水（20 ml）を加えた後、減圧下大部分の溶媒を留去して、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（20 ml）を加えＭＴＢＥにて抽出し、溶媒を留去した。残渣にメチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート（13.32 g, 含量92 %）及びＮａＨＣＯ３（0.54 g）を加えＭｅＣＮに懸濁させ、４時間加熱還流後、室温にて１６時間攪拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ（0.34 g）を加え１時間加熱還流したのち室温まで冷却した。得られた懸濁液にメタノール（50 mL）を加え、系内を窒素で置換した。そこへ１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（0.5 g）を加え１気圧の水素雰囲気下５０℃にて８時間、次いで室温にて１６時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣にＴＨＦ（50 mL）を加え、０℃に冷却後４８％ＮａＯＨ水溶液（4.3 ml）を滴下した。得られた懸濁液を濾過しＭＴＢＥと少量のＴＨＦで洗浄したのち、減圧下大部分の溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留し、目的物を４－メチルアニソールとの混合物（3.89 g、含量77.4 %）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 2.88 - 2.91 (8H, m)
実施例２．Ｎ－メチル－ｄ ３ －アゼパン－４－オンの製造
Figure 0007455810000006
 １）８－ベンジル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４，６］ウンデセンの製造
１－ベンジルアゼパン－４－オン（2.5 g）とパラトルエンスルホン酸水和物（2.34 g）にトルエン（25 mL）を加え１時間加熱還流した。６０℃に冷却後エチレングリコール（0.75 mL）を加え、さらに２時間加熱還流した。室温に冷却後、２５％ＮａＯＨ水溶液を加え有機層を分離した。得られた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）にて精製して目的物（535 mg）を得た。
２）８－メチル－ｄ ３ －１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４，６］ウンデセンの製造
８－ベンジル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４，６］ウンデセン（0.53 g）にメチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート（0.51 g, 含量87 %）、ＮａＩ（32 mg）、ＮａＨＣＯ３（18 mg）を加えＭｅＣＮ（3 mL）に懸濁させ、封緘反応容器中９５℃にて４時間攪拌した。室温に冷却後、ＴＥＡ（0.15 mL）を加え、５０℃にて２時間攪拌を行った。得られた溶液に１０%Ｐｄ／Ｃ（50 mg）を加え１気圧の水素雰囲気下室温にて１６時間攪拌した。反応液をセライトろ過して、ろ液をＤＣＭより抽出して目的物（342 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.89 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.97 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.53 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.89 (4H, s).
３）Ｎ－メチル－ｄ ３ －アゼパン－４－オンの製造
８－メチル－ｄ３－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４，６］ウンデセン（340 mg）をＴＨＦ（2.0 mL）に溶解し濃塩酸（0.5 mL）を加え６０℃にて３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し溶媒を留去して、目的物の塩酸塩を定量的に得た。得られた目的物は精製することなく次工程に用いた。
実施例３．１－（メチル－ｄ ３ ）－１，４－ジアゼパンの製造
Figure 0007455810000007
 １）ベンジル ４－ベンジル－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの製造
Ｎ－ベンジルホモピペラジン（4.18 mL）とＤＣＭ（21.5 mL）を混合し、クロロギ酸ベンジル（CbzCl）（3.55 mL）をゆっくり滴下した。反応液を室温下にて終夜攪拌し、反応の進捗を確認しながら適宜ＣｂｚＣｌ（0.65 mL）を追加した。溶媒を留去した後、ＡｃＯＥｔを加えた。溶媒を留去して、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.77 - 1.91 (2H, m), 2.56 - 2.72 (4H, m), 3.49 - 3.60 (4H, m), 3.61 (2H, d, J = 3.3 Hz), 5.14 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.25 - 7.43 (10H, m).
２）ベンジル ４－（メチル－ｄ ３ ）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの製造
ベンジル ４－ベンジル－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（6.6 g）、メチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート（4.32 g）、ＮａＨＣＯ３（0.34 g）、ＮａＩ（0.31 g）、ＭｅＣＮ（20 mL）を混合し、還流下にて８時間攪拌した。水（13 mL）とＮＨ４Ｃｌ（0.33 g）を加え、１．５時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣にＭｅＣＮ（27 mL）、水（3 mL）、１０％Ｐｄ／Ｃ（660 mg）を加え、０．４ ＭＰａの水素雰囲気下、４０℃で８時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去し、残渣にＡｃＯＥｔと水を加えた。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液にて塩基性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を留去して、目的物（3.81 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.52 - 2.63 (4H, m), 3.51 - 3.64 (4H. m), 5.14 (2H, s), 7.28 - 7.39 (5H, m).
３）１－（メチル－ｄ ３ ）－１，４－ジアゼパンの製造
ベンジル ４－（メチル－ｄ３）－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（3.81 g）、１０％Ｐｄ／Ｃ（380 mg）、ＡｃＯＥｔ（20 mL）、ＭｅＯＨ（5 mL）を混合し、０．４ ＭＰａの水素雰囲気下、５０℃で８時間攪拌した。反応液をろ過して、溶媒を留去し、目的物（1.74 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.81 (2H, quint, J = 6.0 Hz), 2.58 - 2.64 (4H, m), 2.77 (1H, br s), 2.91 - 3.00 (4H. m).
実施例４～２２
実施例１～３と同様にして、表２に示した出発化合物から合成中間体を得る。
Figure 0007455810000008

Figure 0007455810000009
実施例２３． Ｎ－（４－メチル－３－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）フェニル）－４－（（４－メチル－ｄ ３ －ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（重水素化イマチニブ）の製造
Figure 0007455810000010
 ４－（クロロメチル）－Ｎ－(４－メチル－３－（（４－(ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル)アミノ）フェニル）ベンズアミド（0.43 g）とＮ－メチル－ｄ３－ピペラジン（1.33 g, 含量77 %）をＭｅＣＮ（40 mL）に溶解し６時間加熱還流した。反応液を１５ ｍＬ程になるまで濃縮し０℃にて攪拌した。得られた結晶をろ取し、ＭｅＣＮで洗浄して目的物（370 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6); 2.23 (3H, s), 2.20 - 2.50 (8H, m), 3.52 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 - 7.57 (5H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.48 (1H, dt, J = 2.0, 8.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 2.0, 4.8 Hz), 8.99 (1H, s), 9.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.18 (1H, s).
実施例２４． Ｎ－（５－（（４－（エチル－ｄ ５ ）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル)ピリミジン－２－アミン（重水素化アベマシクリブ）の製造
Figure 0007455810000011
 ６－（（５－フルオロ－４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチンアルデヒド、Ｎ－エチル－ｄ５－ピペラジンを用いて、Tetrahedron Letters, 56, 949 (2015)に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例２５． ２－（４－（エチル－ｄ ５ ）ピペラジン－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（重水素化ブロナンセリン）の製造
Figure 0007455810000012
 ２－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン、Ｎ－エチル－ｄ５－ピペラジンを用いて、米国特許第5,021,421号公報に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例２６． ２－（２－エトキシ－５－（（４－（エチル―ｄ ５ )ピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４]トリアジン－４（３Ｈ）－オン（重水素化バルデナフィル）の製造
Figure 0007455810000013
 ４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニル クロライド、Ｎ－エチル－ｄ５－ピペラジンを用いて、WO1999/024433号公報に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例２７． ２－メチル－４－（４－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イル）－１０Ｈ－ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン（重水素化オランザピン）の製造
Figure 0007455810000014
 ２－メチル－１０Ｈ－ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－アミン、Ｎ－メチル－ｄ３－ピペラジンを用いて、米国特許第5,229,382号公報に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例２８． （Ｓ）－９－フルオロ－３－メチル－１０－（４－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２，３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボン酸（重水素化レボフロキサシン）の製造
Figure 0007455810000015
 （Ｓ）－９，１０－ジフルオロ－３－メチル－７－オキソ－２，３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボン酸、Ｎ－メチル－ｄ３－ピペラジンを用いて、Journal of Medicinal Chemistry, 30, 2283 (1987)に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例２９． ４－（（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ）－６－メトキシ－７－（３－（４－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－３－カルボニトリル（重水素化ボスチニブ）の製造
Figure 0007455810000016
 ７－（３－クロロプロポキシ）－４－（（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ）－６－メトキシキノリン－３－カルボニトリル、Ｎ－メチル－ｄ３－ピペラジンを用いて、Journal of Medicinal Chemistry, 44, 3965 (2001)に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例３０． （２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－（メチル－ｄ ３ )ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（重水素化ブリガチニブ）の製造
Figure 0007455810000017
 １）１－（メチル－ｄ ３ ）－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジンの製造
１－ベンジルピペリジン－４－オン、Ｎ－メチル－ｄ３－ピペラジンを用いて、特開 2008-050307号公報に記載の方法と同様にして目的物を得る。
２）重水素化ブリガチニブの製造
１－（メチル－ｄ３）－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジンを用いて、Journal of Medicinal Chemistry, 59, 4948 (2016)に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例３１． ２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（６－（４－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イル）－４－（ｏ－トリル）ピリジン－３－イル）プロパナミド（重水素化ネツピタント）の製造
Figure 0007455810000018
 ２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－クロロ－（４－（ｏ－トリル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパナミド、Ｎ－メチル－ｄ３－ピペラジンを用いて、中国特許公開107698500号公報に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例３２． メチル （Ｚ）－３－（（（４－（Ｎ－メチル－２－（４－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）－２－オキソインドリン－６－カルボキシレート（重水素化ニンテダニブ）の製造
Figure 0007455810000019
 メチル （Ｚ）－３－（（（４－（２－クロロ－Ｎ－メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）－２－オキソインドリン－６－カルボキシレート、Ｎ－メチル－ｄ３－ピペラジンを用いて、Synthetic Communications, 47, 975 (2017)に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例３３． ６－エチル－３－（（３－メトキシ－４－（４－（４－（メチル－ｄ ３ ）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（重水素化ギルテリチニブ）の製造
Figure 0007455810000020
 １）１－（メチル－ｄ ３ ）－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル ４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート、Ｎ－メチル－ｄ３－ピペラジンを用いて、WO2015/177326号公報に記載の方法と同様にして目的物を得る。
２）重水素化ギルテリチニブの製造
１－（メチル－ｄ３）－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩を用いて、WO2010/128659号公報に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例３４． ４－（４－クロロベンジル）－２－（１－メチル－ｄ ３ －アゼパン－４－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（重水素化アゼラスチン）の製造
Figure 0007455810000021
 ４－（４－クロロベンジル）－２－（１－ベンジル－アゼパン－４－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（0.5 g）とメチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート（0.25 g, 含量92 %）、ＮａＩ（16 mg）及びＮａＨＣＯ３（18 mg）をＭｅＣＮ（4 ml）に懸濁させ、封緘反応容器中９５℃にて４時間攪拌した。さらに、開放系にて５０℃にて３０分攪拌を行ったのちＮＨ４Ｃｌ（18 mg）と精製水（1 mL）を加えさらに７０℃にて１時間攪拌を行った。得られた溶液に１０％Ｐｄ/Ｃ（25 mg）を加え１気圧の水素雰囲気下室温にて１．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液にアンモニア水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製して、目的物（368 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.65 - 1.80 (1H, m), 1.90 - 2.15 (4H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.50 - 2.80 (4H, m), 4.26 (2H, s), 5.30 - 5.40 (1H, m), 7.18 - 7.21 (2H, m), 7.25 - 7.27 (2H, m), 7.67 - 7.71 (3H, m), 8.44 - 8.47 (1H, m).
実施例３５． １－（２－エトキシエチル）－２－（４－メチル－ｄ ３ －１，４－ジアゼパン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（重水素化エメダスチン）の製造
Figure 0007455810000022
 ２－クロロ－（２－エトキシエチル）ベンズイミダゾール（106 mg）、１－（メチル－ｄ３）－１,４－ジアゼパン（83 mg）、トリエチルアミン（0.5 mL）、ＭｅＣＮ（0.5 mL）を混合し、８日間加熱還流した。ＡｃＯＥｔと水を加え、ＡｃＯＥｔ抽出し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）にて精製し、目的物（84 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.02 (2H, quint, J = 5.8 Hz), 2.70 - 2.80 (4H, m), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.62 - 3.71 (4H, m), 3.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.07 - 7.18 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.51 - 7.56 (1H, m).
実施例３６． ２－（４－（メチル－ｄ ３ ）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－Ｎ－（（５－メチルピラジン－２－イル）メチル）－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキサミド（重水素化ＣＸ－５４６１）の製造
Figure 0007455810000023
 １）メチル ２－（４－（メチル－ｄ ３ ）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシレートの合成
メチル ２－クロロ－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシレート、１－（メチル－ｄ３）－１，４－ジアゼパンを用いて、ACS Medicinal Chemistry Letters, 3, 602 (2012)に記載の方法と同様にして目的物を得る。
２）重水素化ＣＸ－５４６１の製造
メチル ２－（４－（メチル－ｄ３）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシレートを用いて、ACS Medicinal Chemistry Letters, 3, 602 (2012)に記載の方法と同様にして目的物を得る。
実施例３７． Ｎ－［２－（１－メチル－ｄ３－ピロリジン－２－イル）エチル］－３－［（４，７－ジヒドロ－７－オキソ－１－メチル－３－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン）－５－イル］－４－プロポキシベンゼンスルホンアミド（重水素化ウデナフィル）の製造
Figure 0007455810000024
 ３－（（５－カルバモイル－１－メチル－３－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－４－プロポキシベンゼンスルホニルクロリドと２－（１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－イル）エタン－１－アミンを混合し、ＤＣＭ中室温で撹拌する。反応後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、溶媒を留去する。残渣にｔｅｒｔ－ブタノールを加え、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドと共に加熱還流する。反応液に水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、溶媒を留去して目的物を得る。
実施例３８． Ｎ－（（１－エチル－ｄ５－２－ピロリジニル）メチル）－２－メトキシ－４－アミノ－５－（エチルスルホニル）ベンズアミド（重水素化アミスルプリド）の製造
Figure 0007455810000025
 ５－（エチルスルホニル）－２－メトキシ－４－ニトロ安息香酸と（１－（エチル－ｄ５）ピロリジン－２－イル）メタンアミンをジオキサン中、ＴＥＡとクロロギ酸エチル存在下混合し室温で撹拌する。反応後、水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、溶媒を留去する。残渣にＥｔＯＨとラネーニッケルを加え、水素雰囲気下撹拌する。反応液を濾過し不溶物を除き、溶媒を留去して目的物を得る。
実施例３９． （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－メチル－ｄ ３ －８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル ３－ヒドロキシ－２－フェニルプロパノエート（重水素化アトロピン）の製造
Figure 0007455810000026
 ３－クロロ－３－オキソ－２－フェニルプロピルアセテートと（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（メチル－ｄ３）－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタン－３－オールを混合し、ＤＣＭ中メタンスルホン酸と室温で撹拌する。反応後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、溶媒を留去する。残渣にＭｅＯＨを加え、ナトリウムメトキシドと室温で撹拌する。反応液に水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、溶媒を留去して目的物を得る。
実施例４０． １Ｈ－インドール－３－カルボン酸 （１α,５α）－８－メチル－ｄ３－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３β－イル（重水素化トロピセトロン）の製造
Figure 0007455810000027
 １Ｈ－インドール－３－カルボン酸と（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（メチル－ｄ３）－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタン－３－オールを混合し、クロロホルム中ｐ－トルエンスルホン酸を加え加熱還流する。反応後，ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、溶媒を留去して目的物を得る。
実施例４１．（Ｒ）－３－（（１－メチル－ｄ ３ －ピロリジン－２－イル）メチル）－５－（２－（フェニルスルホニル）エチル）－１Ｈ－インドール（重水素化エレトリプタン）の製造
Figure 0007455810000028
 １）（Ｓ,Ｅ）－３－（（１－ベンジルピロリジン－２－イル）メチル）－５－（２－（フェニルスルホニル）ビニル）－１Ｈ－インドールの製造
ベンジル ｄ－プロリノイルクロリド、エチルマグネシウムブロミド、塩化亜鉛、５－ブロモインドールのＥｔ２Ｏ溶液を室温で撹拌する。反応後、水を加えてＡｃＯＥｔで抽出し、溶媒を留去する。残渣に水素化アルミニウム、ＴＨＦを加え室温から６０℃で撹拌後、ＭｅＯＨを加え不溶物を濾去し、ろ液を濃縮する。残渣にＭｅＣＮを加えフェニルビニルスルホン、酢酸パラジウム、トリスオルトトリルホスフィン、トリエチルアミンを加えて加熱還流する。水を加えてＡｃＯＥｔで抽出し、溶媒を留去して、目的物を得る。
２）重水素化エレトリプタンの製造
（Ｓ,Ｅ）－３－（（１－ベンジルピロリジン－２－イル)メチル）－５－（２－(フェニルスルホニル)ビニル)－１Ｈ－インドール、メチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネートを用いて、参考例１～５と同様の方法により目的物を得る。
実施例４２．（Ｓ）－３－（１－メチル－ｄ ３ －ピロリジン－２－イル）ピリジン（重水素化ニコチン）の製造
Figure 0007455810000029
 １）ジベンジルノルニコチニウムの製造
ノルニコチン、Ｎａ２ＣＯ３、ベンジルブロミドをＭｅＯＨ中、室温で撹拌し、溶媒を留去して、ジベンジルノルニコチニウムを得る。
２）重水素化ニコチンの製造
ジベンジルノルニコチニウムを用いて参考例１～５と同様の反応により目的物を得る。
実施例４３． （３ａＲ，８ａＳ）－３ａ，８－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－５－イル フェニルカルバメート（重水素化フェンセリン）の製造
Figure 0007455810000030
 １）（３ａＲ，８ａＳ）－５－メトキシ－３ａ，８－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドールの製造
（３ａＲ，８ａＳ）－１－ベンジル－５－メトキシ－３ａ，８－ジメチル－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール（5.0 g）、メチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート（3.37 g）、ＮａＨＣＯ３（272 mg）、ＮａＩ（243 mg）、ＭｅＣＮ（20 mL）を混合し、封緘反応容器中９０℃にて７時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（260 mg）、水（10 mL）を加え、封緘反応容器中７０℃にて１時間攪拌した。１０％ Ｐｄ／Ｃ（500 mg）を加え、０．４ ＭＰａの水素雰囲気下、４０℃にて６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液にＡｃＯＥｔと水を加え、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液にて塩基性とした後、ＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）にて精製し、目的物（1.67 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.43 (3H, s), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.59 - 2.74 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.05 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.61 - 6.68 (2H. m).
２）（３ａＲ，８ａＳ）－３ａ，８－ジメチル－１－（メチル－ｄ ３ ）－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－５－オールの製造
（３ａＲ，８ａＳ）－５－メトキシ－３ａ，８－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール（367 mg）とＤＣＭ（6 mL）を混合し、氷冷した。ＢＢｒ３（1.59 mL，17% DCM溶液）をゆっくり滴下した。反応液を室温下にて６時間攪拌し、反応の進捗を確認しながら適宜ＢＢｒ３（0.48 mL，17% DCM溶液）を追加した。溶媒を留去し、残渣に水と飽和重曹水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）にて精製し、目的物（163 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1.32 (3H, s), 1.68 - 1.86 (2H, m), 2.37 - 2.46 (1H, m), 2.58 - 2.66 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.95 (1H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 - 6.46 (2H. m), 8.54 (1H, s).
３）重水素化フェンセリンの製造
（３ａＲ，８ａＳ）－３ａ，８－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－５－オール（143 mg）とＴＨＦ（13 mL）を混合し、水素化ナトリウム（2.8 mg）を加え、室温下にて１０分攪拌した。イソシアン酸フェニル（85 μL）を加え、室温下にて５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水と飽和重曹水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）にて精製し、目的物（146 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1.36 (3H, s), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.44 - 2.53 (1H, m), 2.61 - 2.67 (1H, m), 2.86 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 - 7.05 (1H. m), 7.27 - 7.33 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 7.7 Hz), 10.05 (1H, s).
実施例４４． ２－メチル－ｄ ３ －１，２，３，４，１０，１４ｂ－ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［３，２－ｆ］アゼピン（重水素化ミルタザピン）の製造
Figure 0007455810000031
 １）２－ベンジル－１，２，３，４，１０，１４ｂ－ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［３，２－ｆ］アゼピンの製造
１，２，３，４，１０，１４ｂ－ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［３，２－ｆ］アゼピン（607 mg）、Ｋ２ＣＯ３（434 mg）、ベンジルブロミド（475 mg）をＤＭＦ中室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ＡｃＯＥｔ抽出後、溶媒を留去して目的物（570 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 2.36 (1H, dt, J = 3.2, 10.8 Hz), 2.52 (1H, t, J = 10.8 Hz), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.48 (1H, dt, J = 2.8, 12.4 Hz), 3.72 (1H, dt, J = 2.8, 13.2 Hz), 3.86 (2H, s), 4.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 4.8, 7.2 Hz), 7.10 - 7.20 (4H, m), 7.30 - 7.40 (6H, m), 8.16 (1H, d, J = 3.2 Hz).
２）重水素化ミルタザピンの製造
２－ベンジル－１，２，３，４，１０，１４ｂ－ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［３，２－ｆ］アゼピン（435 mg）、メチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート（297 mg）およびＮａＨＣＯ３（16 mg）を、ＭｅＣＮ（5 mL）に懸濁させ４時間加熱還流した。反応終了後、この溶液を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（31 mg/0.8 mL）を加え、６０℃にて３時間撹拌後、室温まで冷却した。１０％Ｐｄ／Ｃ（50 mg）を加え、水素雰囲気下室温にて１８時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液中の大部分の有機溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製し目的物（110 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 2.50 (1H, td, J = 10.8, 3.2 Hz), 2.63 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.42 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.55 (1H, td, J = 2.8, 12.4 Hz), 3.77 (1H, dt, J = 2.8, 13.2 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 2.4, 10.4 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 5.2, 7.6 Hz), 7.15 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz).
実施例４５． ５－（（３，４－ジメトキシフェネチル）（メチル－ｄ ３ ）アミノ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－２－イソプロピルフェタネニトリル（重水素化ベラパミル）塩酸塩の製造
Figure 0007455810000032
 ５－（ベンジル（３，４－ジメトキシフェネチル）アミノ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－２－イソプロピルペンタンニトリル（100 mg）とメチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート（43 mg, 含量92 %）、ＮａＩ（2.8 mg）及びＮａＨＣＯ３（1.6 mg）をＭｅＣＮ（0.5 mL）に懸濁させ、封緘反応容器中９５℃にて５時間攪拌後、室温にて終夜攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（3.0 mg）と精製水（0.2 mL）を加えさらに６０℃にて３時間攪拌を行った。得られた溶液に２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（5 mg）を加え１気圧の水素雰囲気下室温にて１６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液にＮａＯＨ水溶液を加えたのちＡｃＯＥｔより抽出し、溶媒を留去した。残渣をトルエンに溶解し塩化水素のＥｔ２Ｏ溶液（0.19 mL）を加え室温にて１時間攪拌した。結晶をろ取して目的物（60 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79（3H, d, J = 6.4 Hz), 1.10 - 1.18 (1H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 - 1.65 (1H, m), 1.78 - 1.88 (1H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.28 - 2.41 (2H, m), 2.45 - 2.55 (2H, m), 2.60 - 2.70 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.67 - 6.71 (2H, m), 6.77 - 6.86 (3H, m), 6.88 - 6.93 (1H, m).
実施例４６、４７
実施例２３、２６と同様にして、表３に示した出発物質から目的物を得る。
Figure 0007455810000033
実施例４８．Ｎ－エチル－ｄ ５ ピペラジンの製造
Figure 0007455810000034
 １）ベンジル ４－（エチル－ｄ ５ ）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
ベンジル ４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（10 g）、エチル－ｄ５ ４－メチルベンゼンスルホネート（6.84 g）、ＮａＨＣＯ３（0.49 g）、ヨウ化ナトリウム（0.44 g）、ＭｅＣＮ（40 mL）を混合し、封緘反応容器にて９０℃で２日間攪拌した。水（20 mL）とＮＨ４Ｃｌ（0.47 g）を加え、封緘反応容器にて９０℃で１時間攪拌した。１０％ Ｐｄ／Ｃ（1 g）を加え、０．４ ＭＰａの水素雰囲気下、４０℃で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、残渣にＡｃＯＥｔと水を加えた。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液にて塩基性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を留去し、目的物（5.06 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 2.40 (4H, br s), 3.53 (4H, t, J = 5.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.30 - 7.38 (5H, m).
２）Ｎ－エチル－ｄ ５ ピペラジンの製造
ベンジル ４－（エチル－ｄ５）ピペラジン－１－カルボキシレート（5.06 g）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（500 mg）、ＡｅＯＥｔ（26 mL）、ＭｅＯＨ（6.5 mL）を混合し、０．４ ＭＰａの水素雰囲気下、５０℃で１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して、目的物を４－メチルアニソールとの混合物（2.09 g、含量74.5 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 2.84 - 2.93 (8H, m).
本発明は、アミン部分にモノ重水素低級アルキル化を高収率で安価に製造することを可能とする。

Claims (9)

  1. 二級アミンを含有する化合物において、該アミン上の水素原子をアラルキルで置換し、中性または塩基性条件下、スルホネート、サルフェートまたはカーボネートを有する重水素メチルまたはエチル化剤で該アミンに重水素メチルまたはエチルを導入し、次いでアラルキルを脱離することで、該アミンにモノ重水素メチルまたはモノ重水素エチルを導入する方法。
  2. 二級アミンがピペリジン環を構成しない、請求項１の方法。
  3. 重水素メチルまたは重水素エチルが重水素メチルであり、スルホネート、サルフェートまたはカーボネートを有する重水素メチルまたはエチル化剤がメチル－ｄ３ メタンスルホネート、メチル－ｄ３ ベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ２－ニトロベンゼンスルホネート、メチル－ｄ３ ４－ニトロベンゼンスルホネート、ジメチル－ｄ６硫酸、炭酸ジメチル－ｄ６、またはメチル－ｄ３ トリフルオロメタンスルホネートである、請求項１または２の方法。
  4. 重水素メチルまたは重水素エチルが重水素エチルであり、スルホネート、サルフェートまたはカーボネートを有する重水素メチルまたはエチル化剤がエチル－ｄ５ メタンスルホネート、エチル－ｄ５ ベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ４－メチルベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ２－ニトロベンゼンスルホネート、エチル－ｄ５ ４－ニトロベンゼンスルホネート、ジエチル－ｄ１０硫酸、炭酸ジエチル－ｄ１０、またはエチル－ｄ５ トリフルオロメタンスルホネートである、請求項１または２の方法。
  5. アラルキルがベンジル誘導体である、請求項１～４のいずれかの方法。
  6. ベンジル誘導体がベンジルまたは４－メトキシベンジルである、請求項５の方法。
  7. アラルキルの脱離が水素添加によって行う、請求項５または６の方法。
  8. 塩基性条件下が炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、アルキルリチウム、リチウムアミド（例えば、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラジド）、ナトリウムメトキシド、またはｔｅｒｔ－アミンによる塩基性条件である、請求項１～７のいずれかの方法。
  9. 二級アミンを含有する化合物が、ピペラジン誘導体、ピロリジン誘導体、アゼパン誘導体、ジアゼパン誘導体、鎖状アミンから選ばれる請求項１～８のいずれかの方法。
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