ES2353279T3 - Fenilaminopiridinas y su uso como inhibidores de la rho-quinasa. - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula **(Ver fórmula)**en la que R1 significa amino o hidroxilo, R2 significa hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), R3 y R4 independientemente entre sí significan ciano, hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical o **(Ver fórmula)**10 en el que R5 y R6 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, D (1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que a su vez está sustituido con alquil-(C1-C4)-carbonilamino, hidroximetilo, ciano, alcoxi-(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, isoquinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, 4-oxo-4H-piridin-1-ilo, que a su vez pueden estar sustituidos con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), y piridilo, que a su vez está sustituido con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), (2) significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo y/o *NR8R9, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, *-NR8R9; flúor, cloro o 1,2-dioximetileno, heterociclilo con 3 a 7 miembros con un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, tienilo, furilo, piridilmetilo, naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo o amino, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo, o (3) significa un radical *-NR10R11 , en el que R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11 significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *-(CH2)y-E, en el que x significa 1, 2 ó 3, y significa 0, 1, 2 ó 3 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos por alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4) , o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo-(C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxilo-(C1-C4), o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, en el que R12 5 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 7 a 12 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede tener uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical, **(Ver fórmula)**en el que R14 significa alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo o *-(CH2)z-G, 20 en el que z significa 0 ó 1 y G significa cicloalquilo-(C3-C8), piridilo, fenilo eventualmente sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), tetrahidrofurano o 1,3-dioxolano, y R15 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4), y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

Description

La invención se refiere a fenilaminopiridinas, un procedimiento para su preparación así como su uso para la producción de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

Un aumento de la concentración de calcio intracelular es una causa desencadenante principal de la contracción de la musculatura vascular (Somlyo, A.P. y Himpens, B., FASEB J. 1989, 3, 2266-2276). Esto ocurre ante todo mediante agonistas tales como por ejemplo fenilefrina o tromboxano A2, que provocan tras la estimulación de la cascada de fosfatidilinositol la liberación de calcio del retículo sarcoplasmático. El aumento del calcio intracelular activa la MLC-quinasa (miosina quinasa de cadena ligera), que fosforila las subunidades de MLC de la molécula de miosina (Kamm, K.H. y Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603). La fosforilación de MLC induce la contracción del músculo liso, la desfosforilación de MLC tras una reducción de la concentración de calcio intracelular da como resultado la relajación del vaso.

Junto a la fosforilación de MLC dependiente de calcio existe también otro mecanismo de regulación central, sin embargo, independiente de calcio del tono vascular. A este respecto se trata de una ruta de señalización de Rho/Rho-quinasa (Noda, M. y col., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. y col., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. y col., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39). Si se unen agonistas tales como por ejemplo fenilefrina o tromboxano A2 a sus receptores esto conduce entonces a la activación de las proteínas G pequeñas Rho, que entonces interaccionan con la Rho-quinasa y activan a ésta. La Rho-quinasa activada inhibe la miosina fosfatasa, después de que se haya fosforilado una subunidad de la enzima. Simultáneamente, la Rho-quinasa fosforila MLC en los sitios que también se fosforilan por la MLC-quinasa. Una inhibición de la miosina fosfatasa así como de la fosforilación de MLC induce la contracción de la musculatura vascular. A diferencia de esto, una inhibición de la Rho-quinasa conduce a una relajación vascular. Por tanto, los inhibidores de la Rho-quinasa provocan una disminución de la tensión arterial y un aumento del flujo de sangre coronario.

Se conocen compuestos estructuralmente similares en otras indicaciones o para otros mecanismos de acción. De ese modo, por ejemplo los documentos US 3 478 030 y US 3 432 493 describen aminopirimidinas sustituidas que pueden aumentar el flujo de sangre coronario, que sin embargo a este respecto actúan como inhibidores de la carboanhidrasa (J. Chem. Inf. Comp. Sciences 2002, 42, 94-102). Otros derivados de pirimidina se describen como agentes anticancerígenos y anti-VIH (Debi, M.; Indian J. Exp. Biol. 1997, 35, 1205-1213) o como inhibidores de cdk2 (documento WO-A 01/64654).

Un objetivo de la presente invención es proporcionar fármacos para el tratamiento de

enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

Este objetivo se soluciona mediante los compuestos de fórmula (I), que actúan como

inhibidores de Rho-quinasa.

Un objeto de la presente invención son compuestos de fórmula (I)

imagen1

en la que

R1

significa amino o hidroxilo,

10

R2 significa hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8),

R3 y R4

independientemente entre sí significan ciano, hidrógeno, flúor o cloro,

A

significa un radical

imagen1

R5 y R6 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, 15 D

(1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que a su vez está sustituido con alquil-(C1-C4)carbonilamino, hidroximetilo, ciano, alcoxi-(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, isoquinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de

20 nitrógeno, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, 4-oxo-4H-piridin-1-ilo, que a su vez pueden estar sustituidos con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), y piridilo, que a su vez está sustituido con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o

(2) significa un radical *-OR7, en el que

R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo(C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo y/o *-NR8R9, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, *-NR8R9, flúor, cloro o 1,2dioximetileno, heterociclilo con 3 a 7 miembros con un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, tienilo, furilo, piridilmetilo, naftilo o bencilo, en el que

R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo o amino o

R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo,

o

(3) significa un radical *-NR10R11, en el que R10

significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *(CH2)y-E, en el que significa 1, 2 ó 3,

y significa 0, 1, 2 ó 3 y

E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidas con alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4),

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1-dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4), alquilo-(C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxilo-(C1-C4),

o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo,

5

10

15

20

25

30

4

en el que R12

y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6), alcoxi-(C1C4)-carbonilo, cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o

R10

y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos del grupo de N y/u O en el anillo y puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical

imagen1

en el que R14

significa alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, o *-(CH2)z-G, en el que z significa 0 ó 1 y G significa cicloalquilo-(C3-C8), piridilo, fenilo eventualmente sustituido con alquilo(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), tetrahidrofurano o 1,3-dioxolano, y

R15

significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4), y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

Los compuestos según la invención pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y diastereómeros pueden aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de manera conocida.

La invención se refiere también a tautómeros de los compuestos dependiendo de la estructura de los compuestos.

Como sales se prefieren en el contexto de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalindisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden también sales de basen convencionales, tales como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con de 1 a 16 átomos de C, tales como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.

Como solvatos se denominan en el contexto de la invención aquellas formas de los compuestos que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua.

En el contexto de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, salvo que se especifique lo contrario:

Alquilo por sí mismo y “alq” y “alquil” en alcoxilo, alcanoílo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilo y alcoximetilo representan un radical alquilo lineal o ramificado con, por regla general, de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, de manera especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente representan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Alcoxilo representa a modo de ejemplo y preferentemente metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo.

Alcanoílo representa a modo de ejemplo y preferentemente acetilo y propanoílo.

Alcoxicarbonilo representa a modo de ejemplo y preferentemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.

Alcoxicarbonilamino representa a modo de ejemplo y preferentemente metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino y n-hexoxicarbonilamino.

Alquenilo representa un radical alquenilo lineal o ramificado con, por regla general, de 2 a 6 átomos de carbono. Preferentemente es un radical alquenilo de cadena lineal o ramificado con de 2 a 4, de manera especialmente preferida con 2 ó 3 átomos de carbono. Por ejemplo y preferentemente se mencionan: vinilo, alilo, n-prop-1-en-1-ilo y n-but-2-en-1-ilo,

Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo con, por regla general, de 3 a 8, preferentemente de 5 a 7 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

5 Heteroarilo representa un radical aromático mono o bicíclico con, por regla general de 5 a 10, preferentemente 5 ó 6 átomos de anillo y hasta 5, preferentemente hasta 4 heteroátomos del grupo de S, O y N, a modo de ejemplo y preferentemente representa tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.

10 Heterociclilo representa un radical heterocíclico mono o policíclico, preferentemente mono o bicíclico con, por regla general, de 4 a 12, preferentemente de 5 a 8 átomos de anillo y hasta 3, preferentemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos del grupo de N, O, S, SO, SO2. Los radicales heterocíclicos pueden ser saturados o parcialmente insaturados. En caso de radicales policíclicos, por ejemplo bicíclicos, un anillo puede ser aromático. Se prefieren

15 radicales heterocíclilo saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de O, N y S, tales como por ejemplo y preferentemente tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo. Un símbolo * en un enlace significa la posición de unión en la molécula. Si los radicales en los compuestos según la invención están sustituidos, los radicales

20 pueden estar mono o polisustituidos de manera igual o distinta. Se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere de manera muy especial la sustitución con un sustituyente. Se prefieren compuestos de fórmula (I), en la que

25 R1 significa amino, R2 significa hidrógeno, R3 y R4 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical

imagen1

30 en el que R5 y R6 significan hidrógeno,

D

(1)

significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que está sustituido con alquil-(C1-C4)-carbonilamino, hidroximetilo, alcoxi-(C1-C4)metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), y piridilo, que está sustituido con alquilo-(C1-C4), o

(2)

significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con flúor, cloro, alquilo-(C1-C4), alcoxilo(C1-C4) o 1,2-dioximetileno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4) o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o Nalquilo-(C1-C4) en el anillo, o

(3)

significa un radical *-NR10R11 ,

en el que R10

significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *(CH2)y-E, en el que x significa 1 ó 2, y significa 0, 1 ó 2 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos con alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4),

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1-dioximetileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), o alcoxi-(C1-C4)-metilo,

5 en el que R12 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de

10 5 ó 6 miembros, o R10

y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 8 a 10 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar

15 sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical

imagen1

en el que R14

20 significa cicloalquilo-(C3-C8), alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo o

tetrahidrofuran-2-il-metilo, y R15

significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4), y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos. Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),

25 en la que R1 significa amino, R2 significa hidrógeno, R3 y R4 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical

imagen1

en el que R5 y R6 significan hidrógeno, D

(1)

significa un radical, que se selecciona del grupo de quinolina, indol, pirazina, piridazina y triazina, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, o

(2)

significa un radical *-OR7, en el que

R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con flúor, cloro, alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4) o 1,2-dioximetileno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4) o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina o piperazina, pudiendo estar sustituido el segundo átomo de nitrógeno del anillo de piperazina con alquilo-(C1-C4),

o

(3) significa un radical *-NR10R11 ,

en el que R10

significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)y-E, en el que y significa 0 ó 1 y E significa pirrolidina o piridilo, que a su vez pueden estar sustituidos con alquilo

(C1-C4), o R10

y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o piperidina, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1-dioximetileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), o alcoxi-(C1-C4)-metilo, en el que R12 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o

5 R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o

R10

y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 8 a 10 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede tener 10 uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar

sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos. Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos mencionados anteriormente. 15 Objeto de la presente invención es también un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), que se caracteriza porque se hace reaccionar o bien

[A] compuestos de fórmula (II)

imagen1

en la que 20 A, R1, R2, R3 y R4 presentan el significado indicado anteriormente, con compuestos de fórmula (III)

D-X1 (III), en la que D presenta el significado indicado anteriormente y

25 X1 representa hidrógeno o *-B(OH)2,

o bien

[B] compuestos de fórmula (IV)

imagen1

en la que D presenta el significado indicado anteriormente, con compuestos de fórmula (V)

imagen1

5

en la que A, R2, R3 y R4 presentan el significado indicado anteriormente, para dar compuestos de fórmula (I). En la etapa de procedimiento [ A ] para el caso que X1 represente hidrógeno, la reacción

10 tiene lugar en disolventes inertes o en sustancia, eventualmente en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperaturas desde 20 ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente o en la masa fundida a presión normal.

Disolventes inertes son por ejemplo alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, amidas de ácido carboxílico N-alquiladas como dimetilformamida o 15 dimetilacetamida, alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido, u otros disolventes como acetonitrilo o

piridina, se prefieren etanol o dimetilformamida.

Bases son por ejemplo hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio o de potasio, o carbonatos alcalinos como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o amidas como diisopropilamida de litio, u otras bases como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina,

20 preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina. En la etapa de procedimiento [A] para el caso que X1 represente *-B(OH)2, la reacción para dar compuestos de fórmula (I) tiene lugar en general en disolventes inertes, en presencia de un catalizador de metal de transición, en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperaturas desde 70 ºC hasta 110 ºC a presión normal.

25 Son ejemplos de disolventes inertes éteres como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2dimetoxietano, hidrocarburos como benceno, xileno o tolueno, compuestos nitroaromáticos como nitrobenceno, eventualmente amidas de ácido carboxílico N-alquiladas como dimetilformamida, dimetilacetamida, alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido o lactamas cíclicas como N-metilpirrolidona. Los disolventes se usan eventualmente con la adición de etanol. Se prefieren disolventes del grupo de dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano y tolueno/etanol.

5 Como catalizadores de metales de transición se usan preferentemente compuestos de paladio(0) o paladio(II), especialmente cloruro de bis-(difenilfosfanferrocenil)-paladio(II), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio o tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0).

Como bases se prefieren terc-butilato de potasio, o hidróxidos alcalinos o sales alcalinas como acetato de potasio, hidróxido de sodio, carbonato ácido sódico, carbonato de sodio o 10 carbonato de potasio, eventualmente en forma de sus disoluciones acuosas.

En la etapa de procedimiento [B] la reacción para dar compuestos de fórmula (I) tiene lugar en ácido clorhídrico concentrado, preferentemente en un intervalo de temperaturas desde 70 ºC hasta 110 ºC a presión normal. En esta reacción puede hidrolizarse el grupo amino en la pirimidina eventualmente para dar el grupo hidroxilo.

15 Para la preparación de los compuestos de fórmula (II) a partir de la etapa de procedimiento [A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V) con el compuesto de fórmula

(VI)

imagen1

en condiciones de reacción, tal como se describen para la etapa de procedimiento [B].

En esta reacción puede hidrolizarse el grupo amino en la pirimidina eventualmente para

dar el correspondiente grupo hidroxilo.

Para la preparación de los compuestos de fórmula (IV) a partir de la etapa de

procedimiento [B] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VII)

imagen1

25 en la que

D presenta el significado indicado anteriormente, con cloruro de fosforilo en N,N-dimetilanilina, preferentemente en un intervalo de temperaturas desde 70 ºC hasta 110 ºC a presión normal.

En otra variante de procedimiento se hace reaccionar para la preparación de los

compuestos de fórmula (IV) compuestos de fórmula (VI) con compuestos de fórmula (III) en

condiciones de reacción tales como las descritas para la etapa de procedimiento [A].

Para la preparación de los compuestos de fórmula (VII) se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VIII)

imagen1

10 en la que D presenta el significado indicado anteriormente y X2 representa alquilo, y preferentemente representa metilo o etilo, con el compuesto de fórmula (IX)

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.

15 La reacción de los compuestos de fórmula (VIII) y (IX) tiene lugar en primer lugar con ácido clorhídrico concentrado en etanol, preferentemente en un intervalo de temperaturas desde 50 ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal, y a continuación con hidróxido de sodio acuoso, preferentemente en un intervalo de temperaturas desde 50 ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal.

20 Para la preparación de compuestos de fórmula (Va) a partir de la etapa de procedimiento [B], en la que R2 representa alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), se hacen reaccionar compuestos de fórmula (Vb), en la que R2 representa hidrógeno, con compuestos de fórmula (X) R2-X4 (X),

25 en la que R2 representa alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8) y X4 representa halógeno, preferentemente bromo o cloro.

La reacción tiene lugar en general en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente 30 hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal.

Son ejemplos de disolventes inertes hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, tricloroetano o 1,2-dicloroetano, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2dimetoxietano, u otros disolventes tales como acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2butanona o acetonitrilo, preferentemente tetrahidrofurano, cloruro de metileno, acetona, 2

5 butanona, acetonitrilo, dimetilformamida o 1,2-dimetoxietano.

Son ejemplos de bases carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o metanolato de sodio o potasio, o etanolato de sodio o potasio o tercbutilato de potasio, o amidas tales como amida de sodio, bis-(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de litio, o compuestos organometálicos tales como butil-litio o fenil-litio, u otras

10 bases tales como hidruro de sodio, DBU, preferentemente terc-butilato de potasio, carbonato de cesio, DBU, hidruro de Na, carbonato de potasio o carbonato de sodio. Para la preparación de los compuestos de fórmula (Vb) a partir de la etapa de procedimiento [B], en la que R2 representa hidrógeno, se hacen reaccionar compuestos de fórmula (XI),

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15

en la que A, R3 y R4 presentan el significado indicado anteriormente, con agentes reductores.

La reacción tiene lugar en general en disolventes inertes, eventualmente en presencia 20 de hidrato de hidracina, preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal hasta 3 bar.

Son ejemplos de agentes reductores paladio sobre carbón activo e hidrógeno, dicloruro

de estaño o tricloruro de titanio, se prefiere paladio sobre carbón activo e hidrógeno en

presencia de hidrato de hidracina u óxido de platino en carbón activo e hidrógeno.

25 Son ejemplos de disolventes inertes éteres tales como dietil éter, metil-terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil éter o dietilenglicoldimetil éter, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, terc-butanol o 2etilhexanol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida,

30 acetonitrilo o piridina, prefiriéndose como disolventes etanol, n-butanol o 2-etilhexanol.

Para la preparación de los compuestos de fórmula (XI) se hacen reaccionar compuestos de fórmula (XII),

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en la que

5 R3 y R4 presentan el significado indicado anteriormente y X5 representa halógeno, preferentemente flúor o cloro, con compuestos de fórmula (XIII)

A-H (XIII), en la que 10 A presenta el significado indicado anteriormente.

La reacción tiene lugar en general en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal.

Son ejemplos de disolventes inertes hidrocarburos halogenados tales como cloruro de

15 metileno, triclorometano o 1,2-dicloroetano, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2dimetoxietano, u otros disolventes tales como acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2butanona o acetonitrilo, preferentemente acetonitrilo, dimetilformamida o 1,2-dimetoxietano.

Son ejemplos de bases carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o metanolato de sodio o potasio, o etanolato de sodio o potasio o terc

20 butilato de potasio, o amidas tales como amida de sodio, bis-(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de litio, o compuestos organometálicos tales como butil-litio o fenil-litio, u otras bases tales como hidruro de sodio, DBU, preferentemente terc-butilato de potasio, carbonato de cesio, DBU, hidruro de Na, carbonato de potasio o carbonato de sodio.

El experto conoce los compuestos de fórmula (III), (VI), (VIII), (IX), (X), (XII) y (XIII) por 25 sí mismos o pueden producirse según procedimientos convencionales conocidos en la bibliografía. Los compuestos de fórmula (I) pueden derivatizarse adicionalmente por ejemplo mediante la reacción con agentes de oxidación. La preparación de los compuestos según la invención puede aclararse mediante los 30 siguientes esquemas de síntesis.

imagen1

imagen1

Los compuestos de la invención muestran un espectro de acción farmacocinético y farmacológico inesperadamente valioso. Por tanto son adecuados para su uso como fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.

5 La actividad farmacéutica de los compuestos de fórmula (I) según la invención puede explicarse mediante su acción como inhibidores de Rho-quinasa.

Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse debido a sus propiedades farmacológicas solos o en combinación con otros principios activos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades

10 cardiovasculares. Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como por ejemplo hipertensión e insuficiencia cardíaca, angina

de pecho estable o inestable, enfermedades vasculares cardíacas y periféricas, de arritmias, de enfermedades tromboembólicas e isquéquicas tales como infarto de miocardio, apoplejía, ataques isquémicos y transitorios, alteraciones del riego sanguíneo periférico, hemorragias subaracnoideas, impedimento de restenosis como por ejemplo tras terapias trombolíticas, angioplastias transluminares percutáneas (PTA), angioplastias coronarias (PTCA), bypass así como para la profilaxis y/o el tratamiento de arterioesclerosis, enfermedades asmáticas, COPD y enfermedades del sistema genitourinario tales como por ejemplo hipertrofia prostática, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, gastroparesis e incontinencia.

Además pueden utilizarse los compuestos de fórmula (I) para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cancerígenas, especialmente de tumores.

En el contexto de la presente invención, la definición de tumores comprende tanto tumores benignos como malignos y con ello también por ejemplo neoplasias benignas, displasias, hiperplasias, así como neoplasias con formación de metástasis. Son ejemplos adicionales de tumores carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas, tumores de los órganos que producen sangre, tumores del tejido nervioso por ejemplo del cerebro o tumores de células cutáneas. En la formación de tumores se produce una división celular incontrolada o no controlada de manera suficiente. El tumor puede estar localizado, pero también puede infiltrarse en el tejido circundante y entonces establecerse mediante el sistema linfático o mediante la corriente sanguínea en una nueva ubicación. Por consiguiente, existen tumores primarios y secundarios. Los tumores primarios se originan en principio en el órgano en el que se encuentran. Los tumores secundarios se han establecido en otro órgano mediante la formación de metástasis y entonces se propagan en su nueva ubicación.

Un objeto adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) para la producción de fármacos para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros patológicos mencionados anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros patológicos mencionados anteriormente con los compuestos de fórmula (I).

Otro objeto de la presente invención son fármacos, que contienen al menos un compuesto según la invención, preferentemente junto con uno o varios vehículos o agentes auxiliares farmacológicamente inocuos, así como su uso para los fines mencionados anteriormente.

El principio activo puede actuar sistémica y/o localmente. Para este fin puede aplicarse de manera adecuada, como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica, como prótesis o como implante.

Para estas vías de aplicación, el principio activo puede administrarse en formas de aplicación adecuadas.

Para la aplicación oral son adecuadas formas de aplicación que suministran de manera modificada y/o rápida el principio activo, como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos así como recubiertos, por ejemplo comprimidos o comprimidos de película dotados de recubrimientos resistentes a los jugos gástricos), cápsulas, grajeas, gránulos, microgránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, disoluciones y aerosoles.

La aplicación parenteral puede producirse evitando una etapa de resorción (de manera intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con la intervención de una resorción (de manera intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea, o intraperitoneal). Para la aplicación parenteral son adecuadas como formas de aplicación, entre otras, preparaciones de inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.

Para otras vías de aplicación son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas de inhalación (entre otros, inhaladores de polvo, nebulizadores), disoluciones/gotas nasales, pulverizaciones; comprimidos o cápsulas que han de aplicarse de manera lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas y oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, leches, pastas, polvos dispersos o implantes.

Los principios activos pueden transformarse de manera en sí conocida en las formas de aplicación expuestas. Esto se produce con el uso de agentes auxiliares farmacéuticamente adecuados, no tóxicos e inertes. Para ello se enumeran entre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio), dispersantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como óxidos de hierro) o agentes correctores del olor y/o del sabor.

En general tanto en la medicina para seres humanos como en la veterinaria ha resultado ventajoso administrar el principio activo según la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 700, preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias administraciones individuales, para la obtención de resultados deseados. Una administración individual contiene el principio activo según la invención preferentemente en cantidades de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 80, especialmente de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal.

Sin embargo puede ser necesario eventualmente reducir las cantidades mencionadas y

concretamente dependiendo del peso corporal, vías de aplicación, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de la preparación y momento o intervalo en el que tiene lugar la aplicación. De ese modo, en algunos casos puede ser suficiente un uso menor de las cantidades mínimas mencionadas anteriormente, mientras que en otros casos deben

5 excederse los límites mencionados anteriormente. En caso de aplicación de cantidades superiores puede ser recomendable dividir ésta en varias administraciones individuales a lo largo del día.

Los datos en porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son, salvo que se indique lo contrario, porcentajes en peso; y las partes son partes en peso. Las proporciones de 10 disolventes, proporciones de diluyentes y datos de concentración de disoluciones líquidas se

refieren en cada caso al volumen.

A. Ejemplos Abreviaturas:

DC cromatografía de capa fina DCI ionización química directa (en EM) DCM diclorometano DIEA N,N-diisopropiletilamina DMSO dimetilsulfóxido DMF N,N-dimetilformamida

d. t. de la teoría EE acetato de etilo (éster etílico del ácido acético) EI ionización por impacto de electrones (en EM) ESI ionización por electropulverización (en EM) Pf. punto de fusión sat. saturado h hora HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución, a alta presión conc. concentrado CL-EM espectroscopia de masas acoplada con cromatografía de líquidos LDA diisopropilamida de litio MPLC cromatografía de líquidos de resolución media, a presión media EM espectroscopia de masas RMN espectroscopia de resonancia nuclear proz. por ciento RP-HPLC HPLC de fase inversa

5

10

15

20

25

30

21

TA

temperatura ambiente

Rf

índice de retención (en DC)

Rt

tiempo de retención (en HPLC)

THF

tetrahidrofurano

Procedimientos de HPLC, CL-EM y GC-EM: Procedimiento 1 (HPLC):

Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 mm; eluyente: A=5 ml HClO4/l agua, B=acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B, 0,5 min 2 % de B, 4,5 min 90 % de B, 6,5 min 90 % de B; caudal: 0,75 ml/min; Temp.: 30 ºC; detección UV 210 nm. Procedimiento 2 (HPLC):

Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 mm; eluyente: A=5 ml HClO4/l agua, B=acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B, 0,5 min 2 % de B, 4,5 min 90 % de B, 9 min 90 % de B; caudal: 0,75 ml/min; Temp.: 30 ºC; detección UV 210 nm. Procedimiento 3 (HPLC):

Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR; columna: Symmetry C 18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0 mm; eluyente C: agua, eluyente B: agua + 0,3 g de ácido clorhídrico al 35 %, eluyente A: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 2 % de A → 2,5 min 95 % de A → 5 min 95 % de A; estufa: 70 ºC; caudal: 1,2 ml/min; UV-detección: 210 nm. Procedimiento 4 (CL-EM):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 mm; eluyente A: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B: agua + 0,1 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10 % de A → 4,0 min 90 % de A → 6,0 min 90 % de A; estufa: 40 ºC; caudal: 0,5 ml/min; UV-detección: 208-400 nm. Procedimiento 5 (CL-EM):

Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 mm; eluyente A: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B: agua + 0,1 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10 % de A → 4,0 min 90 % de A → 6,0 min 90 % de A; estufa: 40 ºC; caudal: 0,5 ml/min; UV-detección: 208-400 nm. Procedimiento 6 (CL-EM):

Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Symmetry C 18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 mm; eluyente B: acetonitrilo + 0,05 % de ácido fórmico, eluyente A: agua + 0,05 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10 % de B → 3,5 min 90 %de B → 5,5 min 90 % de B; estufa: 50 ºC; caudal: 0,8 ml/min; UV-detección: 210 nm.

Procedimiento 7 (CL-EM):

Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 mm; eluyente A: agua + 0,05 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 4,0 min 10 % de A → 6.0 min 10 % de A; estufa: 40 ºC; caudal: 0,5 ml/min; UV-detección: 208-400 nm. Procedimiento 8 (CL-EM):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 mm; eluyente A: agua + 0,05 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 4,0 min 10 % de A → 6,0 min 10 % de A; estufa: 40 ºC; caudal: 0,5 ml/min; UV-detección: 208-400 nm. Procedimiento 9 (GC-EM):

Columna: HP-5 30 m x 320 mm x 0,25 mm (espesor de película); gas portador: helio; gradiente de temperatura: de 14 ºC/min a 300 ºC, después 1 min 300 ºC constante; caudal: 1,5 ml/min; temperatura de inicio: 60 ºC; tiempo inicial: 2 min; temp. de inyector frontal: 250 ºC. Procedimiento 10 (HPLC):

Instrumento: Waters Alliance 2790 LC; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1, 3,5 mm; eluyente A: agua + 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5 % de B → 5,0 min 10 % de B → 6,0 min 10 % de B; temperatura: 50 ºC; caudal: 1,0 ml/min; UV-detección: 210 nm. Procedimiento 11 (HPLC quiral):

Columna: fase estacionaria quiral, basada en el monómero ópticamente activo Nmetacrilacil-L-leucina-di-ciclopropilmetilamida; eluyente A: iso-hexano, eluyente B: éster etílico del ácido acético; gradiente: A:B → 20:80; caudal: 15 ml/min. Procedimiento 12 (CL-EM):

Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: GromSIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A → 0,2 min 100 % de A → 2,9 min 30 % deA → 3,1 min 10 % de A → 4,5 min 10 % de A; estufa: 55 ºC; caudal: 0,8 ml/min; UV-detección: 208-400 nm. Procedimiento 13 (CL-EM):

Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Uptisphere C 18, 50 mm x 2,0 mm, 3,0 mm; eluyente B: acetonitrilo + 0,05 % de ácido fórmico, eluyente A: agua + 0,05 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5 % de B → 2,0 min 40 % de B → 4,5 min 90 % de B → 5,5 min 90 % de B; estufa: 45 ºC; caudal: 0,0 min 0,75 ml/min

→ 4,5 min 0,75 ml/min→ 5,5 min 1,25 ml/min; UV-detección: 210 nm.

Procedimiento 14 (CL-EM):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2,0 mm, 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al

5 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A → 0,2 min 100 % de A → 2,9 min 30 % deA → 3,1 min 10 % de A → 4,5 min 10 % de A; estufa: 55 ºC; caudal: 0,8 ml/min; UV-detección: 208-400 nm.

Procedimiento 15 (CL-EM):

Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2790;

10 columna: Symmetry C 18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 mm; eluyente B: acetonitrilo + 0,05 % de ácido fórmico, eluyente A: agua + 0,05 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5 % de B → 4,5 min 90 % deB → 5,5 min 90 % de B; estufa: 50 ºC; caudal: 1,0 ml/min; UV-detección: 210 nm. Compuestos de partida Ejemplo I

15 4-Cloro-6-(1H-indol-5-il)-2-pirimidinamina

imagen1

Se suspenden 380 mg (2,33 mmol) de 2-amino-4,6-dicloropirimidina en 20 ml de tolueno

y 10 ml de etanol y se mezclan con 80 mg (0,07 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0).

Tras agitar 20 minutos a temperatura ambiente se añaden 450 mg (2,80 mmol) de ácido 5

20 indolborónico y 3,90 ml de una disolución de carbonato de sodio 2 M. Se deja agitar 20 horas a 120 ºC. Tras enfriar se neutraliza la disolución de reacción con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo en cada caso. La fase orgánica se seca en sulfato de sodio, se separa por filtración y se concentra a vacío. El producto bruto se purifica cromatográficamente en gel de sílice 60 (eluyente: ciclohexano → ciclohexano-acetato de etilo

25 1:1). Se obtienen 32 mg (4 % d. t.) de producto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,47 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,98 (s, 1H), 11,13 (s, 1H) EM (IENpos): m/z = 245 (M+H)+

HPLC (procedimiento 1): Rt = 4,12 min

El ejemplo expuesto en la siguiente tabla puede producirse de manera análoga a las

especificaciones descritas para el ejemplo I a partir de los correspondientes compuestos de

partida.

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

II

imagen1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,24 (s a, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,45 (dt, 2H), 8,77 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H) EM (IENpos): m/z = 257 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,54 min

Ejemplo III

Éster etílico del ácido 3-oxo-3-(4-piridinil)propanoico

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10 Se colocan previamente 25 g (203 mmol) de ácido isonicotínico, 35,12 g (243,7 mmol) de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,6-diona y 49,6 g (406 mol) de 4-dimetilaminopiridina en 300 ml de diclorometano y se enfrían a 0 ºC. Se añade gota a gota una disolución 1 N de 46,1 g (223,4 mmol) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida en diclorometano. Se agita posteriormente 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado producido se separa por filtración y se lava

15 posteriormente con diclorometano. Se concentra a vacío el filtrado. El residuo se disuelve en 1200 ml de etanol y se mezcla con una disolución de 96,6 g (507,7 mmol) de ácido ptoluensulfónico monohidratado en 300 ml de etanol y se agita una hora a reflujo. Tras enfriar se extrae el etanol a vacío. Se incorpora el residuo en 1000 ml de acetato de etilo y 900 ml de agua y se disuelve con calor. Se separa la fase orgánica, se lava con 600 ml de disolución

20 saturada de carbonato ácido sódico y disolución saturada de cloruro de sodio y se seca en sulfato de sodio. Se concentra a vacío. Se filtra el producto bruto a través de una frita de gel de sílice con diclorometano-metanol 10:1. Dado que la fase acuosa contiene aún producto, se extrae éste con diclorometano, se seca en sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se filtra el producto bruto a través de una frita de gel de sílice con diclorometano-metanol 10:1.

Se obtiene en total 25,9 g (42 % d. t.) de producto.

5 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,17 (t, 3H), 4,12 (q, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,82 (dd, 2H), 8,83 (dd, 2H) CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,40 min EM (IENpos): m/z = 194 (M+H)+

Ejemplo IV

10 2-Amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinol

imagen1

Se disuelven 25 g (81,52 mmol) del compuesto del ejemplo III y 13,22 g (73,37 mmol)

de carbonato de guanidinio en 250 ml de etanol, se mezcla con ácido clorhídrico concentrado y

se agita durante la noche a reflujo. Tras enfriar se extrae por succión el precipitado, se lava

15 posteriormente con etanol y se seca a alto vacío. Se mezcla el sólido con 250 ml de una disolución de hidróxido de sodio 1 N y se agita 2 horas a reflujo. Tras enfriar se acidifica con ácido acético concentrado, se extrae por succión el producto precipitado y se lava posteriormente con dietil éter. Tras el secado a alto vacío se obtienen 12,52 g (82 % d. t.) de producto.

20 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6,23 (s, 1H), 6,89 (s a, 2H), 7,86 (dd, 2H), 8,64 (dd, 2H), 11,65 (s a, 1H). CL-EM (procedimiento 4): Rt = 0.30 min EM (IENpos): m/z =189 (M+H)+ Ejemplo V

25 4-Cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina

imagen1

10,4 g (55,26 mmol) del compuesto del ejemplo IV se disuelven en 28,33 ml (303,95 mmol) de cloruro de fosforilo. Se añaden gota a gota 0,88 g (7,18 mmol) de N,N-dimetilanilina lentamente y se agita una hora a 100 ºC. A continuación se agita la disolución de reacción aún 2 horas a temperatura ambiente. Se separa en un evaporador rotatorio el cloruro de fosforilo a

5 vacío. Se mezcla el residuo con agua-diclorometano 9:1 y se lleva a ebullición durante 5 minutos. Entonces se neutraliza con disolución saturada de carbonato ácido sódico, se aspira por succión el producto y se seca a alto vacío.

Se obtienen 5,9 g (49 % d. t.) de producto. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,31 (s a, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,00 (dd, 2H), 8,74 (dd, 2H) 10 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 1,08 min EM (IENpos): m/z = 207 (M+H)+

Ejemplo VI

1-Cloro-2,3-difluoro-5-nitrobenceno

imagen1

15 El compuesto es accesible mediante oxidación de la 3-cloro-4,5-difluoroanilina descrita en el documento JP 05059067 con peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético según un procedimiento que se describe para la preparación de derivados análogos en Heaton, A. y col.,

J. Fluorine Chem. 1997, 81 (2), 133-138 y Krapcho, A. P. y col., J. Org. Chem. 1990, 55 (21), 5662-5664.

20 Ejemplo VII

4-[(2-Fluoro-4-nitrofenil)sulfanil]piridina

Se disuelven 21 g (188,9 mmol) de 4-mercaptopiridina, 30,05 g (188,9 mmol) de 3,4difluoronitrobenceno y 60,05 g (434,5 mmol) de carbonato de potasio en dimetilformamida y se 25 agita 3 horas a 40 ºC. A continuación se diluye la disolución de reacción con 500 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua. La fase acuosa se extrae cinco veces con 100 ml en cada caso de

acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 200 ml de disolución saturada de cloruro de sodio, se secan en sulfato de sodio y se separan con un evaporador rotatorio a vacío. El residuo se purifica a través de una MPLC (eluyente:acetato de etilo-ciclohexano 1:1)

Se obtienen 37,3 g (79 % d. t.) de producto.

5 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,28 (dd, 2H), 7,79 (t, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,50 (dd, 2H) CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,68 min EM (IENpos): m/z = 251 (M+H)+

Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla pueden producirse de manera análoga a

10 las especificaciones descritas para el ejemplo VII a partir de los correspondientes hidroxiheterociclos o mercaptoheterociclos y sus correspondientes derivados de 4-fluoro o 4cloronitrobenceno.

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

VIII

imagen1 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7,14 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,08 (t, 2H), 8,43 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,46 (s, 1H) HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,80 min

IX

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,15 (dd, 2H), 8,37 (dd, 1H), 8,41-8,45 (m, 3H) HPLC (procedimiento 1 ): Rt = 3,77 min EM (CIpos): m/z = 302 (M+NH4)+

(continuación)

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

X

imagen1 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7,07 (dd, 2H), 8,41 (dd, 2H), 8,54 (s, 2H) HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,92 min EM (IENpos): m/z = 301 (M+H)+

Ejemplo XI

3-Fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)anilina

5

imagen1

Se disuelven 37 g (147,9 mmol) del compuesto del ejemplo VII en 1000 ml de etanol y se mezcla con 143,86 ml (2,95 mol) de hidrato de hidracina y 4 g de paladio en carbón. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a reflujo. Tras enfriar se extrae por succión la mezcla a través de gel de sílice y se lava posteriormente con etanol. El filtrado se separa con

10 un evaporador rotatorio a vacío. El residuo se suspende en dietil éter y se extrae por succión. A continuación se suspende el precipitado en agua y se extrae por succión. Se lava posteriormente aún dos veces con poca agua. Tras el secado a alto vacío se obtienen 27,3 g (84 % d. t.) de producto. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6,02 (s a, 2H), 6,49-6,54 (m, 2H), 6,93 (dd, 2H), 7,23 (t, 1H),

15 8,32 (dd, 2H) CL-EM (procedimiento 4): Rt = 0,96 min EM (IENpos): m/z = 221 (M+H)+ El ejemplo expuesto en la siguiente tabla puede producirse de manera análoga a las especificaciones descritas para el ejemplo XI a partir del compuesto del ejemplo VIII.

20

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

XII

RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5,46 (s a, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,35 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 4): Rt = 1,95 min EM (IENpos): m/z = 255 (M+H)+

Ejemplo XIII

3-Cloro-5-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)anilina

imagen1

5

Se disuelven 3,19 g (11,205 mmol) del compuesto del ejemplo IX en 200 ml de etanol. A continuación se añaden 638 mg (2,81 mmol) de óxido de platino(IV) y se agita la mezcla 2 horas a TA y presión normal bajo atmósfera de hidrógeno. Para el reacondicionamiento se extrae por succión la disolución de reacción a través de diatomea y se lava posteriormente bien

10 con etanol. Se concentra a vacío el filtrado.

Se obtienen 2,755 g (81 % d. t.) de producto. RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6,37 (s, 2H), 6,49 (dd, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,93 (dd, 2H), 8,34 (dd, 2H) HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,68 min

15 EM (IENpos): m/z = 255 (M+H)+ El ejemplo expuesto en la siguiente tabla puede producirse de manera análoga a las especificaciones descritas para el ejemplo XIII a partir del compuesto del ejemplo X.

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

XIV

RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6,32 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,90 (dd, 2H), 8,33 (dd, 2H), HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,80 min EM (IENpos): m/z = 270,9 (M+H)+

Ejemplo XV

3-Fluoro-N-metil-4-(4-piridinilsulfanil)anilina

5

Se disuelven 440,5 mg (2 mmol) del compuesto del ejemplo XI en 2 ml metanol y se mezcla con 2 ml de una disolución de etanolato de sodio al 21 %. Se añaden 84 mg (2,8 mmol) de paraformaldehído y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se mezcla la mezcla de reacción con 75,7 mg (2 mmol) de borohidruro de sodio y se calienta 1,5 horas a reflujo.

10 Tras enfriar se hidroliza con cuidado con disolución de hidróxido de sodio 1 M. Después de que no pueda detectarse más ninguna reacción se extrae por succión el sólido precipitado y se lava posteriormente con mucha agua. El residuo sólido se disuelve en dietil éter, se seca en sulfato de sodio y se separa con un evaporador rotatorio a vacío. Se obtienen 387 mg (83 % d. t.) de producto.

15 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,73 (d, 3H), 6,45-6,52 (m, 2H), 6,59-6,69 (m, 1H), 6,92 (dd, 2H), 7,29 (t, 1H), 8,32 (dd, 2H) CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,35 min EM (IENpos): m/z = 235 (M+H)+

Ejemplo XVI

20 N-(2-Amino-6-cloro-4-pirimidinil)-N-[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)fenil]amina

Se suspenden 2,98 g (18,16 mmol) de 2-amino-4,6-dicloropirimidina en 300 ml de agua y entonces se mezclan con 4 g (18,16 mmol) del compuesto del ejemplo XI y 1,82 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se agita durante la noche a 100 ºC. Para el reacondicionamiento se

5 deja enfriar la disolución de reacción y se basifica con disolución saturada de carbonato ácido sódico. A este respecto se extrae por succión el producto precipitado y se seca en una estufa a vacío a 40 ºC.

Se obtienen 6,04 g (74 % d. t.) de producto. RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6,09 (s, 1H), 6,99 (dd, 4H), 7,41 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H),

10 8,27 (dd, 1H), 8,36 (dd, 2H), 9,89 (s, 1H) HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,69 min, EM (IENpos): m/z = 348 (M+H)+

Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla pueden producirse de manera análoga a las especificaciones descritas anteriormente para el ejemplo XVI a partir de los 15 correspondientes compuestos de partida.

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

XVII

CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,95 min EM (IENpos): m/z = 382 (M+H)+

XVIII

RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ= 6,08 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,09 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,37 (dd, 2H), 10,00 (s, 1H) HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,81 min EM (IENpos): m/z = 382 (M+H)+

(continuación)

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

XIX

RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ= 4,80 (s a, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,36 (s, 2H), 8,71 (d, 2H), 10,72 (s, 1H) HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,8 min EM (IENpos): m/z = 398 (M+H)+

Ejemplo XX

5-Bencil-1-oxa-5-azaespiro[4.2]heptano

5

imagen1

El compuesto puede producirse según un procedimiento de E.J. Corey y col. Según el documento US 4.508.724 a partir de N-bencil-3-pirrolidinona.

Ejemplo XXI

1-Bencil-3-hidroxi-3-(2-hidroxietilaminometil)-pirrolidina

10

imagen1

Se añaden gota a gota 32,7 g (0,17 mol) del ejemplo XX a 31 g (0,52 mol) de etanolamina en 250 ml de agua y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se extrae con dietil éter, se concentra la fase acuosa y s destila el residuo a alto vacío.

Se obtienen 42,1g (96 % d. t.) de producto.

15 Punto de ebullición: 180 -190 ºC/ 0,1 mbar

Ejemplo XXII

7-Bencil-1-oxa-4,7-diazaespiro[5.4]decano

imagen1

Se disuelven 85 g (340 mmol) del ejemplo XXI en una mezcla de 280 ml de ácido

5 sulfúrico concentrado y 140 ml de agua y se calienta durante la noche a 180 ºC. Se alcaliniza con hidróxido de sodio al 45 %, se disuelven las sales depositadas con agua y se extrae cinco veces con 200 ml en cada caso de cloroformo. Se secan las fases orgánicas en carbonato de potasio, se separa el agente secante y se concentra la disolución. Se destila el residuo a alto vacío.

10 Se obtienen 60 g (76 % d.T.) del producto. Punto de ebullición: 125 ºC/0,08 mbar Ejemplo XXIII Éster terc-butílico del ácido 7-bencil-1-oxa-4,7-diazaespiro[5.4]decano-4-carboxílico

15 A 10,3 g (47 mmol) del ejemplo XXII en 30 ml de terc-butanol se añaden 2 g de escamas de hidróxido de sodio en 25 ml de agua y se añaden gota a gota 11 g (50 mmol) de éster diterc-butílico del ácido pirocarbónico. Se agita durante la noche a temperatura ambiente, se mezcla con 50 ml de agua, se extrae veces con cloroformo, se seca en carbonato de potasio, se extrae por succión el agente secante, se concentra el filtrado y se destila el residuo

20 a alto vacío. Se obtienen 13,8 g (88 % d. t.) del producto. Punto de ebullición: 160 ºC/ 0,3 mbar

Ejemplo XXIV

Éster terc-butílico del ácido 1-oxa-4,7-diazaespiro[5.4]decano-4-carboxílico

Se disuelven 13,7 g (41 mmol) del ejemplo XXIII, se añaden 3 g de carbón activo5 paladio al 10 % y se hidrata a 100 ºC y 100 bar. Se extrae por succión el catalizador, se concentra el filtrado y se destila el residuo a alto vacío. Se obtienen 7,6 g (75 % d.T.) del producto. Punto de ebullición: 113 ºC/ 0,07 mbar

Ejemplo XXV

10 9-Metil-6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decano

imagen1

El compuesto puede producirse a partir del ejemplo XXII mediante alquilación reductora

según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo XV y eliminación

hidrogenolítica posterior del grupo bencilo según el procedimiento, que se describió para la

15 preparación del ejemplo XXIV.

Ejemplo XXVI

3,7-Dibencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

imagen1

Se calientan 18,7 g (0,1 mol) de N-bencilimaleinimida con 25 g (0,15 mol) de N20 bencilglicina y 5 g (0,157 mol) de paraformaldehído en 500 ml de tolueno hasta el final de la formación de CO2 a reflujo. Se concentra y se usa el producto bruto sin purificación adicional.

Ejemplo XXVII

3-Bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se hidratan 150 g (0,4 mol) del producto bruto del ejemplo XXVI en 750 ml de etanol en

5 15 g de carbón activo-paladio al 10 % a 100 ºC y 100 bar. Se separa por filtración el catalizador, se concentra la disolución y se filtra con diclorometano a través de 1,2 kg de gel de sílice.

Se obtienen 38 g (42 % d.T.) del producto. Valor de Rf: 0,35 (eluyente: 96 % de diclorometano / 4 % de metanol).

10 Ejemplo XXVIII

3-Bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano

Se colocan previamente 16 g (0,42 mol) de hidruro de aluminio y litio en 350 ml de tetrahidrofurano absoluto y se añaden gota a gota 38 g (0,165 mol) del ejemplo XXVII en 150

15 ml de tetrahidrofurano absoluto. Se calienta aún cinco horas a reflujo, se añaden gota a gota en cada caso 16 ml de agua, hidróxido de potasio al 16 % y de nuevo agua, se extraen por succión las sales inorgánicas y se llevan a ebullición dos veces con tetrahidrofurano. Se concentran los filtrados y se destilan en una bomba de membrana a vacío. Se obtienen 31,4 g (94 % d. t.) del producto.

20 Punto de ebullición: 140 ºC/4 mbar Ejemplo XXIX Éster terc-butílico del ácido 7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano-3-carboxílico

imagen1

Se colocan previamente 6 g (29,7 mmol) del ejemplo XXVIII, se añaden 1,4 g (35 mmol)

de hidróxido de sodio en 30 ml de agua y entonces se añaden gota a gota 8 g (36,7 mmol) de éster terc-butílico del ácido pirocarbónico. Se agita durante la noche a temperatura ambiente, se extrae con cloroformo, se seca en carbonato de potasio, se separa por filtración el agente secante, se concentra el filtrado y se destila el residuo.

Se obtienen 7,6 g (75 % d.T.) del producto. Punto de ebullición: 153-156 ºC/0,2 mbar

Ejemplo XXX

Éster terc-butílico del ácido 3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano-3-carboxílico

imagen1

10 Se hidratan 7,6 g (25,3 mmol) del ejemplo XXIX en 100 ml de etanol en 1,5 g de carbón activo-paladio al 10 % a 100 ºC y 100 bar. Se separa por filtración el catalizador, se concentra el filtrado y se destila el residuo. Se obtienen 3,6 g (76 % d. t.) del producto. Punto de ebullición: 92 ºC/0,08 mbar

15 Ejemplo XXXI

3,7-Diazabiciclo[3.3.0]octano

El compuesto puede producirse a partir del ejemplo XXX mediante la eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo con ácido clorhídrico (4 M en dioxano) o ácido trifluoroacético / 20 diclorometano (1:1).

Ejemplo XXXII

(4aR,7aS)-4-Benciloctahidropirrol[3,4-b][1,4]oxazina

imagen1

La preparación del compuesto se describe en el documento US 6 004 956.

Ejemplo XXXIII

5-Metiloctahidropirrol[3,4-b]pirrol

imagen1

La preparación del compuesto se describe en el documento DE-A 4 032 560.

Ejemplo XXXIV

[S,S]-8-Bencil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano

Se disuelven 3 g (20 mmol) de ácido D(-)-tartárico en 10 ml de dimetilformamida

10 calentando a 80 ºC y se mezcla con una disolución de 2,16 g (10 mmol) de cis-8-bencil-2,8diazabiciclo-[4.3.0]-nonano en 3 ml de dimetilformamida. Se agita posteriormente 1 hora a 0 ºC, entonces se extrae por succión y se lava con dimetilformamida y metoxietanol. (Rendimiento: 1,93 g) Punto de fusión: 146-151 ºC [α]D24= -19.3 º (c= 1, H2O)

15 Mediante una única cristalización del metoxietanol se obtiene [S,S]-8-bencil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-D-tartrato diastereoméricamente puro. Punto de fusión: 148-154 ºC [α]D24= -22.7 º (c= 1, H2O)

Se disuelven 40 g de la sal en 250 ml de agua y se mezcla con 32 g de hidróxido de sodio al 45 %. Se extrae el aceite precipitado en 150 ml de terc-butilmetil éter, la fase acuosa 20 se extrae de nuevo con 150 ml de terc-butilmetil éter. Se combinan las fases orgánicas y se

concentran tras el secado en sulfato de sodio. Entonces se destila a vacío.

Se obtienen 18,5 g de producto. Punto de ebullición: 107-109 ºC/0,1 mbar [α]D24= 17.3 º (no diluido)

25 Ejemplo XXXV

[S,S]-2,8-Diazabiciclo[4.3.0]nonano

Se hidratan 28,4 g (0,131 mol) de [S,S]-8-bencil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en 190 ml de metanol a través de 5,8 g de paladio en carbón activo (5 %) a 90 ºC y 90 bar en el plazo de 5 horas. Entonces se extrae por succión el catalizador, se lava con metanol y se concentra el

5 filtrado a vacío. El residuo se destila sin fraccionar.

Se obtienen 15 g (91 % d. t.) de producto. Punto de ebullición: 44-59 ºC/ 0.18 mbar [α]D24= -2,29º (no diluido) ee > 99 % (determinado mediante cromatografía de gases tras la derivatización con el reactivo

10 de Mosher)

Ejemplo XXXVI

[R,R]-8-Bencil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano

imagen1

Se disuelven 75 g (0,5 mol) de ácido L(+)-tartárico en 80 ºC en 250 ml de

15 dimetilformamida y se añade gota a gota 54,1 g (0,25 mol) de cis-8-bencil-2,8diazabiciclo[4.3.0]nonano como disolución en 75 ml de dimetilformamida. Se enfría lentamente a 20 ºC y se agita posteriormente la suspensión cristalina 1 hora. Se extraen por succión los cristales ([R,R]-8-bencil-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonano-L-tartrato). (El filtrado puede procesarse adicionalmente, para obtener [S,S]-8-bencil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano). Estos cristales se

20 lavan con dimetilformamida y metoxietanol (rendimiento bruto: 49,2 g) y se cristaliza en 300 ml de metoxietanol. Se obtienen 45,6 g de [R,R]-8-bencil-2,8-diazabi-ciclo[4.3.0]nonano-L-tartrato enantioméricamente puro (pureza enantiomérica determinada mediante cromatografía de gases tras la derivatización con éster metílico del ácido clorofórmico). Punto de fusión: 121-124 ºC

25 [α]D24= +22,3º (c= 1, H2O) La sal obtenida se transforma ahora en la base libre. Para ello se disuelven 44,5 g en 280 ml de agua y se mezclan con 35,6 g de hidróxido de sodio al 45 %. El aceite precipitado se extrae en 170 ml de terc-butilmetil éter, la fase acuosa se extrae de nuevo con 170 ml de terc

butilmetil éter. Se combinan las fases orgánicas y se concentran tras el secado en sulfato de sodio. Entonces se destila a vacío. Punto de ebullición: 107-111 ºC/0,04 mbar [α]D24= -17,5º (no diluido)

Ejemplo XXXVII

[R,R]-2,8-Diazabiciclo[4.3.0]nonano

imagen1

Se hidratan 19,4 g (0,09 mol) de [R,R]-8-bencil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en 130 ml

10 de metanol a través de 3,96 g de paladio en carbón activo (5 %) a 90 ºC y 90 bar en el plazo de 5 horas. Entonces se extrae por succión el catalizador, se lava con metanol y se concentra el filtrado a vacío. El residuo se destila sin fraccionar.

Se obtienen 9,61 g (85 % d. t.) de producto. Punto de ebullición: 45-58 ºC/ 0,08 mbar 15 [α]D24= +2,30º (no diluido)

Ejemplo XXXVIII

N-[2-Amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)-fenil]amina

imagen1

Se mezclan 4,32 g (20,9 mmol) del ejemplo V junto con 4,61 g (20,9 mmol) del ejemplo

20 XI con 29,6 ml de agua. La mezcla se mezcla con 9,25 ml de ácido clorhídrico concentrado y a continuación se agita durante la noche a 100 ºC. Tras enfriar a temperatura ambiente se diluye con metanol y se neutraliza con disolución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se pone la mezcla en gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice 60 con diclorometano/metanol 95:5 → metanol. Rendimiento: 3,87 g (47 % d. t.)

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6,65 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 7,02 (dd, 2H), 7,47-7,58 (m, 2H), 7,87 (dd, 2H), 8,30-8,41 (m, 3H), 8,72 (d, 2H), 9,90 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,34 min EM (IENpos): m/z= 391 (M+H)+

Ejemplo XXXIX

3,4,5-Trifluoronitrobenceno

El compuesto es accesible mediante oxidación de 3,4,5-trifluoroanilina con peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético según un procedimiento, que se describe para la 10 preparación de derivados análogos en Heaton, A. y col., J. Fluorine Chem. 1997, 81 (2), 133

138 y Krapcho, A. P. y col., J. Org. Chem. 1990, 55 (21), 5662-5664.

El ejemplo expuesto en la siguiente tabla puede producirse de manera análoga a las

especificaciones descritas para el ejemplo VII a partir de 4-mercaptopiridina y 3,4,5

trifluoronitrobenceno.

15

Ejemplo

Estructura Nombre Datos analíticos

XL

imagen1 4-[(2,6-Difluoro-4-nitrofenil) sulfanil]-piridina EM (IEN pos.): (M+H)+ m/z=269

El ejemplo expuesto en la siguiente tabla puede producirse de manera análoga a las especificaciones descritas para el ejemplo XIII a partir del ejemplo XL.

Ejemplo

Estructura Nombre Datos analíticos

XLI

imagen1 4-[(2,6-Difluoro-4aminofenil) sulfanil]piridina EM (IEN pos.): m/z = 239 (M+H)+ , HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,56 min

El ejemplo expuesto en la siguiente tabla puede producirse de manera análoga a las especificaciones descritas para el ejemplo XVI a partir de los correspondientes compuestos de partida.

Ejemplo

Estructura Nombre Datos analíticos

XLII

imagen1 N-(2-Amino-6-cloro-4pirimidinil)-N-[3,5-difluoro-4(4-piridinilsulfanil)fenil]amina EM (IEN pos.): m/z = 366 (M+H)+ , HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,75 min

Ejemplo XLIII

Hexahidropirano[3,4-c]pirrol-3a(4H)-ilmetilcarbamato de terc-butilo

El compuesto puede producirse según un procedimiento descrito en el documento DE10 A 4 032 560.

Ejemplo XLIV

Hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato de terc-butilo

El compuesto puede producirse según un procedimiento descrito en el documento DE

15 A 4 032 560.

Ejemplo XLV

2,3-Dihidro-1H-pirrol[3,4-c]piridina

El compuesto puede producirse según un procedimiento descrito en la bibliografía: Gabriel Colman, Chem. Ber. 1902, 35, 845.

Ejemplo XLVI

4-(3-pirrolidinil)morfolina

imagen1

El compuesto puede producirse según un procedimiento descrito en la bibliografía: J. 10 Org. Chem. 1998, 63 (23), 8266 -8275.

Ejemplos de realización Ejemplo 1

N-[2-Amino-6-(6-quinolinil)-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)-fenil]amina

15 Se colocan previamente juntos 1,50 g (5,84 mmol) del compuesto del ejemplo II y 1,29 g (5,84 mmol) del compuesto del ejemplo XI en 70 ml de agua y se mezclan con 10 gotas de ácido clorhídrico concentrado (al 37 %). La suspensión se agita durante la noche a 100 ºC. Tras enfriar se basifica la mezcla de reacción con disolución de carbonato ácido sódico concentrado y se concentra a vacío hasta sequedad.

20 El residuo se purifica a través de una HPLC preparativa y a continuación se purifica

mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con diclorometano/metanol 30/1 como eluyente. Se obtienen 330 mg (12 % d. t.) de producto. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6,66 (s a, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,56

5 7,62 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,32-8,38 (m, 4H), 8,50 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,95 (dd, 1H), 9,87 (s, 1H) HPLC (procedimiento 1): Rt = 4,22 min

El ejemplo expuesto en la siguiente tabla puede producirse de manera análoga a las especificaciones descritas para el ejemplo 1 a partir de los correspondientes compuestos de 10 partida.

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

2

imagen1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6,44 (s a, 2H), 6,54 (s a, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45-7,54 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (d, 3H), 9,68 (s, 1H) HPLC (procedimiento 1): Rt=3,80 min

Ejemplo 3

N-[2-Amino-6-(6-quinolinil)-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(5-isoquinoliniloxi)-fenil]amina

imagen1

15

Se suspenden 110 mg (0,29 mmol) del compuesto del ejemplo XVII en 12 ml de una mezcla de disolvente de tolueno y etanol en la razón 2:1. Se añaden 10 mg (0,01 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y se agita 20 minutos a temperatura ambiente. Entonces se mezcla la suspensión con 60 mg (0,35 mmol) de ácido 6-quinolinborónico y 1 ml de una 20 disolución de carbonato de sodio 2 M y se agita durante la noche a reflujo. Tras enfriar se concentra la mezcla de reacción a vacío. El residuo se purifica cromatográficamente en gel de

sílice 60 (eluyente: diclorometano-metanol 30:1 → 10:1).

Se obtienen 82 mg (60 % d. t.) del producto. RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6,57 (s a, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,417,47 (m, 1H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,13 (t, 2H), 8,28-8,37 (m, 2H), 8,50 (d a, 1H),

5 8,58-8,62 (m, 2H), 8,95 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,66 (s a, 1H) HPLC (procedimiento 1): Rt= 3,49 min, EM (IENpos): m/z = 475 (M+H)+

Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla pueden producirse de manera análoga a las especificaciones descritas para el ejemplo 3 a partir de los correspondientes compuestos de 10 partida.

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

4

imagen1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ =6,84 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,58 (d a, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,70 (d, 1H) 9,30 (s, 2H), 9,41 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 11,25 (s a, 1H) CL-EM (procedimiento 5): Rt = 2,42 min EM (IENpos): m/z = 426 (M+H)+

5

imagen1 CL-EM (procedimiento 5): Rt = 2,73 min EM (IENpos): m/z = 449 (M+H)+

6

imagen1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ =2,11 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,53-7,66 (m, 4H), 7,67-7,76 (m, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,288,39 (m, 4H), 8,68 (d, 1H), 9,68 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 11,21 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 5): Rt = 2,53 min

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

7

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ =4,62 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,69-7,77 (m, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,41 (d a, 1H), 8,56 (d, 2H), 11,51 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,84 min EM (IENpos): m/z = 420 (M+H)+

8

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ =6,20 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 11,69 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,33 min EM (IENpos): m/z = 434 (M+H)+

Ejemplo 9

N-{2-Amino-6-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}-N-[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)fenil]amina

Se disuelven 600 mg (1,73 mmol) del compuesto del ejemplo XVI en 40 ml de etanol y se mezclan con 788 mg (6,9 mmol) de 3-(dimetilamino)-pirrolidina y 3 ml (17,25 mmol) de N,Ndiisopropiletilamina. Se agita durante la noche a 80 ºC. Tras enfriar se purifica la disolución de

10 reacción a través de una MPLC (eluyente: diclorometano-metanol 5:1 + disolución de amoníaco concentrado al 1 %).

Se obtienen 475 mg (58 % d. t.) de producto. (mezcla de enantiómeros)

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,69-1,83 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,69-2,80 (m, 1H), 3,05 (t, 1H), 3,43-3,70 (m a, 2H), 4,05 (q, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,95 (s a, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,36-7,47 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H), 8,34 (dd, 2H), 9,23 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,44 min EM (IENpos): m/z = 426 (M+H)+

Los siguientes dos enantiómeros se obtienen a partir del ejemplo 9 mediante separación enantiomérica por medio de HPLC quiral (procedimiento 11).

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

10

(-)-Enantiómero HPLC quiral (procedimiento 11): Rt = 6,79 min

11

(+)-Enantiómero HPLC quiral (procedimiento 11): Rt = 5,77 min

10

Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla pueden producirse de manera análoga a las especificaciones descritas para el ejemplo 9 a partir de los correspondientes compuestos de partida.

15

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

12

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 2,07 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,63 (q, 1H), 5,17 (s, 1H), 6,03 (s a, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,33-7,49 (m, 2H), 8,25 (dd, 1H), 8,34 (d, 2H), 9,29 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 6): Rt = 1,79 min EM (IENpos): m/z = 512 (M+H)+

13

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (s, 9H), 2,92 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 5,16 (s, 1H), 5,95 (s a, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,36-7,47 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,34 (d, 2H), 9,25 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 3,04 min EM (IENpos): m/z = 524 (M+H)+

14

Quiral RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ = 1,57-1,83 (m, 1H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,68-2,99 (m, 1H), 3,30-3,52 (m, 3H), 3,57-3,98 (m, 6H), 4,14 (s a, 1H), 4,66 (s a, 1H), 5,12 (s a, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,28-7,48 (m, 6H), 7,60 (dd, 1H), 8,35 (d, 2H) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,90 min EM (IENpos): m/z = 530 (M+H)+

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

15

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,70-1,90 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 2,68-3,01 (m, 1H), 3,16-3,61 (m, 3H), 4,18-4,32 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,98-6,10 (s a, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,31-7,49 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,38 (dd, 2H), 9,29 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 7): Rt= 2,58 min EM (IENpos): m/z = 440 (M+H)+

Ejemplo 16

N-[1-(2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)fenil]amino}-4-pirimidinil)-3-pirrolidinil]-Nmetilamina

Se mezclan 46 mg (0,09 mmol) del compuesto del ejemplo 12 con 8 ml de ácido clorhídrico 4 m en dioxano y se agita 4 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentra a vacío. Se mezcla el residuo con poca disolución de amoníaco concentrada, se

10 separa con un evaporador rotatorio y entonces se suspende con 2 ml de agua. Se extrae por

succión el precipitado y se lava posteriormente con 2 ml de diclorometano. Se obtienen 23 mg (62 % d. t.) de producto. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (s, 3H), 2,13-2,40 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,51

3,90 (m, 6H), 5,29 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33-7,52 (m, 3H), 8,18 (d a, 1H), 8,36 (d,

15 1H) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,68 min EM (IENpos): m/z = 412 (M+H)+

Ejemplo 17

N-[2-Amino-6-(4-ciclopentil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)fenil]amina

imagen1

5 Se suspenden 300 mg (0,86 mmol) del compuesto del ejemplo XVI en 8 ml de 2-etil-1hexanol y con 266 mg (1,73 mmol) de 1-ciclopentilpiperazina y 0,75 ml (4,31 mmol) de N,Ndiisopropiletilamina. Se agita durante la noche a 150 ºC. Tras enfriar se purifica la disolución de reacción a través de una MPLC (eluyente: diclorometano-metanol 10:1 + disolución de amoníaco concentrada al 1 %).

10 Se obtienen 216 mg (52 % d. t.) de producto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,28-1,41 (m, 2H), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,43 (s a, 5H), 3,41 (s a, 4H), 5,39 (s, 1H), 6,04 s a, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,34 (d, 2H), 9,28 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,38 min

15 EM (IENpos): m/z = 466 (M+H)+ Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla pueden producirse de manera análoga a las especificaciones descritas para el ejemplo 17 a partir de los correspondientes compuestos de partida.

20

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

18

Quiral RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,211,74 (m, 5H), 2,09-2,33 (m, 1H), 2,72-2,93 (m, 2H), 3,06-3,26 (m, 3H), 3,42-3,65 (m, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,95 (s a, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,33-7,49 (m, 2H), 8,24 (dd, 1H), 8,34 (d, 2H), 9,25 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 6): Rt = 0,34 min EM (IENpos): m/z = 438 (M+H)+

19

imagen1 CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,41 min EM (EIneg): m/z = 422 (M-)

20

Quiral RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,231,75 (m, 5H), 2,21(s a, 2H),2,84(d, 1H), 3,223,63(m, 4H), 4,11 (q, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,94 (s a, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,32-7,49 (m, 2H), 8,29 (dd, 1H), 8,34 (d, 2H), 9,23 (s, 1H) CL-EM (procedimiento 7): Rt = 0,37 min EM (IENpos): m/z = 438 (M+H)+

(continuación)

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

22

imagen1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35-1,72 (m, 5H), 2,22-2,38 (m, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,223,63 (m, 4H), 4,06(s a, 1H), 5,14(s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,36 (d, 2H), 9,42 (s, 1H) EM (IENpos): m/z = 472 (M+H)+ LC/EM (procedimiento 1): Rt = 3,53 min

23

imagen1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34-1,66 (m, 5H), 2,04-2,29 (m, 2H), 2,80-2,83 (m, 1H), 3,17 (d, 3H), 4,09 (q, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,12-7,34 (m, 2H),7,56 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,36 (s, 1H) EM (IENpos): m/z = 472 (M+H)+

24

imagen1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,82-2,10 (m, 5H), 3,29-3,30 (m, 4H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,54-3,65(m, 2H),4,15(s a, 1H), 5,29 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,93 (dd, 1H),8,25 (d, 2H) EM (IENpos): m/z = 413 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,48 min

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

25

A partir del ejemplo XVI y el ejemplo XXIV; con la purificación cromatográfica con la adición de ácido se separan el grupo Boc EM (CIpos): m/z = 454 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,39 min

26

imagen1 EM (IENpos): m/z = 468 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,41 min

27

imagen1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):δ =0,921,03 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 5H), 1,641,80 (m, 6H), 2,99 (d, 6H), 4,22 (d, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,42 (s a, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,45 (d, 2H), 9,31 (s a, 1H), 9,57 (s, 1H) EM (IENpos): m/z = 494 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,77 min

28

imagen1 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 3,20 (s a, 4H), 3,64 (s a, 4H), 5,61 (s, 1H), 6,89 (d, 3H), 7,06 (d, 3H), 7,19 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,5 (t, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,44 (d, 2H), 9,85 (s a, 1H) EM (IENpos): m/z = 488 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt= 3,81 min

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

29

imagen1 RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ = 1,35 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,75 (s, 4H), 3,98 (q, 2H), 4,89 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,43 (d, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,84 (s a, 1H), 8,43 (d, 2H) EM (IENpos): m/z = 518 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,82 min

30

imagen1 RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ = 1,29-1,41 (m, 2H), 2,03 (s a, 1H), 2,32 (s a, 1H), 2,67 (s, 2H), 2,95 (s, 5H), 3,61-3,68 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 7,14 (d, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,32 (dd, 3H) HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,35 min

31

imagen1 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3,17 (s a, 4H), 3,97 (s a, 4H), 5,61 (s, 1H), 7,29 (d, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,15 (d a, 1H), 8,48 (d, 3H), 9,61 (s a, 1H) EM (IENpos): m/z = 447 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,38 min

32

imagen1 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4,47 (d, 3H), 5,41 (s, 1H), 7,21 (d, 3H), 7,32 (d, 4H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,64-7,86 (m, 1H), 8,00-8,16 (m, 1H), 8,24-8,33 (m, 1H), 8,46 (d, 2H), 10,17 (s, 1H) EM (IENpos): m/z = 419 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt= 3,85 min

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

33

imagen1 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4,43-4,50 (m, 3H), 5,39 (s, 1H), 7,157,29 (m, 5H), 7,32-7,44 (m, 4H), 7,527,66 (m, 2H), 8,44 (dd, 2H), 10,14 (s a, 1H) EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,89 min

34

imagen1 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 (d, 1H), 1,26 (d, 1H), 3,52 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,38 (d, 3H), 7,64 (t, 2H), 7,727,78 (m, 2H), 8,19 (d, 2H), 8,53 (d, 2H), 8,66-8,73 (m, 3H), 10,26 (s, 1H) EM (IENpos): m/z = 434 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,34 min

35

imagen1 EM (IENpos): m/z = 433 (M+H)+ LC/EM (procedimiento 4): Rt= 2,90 min

36

imagen1 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04-1,10 (m, 1H), 1,44-1,66 (m, 6H), 2,47-2,62 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 2H), 2,96-3,13 (m, 4H), 5,06 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,91 (s, 2H), 8,23 (d, 2H), 8,83 (s a, 1H), 9,55 (s a, 1H) EM (IENpos): m/z = 488 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,61 min

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

37

imagen1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22-1,28 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 3,17 (s, 1H), 3,82 (m, 3H), 3,92-4,02 (m, 2H) 5,26 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 8,09 (s, 2H), 8,42 (d, 2H), 9,71 (s a, 1H), 10,05 (s a, 1H) HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,57 min

38

imagen1 EM (IENpos): m/z = 419 (M+H)+ CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,30 min

Ejemplo 39

N-(2-Amino-4,5’-bipirimidin-6-il)-N-[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)fenil]amina

5 Se colocan previamente 100 mg (0,253 mmol) del compuesto del ejemplo XI en 10 ml de dimetilformamida y se mezclan con 350 mg (2,53 mmol) de carbonato de potasio. Se añaden 52,13 mg (2,53 mmol) de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina y 20,7 mg (0,025 mmol) de complejo de 1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno-dicloropaladio(II) con diclorometano en contracorriente de argón. La disolución de reacción se colorea de negro tras

10 un corto tiempo. Se agita durante la noche a 120 ºC. Tras enfriar se diluye la mezcla de reacción con aproximadamente 30 ml de acetato de etilo y se extrae con agua. Se extrae la fase acuosa aún dos veces con 20 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica una vez con disolución saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el residuo a través de gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano-metanol 20:1) y a

continuación a través de una HPLC preparativa.

Se obtienen 9 mg (8 % d. t.) del producto.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,66 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,40

5 (dd, 1H), 8,50 (s a, 2H), 9,25 (s, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,26 (s a, 1H)

EM (IENpos): m/z = 392 (M+H)+

HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,53 min

Ejemplo 40

N-{2-Amino-6-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}-N-[3-fluoro-4-(4-piridinil10 sulfanil)fenil]amina

imagen1

Se disuelven 34,78 mg (0,1 mmol) del compuesto del ejemplo XVI en 0,5 ml de

dimetilformamida y se mezclan con 32,6 mg (0,2 mmol) de 1-(2-piridinil)piperazina y 25,8 mg

(0,2 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Se agita durante la noche a 120 ºC. Para el

15 reacondicionamiento se purifica la disolución de reacción en primer lugar a través de CL-EM, a continuación aún una vez a través de una UV/HPLC. Se obtienen 13,1 mg (20 % d. t.) de producto. CL-EM (procedimiento 4): Rt = 1,30 min EM (IENpos): m/z = 475 (M+H)+

20 Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla pueden producirse de manera análoga a las especificaciones descritas para el ejemplo 40 a partir del ejemplo XVI y los correspondientes compuestos de partida.

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

41

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,80 min EM (IENpos): m/z = 518 (M+H)+

42

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 0,70 min EM (IENpos): m/z = 484 (M+H)+

43

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 0,70 min EM (IENpos): m/z = 482 (M+H)+

44

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,40 min EM (IENpos): m/z = 456 (M+H)+

45

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,40 min EM (IENpos): m/z = 455 (M+H)+

46

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,20 min EM (IENpos): m/z = 494 (M+H)+

47

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 3,10 min EM (IENpos): m/z = 4,88 (M+H)+

48

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 0,50 min EM (IENpos): m/z = 426 (M+H)+

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

49

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 1,30 min EM (IENpos): m/z = 466 (M+H)+

50

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 0,50 min EM (IENpos): m/z = 466 (M+H)+

51

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 1,90 min EM (IENpos): m/z = 488 (M+H)+

52

imagen1 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,30 min EM (IENpos): m/z = 528 (M+H)+

Ejemplo 53

N-[2-Amino-6-(4-metilfenoxi)-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)fenil]amina

imagen1

5

Se combinan bien 30 mg (0,086 mmol) del compuesto del ejemplo XVI con 37,31 mg (0,345 mmol) de p-cresol y 9,679 mg (0,173 mmol) de hidróxido de potasio sólido y se agita bajo argón como masa fundida durante 3 horas a 150 ºC. Para el reacondicionamiento se purifica la masa fundida a través de una cromatografía en columna de gel de sílice 60 con

10 diclorometano/metanol 95:5.

Se obtienen 15 mg (41 % d. t.) de producto.

CL-EM (procedimiento ): Rt = 2,40 min

EM (IENpos): m/z = 420 (M+H)+

Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla pueden producirse de manera análoga a

las especificaciones descritas para el ejemplo 53 a partir de los correspondientes compuestos

de partida

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

54

imagen1 CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,20 min EM (IENpos): m/z = 406 (M+11)+

55

imagen1 LC/EM (procedimiento 10): Rt = 2,27 min EM(ESIpos): m/z = 412 (M+H)+

56

imagen1 LC/EM (procedimiento 10): Rt =2.56 min EM(ESIpos): m/z = 440 (M+H)+

Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla pueden producirse de manera análoga a 10 las especificaciones descritas para el ejemplo 17 a partir de los correspondientes compuestos de partida.

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

57

imagen1 HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,20 min EM (IENpos): m/z = 468 (M+H)+

58

imagen1 HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,30 min EM (IENpos): m/z = 480 (M+H)+

59

imagen1 HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,42 min EM (IENpos): m/z = 456 (M+H)+ EM (IENneg): m/z = 454 (M+H)

60

imagen1 HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,90 min EM (IENpos): m/z = 524 (M+H)+

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

61

imagen1 CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,85 min HPLC (procedimiento 1): Rt = 3,30 min

62

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 1,77 min EM (IENpos): m/z = 454 (M+H)+

63

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,63 min EM (IENpos): m/z = 407 (M+H)+

64

imagen1 CL-EM (procedimiento 15): Rt = 1,59 min EM (IENpos): m/z = 407 (M+H)+

Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla pueden producirse de manera análoga a

las especificaciones descritas para el ejemplo 53 a partir de los correspondientes compuestos

de partida.

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

65

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,67 min EM (IENpos): m/z = 458 (M+H)+

(continuación)

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

66

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,40 min EM (IENpos): m/z = 420 (M+H)+

67

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,34 min EM (IENpos): m/z = 424 (M+H)+

68

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,29 min EM (IENpos): m/z = 436 (M+H)+

69

imagen1 CL-EM (procedimiento 15): Rt = 2,65 min EM (IENpos): m/z = 456 (M+H)+

70

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,44 min EM (IENpos): m/z = 442 (M+H)+

71

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,37 min EM (IENpos): m/z = 451 (M+H)+

72

imagen1 CL-EM (procedimiento 5): Rt = 4,30 min EM (IENpos): m/z = 458 (M+H)+

73

imagen1 CL-EM (procedimiento 5): Rt = 3,10 min EM (IENpos): m/z = 431 (M+H)+

(continuación)

Ejemplo

Estructura Datos analíticos

74

imagen1 CL-EM (procedimiento 5): Rt = 3,30 min EM (IENpos): m/z = 434 (M+H)+

75

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 3,48 min EM (IENpos): m/z = 474 (M+H)+

76

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 3,38 min EM (IENpos): m/z = 490 (M+H)+

77

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,70 min EM (IENpos): m/z = 421 (M+H)+

78

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,63 min EM (IENpos): m/z = 407 (M+H)+

79

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,02 min EM (IENpos): m/z = 443 (M+H)+

80

imagen1 CL-EM (procedimiento 14): Rt = 3,49 min EM (IENpos): m/z = 454 (M+H)+

81

imagen1 CL-EM (procedimiento 13): Rt = 2,19 min EM (IENpos): m/z = 450 (M+H)+

Ejemplo 82

Trifluoroacetato de 1-(2-amino-6-{[3-flluoro-4-(4-piridinilsulfanil)fenil]amino}-4-pirimidinil)octahidropirrol[3,4-b]pirrol-5-io

5 Se agitan 35 mg (0,067 mmol) de terc-butil-1-(3-amino-5-{[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)fenil]amino}fenil)hexahidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato (del ejemplo 60) en 1,25 ml de diclorometano/ácido trifluoroacético (1/1) 30 min. Se concentra la disolución de reacción a vacío hasta sequedad.

Se obtienen 35 mg (97 % d. t.) del producto. 10 HPLC (procedimiento 1 ): Rt = 3,20 min EM (IENpos): m/z = 424 (M+H)+

Ejemplo 83

1-(2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(4-piridinilsulfanil)fenil]amino}-4-pirimidinil)-octahidropirrol[3,4-b]pirrol

Se disuelven 100 mg (0,86 mmol) de trifluoroacetato de 1-(2-amino-6-{[3-fluoro-4-(4

piridinilsulfanil)fenil]amino}-4-pirimidinil)octahidropirrol[3,4-b]pirrol-5-io en 40 ml de

diclorometano/metanol (20:1) y se vierte en 40 ml de disolución de hidróxido de sodio 1 N, se

seca la fase orgánica en sulfato de sodio y se somete a evaporador rotatorio a vacío. Se obtienen 53 mg (67 % d. t.) del producto. CL-EM (procedimiento 3): Rt= 1,55 min

EM (IENpos): m/z = 424 (M+H)+

5 B. Evaluación de la actividad fisiológica

En un ensayo in vitro con Rho-quinasa II recombinante se somete a estudio la inhibición de la enzima. Se determina la acción relajante vascular en contracciones inducidas por fenilefrina de los anillos aislados de la arteria safena de conejos. La idoneidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares puede

10 demostrarse mediante el estudio de la acción reductora de la tensión arterial en ratas anestesiadas. Inhibición de la Rho-quinasa II (ROKα) recombinante

La actividad de la Rho-quinasa se determina mediante la fijación de 33P-fosfato en un péptido sustrato. Para ello se incuba previamente Rho-quinasa II (Upstate Biotechnology) 15 obtenida comercialmente en presencia del péptido aceptor de fosfato S6 con las sustancias de prueba o un control de disolvente durante 10 min a 37 ºC. A continuación se inicia la reacción con quinasa mediante la adición de ATP marcado con 33P. Tras 20 minutos a 37 ºC se para la reacción mediante la adición de H3PO4. Se pipetean alícuotas en un filtro, se lava el filtro y a continuación se recubre con un contador de centelleo. Se mide la radioactividad del péptido

20 marcado con 33P unido al filtro en un contador micro-beta. El valor de CI50 corresponde a la concentración de una sustancia de prueba en la que se inhibe en un 50 % la fijación catalizada por Rho-quinasa de 33P en el péptido en comparación con un control de disolvente. Los datos experimentales se recopilan en la siguiente tabla.

N.º de ejemplo

CI50 (nM)

1

7

20

11

22

6

56

70

59

5

Acción relajante vascular in vitro

Se llevan anillos de 3 mm de ancho de la arteria safena de conejo aislada a baños de

órganos de 5 ml con solución de Krebs-Henseleit gasificada con carbogen, caliente a 37 ºC. Se

recoge y se registra isométricamente el tono vascular. Se inducen contracciones mediante la

adición de 3x10-8 g/ml de fenilefrina y tras 4 min. se lava de nuevo. Tras varios ciclos de control se incuban previamente la sustancia que va a someterse a prueba con correspondientes series adicionales de dosificación creciente y se compara la contracción subsiguiente con el nivel de la última contracción de control. Se calcula la concentración que es necesaria para reducir el nivel del valor de control en un 50 % (CI50). Los datos experimentales se recopilan en la siguiente tabla.

N.º de ejemplo

CI50 (nM)

1

760

20

1700

22

900

59

360

Medición de tensión arterial en ratas anestesiadas

10 Se anestesian ratas Wistar macho con un peso corporal de 300 -350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Tras la traqueotomía se introduce en la arteria femoral un catéter para la medición de la tensión arterial. Las sustancias que van a someterse a prueba se administran como disoluciones o bien por vía oral por medio de un sonda gástrica o bien por vía intravenosa a través de la vena femoral.

15 C. Ejemplos de realización para obtener composiciones farmacéuticas Los compuestos según la invención pueden transformarse en preparaciones farmacéuticas tal como sigue: Comprimidos: Composición:

20 100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (natural), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de convexidad 12 mm. Producción:

25 La mezcla del principio activo, lactosa y almidón se granula con una disolución (m/m) al 5 % de PVP en agua. El granulado se mezcla tras secar con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se comprime con una prensa para comprimidos convencional (véase anteriormente el formato de comprimidos). Como valor de referencia para la compresión se usa una fuerza de prensado de 15 kN.

30 Suspensión aplicable por vía oral:

Composición: 1000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua. Una dosis individual de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 10 ml 5 de suspensión oral. Producción:

Se suspende el Rhodigel en etanol, se añade el principio activo a la suspensión. Con agitación tiene lugar la adición de agua. Se agita aproximadamente 6 h hasta que se completa el hinchamiento del Rhodigel.

10

Claims (7)

1. Compuestos de fórmula

imagen1

en la que R1 significa amino o hidroxilo, R2 significa hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), R3 y R4 independientemente entre sí significan ciano, hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical o

imagen1

10

en el que

R5 y R6 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro,

D

(1) significa un radical, que se selecciona del grupo de

fenilo,

que a su vez está sustituido con alquil-(C1-C4)-carbonilamino,

15

hidroximetilo, ciano, alcoxi-(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno,

quinolina, isoquinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de

nitrógeno, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de

carbono,

piridilmetilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, 4-oxo-4H-piridin-1-ilo, que a su vez pueden

20

estar sustituidos con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), y

piridilo, que a su vez está sustituido con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4),

(2)

significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo y/o *NR8R9, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, *-NR8R9; flúor, cloro o 1,2-dioximetileno, heterociclilo con 3 a 7 miembros con un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, tienilo, furilo, piridilmetilo, naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo o amino, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo,

o

(3)

significa un radical *-NR10R11 , en el que

R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *-(CH2)y-E, en el que

x significa 1, 2 ó 3, y significa 0, 1, 2 ó 3 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos por alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4) ,

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo-(C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxilo-(C1-C4), o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, en el que

R12

5 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros,

o R10

10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 7 a 12 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede tener uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo,

15 o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical,

imagen1

en el que

R14 significa alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo o *-(CH2)z-G,

20

en el que

z significa 0 ó 1 y

G significa cicloalquilo-(C3-C8), piridilo, fenilo eventualmente sustituido

con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), tetrahidrofurano o 1,3-dioxolano,

y

25

R15 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4),

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

2.

Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que

R1 significa amino,

30

R2 significa hidrógeno,

R3 y R4 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro,

A significa un radical,

imagen1

en el que R5 y R6 significan hidrógeno, 5 D

(1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que está sustituido con alquil-(C1-C4)-carbonilamino, hidroximetilo, alcoxi(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno,

10 estando unidos los anillo en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), y piridilo, que está sustituido con alquilo-(C1-C4), o

15 (2) significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con flúor, cloro, alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4) o 1,2-dioximetileno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9,

20 naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4) o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un

25 heterociclo de 5 a 7 miembros, que pueden presentar un átomo de oxígeno adicional o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo, o

(3) significa un radical *-NR10R11 , en el que

30 R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar

sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *-(CH2)y-E, en el que

x significa 1 ó 2,

5 y significa 0, 1 ó 2 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos con alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4),

10 o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1dioximetileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo

15 (C1-C4), o alcoxi-(C1-C4)-metilo, en el que R12 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o

20 R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 8 a 10 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales del

25 grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo-(C1C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical

imagen1

en el que

R14 significa cicloalquilo-(C3-C8), alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)

carbonilo o tetrahidrofuran-2-il-metilo

y

R15 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4),

5

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

3.

Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que

R1 significa amino,

R2 significa hidrógeno,

10

R3 y R4 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro,

A significa un radical

imagen1

en el que R5 y R6 significan hidrógeno, 15 D

(1)

significa un radical, que se selecciona del grupo de quinolina, indol, pirazina, piridazina y triazina, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, o

(2)

significa un radical *-OR7,

20 en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con flúor, cloro, alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4) o 1,2-dioximetileno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9,

25 en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4) o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina o piperazina, pudiendo estar sustituido el segundo átomo de nitrógeno

30 del anillo de piperazina con alquilo-(C1-C4), o

(3) significa un radical *-NR10R11 , en el que R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11 significa un radical *-(CH2)y-E, en el que

y significa 0 ó 1 y E significa pirrolidina o piridilo, que a su vez pueden estar sustituidos con alquilo-(C1-C4),

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o piperidina, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1-dioximetileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), o alcoxi-(C1-C4)-metilo, en el que

R12

y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6),

cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12

y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un

heterociclo de 5 ó 6 miembros, o R10

y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 8 a 10 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo,

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar o bien

[A] compuestos de fórmula (II)

imagen1

en la que

A, R1, R2, R3 y R4 presentan el significado indicado en la reivindicación 1,

con compuestos de fórmula (III)

D-X1 (III)

en la que

D presenta el significado indicado en la reivindicación 1 y

X1 representa hidrógeno o *-B(OH)2,

o bien

[B] compuestos de fórmula (IV)

imagen1

10 en la que D presenta el significado indicado en la reivindicación 1, con compuestos de fórmula (V)

imagen1

en la que 15 A, R2, R3 y R4 presentan el significado indicado en la reivindicación 1.

5. Compuestos de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

20 6. Fármaco que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, y al menos un adyuvante.

7.

Fármaco que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, y al menos un principio activo adicional.

8.

Uso de compuestos de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.