CN110903285A - 一种利用二级精馏生产莫西沙星侧链的方法 - Google Patents

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凌岫泉
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Abstract

本发明涉及一种利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，包括将(4aR,7aR)‑6‑八氢苄基‑1H‑吡咯[3,4‑b]吡啶、钯碳送入反应釜中，通入氢气反应，之后将反应液从反应釜底送入一级精馏塔，精馏分离产物，未反应完的(4aR,7aR)‑6‑八氢苄基‑1H‑吡咯[3,4‑b]吡啶在一级精馏塔的塔底收集，回流至反应釜中；产物莫西沙星侧链和甲苯经一级精馏塔的塔顶的冷凝器冷凝后送入二级精馏塔中继续精馏，甲苯在二级精馏塔的塔顶收集，莫西沙星侧链从二级精馏塔的塔底收集。本发明通过采用反应釜偶联二级精馏塔实现了还原反应和莫西沙星侧链分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物莫西沙星侧链的产率大于90％。

Description

一种利用二级精馏生产莫西沙星侧链的方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种利用(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶生产莫西沙星侧链的方法，涉及在制药领域中莫西沙星重要中间体莫西沙星侧链的制备技术。
背景技术
盐酸莫西沙星是1999年由德国拜耳公司研制的第四代超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”。新一代产品(尤其盐酸莫西沙星)无论在药动性、安全性、抗菌活性，还是在抗菌谱和应用方面均是最好的。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如社区获得性肺炎、急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作以及皮肤和软组织感染)的成人，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药、对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点。随着临床的应用，其疗效越来越被肯定，使其在药物合成领域具有极高的研究意义和应用价值。
莫西沙星侧链是生产莫西沙星工艺过程中的重要中间体。目前莫西沙星侧链在工业上应用得较多的生产方法主要用氢气还原(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶的方法，即以(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶以钯碳为催化剂，进行的氢气还原反应，反应式为：
Figure BDA0002316361990000011
该反应体系产物包含莫西沙星侧链和甲苯两个主要成分，同时两个成分的沸点相对比较接近，通过一次精馏难以将产物莫西沙星侧链从反应体系中分离出来。
发明内容
本发明的技术目的是提供一种由(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶生产莫西沙星侧链的方法，本发明通过采用反应釜偶联二级精馏塔实现了(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶还原反应及莫西沙星侧链分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物莫西沙星侧链的产率大于90％。
为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：
一种利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，包括：
将(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶、钯碳送入反应釜中，通入氢气反应，之后将反应液从所述反应釜的底部送入一级精馏塔，精馏分离产物，未反应完的(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶作为重组分在所述一级精馏塔的塔底收集，回流至所述反应釜中，产物莫西沙星侧链和甲苯经所述一级精馏塔的塔顶的冷凝器冷凝后送入二级精馏塔中继续精馏，甲苯在所述二级精馏塔的塔顶收集，莫西沙星侧链从所述二级精馏塔的塔底收集。可得到高纯度的莫西沙星侧链。
所述(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶与钯碳的摩尔比为1:1～1:10。
优选的，所述的反应在强烈搅拌的条件下进行。
优选的，所述反应釜中氢气的压力是0.1～1Mpa。
优选的，所述反应的温度是30～100℃。
优选的，所述反应的时间是1～10h。
优选的，所述一级精馏塔的操作温度是150～200℃。
优选的，所述二级精馏塔的操作温度是110～150℃。
优选的，所述二级精馏塔的塔顶设置有冷凝器，用于冷凝收集甲苯。
产物莫西沙星侧链和另一副产物甲苯的沸点相对于反应物(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶沸点较低，之间有较大的温度差，通过多级精馏的方法可以将较好地将产物莫西沙星侧链和甲苯首先从反应体系中分离出来，再通过进一步精馏可将莫西沙星侧链和甲苯进行精细分离。将反应—多级精馏工艺应用到莫西沙星侧链的生产工艺中，能实现工艺的连续化，同时副产甲苯也是一种重要有机化工原料，生产成本将得以很大幅度的降低。
附图说明
图1为本发明工艺装置图。
其中1是反应釜，2是一级精馏塔，3是甲苯储槽，4是产物收集储槽，5是二级精馏塔。
具体实施方式
实施例1
反应产物采用高效液相色谱法进行定性定量检测：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)，以0.02mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至6.2)-乙腈(40:60)为流动相；检测波长为280nm，进样量20μl。
将(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶、钯碳按照1:1的摩尔配比泵入反应釜中，通入氢气至压力为0.1Mpa，加热至反应温度100℃，强烈搅拌反应7h，将反应液从反应釜底泵入一级精馏塔的中部，于175℃加热精馏，分离产物，未反应完的(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶作为重组分在塔底收集，回流至反应釜中。产物莫西沙星侧链和甲苯经塔顶冷凝后于二级精馏塔中继续精馏，精馏温度为120℃。甲苯作为轻组分在塔顶冷凝收集，产物莫西沙星侧链作为重组分从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的莫西沙星侧链，收率93.1％。
实施例2
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶、钯碳按照1:3的摩尔配比泵入反应釜中，通入氢气至压力为0.3Mpa，加热至反应温度30℃，强烈搅拌反应10h，将反应液从反应釜底泵入一级精馏塔的中部，于190℃加热精馏，分离产物，未反应完的(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶作为重组分在塔底收集，回流至反应釜中。产物莫西沙星侧链和甲苯经塔顶冷凝后于二级精馏塔中继续精馏，精馏温度为130℃。甲苯作为轻组分在塔顶冷凝收集，产物莫西沙星侧链作为重组分从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的莫西沙星侧链，收率91.0％。
实施例3
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶、钯碳按照1:5的摩尔配比泵入反应釜中，通入氢气至压力为0.5Mpa，加热至反应温度55℃，强烈搅拌反应1h，将反应液从反应釜底泵入一级精馏塔的中部，于200℃加热精馏，分离产物，未反应完的(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶作为重组分在塔底收集，回流至反应釜中。产物莫西沙星侧链和甲苯经塔顶冷凝后于二级精馏塔中继续精馏，精馏温度为140℃。甲苯作为轻组分在塔顶冷凝收集，产物莫西沙星侧链作为重组分从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的莫西沙星侧链，收率92.7％。
实施例4
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶、钯碳按照1:7的摩尔配比泵入反应釜中，通入氢气至压力为0.7Mpa，加热至反应温度75℃，强烈搅拌反应3h，将反应液从反应釜底泵入一级精馏塔的中部，于150℃加热精馏，分离产物，未反应完的(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶作为重组分在塔底收集，回流至反应釜中。产物莫西沙星侧链和甲苯经塔顶冷凝后于二级精馏塔中继续精馏，精馏温度为150℃。甲苯作为轻组分在塔顶冷凝收集，产物莫西沙星侧链作为重组分从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的莫西沙星侧链，收率90.4％。
实施例5
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶、钯碳按照1:10的摩尔配比泵入反应釜中，通入氢气至压力为1.0Mpa，加热至反应温度90℃，强烈搅拌反应5h，将反应液从反应釜底泵入一级精馏塔的中部，于165℃加热精馏，分离产物，未反应完的(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶作为重组分在塔底收集，回流至反应釜中。产物莫西沙星侧链和甲苯经塔顶冷凝后于二级精馏塔中继续精馏，精馏温度为110℃。甲苯作为轻组分在塔顶冷凝收集，产物莫西沙星侧链作为重组分从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的莫西沙星侧链，收率94.2％。

Claims (9)

1.一种利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于，包括：
将(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶、钯碳送入反应釜中，通入氢气反应，之后将反应液从所述反应釜的底部送入一级精馏塔，精馏分离产物，未反应完的(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶在所述一级精馏塔的塔底收集，回流至所述反应釜中；产物莫西沙星侧链和甲苯经所述一级精馏塔的塔顶的冷凝器冷凝后送入二级精馏塔中继续精馏，甲苯在所述二级精馏塔的塔顶收集，莫西沙星侧链从所述二级精馏塔的塔底收集。
2.根据权利要求1所述的利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于，所述(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶与钯碳的摩尔比为1:1～1:10。
3.根据权利要求1所述的利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于，所述的反应在强烈搅拌的条件下进行。
4.根据权利要求1所述的利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于，所述反应釜中氢气的压力是0.1～1Mpa。
5.根据权利要求1所述的利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于，所述反应的温度是30～100℃。
6.根据权利要求1所述的利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于，所述反应的时间是1～10h。
7.根据权利要求1所述的利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于，所述一级精馏塔的操作温度是150～200℃。
8.根据权利要求1所述的利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于，所述二级精馏塔的操作温度是110～150℃。
9.根据权利要求1所述的利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于，所述二级精馏塔的塔顶设置有冷凝器。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2489452A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Healthcare Ag Phenylaminopyrimidines and their use as rho-kinase inhibitors
WO2011121596A2 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Neuland Laboratories Ltd. Crystal modification of moxifloxacin hydrochloride
CN103497187A (zh) * 2013-09-25 2014-01-08 苏州维桢生物医药科技有限公司 一种用于工业上提高莫西沙星侧链化学纯度的方法
CN104311382A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 淮阴工学院 由氯代反应副产物氯化氢制备氯乙烷的方法
CN204939337U (zh) * 2015-09-01 2016-01-06 云南大为恒远化工有限公司 一种从焦化粗苯加氢液中提纯四氢化萘的装置
CN105777750A (zh) * 2016-04-13 2016-07-20 江西中德诚信科技有限公司 一种莫西沙星侧链的合成方法
CN108623580A (zh) * 2017-03-17 2018-10-09 北大医药股份有限公司 莫西沙星侧链及其中间体的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2489452A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Healthcare Ag Phenylaminopyrimidines and their use as rho-kinase inhibitors
WO2011121596A2 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Neuland Laboratories Ltd. Crystal modification of moxifloxacin hydrochloride
CN103497187A (zh) * 2013-09-25 2014-01-08 苏州维桢生物医药科技有限公司 一种用于工业上提高莫西沙星侧链化学纯度的方法
CN104311382A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 淮阴工学院 由氯代反应副产物氯化氢制备氯乙烷的方法
CN204939337U (zh) * 2015-09-01 2016-01-06 云南大为恒远化工有限公司 一种从焦化粗苯加氢液中提纯四氢化萘的装置
CN105777750A (zh) * 2016-04-13 2016-07-20 江西中德诚信科技有限公司 一种莫西沙星侧链的合成方法
CN108623580A (zh) * 2017-03-17 2018-10-09 北大医药股份有限公司 莫西沙星侧链及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵临襄主编: "《化学制药工艺学》", 31 August 2015, 中国医药科技出版社 *
麻德贤 等主编: "《化工过程分析与合成》", 30 June 2002 *

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