CN101818178A - 一种酶法制备l-2-氨基丁酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，主要解决目前酶催化制备方法收率偏低，成本较高，工艺条件也不适合工业放大的技术问题。本发明的技术方案为：一种用酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于，采用L-苏氨酸为起始原料，首先通过苏氨酸脱氨酶使其转化为2-酮丁酸，然后利用亮氨酸脱氢酶使2-酮丁酸转化生成L-2-氨基丁酸，反应中加入用于辅酶再生的甲酸脱氢酶。本发明提供了一种高效、低成本，且易于工业化大生产的酶催化制备L-2-氨基丁酸的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，具体地说，涉及一种以L-苏氨酸为原料，用两种酶结合反应制备L-2-氨基丁酸的方法。
技术背景
2-氨基丁酸是抑制人体神经信息传递的天然氨基酸，也是一种重要的化工原料和医药中间体，已广泛应用于药物合成，例如左乙拉西坦的合成(WO 03014080，2003)。左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，它的分子结构如图所示，其中蓝色部分通常由L-2-氨基丁酸或S-2-氨基丁酰胺作为前体。
目前2-氨基丁酸的制备方法主要有化学法和生物法。化学法制备是比较经典的方法，主要有化学法合成和化学法拆分，例如，奚强等(武汉工程大学学报，2007，29(4)：15-17)以正丁酸、溴和氨水为原料合成了了2-氨基丁酸；Soloshonok等在美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society，2009，131(21)：7208-7209)运用手性拆分试剂与消旋的氨基丁酸形成非对映异构体进行拆分得到L-2-氨基丁酸。这些方法虽然操作简单，但或者反应条件苛刻，易生成副产物；或者需要昂贵的试剂，成本较高，同时大量有机溶剂的使用还会造成环境污染。
微生物发酵法是制备天然氨基酸的最传统方法，例如，Toshihiro等(JP 2000279163，2000)利用高红曲发酵制备2-氨基丁酸。微生物发酵法专属性较强，条件温和，环境污染少，但存在反应产物成分复杂、分离繁琐的缺点。
酶催化转化是一种高选择性反应，不同种类的酶可作用于不同构型和不同种类的特定底物，从而达到定向转化的目的。目前酶法制备L-2-氨基丁酸主要有两种，一种是以2-丁酮为原料，通过脱氢酶或者转氨酶催化制备，例如，Shin等在生物技术通讯(Biotechnology Letters，2009，31(10)：1595-1599)用转氨酶制备L-2-氨基丁酸，Krix等在生物工程杂志(Journal of biotechnology 1997，53：29-39)用亮氨酸脱氢酶催化2-丁酮和氨基供体制备得到L-2-氨基丁酸；另一种是对消旋2-氨基丁酸进行酶法拆分，例如，焦庆才等(CN101538596A)先用醋酐乙酰化2-氨基丁酸，然后再用氨基酰化酶进行拆分。酶催化制备方法效率高，专一性强，是一种较为理想药物中间体制备方法，但目前酶催化工艺能真正实现工业化的例子还不是很多，主要障碍还是目前的工艺收率偏低，成本较高，工艺条件也不适合工业放大，因此建立一个高效、低成本，且易于工业化大生产的酶催化制备工艺仍是值得探索的领域，在制药工业上也有较好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、低成本，且易于工业化大生产的酶催化制备L-2-氨基丁酸的方法，主要解决目前酶催化制备方法收率偏低，成本较高，工艺条件也不适合工业放大的技术问题。
本发明的技术方案为：一种用酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于，采用L-苏氨酸为起始原料，首先通过苏氨酸脱氨酶使其转化为2-酮丁酸，然后利用亮氨酸脱氢酶使2-酮丁酸转化生成L-2-氨基丁酸，反应中加入用于辅酶再生的甲酸脱氢酶。三种酶的加入总量为0.5～5g/L，底物L-苏氨酸的加入量为10～100g/L，缓冲液为pH值7.0～9.0磷酸盐液，调节反应液pH值所用的溶液为浓氨水，将反应液pH值调节为8.0～8.5；反应温度为15～40℃，优选的反应温度为25～37℃；反应时间为3～48小时。所述的反应为“一锅煮”形式，即所有底物和酶同时加入开始反应，中间无需分离提纯。反应式如下：
本发明所提供的酶法制备L-2-氨基丁酸的方法中，所使用的苏氨酸脱氨酶来源于E.coli K12，亮氨酸脱氢酶来源于球形芽孢杆菌(Bacillus sphaericus IFO 3525)，这两个酶均通过E.coli克隆表达得到，可通过发酵大量制备，是相对易得和廉价的催化剂。所述的酶为经细胞破碎、冷冻干燥得到的冻干粉粗酶制剂。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种利用微生物酶在温和条件下制备L-2-氨基丁酸的方法。与其它方法相比，本方法不但具有反应条件温和、专一性强、便于定向控制等诸多优点，而且以价格相对低廉的L-苏氨酸为起始原料，以可大量生产的克隆表达蛋白为催化剂，以“一锅煮”的反应方式进行转化，以结晶的方式进行产物分离，这些特点使整个工艺成本较低，有利于大批量地工业制备。用该方法制备L-2-氨基丁酸，所得产物的纯度可达到98％以上，光学纯度＞99％，适合在制药工业上推广应用。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
在5ml反应瓶中依次加入20mg L-苏氨酸，32mg甲酸铵(约2.5倍当量)，0.2mgNAD+及2ml磷酸盐缓冲液(Na2HPO4/NaH2PO4，0.1M，pH 7.5)，用浓氨水将溶液pH值调至7.5，再加入1mg苏氨酸脱氨酶粗酶，2mg亮氨酸脱氢酶粗酶及2mg甲酸脱氢酶粗酶，在25℃下磁力搅拌反应3小时后，取样进行HPLC分析，转化率＞95％(C18柱；UV 200nm检测；流动相：20mM磷酸盐缓冲液(pH 3.0)/乙腈＝95/5，v/v)，ee值＞99％(CR(+)柱；UV 200nm检测；流动相：高氯酸水溶液(pH 1.5))。
实施例2
在25ml三角瓶中依次加入50mg L-苏氨酸，80mg甲酸铵(约2.5倍当量)，2.5mgNAD+及5ml磷酸盐缓冲液(Na2HPO4/NaH2PO4，0.1M，pH 8.0)，用浓氨水将溶液pH值调至8.0，再加入5mg苏氨酸脱氨酶粗酶，10mg亮氨酸脱氢酶粗酶及20mg甲酸脱氢酶粗酶，在37℃下160rpm旋转式摇床上反应20小时后，取样进行HPLC分析，转化率＞99％，ee值＞99％。
实施例3
在25ml三角瓶中依次加入150mg L-苏氨酸，480mg甲酸铵(约2.5倍当量)，2.5mgNAD+及5ml磷酸盐缓冲液(Na2HPO4/NaH2PO4，0.1M，pH 7.0)，用浓氨水将溶液pH值调至7.0，再加入2.5mg苏氨酸脱氨酶粗酶，1mg亮氨酸脱氢酶粗酶及5mg甲酸脱氢酶粗酶，在30℃下160rpm旋转式摇床上反应24小时后，取样进行HPLC分析，转化率约为65％，ee值＞99％。
实施例4
在50ml三角瓶中依次加入200mg L-苏氨酸，320mg甲酸铵(约2.5倍当量)，2mgNAD+及10ml磷酸盐缓冲液(Na2HPO4/NaH2PO4，0.1M，pH 8.0)，用浓氨水将溶液pH值调至8.0，再加入2mg苏氨酸脱氨酶粗酶，2mg亮氨酸脱氢酶粗酶及40mg甲酸脱氢酶粗酶，在室温(15℃)下160rpm旋转式摇床上反应48小时后，取样进行HPLC分析，转化率约为80％，ee值＞99％。
实施例5
在50ml三角瓶中依次加入300mg L-苏氨酸，960mg甲酸铵(约2.5倍当量)，5mgNAD+及10ml磷酸盐缓冲液(Na2HPO4/NaH2PO4，0.1M，pH 8.5)，用浓氨水将溶液pH值调至8.5，再加入2mg苏氨酸脱氨酶粗酶，5mg亮氨酸脱氢酶粗酶及10mg甲酸脱氢酶粗酶，在30℃下160rpm旋转式摇床上反应18小时后，取样进行HPLC分析，转化率＞99％，ee值＞99％。
实施例6
在100ml三角瓶中依次加入1g L-苏氨酸，1.6g甲酸铵(约2.5倍当量)，10mgNAD+及30ml磷酸盐缓冲液(Na2HPO4/NaH2PO4，0.1M，pH 8.5)，用浓氨水将溶液pH值调至8.5，再加入10mg苏氨酸脱氨酶粗酶，10mg亮氨酸脱氢酶粗酶及20mg甲酸脱氢酶粗酶，在30℃油浴中磁力搅拌反应24小时后，取样进行HPLC分析，转化率＞99％，ee值＞99％。
将反应液升温到70～80℃，加入硅藻土，过滤后减压浓缩至3ml，冷却结晶，得到产物0.65g，ESI-MS m/z：104[M+H]+给出分子量为103；1H-NMR(D2O)δ/10-6：0.81(3H，-CH3)，1.73(2H，-CH2-)，3.54(1H，-CH-)验证产物为2-氨基丁酸，收率为75％，纯度＞98％，ee值＞99％。
实施例7
在50ml三角瓶中依次加入1g L-苏氨酸，1.6g甲酸铵(约2.5倍当量)，5mg NAD+及10ml磷酸盐缓冲液(Na2HPO4/NaH2PO4，0.1M，pH 8.5)，用浓氨水将溶液pH值调至8.5，再加入6mg苏氨酸脱氨酶粗酶，20mg亮氨酸脱氢酶粗酶及20mg甲酸脱氢酶粗酶，在30℃油浴中机械搅拌反应18小时后，取样进行HPLC分析，转化率＞99％，ee值＞99％。
将反应液真空减压除水，得到产物及盐混合物约3g，不再进一步纯化，直接用于制备药物中间体的下一步反应。
Claims (6)
1.一种酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于，采用L-苏氨酸为起始原料，首先通过苏氨酸脱氨酶使其反应转化为2-酮丁酸，然后利用亮氨酸脱氢酶使2-酮丁酸反应转化生成L-2-氨基丁酸，反应中加入用于辅酶再生的甲酸脱氢酶。
2.根据权利要求1所述的酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于，三种酶的加入总量为0.5～5g/L，底物L-苏氨酸的加入量为10～100g/L，反应时需加入pH值为7.0～9.0缓冲液，反应温度为15～40℃，反应时间为3～48小时。
3.根据权利要求2所述的酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于，反应温度为25～37℃。
4.根据权利要求2所述的酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于，所述的缓冲液为磷酸盐溶液，用浓氨水调节反应液pH值为8.0～8.5。
5.根据权利要求1所述的酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于，所述的三种酶为经细胞破碎、冷冻干燥得到的冻干粉粗酶制剂。
6.根据权利要求1所述的酶法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于，采用“一锅煮”形式，即所有底物和酶同时加入开始反应，中间无需分离提纯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100901 |