JP5806231B2 - 勃起障害の治療における血管拡張剤としてのクベビン、ジベンジルブチルロラクトリンリグナン、その半合成誘導体および合成誘導体、ならびに他のリグナンおよびネオリグナン - Google Patents

Description

本発明は、勃起障害の治療における血管拡張剤としてのリグナン、例えばジベンジルブチルロラクトリンリグナン、その半合成誘導体および合成誘導体、ならびに他のリグナンおよびネオリグナン、特にクベビンの使用に関する。

勃起障害（DE）は、満足いく性交を可能にするのに適当な陰茎硬度を得ることおよび／または維持することが持続的にできないことと定義されており、それは男性およびそのパートナーの生活の質を深刻かつ重大に損なう原因になる。

文献におけるDEの有病率データは、機能不全の程度の分類法によって異なる。ラテンアメリカにおいては、４０歳以上の男性の約５０％がある程度のDEを患っており、少なくとも３．５％が完全な機能不全であると推定されている。前向き研究は、ブラジルにおいては毎年約１，０００，０００の新たなDE症例が４０歳〜７０歳の男性に発生していることを示しており、米国（ＵＳＡ）においては重篤な症例だけを合計すると、１０，０００，０００人〜２０，０００，０００人の男性がいるが、軽度のDEを考慮した場合、この数は３０，０００，０００人に増加しうることを示している。ブラジルでは、約２５，０００，０００人の男性がある程度のDEであり、そのうち１１，０００，０００人が中等度または完全なDEであると推定されている。

DE症例は、その病因によって、通常４つの異なる種類に分類される：心因性、血管性または器質性、神経性および内分泌性である。心理的理由が前記機能不全の主な原因であると長年考えられていた。しかし今日では、脈管問題に起因するDEは、報告された症例の約７５％の原因であり、性腺機能低下および心理的要因はそれぞれ１９％および１４％の原因であることが知られている。

最近の研究により、DEの有病率が年齢と共に著しく増加することが示された。ある程度のDEが、４０歳超の男性の３９％、７０歳超の男性の６７％に見られる（Ｆｅｌｄｍａｎら、１９９４、Ｇａｎｚ、２００５）。DEには器質性と心因性との原因があるが、前記機能不全はアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高血圧、糖尿病、座りがちの生活、喫煙および肥満と関連していることが知られている（Ｆｅｌｄｍａｎら、２０００）。早漏の背後で、DEは男性性機能の最も一般的な障害である。

現在、DEは、その高い有病率、精神的な苦痛との関連、およびその高い有病率により男性罹患率の重大な原因により重大な公衆衛生問題と考えられている。２０２５年の予測は、世界中で約３２２，０００，０００人のDE男性を示しており、最高の有病率は、アフリカ、アジアおよび南アメリカなど発展途上国に起こるはずである。

陰茎の一般的な解剖学的構造は、すべての哺乳動物種で類似している。ヒト陰茎は、３つの円柱部から成る：背面の部分に位置する一対の陰茎海綿体、および尿道を囲み末端部に陰茎腺を形成している腹側部上の尿道海綿体である。各海綿体は、繊維性で緻密な組織である白膜によって囲まれており、これは大部分がコラーゲン繊維および一部エラスチン繊維によって構成されている。陰茎海綿体の勃起組織は、相互に連結した複数の空隙で構成されており、これらの空隙は小柱に加えて内皮細胞によって覆われており、小柱は空隙の壁を形成しており、平滑筋の厚い帯ならびに線維芽細胞、コラーゲンおよびエラスチンにより形成される線維性弾性構造から成っている。陰茎海綿体は穴の空いた中隔によって隔てられており、この中隔はヒトでは不完全なので、単体として機能できる。陰茎海綿体の白膜は、弛緩状態において厚さ２〜３ｍｍである。尿道海綿体の白膜は、陰茎海綿体より低密度であり、より多くの弾性繊維を有している。陰茎の近位部は骨盤に固定されており、この領域は陰茎海綿体の陰茎脚と呼ばれ、尿道海綿体の近位部は陰茎球を形成している。陰茎脚および陰茎球の両方は、横紋筋に繋がっている。陰茎球は球海綿体筋によって囲まれおり、陰茎脚は坐骨海綿体筋によって囲まれている。陰茎腺は、多数の吻合を伴う膨大な静脈叢によりスポンジ状の外観を有している。

勃起は、精神性、神経性および脈管性機序を含む複雑な生理的現象であり、この現象は海綿体の平滑筋の神経性刺激と内皮からの収縮因子および弛緩因子の神経液性放出との相互作用を含んでいる。勃起中は、相互に関連した４つの主要な現象が起こっている：拡張期および収縮期において動脈および細動脈が拡張し、血流が増加する、末梢海綿体洞の空間に血液が貯留して静脈血流出が減少する、その容量により白膜が緊張して放出静脈が閉塞し、静脈血流出が最小限に減少する。

勃起中、陰茎はコンデンサとして作用して、陰茎海綿体は弛緩しているので加圧下で血液を蓄積する。弛緩状態には、主にαアドレナリン作用性機序によって細動脈および海綿体洞が収縮し、動脈流入に対する抵抗は最大になり、この状態では、ほんのわずかなパーセンテージの血液が栄養上の目的で陰茎海綿体に流入する。海綿体洞が収縮すると同時に、静脈は外部陰茎静脈に自由に流出する。したがってこの状態の間、陰茎海綿体および海綿体の小柱平滑筋ならびにらせん動脈は永久収縮が保たれる。陰茎が弛緩状態のとき、小柱は海綿体静脈と通じる放出静脈により排出され、２０から４０ｍｍＨｇの間の酸素圧になる。交感神経活性が遮断されるとき、これらの筋肉は弛緩して（腫れ）、動脈流入およびそれに伴う海綿体内血圧の漸進的な上昇が可能になる。アドレナリン作動活性の遮断だけでは、完全陰茎勃起状態に達するのに不十分である。勃起状態の原因となる主要な事象は、弛緩した海綿体平滑筋およびらせん動脈であり、弛緩した海綿体平滑筋およびらせん動脈により、白膜静脈叢下の圧迫で終わる空隙の最大膨張が引き起される。

勃起中、細動脈および海綿体洞の平滑筋は弛緩しており、結果として末梢抵抗が減少する。したがって、海綿体およびらせん動脈の拡張が空隙への血流増加を引き起こし、弛緩した小柱平滑筋は空隙を拡張させる。ＮＯの他にも、ＮＡＮＣ経路は、陰茎の平滑筋の弛緩を引き起こす他の様々な媒介物質を放出する原因である。中でも、神経ペプチド（腸血管作動性ペプチドなど）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、Ｐ物質、プリン（アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）など）、脱炭酸化アミノ酸ならびに傍分泌物質（プロスタグランジンなど）、ブラジキニンおよび内皮因子が挙げられ得る。抗勃起調節因子の中では、副腎髄質ホルモンの他に、神経ペプチドＹおよび傍分泌物質（トロンボキサンなど）、ヒスタミン、エンドセリンおよびアンギオテンシンＩＩが挙げられ得る。

陰茎勃起の機序は、何世紀もの間関心が向けられてきた。しかし、ほんのこの２０年間で、勃起の生理学および分子生物学的側面がよく解明されてきた。陰茎の海綿体組織は、空隙がつながった網目構造によって構成されているスポンジと比較することができ、これらの空隙は血管内皮に覆われており、コラーゲン、エラスチンおよび線維芽細胞の構造中に平滑筋の束を含有する小柱により分離されている。実際に、線維芽細胞構造は白膜の続きであるので勃起組織を完全に含む。

陰茎勃起の中枢機序（脳および脊髄経路）および局所（平滑筋および内皮筋肉）機序の研究に対して高度な臨床および科学的技術を最近適用したことにより、勃起障害の臨床管理に大きな進展がもたらされた。この１０年間に、DE治療には外科的方法（人工陰茎または血管再生）から最近の効果的な経口療法の開発にまで及ぶ大きな発展が観察された。シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなど経口投与剤の効力は、DE治療における非侵襲性の薬物療法の始まりを象徴する。

この２〜３年間の勃起機能に関する生理学的および生化学的基礎の究明の増加により、DE治療に対する選択肢を発展させることが可能になった。硬直した勃起を人工的に付与する最初に使用された治療選択肢である人工陰茎は、現在では最も重篤なDE症例専用であり、他の状況では、自然の勃起に必要とされる生化学的機序を回復または活性化させるように計画された薬物に置き換えられている。勃起障害の治療に使用される薬剤は、その機序および作用部位によって分類されている。

DE治療用の経口医薬の使用は、比較的新しい方法である。１０数年前まで、安全かつ効果的な経口薬剤の利用可能性は、事実上予見できなかった。今日では、この療法が大部分に利用可能であり、新製品が販売前の最終評価段階にある。最初、経口医薬品は経験的に使用され、その有効性は限られたものであった。近年、基礎生理学および薬理学における画期的な発見以後、安全かつ有用な化合物の開発が可能になった。１９９０年代初期まで、テストステロンが経口効力を持つ唯一の医薬品と考えられていたが、今日では様々な経口薬剤が成功裏に使用されている。それにもかかわらず、陰茎勃起の生理的機序が損なわれていない、あるいは局所的または全身的要素の影響を穏やかに受けている全ての症例において、経口薬物治療が決して有効にはならないことが知られている。

１９８８年に治療法に導入され、DE治療において最も広く使用されている医薬は、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））であり、米国特許第６，４６９，０１２号により開示されているとおり、末梢作用を有する陰茎勃起調整剤に分類できるホスホジエステラーゼ酵素アイソフォーム５（ＰＤＥ５）に対する選択的阻害剤である。性的な刺激と共に、性交の約１時間前に５０から１００ｍｇの間の推奨経口投与量を用いると、その作用により陰茎筋肉がより大きく弛緩し、結果として海綿体洞により多くの血液が蓄積して、より硬直した勃起が引き起こされる。シルデナフィルは急速に吸収され、単回用量の約６０分後には最大血漿濃度に達する。血液循環中のその半減期は、４時間である。最も一般的な有害作用は、頭痛、発赤、消化不良、鼻づまりおよび視覚障害である。ＰＤＥ５が海綿体だけでなく血管床および消化管など他の組織にも存在するため、これらの作用が引き起こされる。シルデナフィルは、ＮＯ−グアニル酸シクラーゼ経路の刺激の二次産物であるｃＧＭＰレベルを増加させるので、血管拡張効果が増強されて重篤な低血圧を引き起こす可能性があるため、硝酸薬を使用しているDE患者にはその使用が指示されない。シルデナフィルに関連する死亡が５００件超報告されており、これは１００万処方につき５０件の死亡率を意味している（ＭＴＫＡ、２０００）。

バルデナフィルは、米国特許第６，３６２，１７８号に開示される通り、Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）として商業的に知られる別のＰＤＥ５阻害剤であり、シルデナフィルより１０倍強力である。バルデナフィルは、１０または２０ｍｇの単回用量で使用され、０．７時間以内に最大血漿濃度に到達し、摂取の３０分後に患者の５０％が勃起する。この医薬品は、シルデナフィルと類似の薬物動態および有害作用を有する。バルデナフィルは、冠動脈疾患患者の能力に影響を及ぼさず、ニトログリセリンとの併用による心拍数および血圧の変化を最小限しか示さないことが、安全性試験で明らかになっている。

タダラフィル、（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））は、米国特許第７，１８２，９５８号に開示される通り、最近市場に導入された別のＰＤＥ５選択的阻害剤である。その化学構造は、シルデナフィルと異なり、他のＰＤＥに対して低い活性を示す。患者は、２０ｍｇの経口単回用量の２０分後に勃起し、その６０％は摂取３６時間後にもなお効果を有していたことが、臨床研究で明らかになっている。有害作用はシルデナフィルおよびバルデナフィルと類似しているが、患者に発赤はなかった。タダラフィルと有機硝酸薬との相互作用を評価する試験は、穏やかな相乗効果を有した。しかし、シルデナフィルおよびバルデナフィルと同様に、タダラフィルを硝酸薬と一緒に使用すべきでない。現在、糖尿病など内在性一酸化窒素（ＮＯ）が欠乏した条件において、ＰＤＥ５阻害剤のDE治療に対する効力が減少することは公知であり、したがって、ＮＯを放出するＰＤＥ５阻害剤が開発されている。

市場には、局所（静脈内、尿道内および局部）適用および経口投与用の剤形がある。経口投与は、容易で、非侵襲性で、易可逆性であり、患者およびそのパートナーの両者によって許容される。したがって、経口投与医薬品は、幅広いDE症例にとっての第一選択療法になり、なかでもシルデナフィル（バイアグラ）が脚光を浴びている。一方で、現在の療法で薬物治療をまだ受けていない患者に利益をもたらし得る異なる作用機序を有する医薬品を開発することが極めて重要である。さらに、異なる作用機序は、単独の療法に応答しない患者における相乗効果およびより優れた応答を目指した２種類の医薬品の同時使用を容易にすることができる。

性行動を改善するどの化合物にも、極めて有利になる可能性がある。様々な天然物が、男性性機能を改善する薬剤として何世紀にもわたって使用されてきており、現在調査中である。残念ながら、勃起機能を改善する物質を同定するための一様に容認できる方法は存在しない。しかし、ｉｎ ｖｉｖｏ実験モデルが、この仮説を報告した（ＭｃＫａｙ、２００４）。

現在の動物法では、新たな化合物の勃起活性を評価するための正確な方法が得られない。動物モデルは、観察した動物の機械的または本能的な性機能だけに基づいている。さらに、ヒト試験は、自己評価の際の主観性の程度により、解釈が困難なものある。複雑であるにもかかわらず、ランダム化対照試験が、通常最も精密な方法と見なされている（ＭｃＫａｙ、２００４）。

治療法に植物を導入することを助長する理由はたくさんあり、その一つは人々が天然起源は合成薬より製品の毒性を減少させると誤信しているという事実である。さらに、人々は別法の療法の使用にも意欲的なので、現在、製薬業界は植物が優れた事業になり得ることを理解している。

異なる文化によって、植物由来化合物は性的能力を改善する目的で伝統的に使用されている（Ｃｉｃｅｒら、２００１）。天然物の探索は、新規な化学構造および／または作用機序の導入による革新的な医薬品または原型の発見に大いに貢献している。

本発明の目的は、以下の通り詳細な説明からより良く理解することができ、その説明には実施した試験の結果も報告されており、それらの結果を下図に示している。

本発明の通りクベビンを投与したマウスにおける試験結果を示す図である。 クエン酸シルデナフィルを投与したマウスにおける比較試験の結果を示す図である。 マウスで行った陰性対照試験の結果を示す図である。 本発明の通りクベビンを投与した後のマウスの挙動を示す図である。

勃起障害の治療における血管拡張剤としてのリグナン、特にクベビンの使用をここに発見たので、この使用は本発明の目的を構成する。具体的に、クベビンはＣＡＳ登録番号１８４２３−６９−３に分類され、以下の式を有する：

勃起障害の治療のための血管拡張剤として、クベビンの他に、ジベンジルブチルロラクトリンリグナン、その半合成誘導体および合成誘導体を等の他のリグナンを使用することも本発明に不可欠な部分である。

本明細書においてクベビンは活性成分であり、これは最初ヒッチョウカの種子から抽出されたが、これに限らない。別の商業的供給源からクベビンを抽出する工程の例は、以下の通り同じ発明者の特許出願により開示されている：ＰＩ第０２０１２３７号（２００２年３月２５日出願）、ＰＩ第０５０１５４２号（２００５年４月２８日出願）、およびＰＩ第０５０３９５１号（２００５年７月１５日出願）。これらの参照文献は、ジベンジルブチルロラクトリンリグナン、その半合成誘導体および合成誘導体を得る／抽出するための工程も開示している。

勃起障害の治療における血管拡張剤としてのクベビンの効力を証明するために、試験動物を用いて様々な実験室試験を実施した。それらを以下に要約する。

Ａ．動物の選択
フランカ大学（ＵＮＩＦＲＡＮ）のバイオテリウム由来の４２匹のスイスマウス、成体、１８から２４の間の週齢、２５から３５ｇの間の体重を使用し、これを金属フェンスがあるプラスチック製かごに閉じ込め、２２℃の室温で、標準的な飼料（Ｌａｂｉｎａ−Ｐｕｒｉｎａ）および水を不断に与えた。

適応期間の後、下記の表１の通り、動物を７群に分けた：

試験した薬理効果を後評価するために、全群の動物を同じ条件下に４時間保持した。次に、動物は、０．１ｍｇのキシラジンを加えた１．５ｍｇのケタミン溶液で麻酔し、次いで動物を安楽死させて陰茎組織を取り除いた。各試料を、直ちに１０％ホルムアルデヒドに入れて、組織スライドを作成した。

Ｂ．結果
群Ｉおよび群ＩＩＩでは、３５分〜４５分以内に血管拡張効果が観察され、１２０分〜１５０分間活性のままであった。

群Ｉは頻拍、震えおよび睾丸の腫れを有し、群ＩＩＩは勃起が延長し、陰茎をなめた。

具体的には、心拍数の統計的管理を下記の表に要約する。

得られた結果をより良く可視化するために、図１ａおよび１ｂは、２０ｍｇのクベビンで治療した群（上記の群ＩＩＩ）の陰茎勃起を示すマイクロ写真を示し、図１ｃは、クベビンで治療した群ＩＩＩのマウスの海綿体を示す。図１ｃは、極めて拡張し鬱血した空隙を具体的に示す（Ｈ．Ｅ．、４００倍）。さらに、図４ａおよび４ｂは、クベビンを用いた治療から得られた上記群ＩＩＩの要素の勃起を示すマイクロ写真を示し、図４ｃおよび４ｄは前記治療後に射精している同じ動物のマイクロ写真を示し、このようにその血管拡張効果および性的刺激が強調されている。

本発明のクベビンによって生じる効果を比較するために、図２ａおよび２ｂは、０．３ｍｇのクエン酸シルデナフィル（バイアグラ）（群Ｉ）で治療した群における陰茎勃起を示すマイクロ写真を示し、図２ｃは、その方法で治療したマウスの海綿体を示す。図２ｃは、極めて拡張し赤血球に満ちている脈管性間隙を示す（Ｈ．Ｅ．、４００倍）。

最後の比較は陰性対照から行っており、図３ａおよび３ｂは、陰性対照群においては陰茎勃起が無かったことを示すマイクロ写真を示し、図３ｃは前記陰性対照群（群ＩＩ）に含まれるマウスの海綿体を示す。図３ｃは、視覚的に収縮し血液の体積が小さい脈管空隙を示す（ＨＥ、４００倍）。

上記の試験結果から、本発明に教示されるように、クベビンの使用は、男性の性行不能症の治療に現在使用されている薬、具体的には群Ｉに投与されたバイアグラ（シルデナフィル）と類似するが、頻拍または震えを引き起こさない陽性の結果を明らかにしている。

Claims (2)

1. 哺乳動物において勃起障害を治療するためのクベビンを含む医薬組成物であって、前記組成物は、クベビンの量として哺乳動物の体重１ｋｇあたり２．５ｍｇ−２０ｍｇが投与されるものである医薬組成物。
2. 静脈内、筋肉内、経口、直腸および／または非経口で投与するのに適したものである、請求項１に記載の医薬組成物。