CN102351862A - 药动学改善的化合物 - Google Patents

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CN102351862A CN2011102244789A CN201110224478A CN102351862A CN 102351862 A CN102351862 A CN 102351862A CN 2011102244789 A CN2011102244789 A CN 2011102244789A CN 201110224478 A CN201110224478 A CN 201110224478A CN 102351862 A CN102351862 A CN 102351862A
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戴维·达菲
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Abstract

本发明涉及药动学改善的化合物。本发明涉及一种改善非特异性结合特性和药动学性质的式A化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或其水合物，其中R1、R2、R3、A、B、D、E、R5、R6、R7、R8、R9如说明书所定义。

Description

药动学改善的化合物
本发明申请是PCT专利申请PCT/US2006/006048，申请日为2006年2月21日，发明名称为“药动学改善的化合物”的发明专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为200680013057.9。
发明背景
环鸟苷3’，5’-单磷酸特异性磷酸二酯酶(cGMP-特异性PDE)的抑制剂的生理学和临床效应显示：这些抑制剂可用于其中需要调节平滑肌、肾脏、止血、炎症和/或内分泌功能的多种疾病状态中。5型cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)是血管平滑肌中的主要的cGMP水解酶。因此，PDE5的抑制剂可被适应性地用于治疗心血管疾病(包括但不限于高血压)、脑血管疾病以及泌尿系统的疾病，尤其是勃起功能障碍。
目前已有能提供选择性抑制PDE5的药物产品。以商品名
Figure BSA00000552139200011
上市的伐地那非是一种有效的且选择性的PDE5抑制剂，目前表明可用于治疗勃起机能障碍。当前对改善PDE5抑制剂的药动学特性存在一种需求。
一种新的药物的研制需要小心最优化一种先导化合物的化学和生物学性质。例如，一种成功的候选药物必须对其预期的使用是安全且有效的。另外，该化合物还必须具有理想的药动学和药效学特性。这种辛勤的研制过程通常需要大量的实验。在许多情况下，确定最佳化合物的过程常常可能需要制备几千种结构类似的化合物。
在有限的这些性质中，一种潜在药物的功效取决于该化合物体内与蛋白质复合的程度。如果体内存在的高百分比的该化合物是非特异性结合的，例如与血和血浆的成分结合，那么其对发挥其治疗功能的组织仅遗留下极少量的可利用的游离化合物。因此，为达到所要求的治疗作用，化合物与各种蛋白和其它血浆成分的结合可能需要一种难以接受的大量的化合物。
传统的途径是寻找改变药动学的性质。
聚乙二醇化，即将生物分子和药物转运系统，例如，脂质体、蛋白质、酶、药物、纳米颗粒(nanoparticles)与聚乙二醇轭合或连接的过程，是一种通过改善蛋白质和脂质体药物的循环半衰期而改变药物代谢动力学的已知的方法。(参见Bhadra等，Pharmazie 2002 Jan；5791：5-29)聚乙二醇化药物在药物周围具有一种大分子量的聚乙二醇(PEG)外壳，其保护药物防止酶降解并使得药物通过消化道，即提供口服利用度，并还可作为一种预防免疫系统的细胞识别该聚乙二醇化药物及保护该药物防止肾清除的外壳。(参见Molineux，Cancer Treat Rev.2002Apr，28 Suppl A：13-16)因此，聚乙二醇化蛋白质，例如，由于水解作用降低及较长的循环半衰期而具有改善的药动学性质。抗癌药物具有次最优的(suboptimal)药动学分布，其需要延长或重复性给予药物。聚乙二醇化抗癌药物，例如pegfilgrastim，一种聚乙二醇化非格司亭，已显示能保持药物有效性和患者耐受性，其至少与每个化疗周期的唯一一次给药的非修饰性非格司亭的有效性和耐受性等同。(参见Crawford，Cancer Treat Rev.2002Apr；28Suppl A：7-11)已发现聚乙二醇化多柔比星脂质体，另一种化疗药物，比未聚乙二醇化的或脂质体-包囊的多柔比星更有效且心脏毒性更低。(参见Crawford，2002)。除改善药物代谢动力学外，聚乙二醇化药物能减少给药方案，例如，一种固定剂量，而非根据体重的剂量。(参见Yowell and Blackwell，CancerTreat Rev.2002Apr；28Suppl A：3-6)由于PEG的体积，聚乙二醇化治疗药物的几何学和连接位置(例如蛋白质)决定该药物的药动学，因此必须以蛋白-接-蛋白(protein-by-protein)为依据设计治疗药物。(参见Harris et al.Clin.Pharmacokinet.2001，40(7)：539-551)聚乙二醇化药物的缺陷是由于大的PEG分子的立体位阻，使得其在目标位点上潜在的药物活性降低。在小分子中，PEG分子体积比与之结合的蛋白质更值得关注。
发明概述
本发明涉及2-苯基取代的咪唑并三嗪酮(imidazotriazinone)化合物，其带有改善非特异性结合特性和药动学性质的肌氨酸官能团。肌氨酸单位用于降低蛋白结合，从而增加游离形式的化合物的量。与化合物连接的官能性残基不同于PEG技术中使用的基团的化学结构，例如，该官能性残基可以是乙二醇衍生物，该官能性残基具有明显小的分子量，例如与标准聚乙二醇化中使用的不小于5000道尔顿相比，其MW约为100道尔顿。因此，包含本发明官能性残基的化合物的化学或生物学活性不会改变，原因是对于该化合物的靶位点较小的立体位阻和较大的药物趋近性。
本发明涉及一种改善非特异性结合特性和药动学性质的式A化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或其水合物，其中
R1是低级烷基；
R2和R3独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基(acylamino)、氨基酰基(amido)、羰基和烷硫基取代；
A是N或C-H；
B是N、C-H、C-(SO2-R4)或C-CO-R4；
D是N、C-H、C-(SO2-R4)或C-CO-R4；
E是N或C-H；
其中A、B或E中只有一个可以是N，B或D之一是C-(SO2-R4)或C-CO-R4；
R4是具有下式的基团：
Figure BSA00000552139200041
其中R5、R6、R7和R8各自独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；以及另外或可选择地，R6和R5一起形成5-或6-元环，或者R6和R7一起形成3-6元环；R9独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；可选择地，R8和R9与其连接的氮原子一起形成5-或6-元环；n是1-4；以及m是1-6。
在本发明的一个优选实施方案中，提供一种式A1的化合物：
Figure BSA00000552139200042
或其药学上可接受的盐、立体异构体或其水合物，其中
R1是低级烷基；
R2和R3独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；
R4是具有下式的基团：
Figure BSA00000552139200051
其中R5、R6、R7和R8各自独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；以及另外或可选择地，R6和R5一起形成5-或6-元环，或者R6和R7一起形成3-6元环；R9独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；可选择地，R8和R9与其连接的氮原子一起形成5-或6-元环；n是1-4；以及m是1-6。
在式A1化合物的优选实施方案中，m为1或2。在其它优选实施方案中，n为1。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供一种式B的化合物：
其中R4如上对式A1化合物所述的定义。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供一种具有下式的化合物：
Figure BSA00000552139200061
其中，
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9如上对式A化合物的定义。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供一种具有下式的化合物：
Figure BSA00000552139200062
其中，
R1、R2和R3独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供一种具有下式的化合物：
Figure BSA00000552139200063
其中，
R1为低级烷基；
R2和R3独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；
以及另外或可选择地，R5和R5或者R8和R10一起形成5-或6-元环，或者R6和R7或者R10和R11一起形成3-6元环；以及R9和R12与其连接的氮原子一起形成一个5-或6-元环。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供一种具有下式的化合物：
其中，
R1、R2、R3、R5、R8、R9和R12如上定义。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供一种具有下式的化合物：
Figure BSA00000552139200081
其中，
R1是低级烷基；和
R2和R3独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供一种具有式D的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或其水合物，其中
R1是低级烷基；
R2和R3独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；
A是N或C-H；
B是N、C-H、C-(SO2-NH-R13)或C-CO-NH-R13；
D是N、C-H、C-(SO2-NH-R13)或C-CO-NH-R13；
E是N或C-H；
其中A、B或E中只有一个可以是N，B或D之一是C-(SO2-NH-R13)或C-CO-NH-R13；
R13是低级烷基。
在式D化合物的一个优选实施方案中，R13为甲基。
在式D化合物的另一个优选实施方案中，R2和R3独立选自低级烷基。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供一种具有式D1的化合物：
Figure BSA00000552139200091
或其药学上可接受的盐、立体异构体或其水合物，其中
R1是低级烷基；
R2和R3独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；
R13是低级烷基。
在式D1化合物的一个优选实施方案中，R13为甲基。在其它优选的实施方案中，R2和R3独立选自低级烷基。
本发明包括药用组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本发明包括药用组合物，其包含基本纯的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或其水合物，及药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
本发明也包括治疗勃起机能障碍的方法，它包括给予人和动物有效量的本发明化合物。
附图说明
图1显示代表本发明实施方案的各化合物。
图2显示代表本发明实施方案的各化合物。
图3显示已知的活性化合物伐地那非。
发明详述
本发明的化合物通过修饰所述化合物的非特异性体内蛋白结合，提供比先有的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮化合物更为改善的药动学性质。所述药动学改善的本发明化合物优选允许给予最小有效量的所述化合物，以达到所述非结合化合物的所要求的治疗效果，从而降低用药剂量(并可改善患者顺从性)。
在一个实施方案中，本发明提供式A化合物：
Figure BSA00000552139200101
或其药学上可接受的盐、立体异构体或其水合物，其中
R1是低级烷基；
R2和R3独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；
A是N或C-H；
B是N、C-H、C-(SO2-R4)或C-CO-R4；
D是N、C-H、C-(SO2-R4)或C-CO-R4；
E是N或C-H；
其中A、B或E中只有一个可以是N，B或D之一是C-(SO2-R4)或C-CO-R4；
R4是具有下式的基团：
Figure BSA00000552139200111
其中R5、R6、R7和R8各自独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；以及另外或可选择地，R6和R5一起形成5-或6-元环，或者R6和R7一起形成3-6元环；R9独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；可选择地，R8和R9与其连接的氮原子一起形成5-或6-元环；n是1-4；以及m是1-6。在一优选实施方案中，R2和R3独立选自低级烷基。
现认为与未修饰的即母体化合物相比，具有式C的基团能调节所述化合物的药动学和/或药效学分布，并可使得其药动学性质改善。在某些实施方案中，R4是具有改善的理化性质、药动学、代谢作用或毒性特征的活性药物。在一优选的实施方案中，与缺少至少一个官能性残基的所述化合物相比，所述活性药物具有优良的溶解性、较低的IC50和/或基本上较低的体内蛋白结合。
优选地，本发明化合物包括但不限于化学化合物，如活性药物和生物活性物质，以及蛋白质。化学化合物包括但不限于蛋白质和酶(例如磷酸二酯酶，如PDE5、PDE1、PDE3和PDE6、激酶、生长因子受体和蛋白酶)的抑制剂和活性剂。在本发明的一个实施方案中，提供一种包含至少一种官能性残基的化合物，所述官能性残基是肌氨酸衍生物。在一优选的实施方案中，所述肌氨酸具有下式：
Figure BSA00000552139200121
其中R各自为氢或取代的或未取代的低级烷基。优选肌氨酸或肌氨酸残基通过结合于该肌氨酸残基或低聚物的N-末端氮原子的共价键与化合物连接。
在本发明的一个优选实施方案中，提供一种式A1的化合物：
Figure BSA00000552139200122
或其药学上可接受的盐、立体异构体或其水合物，其中
R1是低级烷基；
R2和R3独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；
R4是具有下式的基团：
Figure BSA00000552139200123
其中R5、R6、R7和R8各自独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；以及另外或可选择地，R6和R5一起形成5-或6-元环，或者R6和R7一起形成3-6元环；R9独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；可选择地，R8和R9与其连接的氮原子一起形成5-或6-元环；n是1-4；以及m是1-6。
在一实施方案中，所述化合物具有下式：
其中R5、R6、R7和R8各自独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；以及另外或可选择地，R6和R5一起形成5-或6-元环，或者R6和R7一起形成3-6元环；R9独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；可选择地，R8和R9与其连接的氮原子一起形成一个5-或6-元环。
连接所述磺酰基的官能团优选是肌氨酸衍生物或低聚物。优选的实施方案具有下式：
Figure BSA00000552139200132
其中R1、R2和R3如上文对化合物A的定义。
在一最优选的实施方案中，所述支架或主链可以是具有式(B)的PDE5抑制剂；
Figure BSA00000552139200141
其中R4代表至少一个官能性残基，其通过共价键与母体化合物的硫连接而代替原来的哌嗪。
在化合物A、A1或B中，R4可以是具有式C的化合物：
其中R5、R6、R7和R8各自独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；以及另外或可选择地，R6和R5一起形成5-或6-元环，或者R5和R7一起形成3-6元环；R9独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；或者R8和R9与其连接的氮原子一起形成一个5-或6-元环；n是1-4；以及m是1-6。
在一优选的实施方案中，R4是甲基-氨基-二甲基乙酰胺，得到具有式I的化合物：
Figure BSA00000552139200151
在另一实施方案中，R4是甲基-丙氨酸-二甲基酰胺，得到具有式II的化合物：
Figure BSA00000552139200152
在另一实施方案中，R4是2-甲氨基-2-三甲基-丙酰胺，得到具有式III的化合物：
Figure BSA00000552139200153
在其它优选的实施方案中，对于连接化合物A的R4(式C)，m是1或2。优选n是1。
在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BSA00000552139200161
其中R1、R2、R3如上文对化合物A的定义；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；以及另外或可选择地，R6和R5或者R8和R10一起形成5-或6-元环，或者R6和R7或者R10和R11一起形成3-6元环；以及R9和R12与其连接的氮原子一起形成一个5-或6-元环。
对于上述实施方案，优选R6、R7、R10和R11各自为氢。更优选肌氨酸二聚体连接于磺酰基上，且所述化合物具有下式：
Figure BSA00000552139200162
其中R1、R2和R3如上文对化合物A的定义。在一特别优选的实施方案中，R1是乙基，R2是甲基，R3是丙基。
本文所用术语“杂原子”指不是碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是硼、氮、氧、磷、硫和硒。最优选为氮或氧。
术语“烷基”指饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的各实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30或30个以下的碳原子(例如C1-C30直链，C3-C30支链)，更优选20或20个以下的碳原子。同样地，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，更优选在其环结构中具有5、6或7个碳原子。
除另外指明碳原子数，本文所用的术语“低级烷基”指如上定义的烷基，但在其骨架结构中具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子。同样地，“低级链烯基”和“低级炔基”具有类似的链长。优选的烷基是低级烷基。在优选的实施方案中，此处指明作为烷基的取代基是低级烷基。
本文所用术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基(例如芳族或杂芳族基团)。
术语“链烯基”和“炔基”指在长度和可能的取代上与上述烷基类似的不饱和的脂族基团，但其分别包括至少一个双键或三键。
本文所用的术语“芳基”包括5-和6-元单环芳族基团，其可包括0-4个杂原子，例如，苯、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、
Figure BSA00000552139200171
唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。那些环结构中具有杂原子的芳基也被称为“芳基杂环”或“杂芳基”。所述芳环可在一或多个环位置上被如上所述的这些取代基取代，所述取代基为例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨基酰基、膦酸基、亚膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、-CF3、-CN等。术语“芳基”还包括具有2个或2个以上环的多环系统，其中2个或2个以上碳原子为两个毗邻环共有(所述各环是“稠合环”)，其中至少一个环是芳族环，例如其它环可以是环烷基、环烯基、芳基和/或杂环基。
术语“杂环基”或“杂环基团”指3-至10-元环结构，更优选5-至6-元环，其中环结构包括1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括，例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、氧杂蒽(xanthene)、吩噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异
Figure BSA00000552139200182
唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、喋啶、咔唑、咔啉(carboline)、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧杂戊环(oxolane)、硫杂戊环(thiolane)、
Figure BSA00000552139200184
唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(如氮杂环丁烷酮(azetidinones)和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺酸内酯等。所述杂环可在一或多个位置上被如上所述的这些取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨基酰基、膦酸基、亚膦酸基(phosphinate)、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“多环基”或“多环基团”指两个或两个以上的环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或两个以上的碳为两个毗邻环共有，例如所述各环是“稠合环”。通过非邻近的原子结合的环被称为“桥”环。所述多环的各环可被如上所述的这些取代基取代，所述取代基为例如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨基酰基、膦酸基、亚膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
本文所用术语“硝基”指-NO2；术语“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”指-SH；术语“羟基”指-OH；以及术语“磺酰基”指-SO2-。
术语“胺”和“氨基”是本领域认可的，指未取代和取代的胺，例如由以下通式代表的部分：
Figure BSA00000552139200185
其中R、R’和R”各自独立代表符合价键规则的基团，优选H、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基和杂环基。
术语“酰基氨基”是本领域认可的，且指可由以下通式代表的部分：
Figure BSA00000552139200191
其中R和R1定义同上。
术语“氨基酰基”是本领域认可的氨基取代的羰基，且包括可由以下通式代表的部分：
Figure BSA00000552139200192
其中R和R’定义同上。所述酰胺的优选实施方案将不包括可能是不稳定的亚酰胺。
术语“烷硫基”指具有连接其上的硫基团的如上定义的烷基。在优选的实施方案中，术语“烷硫基”由-S-烷基、-S-链烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R’8之一代表，其中m和R’8定义同上。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
术语“羰基”是本领域认可的，包括可由以下通式代表的这些基团：
Figure BSA00000552139200193
其中X是键或代表氧或硫，且R和R’定义同上。
本文所用的术语“烷氧基”指具有连接到其上的氧基的以上定义的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“磺酸基”是本领域认可的，包括可由以下通式代表的部分：
其中R41是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。本领域普通技术的有机化学家利用的更为广泛的缩写名单在Journal of OrganicChemistry各卷的第一问题(issue)中列出；该列表一般以标题为“缩写标准表”的表格形式给出。所述列表中包含的缩写以及本领域普通技术的有机化学家利用的所有缩写均结合到本发明中作为参考。
术语“硫酸基”是本领域认可的，包括可由以下通式代表的部分：
Figure BSA00000552139200202
其中R41定义同上。
术语“磺酰氨基”是本领域认可的，包括可由以下通式代表的部分：
Figure BSA00000552139200203
术语“氨磺酰基”是本领域认可的，包括可由以下通式代表的部分：
Figure BSA00000552139200204
本发明所用术语“磺酰基”指可由以下通式代表的部分：
Figure BSA00000552139200211
其中R44选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
本发明所用术语“亚砜基”指可由以下通式代表的部分：
其中R44选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳烷基或芳基。
“硒代烷基”指在其上具有取代的硒基的烷基。可在烷基上取代的“硒基醚”的实例选自-Se-烷基、-Se-链烯基、-Se-炔基和-Se-(CH2)m-R7其中之一，m和R7定义同上。
可对链烯基和炔基进行类似的取代，以产生例如氨基链烯基、氨基炔基、氨基酰基链烯基、氨基酰基炔基、亚氨基链烯基、亚氨基炔基、硫代链烯基、硫代炔基、羰基取代的链烯基或炔基。
本发明所用的各表达的定义，如烷基、m、n、R等，当在任何结构中出现一次以上时，意指其定义独立于在相同结构中出现在别处的定义。
应了解的是“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即这样的取代符合所取代的原子和取代基的所允许的化合价，并且该取代得到稳定的化合物，例如其不自发进行诸如重排、环化、消除等转化。
本文所用的术语“取代”意欲包括有机化合物的所有的可允许的取代基。从广义的方面讲，所述可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。示例性取代基包括例如以上所述的那些取代基。对适合的有机化合物来讲，可允许的取代基可以是一或多个且可相同或不同。对于本发明的目的，杂原子(如氮)可具有满足杂原子化合价的氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基。本发明并不意欲以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。
本文所用术语“保护基”指暂时的取代基，其保护潜在的活性官能团以免进行不希望的化学转化。这样的保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的分别的缩醛和缩酮。保护基化学的领域已有综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版；Wiley：New York，1991)。
本文所用短语“代谢产物”指在体内被代谢的化合物。例如，在本发明的一实施方案中，化合物1(图2)在体内被代谢得到图9中所示的代谢产物。
本发明还包括任何上述化合物的代谢产物。在一个本发明的实施方案中，所述代谢产物可具有式D表示的结构：
Figure BSA00000552139200221
其中
R1是低级烷基；
R2和R3独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；
A是N或C-H；
B是N、C-H、C-(SO2-NH-R13)或C-CO-NH-R13；
D是N、C-H、C-(SO2-NH-R13)或C-CO-NH-R13；
E是N或C-H；
其中A、B或E中只有一个可以是N，B或D之一是C-(SO2-NH-R13)或C-CO-NH-R13；
R13是低级烷基。
在一个优选实施方案中，R2和R3独立选自低级烷基。在一个更优选的实施方案中，R3为甲基。
优选的代谢物包括具有下式D1的化合物：
Figure BSA00000552139200231
其中R1、R2和R3如以上对化合物A的定义，R13选自低级烷基，优选为甲基。优选的实施方案包括下式化合物：
可将式D和D1化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或前药直接给予患者。另外，在给予母体化合物或前药之后，可在患者体内形成式D和D1化合物。因此，在一实施方案中，本发明涉及通过给予人体式D或D1化合物而抑制PDEs(尤其是PDE5)的方法。本发明的另一实施方案涉及通过在体内给予人体式D或D1化合物的前药形式(例如由于被代谢)而抑制PDEs(尤其是PDE5)的方法。
表1-3概述上述修饰的各化合物A的某些生物学和药理性质。表3包括对抗几种PDEs的选择性指数。表2中给出上述化合物的蛋白结合、渗透性和溶解度。
本发明的某些化合物可以以特别的几何或立体异构体形式存在。本发明包括落在本发明范围之内的所有这些化合物，包括其顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、外消旋混合物以及其它的混合物。在取代基(如烷基)中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明范围之内。例如，在一实施方案中，所述化合物或药用组合物是一种具有以下结构的化合物2的变换(permutation)：
Figure BSA00000552139200241
该化合物的下列异构体包括在本发明之内：
Figure BSA00000552139200242
另外，如果例如需要本发明化合物的一种特定的对映体，其可通过不对称合成或用手性助剂衍生而制备，其中生成的非对映体混合物被分离，然后裂解所述辅助基团，得到所要求的纯的对映体。另外，当分子中包含碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，可用适当的光学活性酸或碱形成非对映体的盐，接着通过分级结晶或本领域熟知的层析方法，将如此形成的非对映异构体拆分，然后回收纯的对映体。
本发明也包括以下化合物：
Figure BSA00000552139200251
本发明化合物可用作一种或多种磷酸二酯酶，如PDE1、PDE2和PDE5的抑制剂。本发明化合物可用作治疗与磷酸二酯酶(特别是PDE5)有关的病症的药物。更具体地说，本发明化合物可用于治疗心血管疾病(包括但不限于高血压)、脑血管疾病以及泌尿系统的疾病，尤其是勃起功能障碍。因此，本发明也包括治疗心血管疾病、高血压、脑血管疾病、泌尿系统疾病，及勃起功能障碍的方法，它包括给予人或动物有效量的任何上述化合物。
为本发明的目的，各化学元素根据CAS版的Handbook ofChemistry and Physics，67th Ed.，1986-87中涵盖的元素周期表鉴别。
已通过向其上连接至少一个式C的残基而修饰的本发明化合物提供改良的药动学性质，包括体内改良的非特异性蛋白结合。这样的最佳药动学性质不损害修饰的化合物的选择性或效力。
所述蛋白结合的修饰根据表面技术进行，即制备和筛选抵抗溶液中蛋白质吸附的能力的表面。抵抗溶液中蛋白质吸附的表面是本领域技术人员已知的“蛋白抗性(protein resistant)”表面。可按如下文献所述筛选官能团以鉴定蛋白抗性表面上存在的基团，例如Chapman et al.Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins(关于抵抗蛋白吸附的表面的调查)，J.Am.Chem.Soc.2000，122：8303-8304；Ostuniet al.A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resistthe Adsorption of Protein(关于抵抗蛋白吸附的表面的结构-性质相互关系的考察)，Langmuir 2001，17：5605-5620；Holmlin，et al.ZwitterionicSAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from AqueousBuffer(抵抗水性缓冲液中蛋白的非特异性吸附的两性离子SAMs)，Langmuir 2001，17：2841-2850；以及Ostuni et al.Self-AssembledMonolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion ofBacterial and Mammalian Cells(抵抗蛋白吸附以及细菌和哺乳动物细胞粘附的自行组合单细胞层)，Langmuir 2001，17：6336-6343。
通常来讲，蛋白结合可通过测定本发明分子与一或多种人血清成份或其拟似物结合的能力进行评估。在一实施方案中，适合的官能性残基可通过筛选包含这些残基的表面抵抗血清成份(包括但不限于血清蛋白，优选人血清蛋白)吸附的能力来鉴定。候选的残基可直接通过将其连接在固体载体上，然后测定该载体对蛋白抗性来筛选。另外，将候选残基结合或连接到感兴趣的药物分子中。可在固体载体上合成这些化合物，或者合成后结合到固体载体上。在一个直接结合测试的非限定实例中，对结合这些残基的固化的候选功能性残基或分子进行结合血清成份的能力测定。将所述血清成份用信号部分标记以用于检测，或者可使用能结合这些血清成份的标记的第二种试剂。
抵抗溶液中蛋白质吸附的表面被称为“蛋白抗性”表面。可按如下文献所述筛选官能团以鉴定蛋白抗性表面上存在的基团，例如Chapman et al.Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption ofProteins(关于抵抗蛋白吸附的表面的调查)，J.Am.Chem.Soc.2000，122：8303-8304；Ostuni et al.A Survey of Structure-PropertyRelationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein(关于抵抗蛋白吸附的表面的结构-性质相互关系的考察)，Langmuir 2001，17：5605-5620；Holmlin，et al.Zwitterionic SAMs that Resist NonspecificAdsorption of Protein from Aqueous Buffer(抵抗水性缓冲液中蛋白的非特异性吸附的两性离子SAMs)，Langmuir 2001，17：2841-2850；以及Ostuni et al.Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption ofProteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells(抵抗蛋白吸附以及细菌和哺乳动物细胞粘附的自行组合单细胞层)，Langmuir2001，17：6336-6343。
在确认提供这种蛋白抗性的官能性残基中，本领域技术人员很容易确定已知生物学或化学活性化合物的适合的化学骨架或主链，通过取代该活性化合物的官能团或者置换该活性化合物的非必需官能团，可向该活性化合物上连接官能性残基。例如，如上讨论，化学物上哌嗪基的存在将表明这种基团可被官能性残基置换或取代。本领域技术人员(例如药物化学家)将能识别在可被至少一个官能性残基置换或取代的已知的活性化合物上的其它适合的基团。因此，可按下文所述制备各化合物的组合化学库，其中所述化合物是已被修饰的化合物，其包含所述化合物(一种具有所特定要求的活性的化合物的必需骨架)(例如化合物A)的活性位点和连接其上的至少一种官能性残基的轭合物，其中各轭合物具有不同的连接其上的官能性残基，例如具有式C的残基，其中R基团选自本文所述的不同基团。因此，可使用一种化合物库筛选多种不同的官能性残基，用以对其改善的药动学和/或药效学性质筛选，包括所修饰的化合物的非特异性蛋白结合性质。
在一优选的实施方案中，可选择或修饰固体载体本身，以使其与血清成份的相互作用最小化。这些载体和测试系统的实例在结合到本文中作为参考的国际申请WO 02/48676、WO 03/12392、WO 03/18854、WO 03/54515中描述。另外，可将本发明的分子与一或多种血清成份在液相中混合，并测定未结合的分子的量。
还可在液相中进行直接结合分析。例如，将试验化合物与一或多种血清成份在液相中混合，并测定未结合的分子的量。
在优选实施方案的一实例中，按如下鉴别具有减少的蛋白结合的分子：在金表面形成一种由酐基团作为末端的硫醇分子的自行装配单层。然后，将一组小分子通过胺和酐之间的反应连接到该表面上，所述小分子在一端具有氨基，在另一端具有设计可阻止与例如白蛋白结合的基团。将该组分子涂点于金表面上空间分离的区域上，创建可阻止蛋白结合的分子阵列。然后将该阵列暴露于包含被荧光标记的白蛋白的溶液中。适当的培养期过后，将该金表面洗涤，然后经荧光扫描器扫描。与白蛋白结合的固定的化学基团将通过存在的荧光信号鉴别；阻止白蛋白结合的基团在部分排列中具有较低的荧光。如果无可利用的荧光蛋白，那么可联合使用感兴趣的蛋白的抗体与荧光性的第二种抗体，来检测与所述化学基团的结合的蛋白。如果无可利用的抗体，那么可使用一种未标记的检测方法，如表面胞质基因共振(SPR)或MALDI质谱，以鉴定在阵列中各元素处的蛋白的存在。SPR还具有在结合化学基团的蛋白上提供动力学信息的优点。
该系统的使用并不限于白蛋白；可对任何感兴趣的药动学蛋白进行结合潜能的测试。例如，可将结合小分子(如α-酸糖蛋白(AAG，AGP)和脂蛋白)的血液蛋白暴露于该阵列并检测其蛋白结合。
在本发明的一实施方案中，可鉴定化学基团，其能阻止与P-糖蛋白(PGP)结合，由此当附加在小治疗分子上时具有降低溢出的可能性。这对研制抗癌药物尤其重要，其在已产生多重抗药性(MDR)时能提供有效疗法。
还可用所述方法鉴别能阻止结合蛋白质(如凝血酶、抗纤维蛋白酶和Xa因子)，由此具有控制聚集潜能的化学基团。
本方法还可用于鉴定能改善疗法的基团，可将其设计为其中蛋白结合和PK性质是非常重要的补充或替补疗法，例如激素及其结合的蛋白以及类固醇及其结合的蛋白，如睾丸酮和性激素结合球蛋白(SHBG)。
以下描述鉴定可改善小分子溶解度的基团的基于表面的方法。在一种金表面形成一种由马来酰亚氨基团作为末端的硫醇分子的自行装配单层。然后，将一组小分子通过硫醇和马来酰亚胺之间的反应连接到该表面上，所述小分子在一端具有硫醇基，在另一端具有亲水性的基团。将该组分子涂点于金表面上空间不同的区域上，创建可增加小分子溶解度的分子阵列。然后将两种极性(如水)和疏水性(如辛醇)的液体滴至所述阵列的各单元中。接着使用测角计，对阵列的各单元测定各单元上两种液体的接触角。另外，在呈现化学基团的表面上特定液体的可湿性可通过测定从上观察时被液滴覆盖的表面面积来确定(高接触角将得到小面积的液滴；低接触角覆盖较大面积)。在呈现化学基团的表面上液体的接触角与那种化学基团和那种液体(溶剂)的溶混性呈反比。例如，当一种化学基团呈现在表面上时，其对水具有高的接触角，如甲基(CH3)，则与水具有低的溶混性，即其趋向于降低小分子的溶解度。相反地，当一种化学基团呈现在表面上时，其对水具有低的接触角，如羧基(COOH)，则与水具有高的溶混性，即其趋向于增加小分子的溶解度。因此，可通过使用表面上的接触角鉴定可改善溶解度或降低亲水性的基团，从而快速筛选各组化学基团。可利用该方法评估对本发明使用的化学基团的溶解度的影响。
小分子通过细胞脂质膜的能力的常用参数是logP，其中P是所述化合物在辛醇和水之间的分配系数。因此，辛醇和水呈现化学基团的表面的相对接触角，为大量组别的化学基团对化合物的logP的潜在作用，提供了一种分级评定的快速实验方法。
可在本方法中通过测定不同pHs下溶液的接触角，确定小分子溶解度的pH依赖性。在该种情况下与logP等同的参数是logD，其中D是分配系统，定义为不同pHs下，辛醇中各种化合物的浓度总和与水中各种化合物的浓度总和的比率。因此，不同pHs下测定的接触角提供等同测定logD的可能性。
还可用其筛选候选化合物主动转运通过细胞膜和细胞的能力，或者它们对这种转运的抵抗的能力。例如，现已熟知的是药学上有用的抗癌分子可受限于其效力，原因是主动转运在目标肿瘤细胞之外。类似地，已观察到脑毛细管内皮细胞的单细胞层从基面到顶面的单向输送长春新碱，从而有效地预防抗癌剂进入中枢神经系统。在某些情况下，有价值的化学基团除能降低非特异性蛋白结合之外，还能通过增加向其作用部位的被动性或主动性转运河/或抑制从作用部位的转运而改善药动学特性。
大脑是小分子最难穿透的组织之一。神经血管接点很紧密，并包含极少的主要负责将小分子清除出脑的活性转运蛋白。细胞旁路(细胞连接之间)不为小分子所利用，但仅跨细胞途径存在(通过细胞膜)。典型地，靶向脑的分子，如苯并二氮杂
Figure BSA00000552139200301
类，是疏水性的，能使它们穿过细胞膜。本发明与寻找能提供蛋白抗性并缓解与分子相关的过度蛋白结合的通常问题的化学基团相一致，如苯并二氮杂
Figure BSA00000552139200302
类；这需要高剂量以补偿大比例结合的血清蛋白。早期描述的用于鉴定PGP结合剂的途径将有助于最优化在脑中改善驻留时间的分子。
目前有几种模型系统，其利用各种细胞类型的单层来评估药用活性物质的主动转运。例如可，用Caco-2肠上皮细胞单层评估肠和血流之间的物质的主动转运。当置于允许物质从顶端流到底部(反之亦然)的表面上时，这些细胞形成一种生物膜，其可用于刺激生理性吸收和生物利用度。在另一实例中，已建立小鼠大脑毛细管上皮细胞(MBEC)系来评估在中枢神经系统之内和之外的主动转运。这种细胞的另一实例是HT29人结肠癌细胞。另外，可使用转染的细胞建立表达特定转运蛋白的单细胞层。例如，Sasaki等在(2002)J.Biol.Chem.8：6497中使用一种双重-转染的Madin-Darby犬肾细胞单层来研究有机阴离子的转运。
当然，另外可利用细胞单层检查渗透性。选择性用途一般包括能够主动转运的生物学结构，其包括但不限于从实验动物中得到的消化道的器官以及从在体外人工基质中接种的细胞中创建的重组器官或膜。
在另一方面，本发明提供药学上可接受的组合物，其包括治疗有效量的一或多种本发明化合物，包括但不限于上述化合物以及各图中所示的那些化合物，以及配制在一起的一或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂。如在下文中详述的，可将本发明的药用组合物特别配制成以固体或液体形式给药的制剂，其包括适合下列的那些制剂：(1)口服给药，例如灌服剂(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂，例如那些供颊内、舌下和全身吸收的片剂，大丸剂、散剂、颗粒剂、供舌应用的糊剂；(2)非肠道给药，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液或混悬液或者缓释制剂；(3)局部应用，例如用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给予，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下给药；(6)眼内给药；(7)经皮给药；或者(8)鼻内给药。
本发明中所用短语“治疗有效量”指化合物、物质或包含本发明化合物的组合物的量，该量能以适用于任何医学疗法的合理的利益/风险比，例如适用于任何医学疗法的合理的副作用，在动物的至少一种亚群细胞中有效产生某些所要求的治疗作用。
本发明中所用短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，具有合理利益/风险比的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的情况下，适于与人和动物组织接触的那些化合物、物质、组合物和/或剂量形式。
本发明所用短语“药学上可接受的载体”指涉及将本化合物从机体的一个器官或部分运送或输送到机体的另一个器官或部分中的药学上可接受的物质、组合物或介质，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制备助剂(如润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、钙或锌或者硬脂酸)或者溶剂包封物质。各载体必须是“可接受的”，其意是指与制剂的其它成分适配并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的物质的某些实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；(4)粉末化黄耆胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；(9)油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)药物制剂领域使用的其它非毒性的适配物质。
如上所示，本发明某些实施方案可包含碱性官能团，如氨基或烷基氨基，由此能与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本方面中术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒性、无机和有机酸加成盐。这些盐可在给予的介质或剂型制备过程中原位制备，或者通过使其游离碱形式的本发明的纯化合物分别与适当的有机或无机酸反应，然后分离在随后纯化过程中形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和十二烷基硫酸盐等(参见，例如Berge et al.(1977)″PharmaceuticalSalts″，J.Pharm.ScL 66：1-19)。
本化合物的药学上可接受的盐包括该化合物的常规非毒性盐或季铵盐，例如由非毒性有机或无机酸所成的盐。例如，这些常规的非毒性盐包括那些源于无机酸的盐，所述无机酸为如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，有机酸为如乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙基二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
在其它情况下，本发明化合物可包含一或多种酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒性、无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在给予的介质或剂型制备过程中原位制备，或者通过使其游离酸形式的纯化合物分别与适当的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或者与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见，例如Berge等，同上)。
湿润剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧剂也可存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧剂的实例包括：(1)水溶性抗氧剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧剂，例如抗坏血酸(ascorbyl)棕榈酸盐、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括那些适于口腔、鼻内、局部(包括颊内和舌下)、直肠、阴道和/或非肠道给药的制剂。所述制剂一般可以以单位剂量形式提供，并可以通过制药领域熟知的任何方法制备。可与载体物质混合以制备单一剂量形式的活性成分的量将依据所治疗的宿主、具体的给药方式而变化。可与载体物质混合以制备单一剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合物的量。通常以百分含量计，该量的范围在约0.1-99％的活性成分，优选在约5-70％，最优选在约10-30％。
在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自下列的赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂，例如胆汁酸，以及聚合物载体，例如聚酯和聚酐；以及本发明的化合物。在某些实施方案中，上述制剂能给予口服可生物利用的本发明化合物。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体以及任选一或多种助剂相结合的步骤。一般而言，可通过将本发明的化合物与液体载体或分散极细的固体载体或者两种均匀且紧密地混合，然后如果必要将产品成型来制备。
适于口服给予的本发明的制剂可以是各自包含预定量的作为活性成分的本发明化合物的下列形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂，或者作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或者作为水包油或油包水的液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为口腔洗剂等。还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂给予本发明的化合物。
在本发明的口服给予的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂、锭剂等)中，可将所述活性成分与一或多种药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下列任意载体：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某种硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)湿润剂，如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂，如交聚维酮(crospovidone)或乙基纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂情况下，所述药用组合物还可包括缓冲剂。使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等赋形剂，可将类似类型的固体组合物用作软和硬-壳明胶胶囊中的填充剂。
可通过任选与一或多种助剂压缩或模压而制备片剂。压制片可用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片可通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化的化合物的混合物模压成型制备。
可任选将本发明的药用组合物的片剂和其它固体剂量形式(如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂)压痕或者用涂层和外壳制备，如肠溶衣和制剂领域熟知的其它包衣。还可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体，将其制成提供所要求释放特性以缓慢或控制释放其中活性成分的制剂。可将它们配制成快速释放制剂，如冷冻干燥。可将它们通过以下方式灭菌，例如通过防菌过滤器过滤或者在无菌固体组合物形式中掺入灭菌剂，可将所述无菌固体组合物在临用前在无菌水或某些其它无菌注射介质中溶解。这些组合物还可任选含遮光剂，并可以是任选能以延迟方式，仅在或优选在消化道的某一部位释放活性成分的组合物。可使用的埋入组合物的实例包括聚合物和蜡类。如果适合，所述活性成分还可以是带有一或多种上述赋形剂的微囊形式。
用于口服给药的本发明化合物的液体剂量形式包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂等。除所述活性成分外，所述液体剂量形式可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水和其它溶剂、助溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(尤其是棉籽、落花生、玉米、麦芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅助剂，如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香料和防腐剂。
除活性成分外，混悬剂可包含诸如下列助悬剂：乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、中性氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、皂土、琼脂-琼脂和黄蓍胶及其混合物。
供直肠或阴道给药的本发明组合物的制剂可以是栓剂形式，其可通过将一或多种本发明化合物与一或多种适合的非刺激性赋形剂或载体混合制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道内熔化并释放出活性化合物。
适于阴道给药的本发明组合物的制剂还包括包含本领域已知的适合的载体的阴道栓剂、棉塞(tampons)、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体以及防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。
除本发明的活性化合物外，所述软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可包含赋形剂，如动植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍树胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
散剂和喷雾剂除包含本发明化合物外，还可含有诸如以下赋形剂：乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂，如氯氟烃和挥发性的未取代的烃，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有能向体内提供控制传递本发明化合物的另外的优点。这些剂型可通过将所述化合物溶解或分散于适当介质中制备。还可使用吸收促进剂增加化合物通过皮肤的流量。这种流量的速率可通过提供速率控制膜或在聚合基质或凝胶中分散化合物来控制。
眼用制剂、眼用软膏、散剂、溶液剂等也意欲包括在本发明范围之内。
适于非肠道给药的本发明药用组合物包括一或多种本发明化合物以及与之结合的一或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，或者可在临用前才制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，其可包含糖、醇、抗氧剂、缓冲剂、灭菌剂、使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶液或者助悬剂或增稠剂。
本发明药用组合物中可使用的适合的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)以及注射用有机酯(如油酸乙酯)。例如通过使用涂覆物质(如卵磷脂)、通过保持分散剂中所需要的粒子体积以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
这些组合物还可含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂的辅助剂。预防微生物对本发明化合物的作用可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂保证，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可要求在所述组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的物质(如单硬脂酸铝和明胶)，达到可注射药物形式的延迟吸收。
在某些情况下，为延长药物的作用，要求减慢皮下或肌内注射中药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定型物质的液体悬浮液来实现。然后，该药物的吸收速率依据其溶解速率而定，而溶解速率依次可依据晶体体积和晶型而定。另外，通过将药物溶解或悬浮于油性介质中，可完成非肠道给药的药物形式的延迟吸收。
储库形式注射剂可通过在生物可降解性聚合物(如聚乳酸-聚乙醇酸交酯)中形成本发明化合物的微囊基质(matrices)制备。依据药物和聚合物的比率以及所用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解性聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储库形式注射剂还可通过将所述药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中制备。
当将本发明化合物作为药物给予人和动物时，可将它们以其原形或以药用组合物形式给予，所述药用组合物包含例如0.1-99％(更优选10-30％)的活性化合物以及与之混合的药学上可接受的载体。
可将本发明制剂以口服、非肠道、局部或直肠给予。当然，可将它们以适合于各种给药途径的形式给出。例如，可将它们以片剂或胶囊形式、以注射剂、吸入剂、洗眼剂、软膏剂、栓剂等给予，通过注射、输注或吸入给予；通过洗剂或软膏剂局部给予；以及通过栓剂直肠给予。优选口服给予。
本发明所用术语“非肠道给药”和“经非肠道给予”指不是肠内和局部给予的给药方式，通常经注射给予，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管内、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本发明所用术语“全身给药”、“全身性给药”、“外周给药”和“外周性给药”指不是直接进入中枢神经系统的化合物、药物或其它物质的给药，使得其进入患者体内，并因此经受代谢作用和其它类似过程，例如皮下给药。
可将这些化合物通过任何适合的给药途径给予所治疗的人和其它动物，所述途径包括口服、鼻内(如通过喷雾)、直肠、阴道内、非肠道、池内和局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)，包括颊内和舌下给药。
不管所选择的给药的途径如何，都可通过本领域技术人员已知的常规方法，可将本发明化合物(可使用其适合的水合物形式)和/或本发明的药用组合物制备成药学上可接受的剂型。
本发明药用组合物中活性成分的准确剂量水平可以变化，目的是为获得能对具体患者、所给予的组合物和给药方式达到所要求的治疗响应，同时对患者不产生毒性的有效的活性成分的量。
所选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用的本发明的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药次数、所用的具体化合物的排泄或代谢率、吸收的时间和范围、治疗的持续时间、与所用的具体化合物联合应用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗的患者的年龄、性别、体重、病情、健康状况和之前用药史以及医药领域熟知的类似因素。
本领域具有普通技能的医生或兽医能很容易确定及开具所需的药用组合物的有效量的处方。例如，医生或兽医可能以低于达到理想治疗效果的水平的药用组合物中所用的本发明化合物的剂量开始，然后逐渐增加剂量直至达到理想的效果。
本发明化合物的适合的日剂量一般为所述化合物产生治疗效果的最低有效量。这种有效量一般取决于上述因素。当指明用于镇痛作用时，本发明化合物对于患者的口服、静脉内、脑室内和皮下给药的剂量范围在约每日每kg体重0.0001-100mg。
如果要求，可将所述活性化合物的有效日剂量以在每日适当的间隔内分2、3、4、5、6或更多个分次给予的亚剂量形式，任选以单位剂型给予。优选给药方式为每日一次给药。
虽然可将本发明化合物单独进行给药，但优选将化合物以药用制剂(组合物)的形式给予。
根据类似于其它药物制剂的方法，可将本发明化合物制成以任何常规方式供人和兽用的药物制剂。
在另一方面，本发明提供药学上可接受的组合物，其包括治疗有效量的如上所述的一或多种本发明化合物，以及一起制剂所用的一或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂。如在下文中详细描述，可将本发明的药用组合物特别制成以固体或液体形式给药的制剂，其包括适合下列的那些制剂：(1)口服给药，例如灌服剂(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、供舌应用的糊剂；(2)非肠道给药，例如通过皮下、肌内或静脉注射，例如无菌溶液或混悬液；(3)局部应用，例如用于皮肤、肺或粘膜的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给予，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下或颊内给药；(6)眼内给药；(7)经皮给药；或者(8)鼻内给药。
术语“治疗”还意欲包括预防、治疗和治愈。
接受该种治疗的患者可以是有需要的任何动物，包括灵长类动物，尤其是人，及其它哺乳动物，如马、牛、猪和羊；以及一般的家禽和宠物。
可将本发明化合物以其本身或以与药学上可接受的载体的混和物的形式给予，还可将其与抗菌剂(如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类和糖肽类)联合给予。这种联合疗法包括连续、同时和分别给予各活性化合物，给予是以当给予后一种药物药时给予的第一种药物的治疗作用尚未完全消失的方式进行的。
向动物饲料中添加本发明的活性化合物优选通过制备适合的饲料预混合物，然后将该预混合物混合至完全均匀的额定量(ration)完成，所述预混合物包含有效量的所述活性化合物。
另外，可将包含所述活性成分的中间体浓缩物或饲料添加剂混合到饲料中。其中制备或给予这些饲料预混合物和完全配给物的方法在参考书(如″Applied Animal Nutrition″，W.H.Freedman and CO.，SanFrancisco，U.S.A.，1969或″Livestock Feeds and Feeding″O and B books，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)有描述。
近来，制药工业引入微乳化技术来改善某些亲脂性(水不溶性)药物的生物利用度。实例包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.，et al.，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，17(12)，1685-1713，1991)和REV5901(Sheen，P.C，et al.，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。其中，微乳化作用通过优先直接吸收进入淋巴系统代替循环系统，从而绕过肝脏而提供了增强的生物利用度，并且预防在肝胆管内循环中对化合物的破坏。
在本发明的另一方面，所述制剂包含由本发明化合物形成的胶束以及至少一种两亲性载体，其中所述胶束的平均直径小于约100nm。更优选的实施方案提供平均直径小于约50nm的胶束，甚至更优选的实施方案提供平均直径小于约30nm，或甚至小于约20nm的胶束。
虽然所有适合的两亲性载体均可使用，但目前优选的载体一般是那些具有公认为安全(GRAS)状态的载体，当该溶液与复杂水相(如在人体胃肠道中发现的水相)接触时，其既能溶解本发明化合物，也能在后期将化合物微乳化。通常满足这些需求的两亲性成分具有2-20的HLB(亲水对亲脂平衡)值，且其结构包含范围为C-6至C-20的直链脂族基团。实例为聚乙二醇化脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。
特别优选的两亲性载体是饱和和单不饱和聚乙二醇化脂肪酸甘油酯，如从完全或部分氢化的各种植物油中得到的那些。这些油类可有利地由三-、二-和一-脂肪酸甘油酯和对应的脂肪酸的二-和一-聚乙烯二醇酯构成，其特别优选的脂肪酸组合物包括癸酸4-10、癸酸3-9、月桂酸40-50、肉豆蔻酸14-24、棕榈酸4-14和硬脂酸5-15％。另一类有用的两亲性载体包括带有饱和或单不饱和脂肪酸(SPAN-系列)或对应乙氧基化同系物(TWEEN-系列)的部分酯化的脱水山梨醇和/或山梨醇。
商业上可获得的两亲性载体显然包括在内，包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(所有均由Gattefosse Corporation，SaintPriest，France生产并提供)、PEG-单油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-单月桂酸酯和双月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨醇酯80等(由许多美国及世界多家公司生产并提供)。
适于本发明使用的亲水性聚合物是那些易溶于水的、可与形成小囊泡的脂质共价连接的、并且能耐受体内环境而无毒性作用的聚合物(即为生理上相容的)。适合的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称为多乳酸化合物)、聚乙醇酸(也称为聚乙醇酸交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物以及聚乙烯醇。优选的聚合物是那些分子量在约100或120道尔顿至最高约5,000或10,000道尔顿，更优选约300道尔顿至约5,000道尔顿的聚合物。在一特别优选的实施方案中，聚合物是具有分子量在约100-5,000道尔顿，更优选分子量在约300-5,000道尔顿的聚乙二醇。在一特别优选的实施方案中，聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。与标准聚乙二醇化技术中所用的5000或5000以上道尔顿的大分子量相比，本发明中所用的聚合物具有明显较小的分子量，约为100道尔顿。聚合物还可以通过其中的很多单体定义；本发明的一优选实施方案利用至少约三种单体的聚合物，如由三种单体组成的PEG聚合物(约150道尔顿)。
适用于本发明的其它亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基
Figure BSA00000552139200421
唑啉(polymethoxazoline)、聚乙基
Figure BSA00000552139200422
唑啉、聚羟丙基异丁烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和衍生化的纤维素，如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自下列的生物可相容性聚合物：聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烃、丙烯酸酯和甲基丙酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙醇酸交脂、聚硅氧烷、聚氨基己酸酯及其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和羟乙酸的共聚物、聚酐、聚(原)酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯及其掺合物、混合物或共聚物。
本发明制剂的释放特性取决于包囊材料、被包囊的药物的浓度以及存在的释放改进剂。例如，可使释放操作为pH依赖性的，例如，使用仅在低pH(如在胃中)或高pH(如在肠中)释放的pH敏感包衣。可使用肠溶衣阻止出现的释放，直至药物通过胃后。可使用在不同材料中包囊的氨基氰的多种包衣或混合物，以获得在胃中的初级释放，接着在肠中进行随后的释放。释放还可通过添加盐和孔隙形成剂进行，它们能通过从囊内弥散而增加药物的水吸收或释放。也可用能修饰药物溶解度的赋形剂控制释放速率。还可加入增强基质降解或从基质中释放的试剂。根据化合物不同，可将它们加入药物中、作为单独相态(即作为粒子)加入或者可将其共溶于聚合物相中。在所有情况下，加入量都应在0.1-30％(w/w聚合物)之间。降解增强剂的类型包括无机盐(如硫酸铵和氯化铵)、无机酸(如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸)、无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌)和有机碱(如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)以及表面活性剂(如吐温RTM.和泊洛沙姆RTM.)。加入作为微粒的增加基质(即水溶性化合物，如无机盐和糖)显微结构的孔隙形成剂。该范围应在1-30％(w/w聚合物)之间。
还可通过改变粒子在消化道中的驻留时间操纵吸收。这可例如通过将粒子用或者选取包囊性物质(一种粘膜粘连性聚合物)包被来实现。实例包括具有游离羧基的大多数聚合物(如壳聚糖)、纤维素、以及尤其是聚丙烯酸酯(此处所用聚丙烯酸酯指包括丙烯酸酯基团和修饰的丙烯酸酯基团(如氰基丙烯酸酯和异丁烯酸酯)的聚合物)。
可利用本部分描述的组合化学合成的方法合成本发明化合物。所述化合物的组合化学库可用于筛选药物、农药或其它生物学或医学-相关活性或相关物质的质量。本发明目的的组合化学库是可被一起用于筛选所要求的性质的化学上相关的化合物的混合物；该库可以是溶液形式或者共价连接在一固体载体上。单一反应中许多相关化合物的制备大大降低并简化需要进行的筛选过程的次数。对适当的生物学、药学、农药学或物理性质的筛选可通过常规方法进行。
可在多种不同水平上创建库的多样性。例如，对于核心芳基，例如根据环结构的变化，组合途径中使用的底物芳基可以是多种多样的，和/或可根据其它取代基变化。
可使用本领域多种技术创建有机小分子的组合化学库。参见，例如Blondelle et al.(1995)Trends Anal.Chem.14：83；the Affymax的美国专利5,359,115和5,362,899；Ellman的美国专利5,288,514；Still等的PCT公布号WO 94/08051；Chen等(1994)JACS 116：2661；Kerr等(1993)JACS 115：252；PCT公开WO92/10092、WO93/09668和WO91/07087；以及Lerner等的PCT公布号WO93/20242。因此，可合成次序约16至1,000,000或更多的diversomers的各种化合物库，并对其特定活性或性质进行筛选。
在一示例性实施方案中，可使用Still等在PCT公布号WO94/0805l中所述的适于本发明的反应合成取代的diversomers库，例如通过水解或光解基团(例如位于底物的一位置上)连接到聚合珠上。根据Still等的技术，可在一组珠上合成化合物库，各珠包括一组鉴定珠上特定diversomer的标记物。在一特别适于发现酶抑制剂的实施方案中，可将珠分散于可渗透膜的表面，然后通过溶解珠连接基团而从珠中释放diversomers。各珠中的diversomer将弥散通过膜进入将与酶测试相互影响的测定区域。以下详细描述多种组合化学方法学。
组合化学领域中一种持续增长的趋势是开发技术的灵敏度，如质谱(MS)，例如，可将其用于对亚毫微微摩尔量的化合物定性，以及用于直接测定选自组合化学库中化合物的化学构成。例如，在提供不溶性载体基质上的化合物库时，可将各组化合物先从载体上释放出来，然后通过MS定性。在其它实施方案中，作为MS样本制备技术的部分，可将MALDI类的MS技术用于从基质中释放化合物，尤其是当最初使用不稳定键将化学物经系链(tether)连接在基质上时。例如，可在MALDI步骤中照射选自库中的珠，以使diversomer从基质中释放出来，随后将diversomer离子化进行MS分析。
本发明方法的化合物库可采用多中心库格氏(multipin libraryformat)。简单地讲，Geysen及其同事(Geysen等(1984)PNAS81：3998-4002)介绍一种通过平行合成创建化合物库的方法，该合成在排列于微量滴定格氏板模式的聚丙烯酸筛滤栅化(grated)的聚乙烯销栓(pins)上进行。利用多中心方法，可使用Geysen技术每周合成并筛选数以千计的化合物，然后可将所界定的(tethered)化合物再用于多种测试中。还可向销栓上附加适合的连接基团，使得在合成后可从载体中裂解化合物以进行纯度判定以及进一步的评估(参见Bray等，(1990)Tetrahedron Lett 31：5811-5814；Valerio等(1991)Anal Biochem197：168-177；Bray等(1991)Tetrahedron Lett 32：6163-6166)。
在另一实施方案中，可利用分开-偶合-重组(divide-couple-recombine)策略，在一组珠上提供各种化合物库(参见，例如Houghten(1985)PNAS 82：5131-5135；和美国专利4,631,211；5,440,016；5,480,971)。简言之，顾名思义，在其中向库中引入简并(degeneracy)的各合成步骤中，将珠分成数量等于库中特定位置上所要加入的不同取代基数目的各组，不同的取代基在各反应中偶合，然后所述珠重组成一库群，以进行下次重复。
在一实施方案中，所述分开-偶联-重组策略可使用类似于由Houghten首先研发的称之为“茶袋(tea bag)”法的方法进行，其中化合物合成在密封于多孔聚丙烯袋的树脂上进行(Houghten等，(1986)PNAS 82：5131-5135)。通过将各袋置于适合的反应溶液中，将取代基偶合到带有化合物的树脂上，同时在一反应容器中同时进行所有常规步骤，如洗涤树脂和脱保护。在合成结束时，各袋包含单一的化合物。
将其中通过其在合成底物上定位给予化合物鉴定的组合合成法的方案称之为可空间定位的合成法。在一实施方案中，通过控制向固体载体的特定位置加入化学试剂进行该组合过程(Dower et al.(1991)Annu Rep Med Chem 26：271-280；Fodor，S.P.A.(1991)Science 251：767；Pirrung et al.(1992)U.S.专利号5,143,854；Jacobs et al.(1994)TrendsBiotechnol 12：19-26)。光蚀刻技术的空间分辨率能提供微型化。这种技术可通过使用带有光不稳定保护基的保护/脱保护反应进行。
该技术的关键点在Gallop等的(1994)J Med Chem 37：1233-1251中说明。制备合成底物，以进行通过共价连接光不稳定性的硝基藜芦基氧基羰基(NVOC)保护的氨基连接物或其它光不稳定性的连接物的偶合。用光选择性激活用于偶合的合成载体的的特定区域。通过光除去光不稳定性保护基(脱保护)致使所选择的区域激活。激活后，将各自在氨基末端带有光不稳定保护基团的第一组氨基酸类似物暴露于整个平面上。偶合仅发生在先前步骤中被光定位的区域。终止反应，将各板洗涤，再将底物通过第二种遮盖物(mask)照明，激活与第二种被保护的预制模块反应的不同区域。遮盖物的式样和反应物的顺序限定所述产物及其位置。由于该过程利用光蚀刻技术，可合成的化合物的数量仅受限于可被定位的具有适当分辨率的合成位置的数目。准确了解各化合物的位置；因此，可以直接评估其与其它分子的相互作用。
在涉及光的化学合成中，产物取决于光照的模式以及反应物的加入顺序。通过改变该平版印刷的模式，可同时合成多种不同组别的试验化合物；这种特性导致产生多种不同的掩蔽策略。
在另一实施方案中，本发明方法利用编码标记系统所提供的化合物库。鉴定组合化学库内活性化合物的最近进展是使用化学标引系统，其使用独特编码所给定的珠进行的反应步骤的标记物。然后推论其携带的结构。从概念上来讲，这种方法模仿噬菌体展示库，其中活性源自已表达的肽，但是从对应的基因组DNA序列推断活性肽的结构。合成组合化学库的第一次编码使用DNA作为代码。已报道各种其它形式的编码，包括用可序列化的生物低聚体(例如寡核苷酸和肽)编码以及用其它非特异性可序列化(sequenceable)的标记物二元编码。
使用寡核苷酸编码组合化学合成库的原理在1992年公开(Brenner等，(1992)PNAS 89：5381-5383)，随后一年出现了这种库的一个实例(Needles等，(1993)PNAS 90：10700-10704)。通过在固体载体上一系列交替环绕的肽和寡核苷酸合成，制备一种名称为77(＝823,543)肽的组合化学库，所述肽由Arg、GIn、Phe、Lys、VaI、D-VaI和Thr(三字母氨基酸代码)的所有组合组成，各氨基酸通过特定的二核苷酸(分别为TA、TC、CT、AT、TT、CA和AC)编码。在该项研究中，通过将珠与能产生用于寡核苷酸合成的被保护的OH基团以及肽合成的被保护的NH2基团的试剂(在此，比率为1∶20)同时预孵育，可将珠上连接胺的官能团特别区分为肽或寡核苷酸合成。当完成时，标记物各自由69聚物(69-mers)、14个携带代码的单位组成。将结合珠的库与荧光标记的抗体培养，通过荧光激活细胞分选术(FACS)收集发出强烈荧光的包含结合抗体的珠。将该DNA标记物通过PCR扩增并测序，然后合成预期的肽。按照这样的技术，可将化合物库衍生用于本发明方法，其中标记物的寡核苷酸序列识别特定珠所进行的该连续性组合化学反应，因此提供珠上化合物的鉴定。
寡核苷酸标记物的使用容许精巧灵敏的标记物分析。即便如此，该方法需要小心选择标记物和库成员的交替共合成所需的保护基的正交集。另外，标记物的化学不稳定性，尤其是膦酸基和糖端基异构连接，可限制非低聚物库合成中可使用的试剂和条件的选择。在一优选的实施方案中，化合物库使用允许试验化合物库成员选择性解离进行测试的连接基团。
也已将肽用作组合化学库的标记分子。本领域中描述了两种示例性的方法，当交替进行编码和配体成链时，两种方法均使用支链的连接基团连到固相上。在第一种方法中(Kerr JM等(1993)J Am ChemSoc.115：2529-2531)，通过对编码链应用酸敏感的保护基以及对化合物链应用碱敏感的保护基，完成合成中的正交性。
在另一方法中(Nikolaiev等，(1993)Pept Res 6：161-170)，使用支链的连接剂，使得可将编码单位和试验化合物都连接在树脂上的相同官能团上。在一实施方案中，可将可裂解的连接剂置于分支点和珠之间，使得裂解释放同时包含编码和化合物的分子(Ptek等，(1991)Tetrahedron Lett 32：3891-3894)。在另一实施方案中，可安放可裂解的连接剂使得试验化合物被选择性地从珠中分离出来，遗留下编码。后一种构造特别有价值，原因是它容许筛选试验化合物，但同时无编码基团的潜在的干扰。肽库成员及其相应的标记物的独立裂解和序列测定领域中的实例已确定：标记物能准确预测肽的结构。
编码试验化合物库的另一种可选择形式是使用一组用作二元编码的非序列性电助声器(electrophone)标记分子(Ohlmeyer等(1993)PNAS 90：10922-10926)。实例性标记物是卤代芳族烷基醚，其通过电子捕获气相色谱法(ECGC)可如其三甲基甲硅烷基醚一样检测至毫微微摩尔以下的水平。所述烷基链的长度以及芳族卤化物取代基的性质和位置的变化容许合成至少40个这样的标记物，其大体上可编码240(例如，多至1012)个不同的分子。在最初的报道中(Ohlmeyer等，同上)，通过光可裂解的(photocleavable)邻硝基苄基连接基团，可将标记物结合到肽库的约1％可获得的氨基上。当制备肽-样或其它含胺分子的组合化学库时，这种方法十分方便。然而，已研制出一种更为通用的系统，其允许基本上任何组合化学库的编码。在此，可将化合物通过光可裂解的连接剂连接至固体载体上，将标记物通过碳烯插入到珠基质中而通过一种儿茶酚醚连接剂连接(Nestler等，(1994)J OrgChem 59：4723-4724)。这种正交连接策略允许选择性解离库成员以进行溶液中的测试及各标记组氧化解离后随即进行的ECGC解码。
虽然本领域几种连接酰胺的化合物库使用带有附接于氨基的电泳标记物的二元编码，但将这些标记物直接连接在珠基质上能在其结构中提供更大的多种用途，所述结构可在编码的组合化学库中制备。以这种方式附接时，标记物及其连接基团几乎与珠基质一样无活性。已报道两种二元编码的组合化学库，其中将电泳标记物直接附接在固相上(Ohlmeyer等，(1995)PNAS 92：6027-6031)，并提供创建所述目标化合物库的指导原则。使用正交附接策略，构建了两个化合物库，在该策略中，将所述库成员通过光不稳定性连接基团连接到固体载体上，然后将标记物通过仅可经强力氧化作用裂解的连接剂连接。由于所述库成员可从固体载体中重复被光部分洗脱，所以可将库成员用于多种测试中。连续光洗脱作用(photoelution)还能允许很高流通量的反复筛选策略：首先，将多种珠置于96-孔微量滴定板中；第二，将化合物部分分离，然后转移至试验板中；第三，利用金属结合试验鉴定各活性孔；第四，将对应的珠再单独加入新的微量滴定板中进行测试；第五，鉴别单独的活性化合物；和第六，解析结构。
实施例
通过参考下列实施例，可更容易地了解现正被概述的本发明，所包括的实施例仅用于示例性说明本发明的某些方面和实施方案，并不意欲限定本发明。
实施例1
化合物1的制备
化合物1
在23℃下，将肌氨酸二甲基酰胺(0.22mmol)和三乙胺(0.6mmol)在甲醇/二氯甲烷(1∶9，1.2mL)中的溶液用磺酰氯(0.122mmol)处理并搅拌4小时。将该澄清的溶液用二氯甲烷(10mL)稀释，然后用10％柠檬酸水溶液洗涤。将分离的水层用二氯甲烷(10mL)提取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩得到的澄清油状物经硅胶层析(0.6％水/1.2％甲醇在乙酸乙酯中，作为洗脱液)纯化，得到收率为87％的白色固体。
实施例2
化合物3的制备
Figure BSA00000552139200501
化合物3
将N-甲基-氨基异丁基二甲基酰胺(0.22mmol)和磺酰氯(0.122mmol)的溶液置于烧瓶中，用无水1，2-二氯乙烷(10mL)浓缩三次。向残留物中再加入无水二氯甲烷和三乙胺(0.6mmol)，然后加入4-(二甲氨基)吡啶(2.5mg)。将混合物在23℃下搅拌8小时。将该澄清的溶液用二氯甲烷(10mL)稀释，然后用10％柠檬酸水溶液洗涤。将分离的水层用二氯甲烷(10mL)提取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩得到的澄清油状物经硅胶层析(0.6％水/1.2％甲醇在乙酸乙酯中，作为洗脱液)纯化，得到收率为87％的白色固体。
实施例3
伐地那非
Figure BSA00000552139200502
是一种PDE5的选择性抑制剂。针对活性和药动学特性，对伐地那非和本领域已知的同系物的结构进行比较。本发明化合物的设计涉及使用官能团修饰各分子，以得到呈现改善药动学性质的新化合物。所放置的各官能团是为影响药动学性质，而非影响活性。所设计和合成的化合物的组合包括那些预期作为该组合的其它化合物的代谢产物的各化合物。
通过标准超滤法测定蛋白结合。
磷酸二酯酶抑制作用可通过本领域技术人员已知的方法测定。
表1.通过连接官能性残基而修饰的各化合物的性质
Figure BSA00000552139200511
Figure BSA00000552139200521
Figure BSA00000552139200531
表2.通过取代化合物A所形成的各化合物的生理化学和药动学数据
Figure BSA00000552139200532
Figure BSA00000552139200541
表3.PDE-5选择性数据。通过取代化合物A所形成的各化合物的PDE-5、PDE-1、PDE-3和PDE-6的选择性比较
Figure BSA00000552139200551
Figure BSA00000552139200561
Figure BSA00000552139200571
本发明所引用的所有专利和出版物均以全部内容结合到本发明中作为参考。
等同意义
本领域技术人员将认可或能够确定：除使用常规实验外，还可对本文所述的本发明的特定实施方案，使用很多等同的试验。这些等同的方案都囊括在下列权利要求书中。

Claims (19)

1.一种式A化合物：
Figure FSA00000552139100011
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是C1-10烷基；
R2和R3独立选自C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基，其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基为未取代的或被一或多个卤素、C1-10烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和C1-30烷硫基取代；
A是C-H；
B是C-H；
D是C-(SO2-R4)；
E是C-H；
R4是具有下式的基团：
其中R5、R6、R7和R8各自独立选自H和C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未取代的或被一或多个卤素、C1-10烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和C1-30烷硫基取代；且另外或可选择性地，R6和R5一起形成5-或6-元环，或者R6和R7一起形成3-6元环；和
R9独立选自H和C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未取代的或被一或多个卤素、C1-10烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和C1-30烷硫基取代；
或者，作为选择，R8和R9与其连接的氮一起形成5-或6-元环；n是1-4；以及m是1-6。
2.权利要求1的化合物，其中m是1或2。
3.权利要求2的化合物，其中n是1。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1是乙基
R2是甲基；
R3是丙基；
A是C-H；
B是C-H；
D是C-(SO2-R4)；和
E是C-H。
5.具有下式的权利要求1的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
6.具有下式的权利要求5的化合物：
Figure FSA00000552139100031
或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中，
R2和R3独立选自C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未取代的或被一或多个卤素、C1-10烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和C1-30烷硫基取代。
7.具有下式的权利要求1的化合物：
Figure FSA00000552139100032
或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中，
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立选自H和C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未取代的或被一或多个卤素、C1-10烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和C1-30烷硫基取代；
且另外或可选择性地，R6和R5，或R8和R10一起形成5-或6-元环，或者R6和R7，或R10和R11一起形成3-6元环；以及R9和R12与其连接的氮一起形成5-或6-元环。
8.具有下式的权利要求7的化合物：
Figure FSA00000552139100041
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
9.具有下式的权利要求8的化合物：
Figure FSA00000552139100042
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
10.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自以下的结构式：
Figure FSA00000552139100051
Figure FSA00000552139100061
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
11.一种式D的化合物：
Figure FSA00000552139100062
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是C1-10烷基；
R2和R3独立选自C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基，其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基为未取代的或被一或多个卤素、C1-10烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和C1-30烷硫基取代；
A是C-H；
B是C-H；
D是C-(SO2-NH-R13)；
E是C-H；和
R13是直链或支链C1-10烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R13是甲基。
13.权利要求11的化合物，其中R2和R3独立为C1-10烷基。
14.具有下式D1的权利要求11的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是C1-10烷基；
R2和R3独立选自C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基，其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基为未取代的或被一或多个卤素、C1-10烷氧基、羟基、CN、NO2、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和C1-30烷硫基取代；和
R13是C1-10烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R13是甲基。
16.权利要求14的化合物，其中R2和R3独立为C1-10烷基。
17.具有下式的权利要求14的化合物
Figure FSA00000552139100072
18.一种药用组合物，它包含权利要求1-17任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
19.权利要求1-17任意一项的化合物在制备用于治疗人或动物的勃起功能障碍的药物中的用途。
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