ES2928238T3 - Compuestos tricíclicos, composiciones y aplicaciones medicinales de los mismos - Google Patents

Compuestos tricíclicos, composiciones y aplicaciones medicinales de los mismos Download PDF

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Abstract

La presente descripción se relaciona con una serie de compuestos tricíclicos, sus tautómeros, polimorfos, estereoisómeros, profármacos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para tratar afecciones y enfermedades que están mediadas por la actividad del receptor de adenosina (AR). La descripción también se refiere al proceso de preparación de estos compuestos tricíclicos de Fórmula I. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos que pueden ser susceptibles de mejora por antagonismo del receptor de adenosina. La divulgación también se relaciona con el proceso de preparación de los compuestos tricíclicos y con las composiciones farmacéuticas que los contienen. Fórmula (I) en la que D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre: Fórmula (II) o Fórmula (III). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tricíclicos, composiciones y aplicaciones medicinales de los mismos
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a una serie de compuestos tricíclicos, sus tautómeros, polimorfos, estereoisómeros, profármacos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen y a dichos compuestos y composiciones para su uso en métodos de tratamiento de afecciones y enfermedades que están mediadas por la actividad del receptor de adenosina (AR). Estos compuestos son útiles en el tratamiento, la prevención o la supresión de enfermedades y trastornos que pueden ser susceptibles de mejora por antagonismo del receptor de adenosina. La divulgación también se refiere al proceso de preparación de los compuestos tricíclicos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
La adenosina es un modulador endógeno de una amplia gama de funciones fisiológicas y está implicada en varias patologías. Los avances recientes en biología molecular junto con varios estudios farmacológicos han llevado a la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina, A1, A2A, A2By A3. Los receptores A1 y A3 regulan por disminución los niveles de AMPc celular a través de su acoplamiento a la proteína G, que inhiben la adenilato ciclasa. Por el contrario, Los receptores A2A y A2B se acoplan a la proteína G que activa la adenilato ciclasa y aumenta los niveles intracelulares de AMPc.
Los avances en la comprensión del papel de la adenosina y sus receptores en la fisiología y la fisiopatología, así como los nuevos desarrollos en la química médica de estos receptores, han identificado áreas terapéuticas potenciales para el desarrollo de fármacos. Con la combinación de datos farmacológicos utilizando ligandos selectivos y ratones modificados genéticamente, se ha logrado un progreso importante hacia la comprensión del papel de los receptores de adenosina (Ars) en diversas enfermedades, tal como afecciones inflamatorias, sepsis, ataque cardíaco, lesión por isquemia-reperfusión, lesión vascular, lesión de la médula espinal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, diabetes, obesidad, enfermedad inflamatoria intestinal, retinopatía y enfermedad de Parkinson (EP).
En el sistema nervioso central, los antagonistas de A2A pueden tener propiedades antidepresivas y estimular las funciones cognitivas. La evidencia epidemiológica muestra un papel protector de la cafeína en la enfermedad de Parkinson. Además, se ha encontrado una densidad del receptor A2A muy alta en los ganglios basales que regulan la función de control motor. Por ende, los antagonistas selectivos de A2A pueden mejorar el deterioro motor debido a enfermedades neurodegenerativas, tal como, enfermedad de Parkinson (Trends Pharmacol. Sci 1997, 18, 338-344), demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer, psicosis, accidente cerebrovascular y ser potencialmente eficaz en el tratamiento de la isquemia cerebral (Life Sci. 1994, 55, 61-65). Los antagonistas de A2a también se pueden emplear para el tratamiento o el manejo de trastornos relacionados con la atención, tales como el trastorno por déficit de atención y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, síndrome extrapiramidal, por ejemplo, distonía, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardía, y trastornos del movimiento anormal tales como síndrome de piernas inquietas y movimiento periódico de las extremidades durante el sueño. Varias de estas indicaciones se han desvelado en solicitudes de patentes (por ejemplo, los documentos WO 02/055083, WO 05/044245 y WO 06/132275). Los antagonistas de adenosina A2A también podrían ser útiles en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, cirrosis y fibrosis e hígado graso (documentos US2007037033, WO 01/058241). Los antagonistas de los receptores A2A también son útiles para mitigar el comportamiento adictivo (documento WO 06/009698) y para el tratamiento y la prevención de la fibrosis dérmica en enfermedades como la esclerodermia Arthritis & Rheumatism, 2006; 54(8), 2632­ 2642).
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno progresivo incurable sin tratamiento preventivo definido, aunque existen fármacos para aliviar los síntomas y/o retrasar el progreso de la enfermedad. Entre las diversas estrategias, los bloqueantes de A2A AR se consideran un enfoque potencial para el tratamiento de la enfermedad. Los AR A2A se expresan abundantemente en el cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio del cerebro. La coexpresión de A2A con los receptores de dopamina D2 se ha informado en las neuronas estriatopalidales GABAérgicas donde los agonistas de adenosina y dopamina ejercen efectos antagónicos en la regulación de la actividad locomotora. La activación de los AR A2A en las neuronas estriatopalidales disminuyen la afinidad de los receptores D2 para dopamina, antagonizando los efectos de los receptores D2. La interacción negativa entre los receptores A2A y D2 está en la base del uso de antagonistas de A2A como un enfoque terapéutico novedoso en el tratamiento de la EP (Pharmacol. Ther.
2005, 105, 267). El reciente descubrimiento de que el A2A puede formar complejos de receptores heteroméricos funcionales con otros receptores acoplados a proteínas G, tales como los receptores D2 y los receptores mGlu5, también ha sugerido nuevas oportunidades para el potencial de los antagonistas A2A en la EP (J. Mol. Neurosci. 2005, 26, 209).
Se sabe que la señalización de adenosina tiene funciones apoptóticas, angiogénicas y proinflamatorias, y podría ser relevante para la patogenia del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 8). La adenosina extracelular actúa como modulador local con una función generalmente citoprotectora en el organismo. Sus efectos sobre la protección y reparación de los tejidos se dividen en cuatro categorías: aumentando la relación entre el suministro de oxígeno y la demanda; protegiendo contra daño isquémico por acondicionamiento celular; desencadenando respuestas antiinflamatorias; y la estimulación de la angiogénesis.
El subtipo de receptor de adenosina A2B (I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402) se ha identificado en diversos tejidos humanos y murinos y está implicado en la regulación del tono vascular, el crecimiento del músculo liso, la angiogénesis, la producción de glucosa hepática, los movimientos intestinales, la secreción intestinal y la desgranulación de mastocitos.
Los receptores A2B se han implicado en la activación de los mastocitos y el asma, el control del tono vascular, la contractilidad de los miocitos cardíacos, el crecimiento celular y la expresión génica, la vasodilatación, la regulación del crecimiento celular, la función intestinal y la modulación de la neurosecreción (Pharmacol. Rev., 2003, 49, 4).
Los receptores A2B modulan la función de los mastocitos. La adenosina activa la adenilato ciclasa y la proteína quinasa C y potencia la liberación de mediadores estimulados en mastocitos derivados de la médula ósea de ratón. La activación de los receptores A2B en HMC-1 aumentan la liberación de IL-8 y potencian la secreción de IL-8 inducida por PMA. De esta manera, la adenosina contribuiría a la respuesta asmática al actuar sobre los mastocitos para potenciar la liberación de mediadores proinflamatorios. (Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 1999, 12, 111-114). En la EPOC, la transformación de los fibroblastos pulmonares en miofibroblastos se considera un mecanismo importante. La activación del AR A2B está implicado en este proceso. Se espera que los antagonistas selectivos de A2B tengan un efecto beneficioso sobre la fibrosis pulmonar (Curr. Drug Targets, 2006, 7, 699-706; Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol., 2005, 32, 228). Los antagonistas de A2B se pueden usar como agentes de cicatrización de heridas. La activación de los AR A2B promueve la angiogénesis al aumentar la liberación de factores angiogénicos y los antagonistas de A2B son útiles para bloquear la angiogénesis (Circ. Res., 2002, 90, 531-538). Los AR A2B pueden estar implicados en la inhibición de la proliferación de fibroblastos cardíacos (FC) (Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004, 287, H2478-H2486). La adenosina estimula la secreción de Cl en el epitelio intestinal apuntando hacia un posible tratamiento para pacientes con fibrosis quística con mutación CFTR (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2008, 39, 190-197). Los antagonistas de A2B de alta afinidad son efectivos en el modelo de placa caliente que sugiere el papel de A2B en la nocicepción y pueden usarse como posibles agentes analgésicos (The J. of Pharmacol. and Exp. Ther., 2004, 308, 358-366).
El receptor A2B está implicado en la liberación de IL-6. La creciente evidencia sugiere que la IL-6 desempeña un papel en la enfermedad de Alzheimer en el contexto del proceso inflamatorio asociado con la enfermedad. Por lo tanto, el antagonista del receptor A2B podría ser útil para la enfermedad de Alzheimer.
Los AR A2B están implicados en la estimulación de la producción de óxido nítrico durante la absorción de glucosa o glutamina ligada a Na+. Están implicados en la producción de glucosa en los hepatocitos tras la estimulación con agonistas. Los antagonistas de los receptores A2B mostraron un potencial antidiabético principalmente al aumentar los niveles de insulina en plasma en condiciones en las que el tono de adenosina estaba elevado in vivo y aumentaba la liberación de insulina in vitro (J Pharm. Pharmacol. diciembre de 2006; 58(12);1639-45). De esta manera, los antagonistas de A2B pueden servir como un nuevo objetivo para el tratamiento de esta enfermedad metabólica.
Se ha demostrado que la activación por adenosina del receptor de adenosina A2B aumenta la acumulación de AMPc, la proliferación celular y la expresión de VEGF en células endoteliales de retina humana. La activación de A2BAdoR aumentó el ARNm del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares y la expresión de proteínas en células endoteliales de retina humana. La adenosina también tiene un efecto sinérgico con VEGF sobre la proliferación de células endoteliales de la retina y la morfogénesis capilar in vitro. Tal actividad es necesaria para curar heridas, pero la hiperproliferación de células endoteliales promueve la retinopatía diabética. Además, en la neoplasia se produce un aumento indeseable de los vasos sanguíneos. Por consiguiente, la inhibición de la unión de adenosina a los receptores A2B en el endotelio aliviarán o evitarán la hipervasculación, previniendo así la retinopatía e inhibiendo la formación de tumores.
La generación de adenosina en el microambiente tumoral es un mecanismo metabólico activo utilizado por las células cancerosas para evitar la inmunovigilancia antitumoral y aumentar la metástasis. Las ectonucleotidasas CD73 y CD39 (altamente expresadas en células tumorales y células del estroma) convierten el ATP liberado por las células tumorales moribundas en adenosina. Los receptores A2B se expresan en niveles bajos en múltiples tipos de células en condiciones normales, pero regulados significativamente por aumento en condiciones hipóxicas que prevalecen en el microambiente tumoral. La activación de los receptores A2B promueven la angiogénesis y causan inmunosupresión mediada por células T y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en el microambiente tumoral. Los antagonistas de A2B podrían inducir respuestas antitumorales en múltiples tipos de cáncer cuando se usan solos o en combinación con inmunoterapias, radioterapia o quimioterapia existentes. Los cánceres que podrían beneficiarse de la terapia con antagonistas de A2B incluyen melanoma, cáncer de mama triple negativo, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de células renales, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de vejiga, de cuello uterino, cáncer de vulva o anal, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello metastásico, cáncer de hígado, linfoma, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, leucemia mieloide aguda, sarcoma de Kaposi.
El documento EP417790 desvela compuestos representados por la fórmula:
Figure imgf000004_0001
en donde cada símbolo es como se define en la presente memoria descriptiva, útiles como broncodilatadores, diuréticos, protectores renales y agentes antiamnésicos.
El documento WO200107441 desvela compuestos representados por la fórmula:
Figure imgf000004_0002
en donde cada símbolo es como se define en la presente memoria descriptiva, útiles como inhibidores de la PDE 5.
Los documentos WO200244182 y WO200322284 desvelan compuestos representados por la fórmula:
Figure imgf000004_0003
en donde cada símbolo es como se define en la presente memoria descriptiva, útiles como antagonista de los receptores de adenosina A1.
El documento WO01/92264 desvela compuestos que tienen la fórmula estructural (I) sustituidos con antagonistas del receptor de adenosina A2a de 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, solos o en combinación con otros agentes para tratar la enfermedad de Parkinson y composiciones farmacéuticas que comprenden la Fórmula I. Esto también desvela un proceso para preparar intermedios útiles para preparar compuestos de fórmula (I).
Si bien muchos de estos efectos biológicos de la adenosina son necesarios para mantener la homeostasis tisular normal, bajo ciertos cambios fisiológicos es deseable modular sus efectos. Por ejemplo, la unión de los receptores A2B estimulan la angiogénesis al promover el crecimiento de las células endoteliales. Tal actividad es necesaria para curar heridas, pero la hiperproliferación de células endoteliales promueve la retinopatía diabética. Además, en la neoplasia se produce un aumento indeseable de los vasos sanguíneos. Por consiguiente, la inhibición de la unión de la adenosina a los receptores A2B en el endotelio aliviarán o evitarán la hipervasculación, previniendo así la retinopatía e inhibiendo la formación de tumores.
Los receptores A2B se encuentran en el colon en los dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales y, cuando el ligando apropiado actúa sobre ellos, aumenta la secreción de cloruro, causando así diarrea, que es una complicación común y potencialmente fatal de enfermedades infecciosas tales como el cólera y el tifus. Por lo tanto, los antagonistas de A2B pueden usarse para bloquear la secreción de cloruro intestinal y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, incluyendo diarrea. Otro efecto biológico adverso de la adenosina que actúa en el receptor A2B es la sobreestimulación de la IL-6 cerebral, una citocina asociada con las demencias y la enfermedad de Alzheimer.
Por consiguiente, se desea proporcionar compuestos que sean potentes antagonistas dobles de A2A/A2B (es decir, compuestos que inhiben el receptor de adenosina A2A/A2B), total o parcialmente selectivos para el receptor A2A/A2B, útil en el tratamiento de varios estados de enfermedad relacionados con la modulación del receptor A2A/A2B, por ejemplo, cáncer.
Sumario de la invención
La materia objeto para la que se solicita protección es como se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia a una "divulgación" que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones tiene fines explicativos y no forma parte de la invención. Cualquier referencia a un método de tratamiento debe interpretarse como una referencia a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). En un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas,
D-A-B-Z (I)
en donde D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre
Figure imgf000005_0001
en donde R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi, -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidróxido, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
X e Y se seleccionan independientemente entre CR' o N, en donde R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo y haloalquilo; A se selecciona entre un arileno o un heteroarileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre un enlace, un grupo alquileno (C1-C6), un grupo alquenileno (C2-C6) o un grupo alquinileno (C2-C6), en donde de 1 a 4 grupos metileno se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados independientemente entre O, -S(O)p-, -N(Rb)- o -C(O)-;
en donde alquileno, alquenileno y alquinileno no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd; Z se selecciona entre hidrógeno, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde heterociclilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, - S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
Ra se selecciona entre hidrógeno o alquilo;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, carboxialquilo, carbonilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Rd se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y p es 0, 1 o 2.
En un aspecto de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, para su uso en el tratamiento de afecciones y enfermedades que están mediadas por la actividad del receptor de adenosina (AR).
En un aspecto de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos para su uso en métodos para tratar o disminuir la gravedad de inmunoterapias o radioterapia o quimioterapia.
En un aspecto de la presente divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto de la presente divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y en combinación con al menos un compuesto y/o composiciones que tengan un efecto terapéutico similar.
En un aspecto de la presente divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos para su uso en métodos para tratar o disminuir la gravedad de inmunoterapias o radioterapia o quimioterapia.
En el presente documento se describe un método de uso de la composición farmacéutica de la presente divulgación que comprende un compuesto de Fórmula I y su sal farmacéuticamente aceptable, análogo, forma tautomérica, estereoisómero, isómero geométrico, polimorfo, hidrato, solvato y metabolito, del mismo, en el tratamiento de una enfermedad o una afección en un mamífero que son susceptibles de tratamiento con un antagonista de los receptores A2A/A2B, comprendiendo el método: administrar a un mamífero que lo necesite una dosis terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la presente divulgación.
En el presente documento se describe un método de tratamiento de un trastorno o una afección que mejora al antagonizar el receptor A2A/A2B, comprendiendo el método: administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la presente divulgación que comprende un compuesto de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, análogo, forma tautomérica, estereoisómero, isómero geométrico, polimorfo, hidrato, solvato y metabolito del mismo, a un paciente que necesita tal tratamiento.
En un aspecto de la presente divulgación se proporciona la composición farmacéutica de la presente divulgación que comprende el compuesto de Fórmula I y su sal farmacéuticamente aceptable, análogo, forma tautomérica, estereoisómero, isómero geométrico, polimorfo, hidrato, solvato y metabolito del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección o un trastorno seleccionados entre cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de tiroides, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer glial, cáncer de melanoma, cáncer de la glándula pineal o cáncer de pulmón.
En el presente documento se describe un proceso de preparación del compuesto de Fórmula I.
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente materia objeto se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción. Este sumario se proporciona para presentar una selección de conceptos en una forma simplificada. Este sumario no pretende identificar características clave o características esenciales de la divulgación, ni pretende que se use como limitante del alcance de la materia objeto.
Descripción detallada
Los expertos en la materia serán conscientes de que la presente divulgación está sujeta a variaciones y modificaciones diferentes de las descritas específicamente. Debe entenderse que la presente divulgación incluye todas estas variaciones y modificaciones. La divulgación también incluye la totalidad de dichas etapas, características, composiciones y compuestos mencionados o indicados en la presente memoria descriptiva, individual o colectivamente y cualquiera y todas las combinaciones de cualesquiera o más de dichas etapas o características.
Definiciones
Por conveniencia, antes de una descripción adicional de la presente divulgación, en el presente documento se recogen determinados términos empleados en la memoria descriptiva y ejemplos. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la divulgación y entenderse por un experto en la materia. Los términos y expresiones utilizados en el presente documento tienen los significados reconocidos y conocidos por los expertos en la materia, sin embargo, por conveniencia e integridad, los términos y expresiones particulares y sus significados se exponen a continuación.
Los artículos "un", "uno/una" y "el/la" se usan para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo.
A lo largo de la descripciones y de las reivindicaciones que la siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, el término "comprenden" y sus variantes tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas indicados, pero no la exclusión de ningún otro elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas.
El término "incluyendo" se utiliza para significar "incluyendo pero sin limitaciones". "Que incluye" y "que incluye pero sin limitaciones" se utilizan de manera indistinta.
En las fórmulas estructurales dadas en el presente documento y a lo largo de la presente divulgación, los siguientes términos tienen el significado indicado, a menos que se indique específicamente lo contrario.
La expresión "opcionalmente sustituido", según se usa en el presente documento, significa que el grupo en cuestión está sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando el grupo en cuestión está sustituido con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada monorradical saturada ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono, preferentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Esta expresión se ilustra mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono, preferentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Esta expresión se ilustra por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo,-CH2CH2CH2- y -CH(CHa)CH2-) y similares.
La expresión "alquilo sustituido" o "alquileno sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo o grupo alquileno como se ha definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, -SO3H, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra y -S(O)pRb, donde cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; heterocicliloxi donde Rb es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)pRc, donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0,1 o 2;
o 2) un grupo alquilo o grupo alquileno como se ha definido anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y NRd, donde Rd se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, carbonilalquilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRc, en el que Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2 ;
o 3) un alquilo o alquileno como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se ha definido anteriormente, así como interrumpido por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos como se ha definido anteriormente.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado monorradical insaturado ramificado o no ramificado que tiene, preferentemente, de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono, más preferentemente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 dobles enlace (vinilo), preferentemente 1 doble enlace. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH2), 1-propileno o alilo (-CH2CH=CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), biciclo [2.2.1 ]hepteno y similares.
El término "alquenileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene, preferentemente, de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono, más preferentemente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que tiene 1, 3, 4, 5 o 6 dobles enlaces ( vinilo), preferentemente 1 doble enlace.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes y, preferentemente, 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, -SO3H, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra y -S(O)pRb donde cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; heterocicliloxi, donde Rb es alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo y p es 0, 1 o 2. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)pRc, donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarbono insaturado, que tiene, preferentemente, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono, más preferentemente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sitios de insaturación de acetileno (triple enlace), preferentemente 1 triple enlace. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-CECH), propargilo (o prop-l-in-3-ilo, -CH2CECH), homopropargilo (o but-l-in-4-ilo, -CH2CH2CECH) y similares.
El término "alquinileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene preferentemente de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono, más preferentemente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que tiene 1, 3, 4, 5 o 6 sitios de acetileno (triple enlace) insaturación, preferentemente 1 triple enlace.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, -SO3H, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra y -S(O)pRb, donde cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; heterocicliloxi donde Rb es alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo y p es 0, 1 o 2. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y-S(O)pRc donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados que pueden estar parcialmente insaturados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo, biciclo[2.2.1]heptano, 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o grupos carbocíclicos a los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo, indano y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, oxo, tiocarbonilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -C(O)R y -S(O)pRb, en donde R es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo y cicloalquilo, heterocicliloxi donde Rb es alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo y p es 0, 1 o 2. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y-S(O)pRc, donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2.
"Halo" o "Halógeno", solo o junto con cualquier otro término, significa halógenos, tales como cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) y yodo (I).
"Haloalquilo" se refiere a un grupo haloalquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar parcialmente o totalmente halogenado. Los ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'"-O-, donde R''' es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definen en el presente documento. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi y similares.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NR'R' donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o ambos grupos R' se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)pRc, donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NR"C(O)R" donde cada R'' es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y-S(O)pRc, donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos -OC(O)-alquilo, -OC(O)-cicloalquilo, -OC(O)-arilo, -OC(O)-heteroarilo y -OC(O)-heterociclilo. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRc, donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2.
El término "alcoxialquilo" se refiere a grupos alquilo como se han definido anteriormente en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialquilo incluyen, pero sin limitación, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo y similares.
El término "ariloxialquilo" se refiere al grupo alquilo-O-arilo. Los ejemplos representativos de ariloxialquilo incluyen, aunque sin limitación, fenoximetilo, naftiloximetilo, fenoxietilo, naftiloxietilo y similares.
El término "dialquilamino" se refiere a un grupo amino, a los que se unen dos grupos alquilo iguales o diferentes de cadena lineal o cadena ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de dialquilamino incluyen, aunque sin limitación, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, dipropilamino, dibutilamino y similares.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente que está sustituido por un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilbutilo y similares.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino que está unido a alquileno (C1-6) como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de aminoalquilo incluyen, aunque sin limitación, aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y similares. En resto amino de aminoalquilo puede estar sustituido una o dos veces con alquilo para proporcionar alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo respectivamente. Los ejemplos representativos de alquilaminoalquilo incluyen, aunque sin limitación, metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. Los ejemplos representativos de dialquilaminoalquilo incluyen, aunque sin limitación, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antranilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
El término "arileno" se refiere a un dirradical de un grupo arilo como se ha definido anteriormente. Esta expresión se ilustra mediante grupos tales como 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 1,2-fenileno, 1,4'-bifenileno y similares.
A menos que se restrinja lo contrario, los grupos arilo o arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, carboxi, carboxialquilo, -SO3H, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra y -S(O)pRb donde cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; donde Rb es hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)pRc donde Rc es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno, donde arilo y alquileno se definen en el presente documento.
La expresión "arilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos arilalquilo se ilustran mediante bencilo, fenetilo, naftilmetilo y similares.
El término "ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, en donde el grupo arilo es como se ha definido anteriormente e incluye, opcionalmente, grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se ha definido anteriormente.
El término "ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde el grupo arilo es como se define en el presente documento, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se ha definido anteriormente.
La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NR'R' donde cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)pRc, donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2.
El término "carboxialquilo" se refiere al grupo -alquileno-C(O)OH.
El término "alquilcarboxialquilo" se refiere al grupo -alquileno-C(O)ORd donde Rd es alquilo, cicloalquilo, donde alquilo, cicloalquilo son como se definen en el presente documento, y pueden estar opcionalmente sustituidos además por alquilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRc, en el que Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo cíclico aromático que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazolilo o benzotienilo). Los ejemplos de heteroarilos incluyen, aunque sin limitación, [1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol, [1,2,4]tiadiazol, [1,3,4]tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, triazol, triazina y similares.
El término "heteroarileno" se refiere a un dirradical de un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente.
A menos que se restrinja lo contrario, los grupos heteroarilo o heteroarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, preferentemente, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, -SO3H, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra y -S(O)pRb, donde cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; donde Rb es hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y-S(O)nRc, donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido covalentemente a un grupo alquileno, donde heteroarilo y alquileno se definen en el presente documento.
La expresión "heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos heteroarilalquilo se ilustran mediante 3-piridilmetilo, quinolin-8-iletilo, 4-metoxitiazol-2-ilpropilo y similares.
El término "heterocidilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1,2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados e incluyen tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidroquinolinilo y similares. A menos que queden limitados de otro modo por la definición para el sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 y, preferentemente, con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, oxo, -C(O)R donde R es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo y cicloalquilo, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro y -S(O)pRb, donde Rb es hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo y p es 0, 1 o 2. A menos que esté limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)Rc, donde Rc es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclilo unido covalentemente a un grupo alquileno, donde heterociclilo y alquileno se definen en el presente documento.
La expresión "heterociclilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo -O-heteroarilo.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "carboxi" se refiere a -C(O).
La expresión "alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como también se ha definido anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(O).
El término "sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se ha definido anteriormente.
El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)2R, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo.
El término "sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)2R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo.
La expresión "trastorno o afección mejorado por la inhibición del receptor A2a" será entendido por los expertos en la técnica para incluir: cáncer tal como de próstata, rectal, renal, ovario, endometrial, tiroides, pancreático, particularmente de mama, colon, vejiga, cerebro, glía, melanoma, glándula pineal y, más particularmente, cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de pulmón de Lewis).
Los compuestos de la presente divulgación pueden tener la capacidad de cristalizarse en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo y todas estas formas polimórficas ("polimorfos") están abarcadas dentro del alcance de la invención. El polimorfismo se puede producir generalmente como una respuesta a los cambios de temperatura o presión, o ambos, y también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas y, normalmete, los patrones de difracción de rayos X, el comportamiento de solubilidad y el punto de fusión del compuesto se utilizan para distinguir polimorfos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, pueden existir en forma de "estereoisómeros", tales como isómeros de doble enlace (es decir, "isómeros geométricos"), regioisómeros, enantiómeros o diastereómeros. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados o identificados, incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas para la persona experta en la materia. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas.
Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados o identificados.
Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, los compuestos pueden estar hidratados, solvatados o ser N-óxidos. Determinados compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. También se contemplan dentro del alcance de la divulgación los congéneres, análogos, productos de hidrólisis, metabolitos y precursores o profármacos del compuesto.
El término "profármaco" se refiere a un derivado de una molécula de fármaco como, por ejemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos que requieren una transformación dentro del cuerpo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son con frecuencia, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivo hasta que se convierte en el fármaco original. Los profármacos se pueden obtener mediante la unión de un proresto (definido en el presente documento) normalmente a través de un grupo funcional, a un fármaco.
La expresión "dosis terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar significativa y positivamente los síntomas y/o condiciones a tratar (por ejemplo, proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un principio activo para su uso en una composición farmacéutica variará con la afección en particular que se esté tratando, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea, el o los principios activos particulares que se están empleando, el(los) excipiente(s)/vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) particular(es) utilizado(s), la vía de administración y factores similares dentro del conocimiento 15 y la experiencia del médico encargado del tratamiento.
El término "proresto" se refiere a un grupo unido a un fármaco, normalmete a un grupo funcional del fármaco, a través de enlace(s) que son escindibles en condiciones específicas de uso. El (los) enlace (s) entre el fármaco y el promotor se puede escindir por medios enzimáticos o no enzimáticos. En las condiciones de uso, por ejemplo, después de la administración a un paciente, el (los) enlace (s) entre el fármaco y el promotor se pueden romper para liberar el fármaco original. La escisión del proresto puede proceder espontáneamente, tal como a través de una reacción de hidrólisis o puede ser catalizada o inducida por otro agente, tal como mediante una enzima, mediante luz, mediante ácido o mediante un cambio o exposición a un parámetro físico o ambiental, tal como un cambio de temperatura, pH, etc. El agente puede ser endógeno de las condiciones de uso, tal como una enzima presente en la circulación sistémica a la que se administra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago o el agente puede suministrarse de forma exógena.
La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos o composiciones que son fisiológicamente tolerables y normalmente no producen reacciones alérgicas o adversas similares, incluyendo, pero sin limitaciones, molestias gástricas o mareos cuando se administra a mamíferos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, ácido yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en donde un equivalente de un anión (X-) está asociado a la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferentemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferentemente, X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o " disolvente inerte" significan un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen en relación al mismo [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares]. A menos que se especifique otra cosa, los disolventes usados en las reacciones de la presente divulgación son disolventes orgánicos inertes. El término "c.s." significa añadir una cantidad suficiente para conseguir una determinada función, por ejemplo, para aportar a una solución el volumen deseado (es decir, el 100 %).
Además, el compuesto de Fórmula I puede ser sus derivados, análogos, estereoisómeros, diastereómeros, isómeros geométricos, polimorfos, solvatos, co-cristales, intermedios, hidratos, metabolitos, profármacos o sales y composiciones farmacéuticamente aceptables.
Se entiende que en la familia de compuestos de Fórmula I están las formas isoméricas, incluyendo diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros e isómeros geométricos en el isómero configuracional "E" o "Z" o una mezcla de isómeros E y Z. También se entiende que algunas formas isoméricas, tales como diastereómeros, enantiómeros e isómeros geométricos pueden separarse por métodos físicos y/o químicos por los expertos en la materia.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir en forma de estereoisómeros individuales, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Todos estos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos están destinados a estar dentro del alcance de la materia objeto descrita.
Los compuestos desvelados en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, oxígeno, flúor, cloro, yodo y azufre que se pueden incorporar a los compuestos, tal como, aunque sin limitación, 2H (D), 3H (T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl y 125I. Los compuestos de esta divulgación en donde los átomos se marcaron isotópicamente, por ejemplo, radioisótopos tales como 3H, 13C, 14C y similares se pueden utilizar en estudios metabólicos, estudios cinéticos y técnicas de imagen, tal como la tomografía por emisión de positrones, utilizadas para comprender la distribución tisular de los fármacos. Los compuestos de la divulgación en los que el hidrógeno se reemplaza con deuterio pueden mejorar la estabilidad metabólica y las propiedades farmacocinéticas del fármaco tal como la semivida in vivo.
En una realización de la presente divulgación, se proporciona un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas,
D-A-B-Z (I)
Fórmula I en donde D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre
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en donde R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi, -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidróxido, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
X e Y se seleccionan independientemente entre CR' o N, en donde R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo y haloalquilo; A se selecciona entre un arileno o un heteroarileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre un enlace, un grupo alquileno (Ci-Ca), un grupo alquenileno (C2-C6) o un grupo alquinileno (C2-C6), en donde de 1 a 4 grupos metileno se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados independientemente entre O, -S(O)p-, -N(Rb)- o -C(O)-; en donde alquileno, alquenileno y alquinileno no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd;
Z se selecciona entre hidrógeno, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde heterociclilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
Ra se selecciona entre hidrógeno o alquilo;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, carboxialquilo, carbonilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Rd se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
p es 0, 1 o 2.
En una realización de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas del mismo, en donde D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre
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o
en donde R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, , -SO3H, arilo, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd; en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidróxido, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
X e Y se seleccionan independientemente entre CR' o N, en donde R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo;
A se selecciona entre un arileno o un heteroarileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre un enlace, un grupo alquileno (C1-C6) o un gripo alquinileno (C2-C6), en donde de 1 a 3 grupos metileno se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados independientemente entre O, -S(O)p- o -C(O)-;
en donde el alquileno y el alquinileno no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloxi, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc o -S(O)pRd; Z se selecciona entre hidrógeno, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde heterociclilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido;
Ra se selecciona entre hidrógeno o alquilo;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, carboxialquilo, carbonilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Rd se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
p es 0, 1 o 2.
En una realización de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, en donde D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre
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en donde R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo,
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, -SO3H, arilo, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd; en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidróxido, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
X e Y se seleccionan independientemente entre CR' o N, en donde R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo;
A se selecciona entre un arileno o un heteroarileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre un enlace, un grupo alquileno (C1-C6) o un grupo alquinileno (C2-C6), en donde de 1 a 3 grupos metileno se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados independientemente entre O, -S(O)p- o -C(O)-;
en donde el alquileno y el alquinileno no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloxi, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc o -S(O)pRd; Z se selecciona entre hidrógeno, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde heterociclilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido;
Ra se selecciona entre hidrógeno o alquilo;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterociclilalquilo;
Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Rd se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
p es 1 o 2.
En una realización de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, en donde
D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre
Figure imgf000015_0002
en donde R1 se selecciona entre alquilo;
R2 se selecciona entre hidrógeno o alquilo, en donde el alquilo, no está sustituido o está sustituido independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heteroarilo, aminocarbonilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd; en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidróxido, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
X e Y se seleccionan independientemente entre CR' o N, en donde R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo;
A se selecciona entre un arileno o un heteroarileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre un enlace, un grupo alquileno (Ci-Ca) o un grupo alquinileno (C2-Ca), en donde de 1 a 3 grupos metileno se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados independientemente entre O, -S(O)p- o -C(O)-;
en donde el alquileno y el alquinileno no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloxi, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc o -S(O)pRd; Z se selecciona entre hidrógeno, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido;
Ra se selecciona entre hidrógeno o alquilo;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterociclilalquilo;
Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Rd se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
p es 0, 1 o 2.
En una realización de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en:
5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A1),
2-(1-bencilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A2),
5-metil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A3),
5-propil-2-[1-[2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A4),
2-[l-[2-(3-fluorofenil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A5),
2-(l-metilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A6),
2- [1-(1,1-dimetilpropil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A7),
N-isopropil-3-[3-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]prop-1-inil]benzamida (B1),
3- [3-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]prop-1-inil]benzoato de etilo (B2),
5-propil-2-[1-[3-[3-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-inil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B3),
4- metil-3-[3-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]prop-1-inil]benzoato de etilo (B6), 3-[[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (B7),
2-(l-isopropilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B8),
2-(l-butilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B9),
2-(l-etilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B10),
2-[1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B11),
2-[l-(2-dimetilaminoetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B12),
5- propil-2-(1-propilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B l3 ),
N,N-dimetil-2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acetamida (B14),
2-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B15),
2-[l-(ciclobutilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B16),
2-(l-isobutilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B17),
2-[1-(ciclopropilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B18),
2-[l-(2,2-dimetilpropil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B l9 ),
5-propil-2-(1-sec-butilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B20),
5-propil-2-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B21),
2-[l-[[5-oxo-1-[2-(trifluorometil)-4-piridil]pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (C1), 2-[l-[[5-oxo-1-[5-(trifluorometil)-3-piridilpirrolidin-3-ilmetillpirazol-4-il-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (C2), 2-[l-[[5-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b] purin-4-ona (C3), 2-[l-[2-(1 -piperidil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1 -b]purin-4-ona (D1),
2-[l-[[3-(hidroximetil)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (E1),
2-[l-[[3-(l-hidroxi-1-metil-etil)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (F1),
ácido 3-[[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzoico (G1),
ácido 2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acético (H1),
2-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (I1),
2-[l-(2,3-dihidroxipropil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (J1),
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K1),
5-propil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K2),
2-[l-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K3),
2-[l-[(3-metoxifenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (k 4),
2-[4-[2-(1-piperidil)etoxilfenil]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K5),
2-(5-metoxi-2-piridil)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K6),
2-(4-etoxifenil)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K7),
N-isopropil-2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acetamida (L1),
N-(oxetan-3-il)-2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acetamida (L2),
4- propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-1H-imidazo[2,1-f]purin-5-ona (II),
2-[l-(2-furilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (III),
5- propil-2-[1-(2-tienilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (IV),
2-[l-(oxazol-2-ilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (V),
2-[l-(isoxazol-5-ilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (VI),
2-[l-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (VII),
2-[l-[(3,5-difluorofenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (VIII),
5-propil-2-[1-(4-piridilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (IX),
5-propil-2-[l-(3-piridilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (X),
5-propil-2-[l-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x I),
5-propil-2-[l-(pirimidin-5-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XII),
5-propil-2-[l-(piridazin-4-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIII),
2-[l-[(1-oxoisoindolin-5-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIV),
2-[1-[(2-metiM-oxo-isoindolin-5-il)metil]pirazol-4-il1-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XV),
2-[l-[(l-oxo-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-6-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XVI), 2-[1-[(2-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-6-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x V iI),
5-propil-2-[1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XVIII),
2-[1-(2-naftilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIX),
2-[l-[[3-(azetidin-3-il)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XX),
2-[l-[[3-(2-metoxietoxi)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXI),
2-[l-[[4-(2-metoxietoxi)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXII),
5-propil-2-[1-[3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-inil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXIII),
2-[1-[3 -(3 -fluorofenil)prop-2-inil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXIV),
2-[1-[3-(4-fluorofenil)prop-2-inil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (Xx V),
5-propil-2-[1-[3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-inil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXVI),
2-[1-[[1-(3-fluorofenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXVII), 2-[1-[[1-(m-tolil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXVIII),
2-[1-[(3-cloro-5-fluoro-fenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXIX),
2-[[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (XXX),
2-[1-[(2-fluorofenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x Xx I),
4- [[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (XXXII),
2-[1-[[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXIII),
2-[1-[1-(3-fluorofenil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x Xx IV),
2-[1-[(4-isopropilfenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXV),
5- propil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (Xx Xv I),
2-[1-(2-aminoetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXVII),
5-propil-2-(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXVIII),
2-(1-ciclopentilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXIX),
7- metil-5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XL),
8- metil-5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x l I),
7-metil-5-propil-2-(1-propilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (xLlI),
2-(1-etilpirazol-4-il)-7-metil-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (xLlII),
7-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLIV),
5-propil-2-(1-propilpirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXXV),
5-propil-7-(trifluorometil)-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLVI), 2-[1-(m-tolilmetil)pirazol-4-il]-4-propil-1H-imidazo[2,1-f]purin-5-ona (XLVII),
2- [1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il]-4-propil-1H-imidazo[2,1-f]purin-5-ona (XLVIII),
3- [[4-(5-oxo-4-propil-1H-imidazo[2,1-f]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (XLlX),
3-[[4-(4-etil-5-oxo-1H-imidazo[2,1-f]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (L),
3-[1-metil-1-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]etil]benzonitrilo (Ll),
5-propil-2-[3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]isoxazol-5-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (Lll).
En una realización de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas de las mismas para su uso como medicamento.
En una realización de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo para su uso en el tratamiento de afecciones y enfermedades que están mediadas por la actividad del receptor de adenosina (AR).
En una realización de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y sus formas ópticamente activas, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos para su uso en métodos para tratar o disminuir la gravedad de inmunoterapias o radioterapia o quimioterapia.
En una realización de la presente divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la presente divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la presente divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y en combinación con al menos un compuesto y/o composiciones que tienen un efecto terapéutico similar.
En una realización de la presente divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas, del mismo solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para su uso en métodos para tratar o disminuir la gravedad de inmunoterapias o radioterapia o quimioterapia.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre melanoma, cáncer de mama triple negativo, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de células renales, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de vejiga, de cuello uterino, cáncer de vulva o anal, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello metastásico, cáncer de hígado, linfoma, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, leucemia mieloide aguda o sarcoma de Kaposi en un sujeto que comprende: administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo.
En el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre melanoma, cáncer de mama triple negativo, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de células renales, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de vejiga, de cuello uterino, cáncer de vulva o anal, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello metastásico, cáncer de hígado, linfoma, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, leucemia mieloide aguda o sarcoma de Kaposi en un sujeto que comprende: administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo.
En el presente documento se describe un proceso de preparación del compuesto de Fórmula I, el proceso se selecciona entre el Esquema 1, el Esquema 2, el Esquema 3, el Esquema 4 o el Esquema 5 como se desvela en el presente documento.
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales ácidas o básicas estables farmacéuticamente aceptables y en tales casos puede ser apropiada la administración de un compuesto como una sal. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, colina, citrato, ciclohexilsulfamato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Los ejemplos de sales de bases incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de aluminio, calcio y magnesio; sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina y N10 metil-D-glucamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, etc. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tal como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo; diamilo; haluros de cadena larga, tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren sales no tóxicas fisiológicamente aceptables, aunque otras sales pueden ser útiles, tal como en el aislamiento o la purificación del producto.
Las sales se pueden formar mediante medios convencionales, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente como el agua, que se elimina al vacío o mediante liofilización o intercambiando los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
En una realización de la presente divulgación, las composiciones de la divulgación pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, en forma de cremas, pomadas, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
En el presente documento se describe un proceso de preparación de una composición que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo junto con un vehículo.
Las composiciones de la divulgación se pueden obtener mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. De esta manera, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes de granulación y disgregación tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como phidroxibenzoato de etilo o de propilo; y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar recubiertas o sin recubrir, ya sea para modificar su disgregación y la subsiguiente absorción del principio activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, mediante el uso de agentes de recubrimiento o procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para su uso oral pueden estar en forma de cápsulas duras de gelatina, en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o aceite como el aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen el principio activo en forma de polvo fino o en forma de partículas nano o micronizadas junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán polietilenado. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico); agentes colorantes; agentes aromatizantes; y/o agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Para proporcionar una preparación oral de sabor agradable se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes saborizantes. Estas composiciones pueden conservarse añadiendo un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua generalmente contienen el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como el aceite de oliva o el aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estas. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales, tales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, tal como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de tales ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un demulcente, conservante, agente saporíferos y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril, que pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el principio activo como un aerosol que contiene gotículas sólidas o líquidas finamente divididas. Se pueden usar propulsores de aerosoles convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y el dispositivo de aerosol está convenientemente dispuesto para dispensar una cantidad medida de principio activo.
Las composiciones para administración también se pueden formular como una preparación de liposomas. La preparación de liposomas puede comprender liposomas que penetran en las células de interés o en el estrato córneo y se fusionan con la membrana celular, dando como resultado el suministro del contenido del liposoma al interior de la célula. Otras formulaciones adecuadas pueden emplear niosomas. Los niosomas son vesículas lipídicas similares a los liposomas, con membrana que consiste en gran parte de lípidos no noínicos, algunas formas de las cuales son efectivas para transportar compuestos a través del estrato córneo.
Las composiciones para administración también se pueden formular como una preparación de depósito, que puede administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular. Las composiciones pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (como una emulsión en un aceite aceptable), resinas de intercambio iónico o derivados poco solubles.
El compuesto de la presente divulgación también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o con sistemas de administración de fármaco de liberación sostenida.
Para más información sobre la formulación, administración de fármacos, así como técnicas de procesamiento, se remite al lector a Remington's Pharmaceutical Sciences (21a Edición, 2005, University of the sciences in Philadelphia, Lippincott William & Wilkins).
La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma farmacéutica variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la vía de administración en particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 4 g de principio activo que comprende una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias generalmente contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para obtener más información sobre las vías de administración y los regímenes de dosificación, se remite al lector al Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 y Remington's Pharmaceutical Sciences (21a Edición, 2005, University of the sciences in Philadelphia, Lippincott William & Wilkins).
Como se ha indicado anteriormente, el tamaño de la dosis necesaria para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un cuadro clínico en particular variará necesariamente según el hospedador tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Preferentemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1­ 25 mg/kg. Por consiguiente, la posología óptima puede ser determinada por el médico que esté tratando a cualquier paciente en particular.
En cualquiera de las composiciones farmacéuticas, procesos, métodos, usos, medicamentos y características de fabricación mencionadas en el presente documento, también se aplica cualquiera de los aspectos alternativos de los compuestos de la divulgación descrita en el presente documento.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos proporcionan los detalles sobre la síntesis, actividades y aplicaciones de los compuestos de la presente divulgación. Debe entenderse que lo siguiente es solo representativo y que la divulgación no está limitada por los detalles establecidos en estos ejemplos.
Materiales y métodos:
Las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria al vacío y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales por filtración; las temperaturas se citan como "°C"; las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, que está normalmete en el intervalo de 18 a 26 °C y sin la exclusión de aire a menos que se indique lo contrario, o a menos que el experto en la materia trabaje en una atmósfera inerte; se usó cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) para purificar compuestos y se realizó en sílice Merck Kieselgel (A lt 9385) a menos que se indique lo contrario; en general, el curso de las reacciones se siguió mediante TLC, HPLC o LC/MS y los tiempos de reacción se proporcionan solo a modo de ilustración; los rendimientos se dan solo a modo de ilustración y no son necesariamente los máximos alcanzables; la estructura de los productos finales de la descripción se confirmó generalmente mediante técnicas de RMN y de espectro de masas. Los espectros de resonancia magnética de protones se determinaron generalmente en DMSO d6 a menos que se indique lo contrario, utilizando un espectrómetro Bruker DRX 300 o un espectrómetro Bruker DRX-400, operando a una intensidad de campo de 300 MHz o 400 MHz, respectivamente. En los casos en que el espectro de RMN es complejo, sólo se informan las señales de diagnóstico. Los cambios químicos se informan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano como estándar externo (escala 8) y las multiplicidades de los picos se muestran así: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete; m, multiplete; a, ancho. Los datos espectrales de masas de bombardeo con átomos rápidos (FAB) generalmente se obtuvieron utilizando un espectrómetro de plataforma (suministrado por Micromass) ejecutado en electropulverización y, en los casos en los que sea apropiado, se recopilaron datos de iones positivos o datos de iones negativos o utilizando el sistema LC/MS Agilent serie 1100 equipado con Sedex 75ELSD y, cuando corresponda, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos. El ion principal de masa más baja se informa para moléculas en las que la división de isótopos da como resultado múltiples picos espectrales de masa (por ejemplo, cuando hay cloro presente). La HPLC de fase inversa se llevó a cabo utilizando YMC Pack ODS AQ (100x20 mmID, tamaño de partícula S 5Á, tamaño de poro de 12 nm) en instrumentos Agilent; cada intermedio se purificó al estándar requerido para la etapa subsiguiente y se caracterizó con suficiente detalle para confirmar que la estructura asignada era correcta; la pureza se evaluó mediante HPLC, TLC o NMR y la identidad se determinó mediante espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia de masas o espectroscopia de r Mn según corresponda.
Si no están disponibles en el mercado, los materiales de partida necesarios para los procedimientos como los que se describen en el presente documento pueden prepararse mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas orgánicas convencionales, técnicas que son análogas a la síntesis de conocidos, compuestos estructuralmente similares, o técnicas que son análogas al procedimiento descrito o a los procedimientos descritos en los Ejemplos.
Cabe señalar que muchos de los materiales de partida para métodos de síntesis como los descritos en el presente documento están disponibles en el mercado y/o ampliamente informados en la bibliografía científica, o podrían fabricarse a partir de compuestos disponibles en el mercado mediante adaptaciones de procesos informados en la bibliografía científica. Se remite al lector a "Advanced Organic Chemistry", 5.a edición, de Jerry March y Michael Smith, publicado por John Wiley & Sons 2001, para obtener orientación general sobre las condiciones de reacción y los reactivos.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en que la protección es necesaria o deseable son conocidos por los expertos en la materia, como lo son los métodos adecuados para dicha protección. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para una ilustración, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons, 1991) y como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
Ejemplo 1
Rutas de síntesis generales para la preparación del compuesto de Fórmula I
Los compuestos de fórmula I, sus tautómeros, polimorfos, estereoisómeros, profármacos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, puede prepararse siguiendo rutas de síntesis generales independientes como se describe en los Esquemas a continuación:
Figure imgf000022_0001
Esquema 1
El compuesto de fórmula (1a) en donde todos los símbolos se han definido en el presente documento anteriormente, está disponible comercialmente o puede prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica (documento US20080194593, Synthesis 1993, 125-128). El compuesto de fórmula (1c) se puede preparar a partir de (1a) por reacción con (1b) en presencia de carbodimida, por ejemplo EDCI.HCl. Posteriormente se cierra el anillo con reactivos deshidratantes tales como P2O5, NaOH para obtener el compuesto (1d). El compuesto (1d) convertido en (1e) por reacción con reactivos de cloración tales como POCh, PCl5, SOCI2 y similares. El compuesto de fórmula (1e) también se puede preparar directamente por reacción con (1 c) en presencia de reactivos de cloración tales como POCh, PCl5, SOCI2 y similares.
El compuesto de fórmula (1e) se puede hacer reaccionar con aminoacetaldehído dimetil acetal en presencia de un ácido tal como HCl, H2SO4, AcOH y similares, para obtener el compuesto de fórmula (1), que se hace reaccionar con R2-L para proporcionar el compuesto de Fórmula I.
Figure imgf000022_0002
El compuesto de fórmula (2a) en donde PG es un grupo protector, tal como bencilo y similares preparados usando el esquema 1.
El compuesto de fórmula (2b) se puede preparar a partir del compuesto de fórmula (2a) mediante protección de -NH en donde PG1 puede ser SEM, y similares. El compuesto de fórmula (2b) se puede convertir en una fórmula (2c) mediante desprotección. El compuesto de fórmula (2c) reaccionó con (2d) donde L1 es un grupo saliente y B y Z se han definido anteriormente para proporcionar el compuesto de fórmula (2e) seguido de desprotección para proporcionar el compuesto (I). Los compuestos de fórmula I pueden reaccionar además con R2-L para proporcionar compuestos de fórmula I en donde R2 es distinto de hidrógeno y es como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Figure imgf000023_0001
El compuesto de fórmula (3a) en la que todos los símbolos se definen en el presente documento anteriormente está disponible comercialmente. El compuesto (3a) se puede hacer reaccionar con el ácido (3b) en presencia de POCh para obtener el compuesto de fórmula (3c) que luego se hace reaccionar con grupos protectores para proporcionar el compuesto (3d).
El compuesto de fórmula (3d) se puede convertir en una fórmula (3e) hidrolizando con bases como K2CO3 o Na2CO3 o Cs2CO3 y similares en presencia de disolventes inertes como CH3CN o EtOH o THF y similares. El compuesto de fórmula (3e) se puede convertir en una fórmula (3f) mediante reacción con R1-Hal en donde R1 se ha definido anteriormente y seguido de desprotección para proporcionar el compuesto (3g). Entonces el compuesto (I) se puede obtener de una manera similar a la descrita anteriormente.
Figure imgf000023_0002
Esquema 4
El compuesto de fórmula (3d) puede obtenerse de forma similar a la descrita anteriormente. El compuesto de fórmula (3d) se puede convertir en una fórmula (3i) mediante reacción con aminoacetaldehído dimetil acetal en presencia de una base como Et3N, DIPEA y similares y seguido de reacción con ácido tal como HCl, H2SO4, AcOH y similares. El compuesto de fórmula (3i) se puede convertir en una fórmula (3j) hidrolizando con bases como K2CO3 o Na2CO3 o Cs2CO3 y similares en presencia de disolventes inertes como CH3CN o EtOH o THF y similares. El compuesto de fórmula (3j) también se puede sintetizar a partir de (3i) mediante reacción con un ácido tal como HCl, H2SO4, AcOH y similares. El compuesto de fórmula (3j) se puede convertir en una fórmula (3k) mediante reacción con R1-Hal en donde R1 se ha definido anteriormente y seguido de desprotección para proporcionar el compuesto (I).
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El compuesto de fórmula (4a) en donde todos los símbolos se han definido en el presente documento anteriormente, está disponible comercialmente o puede prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica (documentos WO 2009157938, US 20130324724). El compuesto de fórmula (4d) puede obtenerse de forma similar a la descrita anteriormente. El compuesto de fórmula (4e) se puede obtener a partir de (4d) mediante reacción con P4S10 y seguido de alquilación para obtener (4f). El compuesto de fórmula (4f) se puede convertir en una fórmula (4g) mediante reacción con aminoacetaldehído dimetil acetal en presencia de una base como Et3N, DIPEA y similares y seguido de reacción con ácido tal como HCl, H2SO4, AcOH y similares para obtener el compuesto de Fórmula I.
Donde quiera o sea necesario, en cualquiera de los procesos mencionados anteriormente, los grupos funcionales pueden transformarse en diferentes grupos funcionales, tal como una función de éster que se convierte en un ácido, amida, hidroximetilo, ceto, aldehído, así como un éster. Dichas conversiones pueden llevarse a cabo usando reactivos y condiciones bien documentadas en la literatura.
Donde quiera o sea necesario, en cualquiera de los procesos mencionados anteriormente, cualquiera de los compuestos de Fórmula I puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa o convertir una forma de sal en otra forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Ejemplo 2
Ejemplo A1: 5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
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Etapa 1: Síntesis de N-(6-ammo-2,4-dioxo-3-propiMH-pirimidm-5-M)-1-[[3-(trifluorometN)fenM]metM]pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de 1,1 (30 g, 163,04 mmol), 1,2 (44,0 g, 163,04 mmol) en metanol (1500 ml) se enfriaron a 0 °C y se añadió EDCI.HCl (37,5 g, 195,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y los volátiles orgánicos se evaporaron. A este residuo se le añadió agua (2000 ml) y el precipitado se filtró y se lavó con agua fría (500 ml), se lavó con n-hexano y se secó para obtener 1.3 como un sólido amarillo pálido. (60,0 g, 84 %). ESI-MS(m/z): 437,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 80,82 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,46-1,51 (m, 2H); 3,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 5,49 (s, 2H); 6,01 (s, 2H); 7,55-7,68 (m, 2H); 7,68-7,70 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 10,42 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 1-propil-8-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3,7-dihidropurina-2,6-diona
En una mezcla de 1.3 (60 g, 137,6 mmol) y DMF (600 ml), se añadió P2O5 (68,4 g, 481,6 mmol) en porciones y se calentó a 100 °C durante 30 minutos. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y la mezcla se enfrió a 20-25 °C. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (2,5 l) con agitación enérgica. El material sólido separado se filtró y se lavó con agua fría (500 ml), se lavó con n-hexano y se secó para obtener 1.4 como un sólido amarillo pálido (53 g, 93 %).
ESI-MS(m/z): 419,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,53-1,60 (m, 2H); 3,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 5,53 (s, 2H); 7,57-7,64 (m, 2H); 7,69-7,71 (m, 2H); 8,08 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,83 (s, 1H); 13,39 (s a, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 2-cloro-1-propil-8-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-7H-purin-6-ona
Una mezcla de 1.4 (35 g, 83,93 mmol), NH4CI (44,8 g, 83,7 mmol) y POCI3 (1000 ml) se calentó a 120-125 °C durante 72 horas. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, la mezcla se enfrió a 20-25 °C. Luego se concentró al vacío y se inactivó lentamente con agua fría y se separó el material sólido. Se filtró y se lavó con agua fría, se secó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 malla) y 0,5 a 4 % de metanol en cloroformo como eluyente para obtener 1.5 como un sólido amarillo pálido. (17 g, 47 %) ESI-EM (m/z): 437,1 (M 1); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 81,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,72-1,84 (m, 2H); 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 5,52 (s, 2H); 7,56-7,57 (m, 2H); 7,61-7,63 (m, 2H); 8,12 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
Etapa 4: Síntesis de 5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
A una solución de 1.5 (0,2 g, 0,46 mmol) en NMP (5 ml) se añadió DIPEA (0,30 ml, 1,83 mmol) y aminoacetaldehído dimetilacetal (0,20 ml, 1,83 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 3 días. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se disolvió en agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener un producto en bruto. Se purificó mediante cromatografía en columna combiflash utilizando metanol al 2-5 % en DCM como fase móvil para obtener el compuesto del título. A1 como un sólido blanco (0,075 g, 37 %).
MS(ESI)m/z:442,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,71-1,74 (m, 2H); 4,13-4,16 (m, 2H); 5,52 (s, 2H); 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 7,59-7,69 (m, 5H); 8,16 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 13,80 (s a, 1H).
Los siguientes ejemplos, como se muestra en la Tabla, se prepararon de acuerdo con una secuencia de
Figure imgf000025_0001
continuación
Figure imgf000026_0002
Ejemplo B1: N-isopropil-3-[3-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]prop-1-inil]benzamida
Figure imgf000026_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
A una solución de 1.5 (9,0 g, 20,64 mmol) en NMP (45 ml) se añadió DIPEA (3,4 ml, 20,64 mmol) y aminoacetaldehído dimetilacetal (8,9 ml, 82,56 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 6 horas, luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadió solución concentrada. HCl (27 ml) y se agitó a 130 °C durante 16 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se disolvió en agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener un producto en bruto. Al residuo que se añadió metanol frío, el sólido obtenido se filtró y se lavó con n-hexano y se secó para obtener A1 como un sólido blanco (6,0 g, 66 %).
MS(ESI)m/z: 442,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,71-1,74 (m, 2H); 4,13-4,16 (m, 2H); 5,52 (s, 2H); 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 7,59-7,69 (m, 5H); 8,16 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 13,80 (s a, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)feml]metil]pirazol-4-il]-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-4-ona
A una solución de A1 (5,0 g, 11,33 mmol) en DMF (50 ml) se añadió K2CO3 (7,8 g, 56,70 mmol) y 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (20 ml, 113,37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se disolvió en agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener un producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 30-35 % en hexano como fase móvil para obtener el compuesto del título. 2.1 como un sólido blanco (6,0 g, 93 %).
MS(ESI)m/z: 572,0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 -0,13 (s, 9H), 0,83-0,92 (m, 5H); 1,71-1,77 (m, 2H); 3,67­ 3,71 (m, 2H); 4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 5,58 (s, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,33-7,37 (m, 1H); 7,61-7,63 (m, 1H); 7,68-7,71 (m, 3H); 8,11 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 5-propil-2-(1H-pirazol-4-il)-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-4-ona
A una solución de 2.1 (1,6 g, 2,84 mmol) en THF (2 ml) se añadió ferc-butóxido de potasio (2,55 g, 22,76 mmol) y DMSO (2,3 g, 22,76 mmol). La mezcla se enfrió a °C y se burbujeó oxígeno durante 30 minutos. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (4 ml) a 0 °C, se extrajo con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener 2.2 como un sólido blanquecino (1,1 g, 94 %).
MS(ESI)m/z: 414,3; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 -0,087 (s, 9H), 0,86-0,93 (m, 5H); 1,72-1,78 (m, 2H); 3,70-3,74 (m, 2H); 4,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 13,52 (s a, 1H).
Etapa 4: Síntesis de N-isopropil-3-[3-[4-[4-oxo-5-propil-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purm-2-il]pirazol-1 -il] prop-1-inil]benzamida (2.4).
Síntesis de 3-yodo-N-isopropil-benzamida
Una mezcla de ácido 3-yodobenzoico (3,0 g, 12,09 mmol), isopropilamina (1,2 ml, 14,51 mmol) en DMF (30 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió EDCI.HCl (3,25 g, 16,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, el residuo se disolvió en agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener un producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna combiflash utilizando acetato de etilo al 10-15 % en hexano como fase móvil para obtener el compuesto del título 3-yodo-N-isopropil-benzamida como un sólido blanco (1,0 g, 28 %). MS(ESI)m/z: 289,9 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 81,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H); 4,05-4,10 (m, 1H); 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,83-7,88 (m, 2H); 8,18 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8,29-8,32 (m, 1H).
Síntesis de 3-(3-hidroxiprop-1-inil)-N-isopropil-benzamida
Una mezcla de alcohol propargílico (0,26 ml, 4,15 mmol), 3-yodo-N-isopropil-benzamida (1,0 g, 3,46 mmol), yoduro de cobre (0,02 g, 0,1 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,12 g, 0,17 mmol), 1,4-dioxano:trietilamina (1:1) (20 ml) se desgasificó durante 10 min y se agitó durante 2 horas a 60 °C. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, el residuo se concentró al vacío para obtener un producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna combiflash usando acetato de etilo al 15-20 % en hexano como fase móvil para obtener el compuesto del título 3-(3-hidroxiprop-1-inil)-N-isopropil-benzamida como un sólido blanco (0,5 g, 67 %). MS(ESI)m/z: 218.0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 81,00 (d, J = 6,4 Hz, 6H); 4,02-4,04 (m, 1H); 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 5,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 5,54-7,55 (m, 1H); 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,30-8,40 (m, 1H).
Síntesis de 3-(3-bromoprop-1-inil)-N-isopropil-benzamida
Una mezcla de 3-(3-hidroxiprop-1-inil)-N-isopropil-benzamida (0,5 g, 2,30 mmol) y DCM (10 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió tribromofosfina (0,11 ml, 1,15 mmol) lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, la mezcla de reacción se inactivó con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se lavó con solución de salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para obtener 3-(3-bromoprop-1-inil)-N-isopropil-benzamida como un sólido blanco (2.3) (0,55 g, 86 %).
MS(ESI)m/z: 279,9 y 282,9 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 81,27 (d, J = 6,4 Hz, 6H); 4,16 (s, 2H); 4,25-4,29 (m, 1H); 5,88 (s a, 1H); 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,53-7,55 (m, 1H); 7,74-7,78 (m, 2H).
Síntesis de N-isopropil-3-[3-[4-[4-oxo-5-propil-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-2-il]pirazol-1-il] prop-1-inil] benzamida (2.4)
A una solución 2.2 (0,1 g, 0,24 mmol) en acetona (10 ml) se añadió carbonato de potasio (0,05 g, 0,36 mmol) y 2.3 (0,081 g, 0,29 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 días. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite, se lavó con acetona (15 ml) y se concentró al vacío para obtener un producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna combiflash usando metanol al 2-5 % en DCM como fase móvil para dar el compuesto del título. 2.4 como un sólido blanco (0,14 g, 95 %).
MS(ESI)m/z: 613,0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 -0,099 (s, 9H), 0,83-0,95 (m, 5H); 1,12-1,16 (m, 6H); 1,72-1,78 (m, 2H); 3,72 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 4,05-4,10 (m, 1H); 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 5,49 (s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,46-7,50 (m, 1H); 7,60-7,62 (m, 1H); 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,76-7,89 (m, 1H); 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,58 (s, 1H).
Etapa 5: Síntesis de N-isopropil-3-[3-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]prop-1-inil]benzamida
Una solución de 2.4 (0,14 g, 0,23 mmol) en etanol, HCl 2 N (10 ml) se calentó a 80 °C durante 8 horas. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para obtener un producto bruto. El residuo se alcalinizó con una solución NaHCO3 hasta PH (7-8), luego el sólido obtenido se filtró, se lavó con n-hexano, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna combiflash usando 2-5 % de metanol en DCM como fase móvil para dar el compuesto del título B1 como un sólido blanco (0,060 g, 54 %).
MS(ESI)m/z: 483,3 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H); (1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,72­ 1,78 (m, 2H); 4,05-4,11 (m, 1H); 4,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,47-7,52 (m, 1H); 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,97 (s a, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 13,95 (s a, 1H).
Los siguientes ejemplos, como se muestra en la Tabla, se prepararon de acuerdo con una secuencia de procedimientos similar a la utilizada para la síntesis de Ejemplo B1
Figure imgf000028_0001
continuación
Figure imgf000029_0001
continuación
Figure imgf000030_0001
continuación
Figure imgf000031_0002
Ejemplo C1: 2-[1-[[5-oxo-1-[2-(trifluorometil)-4-piridil]pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Figure imgf000031_0001
Etapa 1: 2-[1-[[5-oxo-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidm-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-4-ona (3.2)
Síntesis de ácido 5-oxo-1-[2-(trifluorometil)-4-piridil]pirrolidin-3-carboxílico
Una mezcla de 2-(trifluorometil)piridin-5-amina (1,12 g, 6,92 mmol) y ácido itacónico (1,0 g, 7,69 mmol) se calentó a 130-135 °C durante 10 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, el sólido se filtró, se secó para obtener ácido 5-oxo-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanquecino (0,49 g, 23 %).
MS(ESI)m/z: 275,1 (M 1); RMN 1H: No registrado
Síntesis de 5-oxo-1-[2-(trifluorometil)-4-piridil]pirrolidin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de ácido 5-oxo-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-3-carboxílico (0,4 g, 2.42 mmol), ácido sulfúrico (0,5 ml) y etanol (20 ml) se calentó a 80-85 °C durante 10 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles orgánicos se evaporaron al vacío para obtener un producto bruto. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para obtener 5-oxo-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (0,43 g, 98 %).
MS(ESI)m/z: 303,1 (M 1); RMN 1H: No registrado
Síntesis de 4-(hidroximetil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-2-ona
Se enfrió una mezcla de 5-oxo-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-3-carboxilato de etilo (0,41 g, 1,37 mmol) y metanol (20 ml) a 10-15 °C y borohidruro de sodio (0,10 g, 2,74 mmol) se añadió en porciones durante un período de 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y se concentró al vacío para obtener un producto bruto. Al residuo se añadió agua (20 ml) y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para producir el crudo que se purificó mediante cromatografía en columna combiflash utilizando acetato de etilo al 40-50 % en hexano como fase móvil para obtener 4-(hidroximetil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-2-ona como aceite incoloro (0,31 g, 88 %).
MS(ESI)m/z: 261,0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 82,31-2,37 (m, 1H); 2,47-2,68 (m, 1H); 3,14-3,17 (m, 1H); 3,41-3,45 (m, 2H); 3,69-3,73 (m, 1H); 3,98-4,01 (m, 1H); 4,85-4,87 (m, 1H); 8,55 (s a, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
Síntesis de [5-oxo-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-3-il]metil metanosulfonato (3.1)
Una mezcla de 4-(hidroximetil)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-2-ona (0,25 g, 0,96 mmol), diclorometano (7 ml) y trietilamina (0,27 ml, 1,92 mmol) se enfrió a 0 °C. A esta solución se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,089 ml, 1,15 mmol) durante un período de 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, se añadió una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo mediante DCM (2x20 ml)., La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para obtener metanosulfonato de [5-oxo-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-3-il]metilo como aceite amarillo (0,30 g, 92 %).
MS(ESI)m/z:(M+1)339,1; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 82,43-2,47 (m, 1H); 2,74-2,82 (m, 1H); 2,93-2,96 (m, 1H); 3,32 (s, 3H); 3,74-3,78 (m, 1H); 4,07-4,12 (m, 1H), 4,28-4,34 (m, 2H); 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,6-8,39 (m, 1H); 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
Síntesis de 2-[1-[[5-oxo-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-4-ona
A una solución 2.2 (0,25 g, 0,605 mmol) en DMF (7 ml) se añadió carbonato de cesio (0,394 g, 1,21 mmol), 3.1 (0,244 g, 0,726 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua, el sólido obtenido se filtró, se lavó con agua fría, luego se lavó con n-hexano, se secó para producir el compuesto del título 3.2 como sólido blanquecino (0,1 g, 25 %).
MS(ESI)m/z: 656,0 (M 1); RMN 1H: No registrado
Etapa 2: Síntesis de 2-[1-[[5-oxo-1-[2-(trifluorometil)-4-piridil]pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Una solución de 3.2 (0,1 g, 0,15 mmol) en DCM (9 ml) se añadió TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y luego se concentró al vacío para obtener un producto bruto. El residuo se alcalinizó con una solución de NaHCO3 acuoso hasta un PH (7-8), luego el sólido obtenido se filtró, se lavó con n-hexano, se secó y se purificó mediante el método de purificación LCMS para obtener el compuesto del título C1 como un sólido blanco (0,070 g, 87 %).
MS(ESI)m/z: 526,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,71-1,78 (m, 2H); 2,51-2,53 (m, 1H); 2,72-2,79 (m, 1H); 3,08-3,09 (m, 1H); 3,77-3,82 (m, 1H); 4,04-4,08 (m, 1H); 4,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,27-8,30 (m, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 13,9 (s a, 1H)
Los siguientes ejemplos, como se muestra en la Tabla, se prepararon de acuerdo con una secuencia de procedimientos similar a la utilizada para la síntesis de Ejemplo C1
Figure imgf000033_0002
Ejemplo D1: 2-[1-[2-(1-piperidil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-[1-(2-bromoetil)pirazol-4-il]-5-propil-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-4-ona
El compuesto del título 4.1 se obtuvo como un sólido blanquecino (0,35 g, 69 %) de manera similar a la de ejemplo B1 etapa 4 usando el compuesto 2.2 (0,4 g, 0,97 mmol), carbonato de potasio (0,4 g, 2,90 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,33 ml, 3,87 mmol).
MS(ESI)m/z: 519,9, 522,9 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 -0,086 (s, 9H); 0,86-0,92 (m, 5H); 1,72-1,76 (m, 2H); 3,70 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 5,92 (s, 2H); 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,48 (s, 1H)
Etapa 2: Síntesis de 2-[1-[2-(l-piperidil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-4-ona
A una solución 4.1 (0,15 g, 0,29 mmol) en DMF (5 ml), se añadió DIPEA (0,14 ml, 0,86 mmol) y piperidina (0,085 ml, 0,86 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener un producto bruto. El residuo se purificó mediante el método de purificación LCMs para obtener el compuesto del título 4.2 como un sólido blanco. (0,05 g, 33 %).
MS(ESI)m/z: 525,4 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 -0,088 (s, 9H); 0,86-0,93 (m, 9H); 1,23-1,28 (m, 4H); 1,74-1,82 (m, 4H); 2,49-2,50 (m, 2H); 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,17-4,24 (m, 4H); 5,94 (s, 2H); 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,41 (s, 1H)
Etapa 3: Síntesis de 2-[1-[2-(1-piperidil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
El compuesto del título D1 se obtuvo como un sólido blanquecino (0,02 g., 54 %) de manera similar a la de la etapa 5 del Ejemplo B lUsando el compuesto 4.2 (0,05 g, 0,095 mmol) y etanol:HCl 2 N (10 ml)
MS(ESI)m/z: 395,3 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 60,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,63-1,72 (m, 3H); 1,74-1,1,84 (m, 4H); 2,93-2,96 (m, 3H); 3,45-3,48 (m, 2H); 3,60 (c, J = 6,0 Hz, 2H); 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 13,95 (s a, 1H)
Ejemplo E1: 2-[1-[[3-(hidroximetil)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: 3-[[4-[4-oxo-5-propil-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-2-il]pirazol-1-il]metil]benzoato de metilo
El compuesto del título 5.1 se obtuvo como un sólido blanquecino (0,4 g, 98 %) de manera similar a la de la etapa 4 del ejemplo B1 usando el compuesto 2.2 (0,3 g, 0,72 mmol), carbonato de potasio (0,15 g, 1,09 mmol) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (0,18 g, 0,799 mmol).
MS(ESI)m/z: 562,0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 -0,117 (s, 9H); 0,84-0,93 (m, 5H); 1,72-1,78 (m, 2H); 3,69 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 5,56 (s, 2H); 5,93 (s, 2H); 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,54 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,92 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 16 Hz, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,59 (s, 1H).
Etapa 2: 3-[[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzoato de metilo
El compuesto del título 5.2 se obtuvo como un sólido blanquecino (0,3 g, 98 %) de manera similar a la de la etapa 5 del Ejemplo B1 usando el compuesto 5.1 (0,4 g, 0,71 mmol) y etanol:HCl 2 N (24 ml)
MS(ESI)m/z: 432,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 60,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,72-1,77 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,15-4,19 (m, 2H); 5,52 (s, 2H); 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,53-7,56 (m, 1H); 7,59-7,61 (m, 1H); 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,90-7,93 (m, 2H); 8,17 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 13,86 (s, 1H).
Etapa 3: 2-[1-[[3-(hidroximetil)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
A una solución de 5.2 (0,05 g, 0,116 mmol) en DCM (10 ml) se añadió DIBAL (0,32 ml, 0,58 mmol, solución al 25 % en tolueno) a -50 °C y la mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego la mezcla de reacción se inactivó con una solución de cloruro de amonio y se extrajo con MeOH al 5 % en DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener un producto en bruto. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para obtener el compuesto del título. E1 como un sólido blanquecino (0,010 g, 21 %).
MS(ESI)m/z: 404,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 60,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,72-1,78 (m, 2H); 4,17 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 5,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 5,40 (s, 2H); 7,16-7,20 (m, 2H); 7,24-7,34 (m, 3H); 7,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 13,93 (s a, 1H).
Ejemplo F1: 2-[1-[[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Figure imgf000035_0001
A una solución de 5.2 (0,05 g, 0,115 mmol) en THF (10 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (0,57 ml, 0,57 mmol, solución 1 M en THF) a -50 °C y la mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego la mezcla de reacción se inactivó con una solución de cloruro de amonio y se extrajo con MeOH al 5 % en DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener un producto en bruto. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para obtener el compuesto del título. F1 como un sólido blanquecino (0,01 g, 20 %).
MS(ESI)m/z: 432,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 80,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,40 (s, 6H); 1,71-1,77 (m, 2H); 4,17 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 5,02 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 13,86 (s a, 1H).
Ejemplo G1: ácido 3-[[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzoico
Figure imgf000035_0002
A una solución de B7 (0,07 g, 0,175 mmol) en metanol:agua (3:1, 10 ml) se añadió NaOH (0,021 g, 0,527 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se acidificó con HCl 2 N a pH (3-4) y el sólido obtenido se filtró, se lavó con n-hexano y se secó para obtener el compuesto del título. G1 como un sólido blanquecino (0,02 g, 27 %).
MS(ESI)m/z: 418,0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,72-1,77 (m, 2H); 4,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 5,47 (s, 2H); 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,39 (s a, 1H); 7,45-7,47 (m, 2H); 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,81-7,84 (m, 1H); 7,99 (s a, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 13,92 (s a, 1H)
Ejemplo H1: ácido 2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acético
Figure imgf000035_0003
Etapa 1: 2-[4-[4-oxo-5-propil-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-2-il]pirazol-1-il]acetato de metilo El compuesto del título 6.1 se obtuvo como un sólido blanquecino (0,2 g, 83 %) de manera similar a la de la etapa 4 del ejemplo B1 usando el compuesto 2.2 (0,2 g, 0,484 mmol), carbonato de potasio (0,14 g, 1,06 mmol) y bromoacetato de metilo (0,06 g, 0,58 mmol).
MS(ESI)m/z: 486,0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 -0,11 (s, 9H); 0,96-1,01 (m, 5H); 1,81-1,86 (m, 2H); 3,78­ 3,82 (m, 5H); 4,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 5,33 (s, 2H); 6,01 (s, 2H); 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,54 (s, 1H)
Etapa 2: 2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acetato de metilo
El compuesto del título 6.2 se obtuvo como un sólido blanquecino (0,13 g, 88 %) de manera similar a la de la etapa 5 del Ejemplo B1 usando el compuesto 6.1 (0,2 g, 0,4 mmol) y etanol:HCl 2 N (12 ml)
MS(ESI)m/z: 356,0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): No registrado
Etapa 3: ácido 2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acético
A una solución de 6.2 (0,2 g, 0,54 mmol) en etanol:agua (2:1, 10 ml) se añadió NaOH (0,065 g, 1,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se acidificó con HCl 2 N a pH 3 y el sólido obtenido se filtró, se lavó con n-hexano y se secó para obtener el compuesto del título H1 como un sólido blanquecino (0,17 g, 92 %).
MS(ESI)m/z: 342,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,75 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 4,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 5,08 (s, 2H); 7,18 (s a, 1H); 7,77 (s a, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 13,22 (s a, 1H); 13,93 (s a, 1H) Ejemplo I1: 2-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título I1 se obtuvo como un sólido blanquecino (0,01 g, 21 %) de manera similar a la de la del Ejemplo F1Usando el compuesto 6.2 (0,05 g, 0,14 mmol), THF (10 ml) y bromuro de metilmagnesio (0,57 ml, 0,57 mmol, solución 1 M en THF) MS(ESI)m/z: 356,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,09 (s, 6H); 1,72-1,78 (m, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,19 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 4,78 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 13,86 (s a, 1H).
Ejemplo J1: 2-[1-(2,3-dihidroxipropil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Figure imgf000036_0002
Etapa 1: 2-(1-alilpirazol-4-il)-5-propil-3-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-b]purin-4-ona
El compuesto del título 7.1 se obtuvo como un sólido blanquecino (0,15 g, 91 %) de manera similar a la de la etapa 4 del ejemplo B1 usando el compuesto 2.2 (0,15 g, 0,36 mmol), carbonato de potasio (0,12 g, 0,90 mmol) y bromuro de alilo (0,044 g, 0,36 mmol).
MS(ESI)m/z: 454,0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 -0,11 (s, 9H); 0,92-1,01 (m, 5H); 1,79-1,86 (m, 2H); 3,80 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 4,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 4,98 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 5,27-5,36 (m, 2H); 6,02 (s, 2H); 6,11-6,19 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
Etapa 2: 2-(1-alilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
El compuesto del título 7.2 se obtuvo como un sólido blanquecino (0,088 g, 83 %) de manera similar a la de la etapa 5 del Ejemplo B1 usando el compuesto 7.1 (0,15 g, 0,33 mmol).
MS(ESI)m/z: 324,0 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,72-1,75 (m, 2H); 4,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 5,18-5,27 (m, 2H); 6,01-6,09 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 14,12 (s a, 1H).
Etapa 3: 2-[1-(2,3-dihidroxipropil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
A la mezcla suspendida de 7.2 (0,088 g, 0,27 mmol) en acetona-agua (1:1, 10 ml) se añadió tetraóxido de osmio (0,005 g, 0,019 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (0,047 g, 0,40 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC. El sólido obtenido se filtró y purificó utilizando el método de TLC preparativa para obtener el compuesto del título J1 como un sólido blanquecino (0,018 g, 33 %).
MS(ESI)m/z: 358,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,73-1,79 (m, 2H); 3,32-3,40 (m, 2H); 3,80-3,82 (m, 1H); 4,04-4,09 (m, 1H); 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,28-4,32 (m, 1H); 4,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 5,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 13,86 (s, 1H)
Ejemplo Kl: 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: 2-cloro-8-(3,4-dimetoxifenil)-1-propil-7H-purin-6-ona
Una mezcla de 1.1 (1,0 g, 5,43 mmol), 10.1 (0,99 g, 5,43 mmol) y POCh (10 ml) se calentaron a 120-125 °C durante 72 horas. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, la mezcla se enfrió a 20-25 °C, luego se concentró al vacío y al residuo se añadió lentamente agua fría y el material sólido se separó. Se filtró y se lavó con agua fría, se secó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 malla) y 0,5 a 4 % de metanol en DCM como eluyente para obtener 10.2 como un sólido amarillo pálido. (1,1 g, 58 %)
ESI-MS(m/z): 349,2 (M 1); RMN 1H No registrado
Etapa 2: 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0,11 g, 20 %) de manera similar a la de la etapa 4 del Ejemplo A1 usando el compuesto 8.2 (0,2 g, 0,575 mmol), NMP (5 ml), DIPEA (0,38 ml, 2,30 mmol) y aminoacetaldehído dimetil acetal (0,25 ml, 2,29 mmol).
MS(ESI)m/z: 354,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,73-1,75 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,72-7,78 (m, 3H); 13,96 (s a, 1H.
Los siguientes ejemplos, como se muestra en la Tabla, se prepararon de acuerdo con una secuencia de procedimientos similar a la utilizada para la síntesis de Ejemplo K1
Figure imgf000038_0002
Ejemplo L1: N-isopropil-2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acetamida
Figure imgf000038_0001
A una solución H1 (0,05 g, 0,14 mmol) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (0,071 ml, 0,42 mmol), isopropilamina (0,013 ml, 0,15 mmol), EDCI.HCl (0,04 g, 0,21 mmol) e hidroxibenzotriazol (0,028 g, 0,21 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y se añadió agua (20 ml). El material sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua fría y se secó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna combiflash para obtener el compuesto del título O1 como un sólido blanquecino. (0,015 g, 27 %).
MS(ESI)m/z: 383,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 80,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,72­ 1,78 (m, 2H); 3,84-3,86 (m, 1H); 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 4,84 (s, 2H); 7,17 (s a, 1H); 7,70 (s a, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 8,39 (s, 1H); 13,50 (s a, 1H)
Los siguientes ejemplos, como se muestra en la Tabla, se prepararon de acuerdo con una secuencia de procedimientos similar a la utilizada para la síntesis de Ejemplo L1
Figure imgf000039_0002
Ejemplo: 4-propN-2-[1-[[3-(trifluorometN)fenM]metM]pirazol-4-M]-1H-imidazo[2,1-f]purm-5-ona
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: 2,6-didoro-8-[1-[[3-(trifluorometN)fenM]metM]pirazol-4-M]-7H-purma
Una mezcla de 1 (3,94 g, 27,80 mmol), 2 (5 g, 18,52 mmol) y POCh (50 ml) se calentaron a 120-125 °C durante 72 horas. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, la mezcla se enfrió a 20-25 °C, luego se concentró al vacío y al residuo se añadió lentamente agua fría y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener un producto en bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna combiflash utilizando acetato de etilo al 30-35 % en hexano como eluyente para obtener 3 como un sólido amarillo pálido. (3,5 g, 46 %) ESI-EM (m/z): 412,9 (M 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5,54 (s, 2H); 7,45-7,54 (m, 3H); 7,60-7,62 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,21 (s, 1H).
Etapa 2: 2-doro-N-(2,2-dimetoxietM)-8-[1-[[3-(trifluorometN)feml]metN]pirazol-4-N]-7H-purm-6-amma
A una solución de 3 (0,5 g, 1,21 mmol) en NMP (10 ml) se añadió DIPEA (0,20 ml, 1,21 mmol) y aminoacetaldehído dimetilacetal (0,16 ml, 1,45 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 1 hora. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (25 ml) con agitación enérgica. El material sólido separado se filtró y se lavó con agua fría (20 ml), seguido de nhexano y se secó para obtener 4 como un sólido blanquecino (0,4 g, 68 %).
MS(ESI)m/z:481,9 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 83,30 (s, 6H); 3,53 (s a, 2H); 4,62 (s a, 1H); 5,56 (s, 2H); 7,58-7,70 (m, 4H); 8,06 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 13,30 (s a, 1H).
Etapa 3: -2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-1,4 dihidroimidazo[2,1-f]purin-5-ona (5)
Una mezcla de 4 (0,1 g, 0,20 mmol) en H2SO4 conc. (0,033 ml, 0,60 mmol) se agitó a 70 °C durante 16 horas. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (25 ml) con agitación enérgica. El material sólido separado se filtró y se lavó con agua fría (20 ml), seguido de n-hexano y se secó para obtener 5 como sólido blanco (0,05 g, 60 %)
MS(ESI)m/z:400,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 85,53 (s, 2H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,59-7,64 (m, 2H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 12,40 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).
Etapa 4: 2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-1-(2-trimetilsililetoximetil)-4H-imidazo[2,1-f]purin-5-ona (6)
A una solución de 5 (1,5 g, 3,75 mmol) en DMF (15 ml) se añadió K2CO3 (1,55 g, 11,27 mmol) y 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (4 ml, 22,55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se disolvió en agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener un producto bruto (1,5 g).
MS(ESI)m/z:530,2 (M 1); RMN 1H: No registrado
Etapa 5: 4-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[2,1-f]purin-5-ona (7)
A una solución 6 (1,5 g, 0,605 mmol) en DMF (15 ml) se añadió carbonato de potasio (0,39 g, 3,83 mmol) y yoduro de n-propilo (0,28 g, 2,83 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se disolvió en agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener un producto en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 30-35 % en hexano como fase móvil para obtener el compuesto del título 7 (0,5 g).
MS(ESI)m/z: 572,0 (M 1); RMN 1H: No registrado
Etapa 6: 4-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-1H-imidazo[2,1-f]purin-5-ona (8)
Una solución de 7 (0,5 g, 0,87 mmol) en etanol:HCl 2 N (30 ml) se calentó a 80 °C durante 16 horas. La terminación de la reacción se confirmó mediante TLC, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para obtener un producto bruto. El residuo se alcalinizó con una solución de NaHCO3 hasta un PH (7-8), luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener un producto en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al 2-4 % en DCM como fase móvil para dar el compuesto del título 8 como un sólido blanquecino (0,012 g, 8 %). MS(ESI)m/z: 442,2 (M 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,81 (c, J = 6,8 Hz, 2H); 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 5,53 (s, 2H); 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,60-7,70 (m, 4H); 7,76 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 13,80 (s a, 1H).
Los siguientes compuestos también se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas 1-5 o de la misma manera que en los ejemplos mencionados anteriormente
2-[1-(2-furilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (III),
5-propil-2-[1-(2-tienilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (IV),
2-[1-(oxazol-2-ilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (V),
2-[1-(isoxazol-5-ilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (VI),
2-[1-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (VII),
2-[1-[(3,5-difluorofenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (VIII),
5-propil-2-[1-(4-piridilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (IX),
5-propil-2-[1-(3-piridilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (X),
5-propil-2-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XI),
5-propil-2-[1-(pirimidin-5-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XII),
5-propil-2-[1-(piridazin-4-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIII),
2-[1-[(1-oxoisoindolin-5-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIV),
2-[l-[(2-metil-1-oxo-isoindolin-5-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XV),
2-[l-[(l-oxo-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-6-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XVI),
2-[1-[(2-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-6-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (xVlI),
5-propil-2-[1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XVIII),
2-[1-(2-naftilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIX),
2-[l-[[3-(azetidin-3-il)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XX),
2-[l-[[3-(2-metoxietoxi)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXI),
2-[l-[[4-(2-metoxietoxi)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXII),
5-propil-2-[1-[3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-inil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXIII),
2-[1-[3 -(3 -fluorofenil)prop-2-inil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXIV),
2-[1-[3-(4-fluorofenil)prop-2-inil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (Xx V),
5-propil-2-[1-[3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-inil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXVI),
2-[1-[[1-(3-fluorofenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXVII),
2-[1-[[1-(m-tolil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXVIII),
2-[1-[(3-cloro-5-fluoro-fenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXIX),
2-[[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (XXX),
2-[1-[(2-fluorofenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x Xx I),
4- [[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (XXXII),
2-[1-[[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXIII),
2-[1-[1-(3-fluorofenil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x Xx IV),
2-[1-[(4-isopropilfenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXV),
5- propil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (Xx Xv I),
2-[1-(2-aminoetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXVII),
5-propil-2-(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXVIII),
2-(1-ciclopentilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXIX),
7- metil-5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XL),
8- metil-5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLI),
7-metil-5-propil-2-(1-propilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLII),
2-(1-etilpirazol-4-il)-7-metil-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLIII),
7-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIV),
5-propil-2-(1-propilpirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLV),
5-propil-7-(trifluorometil)-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLVI), 2-[1-(m-tolilmetil)pirazol-4-il]-4-propil-1H-imidazo[2,1-f]purin-5-ona (XLVII),
2- [1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il]-4-propil-1H-imidazo[2,1-f]purin-5-ona (XLVIII),
3- [[4-(5-oxo-4-propiMH-imidazo[2,1-f]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (XLIX),
3-[[4-(4-etil-5-oxo-1H-imidazo[2,1-f]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (L),
3-[1-metil-1-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]etil]benzonitrilo (LI),
5-propil-2-[3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]isoxazol-5-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (LII).
Los compuestos de la divulgación pueden prepararse por diversos métodos, incluida la química sintética estándar. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. En los esquemas se establecen métodos de síntesis generales ilustrativos y pueden adaptarse fácilmente para preparar otros compuestos de la divulgación.
Ejemplo 4
Ensayo biológico
Unión de radioligandos para el receptor de adenosina A2A
El ADNc del receptor de adenosina A2A humano se transfectó de forma estable en células HEK-293. Las células HEK-A2B se recogieron mediante tripsinización con tripsina-EDTA al 0,25 % (Sigma) y se lavaron en PBS 1X a 1500 rpm durante 5 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron dos veces en tampón de lavado que contenía NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, Tris 50 mM (pH-7,4) a 1500 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente y se incubaron durante 10 minutos a 4 °C en tampón de ultrasonidos que contenía EDTA 1 mM, 5 mM (Tris a pH 7,4). Las células se sometieron a ultrasonidos en hielo durante 6 minutos con seis pulsos intermitentes de 9 segundos cada uno y se centrifugaron a 1000Xg durante 10 minutos a 4 °C. Se descartó el precipitado y se centrifugó el sobrenadante a 49.000Xg durante 45 minutos a 4 °C. El sedimento de proteína se resuspendió en tampón que contenía EDTA 1 mM, Tris 5 mM (pH-7,4) suplementado con 1 unidad/ml de adenosina desaminasa (ADA) e incubado durante 30 minutos a temperatura ambiente. El lisado se lavó dos veces con tampón que contenía EDTA 1 mM, Tris 5 mM (pH-7,4) a 49 000 xg durante 45 minutos a 4 °C y el sedimento de proteína se resuspendió en Tris 50 mM, a pH-7,4 suplementado con 1 Unidad/ml de ADA y sacarosa al 10 %. Las alícuotas congeladas se almacenaron a -80 °C.
Los Ensayos de competición se iniciaron mezclando [3H]-ZM-241385 2 nM con diversas concentraciones de compuestos de ensayo y 5 |jg de proteína de membrana en tampón de reacción (Tris 50 mM a pH 7,4, EDTA 1 mM) suplementado con 1 unidad/ml de ADA. Las reacciones de ensayo se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente y se detuvieron por filtración utilizando un cosechador de placas de 96 pocillos (Molecular Devices) y se lavaron cuatro veces con Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4). La unión no específica se determinó en presencia de NECA 200 |jM. La unión de radioligandos se leyó en un contador de centelleo líquido (Perkin Elmer) y las afinidades de los compuestos (es decir, los valores de Ki) se calcularon utilizando el software GraphPad.
Los compuestos probados tenían actividad micromolar a nanomolar.
Unión de radioligandos para el receptor de adenosina A2B
El ADNc del receptor de adenosina A2B humano se transfectó de forma estable en células HEK-293. Las células HEK-A2B se recogieron mediante tripsinización con tripsina-EDTA al 0,25 % (Sigma) y se lavaron en PBS 1X a 1500 rpm durante 5 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron dos veces en tampón de lavado que contenía NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, Tris 50 mM (pH-7,4) a 1500 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente y se incubaron durante 10 minutos a 4 °C en tampón de ultrasonidos que contenía EDTA 1 mM, Tris 5 mM (pH 7,4). Las células se sometieron a ultrasonidos en hielo durante 6 minutos con seis pulsos intermitentes de 9 segundos cada uno y se centrifugaron a 1000Xg durante 10 minutos a 4 °C. Se descartó el precipitado y se centrifugó el sobrenadante a 49.000Xg durante 45 minutos a 4 °C. El sedimento de proteína se resuspendió en tampón que contenía EDTA 1 mM, Tris 5 mM (pH 7,4), 1 Unidad/ml de adenosina desaminasa (ADA) e incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente. El lisado se lavó dos veces con tampón que contenía EDTA 1 mM, Tris 5 mM (pH-7,4) a 49000 xg durante 45 minutos a 4 °C y el sedimento de proteína se resuspendió en Tris 50 mM, a pH-7,4 suplementado con 1 Unidad/ml de ADA y sacarosa al 10 %. Las alícuotas congeladas se almacenaron a -80 °C.
Los Ensayos de competición se iniciaron mezclando [3H]-MRS-1754 1,6 nM con diversas concentraciones de compuestos de ensayo y 10 jg de proteína de membrana en tampón de reacción (Tris 50 mM a pH 6,5 mm, MgCh 5 mM, EDTA 1 mM) suplementado con 1 unidad/ml de adenosina desaminasa. Las reacciones de ensayo se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente y se detuvieron por filtración utilizando un cosechador de placas de 96 pocillos (Molecular Devices) y se lavaron cuatro veces con Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4). La unión no específica se determinó en presencia de NECA 200 jM . La unión de radioligandos se leyó en un contador de centelleo líquido (Perkin Elmer) y las afinidades de los compuestos (es decir, los valores de Ki) se calcularon utilizando el software GraphPad.
Los compuestos probados tenían actividad micromolar a nanomolar.
Ensayo de AMPc para el receptor de adenosina.
La actividad funcional de los compuestos de prueba en los receptores de adenosina A2A y A2B y la selectividad sobre la adenosina A1 se determinó utilizando un ensayo de AMPc basado en HTRF (Cisbio). Brevemente, los cultivos sembrados durante la noche (HEK-A1, HEK-A2A, HEK-A2B) se trataron con 1 U/ml de ADA durante 90 minutos a 37 °C y 5 % de CO2. Las suspensiones celulares se trataron con concentraciones crecientes de compuestos de prueba durante 15 minutos, seguido de un tratamiento con agonistas durante 15 minutos (CPA 1 nM para HEK-A1 y NECA 70 nM para HEK-A2B) o 30 minutos (CGS-21680 10 nM para HEK-A2A) a temperatura ambiente con mezcla continua en DMEM incompleto suplementado con 1 U/ml de ADA. Se incluyó rolipram (20 jM ) en el ensayo para los receptores de adenosina A1 y A2A. Para la actividad funcional de HEK-A1, las suspensiones celulares se trataron adicionalmente con forskolina durante 30 minutos a temperatura ambiente con mezcla constante. Los niveles de AMPc se cuantificaron usando un Flex Station III (Molecular Devices) a un máximo de excitación de 313 nm y un máximo de emisión de 620 nm y 665 nm. Los datos se analizaron utilizando GraphPad Prism para generar una CI50 y Ki. Los datos de actividad biológica se proporcionan en la siguiente tabla. <10 nM se representan como +++, 10-30 nM como ++, 30­ 100 nM + y el valor de Ki > 100 nM como .
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
Aunque la materia objeto se ha descrito con considerable detalle con referencia a ciertas realizaciones preferidas de la misma, son posibles otras realizaciones. Como tal, el alcance de las reivindicaciones adjuntas no debe limitarse a la descripción de la realización preferida contenida en ella.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sus sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables y sus formas ópticamente activas,
D-A-B-Z (I) Fórmula I
en la que
D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre
Figure imgf000044_0001
en las que R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi, -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
X e Y se seleccionan independientemente entre CR' o N, en donde R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo y haloalquilo;
A se selecciona entre un arileno o un heteroarileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre un enlace, un grupo alquileno (C1-C6), un grupo alquenileno (C2-C6) o un grupo alquinileno (C2-C6), en donde de 1 a 4 grupos metileno se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados independientemente entre O, -S(O)p-, -N(Rb)- o -C(O)-; en donde alquileno, alquenileno y alquinileno no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd;
Z se selecciona entre hidrógeno, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde heterociclilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb o -S(O)pRd; en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
Ra se selecciona entre hidrógeno o alquilo;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, carboxialquilo, carbonilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Rd se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
p es 0, 1 o 2.
2. El compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre
Figure imgf000045_0001
en las que R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, -SO3H, arilo, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidróxido, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
X e Y se seleccionan independientemente entre CR' o N, en donde R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo;
A se selecciona entre un arileno o un heteroarileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre un enlace, un grupo alquileno (C1-C6) o un grupo alquinileno, en donde de 1 a 3 grupos metileno se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados independientemente entre O, -S(O)p- o -C(O)-; en donde el alquileno y el alquinileno no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloxi, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc o -S(O)pRd; Z se selecciona entre hidrógeno, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde heterociclilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, ciano, halógeno,
hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb o -S(O)pRd; en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido;
Ra se selecciona entre hidrógeno o alquilo;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, carboxialquilo, carbonilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Rd se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
p es 0, 1 o 2.
3. El compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre
Figure imgf000045_0002
en las que R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo,
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, -SO3H, arilo, cicloalquiloxi, heteroarilo, aminocarbonilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd; en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidróxido, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
X e Y se seleccionan independientemente entre CR' o N, en donde R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo;
A se selecciona entre un arileno o un heteroarileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre un enlace, un grupo alquileno (C-i-Ca) o un grupo alquinileno (C2-Ca), en donde de 1 a 3 grupos metileno se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados independientemente entre O, -S(O)p- o -C(O)-; en donde el alquileno y el alquinileno no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloxi, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc o -S(O)pRd;
Z se selecciona entre hidrógeno, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde heterociclilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb o -S(O)pRd; en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido;
Ra se selecciona entre hidrógeno o alquilo;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterociclilalquilo;
Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Rd se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
p es 1 o 2.
4. El compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
D representa un sistema de anillo tricíclico seleccionado entre
Figure imgf000046_0001
en las que R1 se selecciona entre alquilo;
R2 se selecciona entre hidrógeno o alquilo, en donde el alquilo, no está sustituido o está sustituido independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heteroarilo, aminocarbonilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidróxido, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)pRd;
X e Y se seleccionan independientemente entre CR' o N, en donde R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo;
A se selecciona entre un arileno o un heteroarileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre un enlace, un grupo alquileno (C-i-Ca) o un grupo alquinileno (C2-Ca), en donde de 1 a 3 grupos metileno se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados independientemente entre O, -S(O)p- o -C(O)-; en donde el alquileno y el alquinileno no están sustituidos o están sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloxi, azido, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, alquilcarboxi, carboxialquilo, carboxialquiloxi, alquilcarboxialquiloxi -SO3H, arilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, nitro, S(O)2NRcRc o -S(O)pRd;
Z se selecciona entre hidrógeno, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos independientemente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, cicloalquilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ceto, tiocarbonilo, carboxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb o -S(O)pRd;
en donde cada sustituyente está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino sustituido;
Ra se selecciona entre hidrógeno o alquilo;
Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterociclilalquilo;
Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Rd se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
p es 0, 1 o 2.
5. El compuesto de Fórmula de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en:
5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A1),
2-(1-bencilpirazol-4-il)-5-propil-3H-iiTiidazo[2,1-b]purin-4-ona (a 2),
5-metil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A3),
5-propil-2-[1-[2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (a 4),
2-[1-[2-(3-fluorofenil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A5),
2-(1-metilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A6),
2- [1-(1,1-dimetilpropil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (A7),
N-isopropil-3-[3-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]prop-1-inil]benzamida (B1),
3- [3-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]prop-1-inil]benzoato de etilo (B2),
5-propil-2-[1-[3-[3-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-inil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B3),
4- metil-3-[3-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]prop-1-inil]benzoato de etilo (B6), 3- [[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (B7),
2-(1-isopropilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B8),
2-(1-butilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B9),
2-(1-etilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B io),
2-[1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B11),
2-[1-(2-dimetilaminoetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B12),
5- propil-2-(1-propilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (Bl3),
N,N-dimetil-2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acetamida (B14),
2-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B15),
2-[1-(ciclobutilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B16),
2-(1-isobutilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B17),
2-[1-(ciclopropilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B18),
2-[1-(2,2-dimetilpropil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B l9),
5-propil-2-(1-sec-butilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B20),
5-propil-2-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (B21),
2-[1-[[5-oxo-1-[2-(trifluorometil)-4-piridil]pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (C1), 2-[1-[[5-oxo-1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (C2), 2-[1-[[5-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b] purin-4-ona (C3), 2-[1-[2-(1-piperidil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (D i) ,
2-[1-[[3-(hidroximetil)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (E1),
2-[1-[[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (F1),
ácido 3-[[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1 -b]purin-2-il)pirazol-1 -il]metil]benzoico (G1),
ácido 2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acético (H1),
2-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (I1),
2-[1-(2,3-dihidroxipropil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (J1),
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K1),
5-propil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K2),
2-[1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K3),
2-[1-[(3-metoxifenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (k4),
2-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K5),
2-(5-metoxi-2-piridil)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K6),
2-(4-etoxifenil)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (K7),
N-isopropil-2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1 -b]purin-2-il)pirazol-1 -il]acetamida (L1),
N-(oxetan-3-il)-2-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]acetamida (L2),
4- propil-2-[1-[[3 -(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-1H-imidazo[2,1-f]purin-5-ona (II),
2-[1-(2-furilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (III),
5- propil-2-[1-(2-tienilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (IV),
2-[1-(oxazol-2-ilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (V),
2-[1-(isoxazol-5-ilmetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (VI),
2-[1-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (VII),
2-[1-[(3,5-difluorofenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (VIII),
5-propil-2-[1-(4-piridilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (IX),
5-propil-2-[1-(3-piridilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (X),
5-propil-2-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XI),
5-propil-2-[1-(pirimidin-5-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XII),
5-propil-2-[1-(piridazin-4-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIII),
2-[l-[(1-oxoisoindolin-5-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIV),
2-[l-[(2-metil-1-oxo-isoindolin-5-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XV),
2-[l-[(l-oxo-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-6-il)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XVI),
2-[1-[(2-oxo-3,4-dihidro-1H-quinoNn-6-N)metN]pirazol-4-N]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x V iI),
5-propil-2-[1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XVIII),
2-[1-(2-naftilmetN)pirazol-4-N]-5-propN-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XIX),
2-[l-[[3-(azetidin-3-il)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XX),
2-[l-[[3-(2-metoxietoxi)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXI),
2-[l-[[4-(2-metoxietoxi)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXII),
5-propil-2-[1-[3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-inil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXIII),
2-[1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXIV),
2-[1-[3-(4-fluorofenil)prop-2-inil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXV),
5-propil-2-[1-[3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-inil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXVI),
2-[1-[[1-(3-fluorofenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXVII),
2-[1-[[1-(m-tolil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXVIII),
2-[1-[(3-cloro-5-fluoro-fenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXIX),
2-[[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (XXX),
2-[1-[(2-fluorofenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x Xx I),
4- [[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (XXXII),
2-[1-[[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXIII),
2-[1-[1-(3-fluorofenil)etil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (x Xx IV),
2-[1-[(4-isopropilfenil)metil]pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2, 1-b]purin-4-ona (Xx Xv ),
5- propil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXVI),
2-[1-(2-aminoetil)pirazol-4-il]-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXVII),
5-propil-2-(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXVIII),
2-(1-cidopentilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XXXIX),
7- metil-5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XL),
8- metil-5-propil-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLI),
7-metil-5-propil-2-(1-propilpirazol-4-il)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLII),
2-(1-etilpirazol-4-il)-7-metil-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLIII),
7-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLIV), 5-propN-2-(1-propilpirazol-4-N)-7-(trifluorometil)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLV),
5-propil-7-(trifluorometil)-2-[1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-4-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (XLVI), 2-[1-(m-tolilmetil)pirazol-4-il]-4-propil-1H-imidazo[2,1-f]purin-5-ona (XLVII),
2- [1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il]-4-propil-1H-imidazo [2,1-f]purin-5-ona (XLVIII),
3- [[4-(5-oxo-4-propil-1H-imidazo[2,1-f]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (XLIX),
3-[[4-(4-etil-5-oxo-1H-imidazo[2,1-f]purin-2-il)pirazol-1-il]metil]benzonitrilo (L),
3-[1-metil-1-[4-(4-oxo-5-propil-3H-imidazo[2,1-b]purin-2-il)pirazol-1-il]etil]benzonitrilo (LI),
5-propil-2-[3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]isoxazol-5-il]-3H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona (LII).
6. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sus sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables y formas ópticamente activas de las mismas para su uso como medicamento.
7. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sus sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables y sus formas ópticamente activas, para su uso en el tratamiento de afecciones y enfermedades que están mediadas por la actividad del receptor de adenosina (AR).
8. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sus sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables y sus formas ópticamente activas, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos para su uso en métodos para tratar o disminuir la gravedad de inmunoterapias o radioterapia o quimioterapia.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sus sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables y sus formas ópticamente activas, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sus sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables y sus formas ópticamente activas, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables y sus formas ópticamente activas, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y en combinación con al menos un compuesto y/o composiciones que tengan un efecto terapéutico similar.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables y sus formas ópticamente activas, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos para su uso en métodos para tratar o disminuir la gravedad de inmunoterapias o radioterapia o quimioterapia.
13. El compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables y sus formas ópticamente activas, para su uso en el tratamiento, la prevención o la supresión de las enfermedades que están mediadas por la actividad del receptor de adenosina (AR).
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