CN102438624A - 取代的稠合嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的取代的稠合嘧啶化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物、药用盐，或者包含它们的药物组合物以及治疗由腺苷受体(AR)活性介导的病症和疾病的方法。本发明的化合物可用于治疗、预防或抑制可能对通过腺苷受体的拮抗的改善敏感的疾病和障碍，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍、和/或自身免疫性疾病。

Description

取代的稠合嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及一系列新型的取代的稠合嘧啶化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药用盐，包含它们的药物组合物以及治疗由腺苷受体(AR)活性介导的病症和疾病的方法。这些化合物可用于治疗、预防或抑制可能对通过腺苷受体的拮抗而改善敏感的疾病和障碍，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍(失调)、神经变性障碍和/或自身免疫性疾病。
背景技术
已知腺苷是大量生理机能的内原性调节剂且这些由与不同的膜特异性受体的相互作用介导，所述膜特异性受体属于与G蛋白偶联的受体的家族。腺苷在心血管、中枢神经、呼吸系统、肾、脂肪和血小板中发挥作用。在与几种药理学研究结合的分子生物学中的新近进展已经导致了至少四种腺苷受体A1、A2B、A2b和A3的亚型的识别。A1和A3受体通过它们对G蛋白的偶联而下调细胞cAMP水平，这抑制了腺苷酸环化酶。相比之下，A2A和A2B受体偶联至活化腺苷酸环化酶并提高cAMP的细胞内水平的G蛋白。
在理解腺苷及其受体在生理学和病理生理学中的作用的进展以及这些受体的药物化学中的新发展已经识别了用于药物开发的潜在治疗领域。在结合药理学数据的情况下，使用选择性的配体和基因改良的小鼠，已经对AR在各种疾病中的作用的理解完成了重要的进展，所述疾病如炎性病症、败血症、心脏病发作、局部缺血-再灌注损伤、血管损伤、脊髓损伤、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、糖尿病、肥胖症、炎性肠病、视网膜病和帕金森氏病(PD)。
在中枢神经系统中，A2a拮抗剂可以具有抗抑郁药性能并刺激认知功能。存在咖啡因对帕金森氏病的保护效果的十分有说服力的预期流行病学证据。而且，数据表明，A2a受体密度在已知在运动的控制中重要的基底神经节中非常高。因此，选择性的A2a拮抗剂能够改善由神经变性疾病如帕金森氏病(Trends Pharmacol.Sci.1997，18，338-344)而造成的运动损伤，如阿尔茨海默病、精神病、中风中的老年痴呆和脑缺血的治疗中的老年痴呆(Life Sci.1994，55，61-65)。A2a拮抗剂还可以用于治疗或管理注意力相关障碍如注意力缺陷障碍和注意力缺陷多动症，锥体外综合征(extrapyramidal syndrome)如张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍，以及异常运动障碍如下肢不宁综合征和睡眠周期性肢体运动。在专利申请(例如WO 02/055083、WO 05/044245和WO 06/132275)中已经公开了这些适应症(指征)中的几种。腺苷A2a拮抗剂还是可用于治疗肌萎缩性侧索硬化、肝硬化以及纤维化和脂肪肝的药剂(US2007037033、WO01/058241)。A2a受体拮抗剂还可用于缓和成瘾行为(WO 06/009698)以及用于治疗和预防在疾病如硬皮病中的皮肤纤维化(Arthritis & Rheumatism，54(8)，2632-2642，2006)。
PD是进行性的、不能治愈的障碍，且没有明确的预防治疗，尽管药物可用于减轻症状和/或减慢疾病的进展。在各种策略中，认为A2A AR阻断剂是用于治疗所述疾病的潜在途径。
在脑内，A2A AR在纹状体、伏核和嗅结节中被丰富表达。在GABA能纹状体苍白球神经元(GABAergic striatopallidal neurons)中已经报道了A2A与D2多巴胺受体的共表达，在所述GABA能纹状体苍白球神经元中，腺苷和多巴胺激动剂在活动能力的调整中发挥拮抗效果。A2A AR在纹状体苍白球神经元中的激活(活化)降低了用于多巴胺的D2受体的亲合力，从而对抗了D2受体的效果。A2A和D2受体之间的负面相互作用基于使用A2A拮抗剂作为PD治疗中的新型治疗途径(Pharmacol.Ther.2005，105，267)。A2A可以与其他G蛋白偶联受体如D2和mGlu5受体形成功能性异聚受体复合物的最近发现也对A2A拮抗剂在PD中的潜力提出了新的机会(J.Mol.Neurosci.2005，26，209)。
A2A受体可以有益于治疗或预防诸如运动失调的障碍，例如帕金森氏病或进行性核上性麻痹(progressive supernuclear palsy，)、下肢不宁综合征、夜间肌阵挛、脑缺血、亨廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底退变、威尔逊氏病或者导致运动障碍的基底神经节的其他障碍。参见例如WO200013682、WO200012409、WO2009156737、WO200911442、WO2008121748、WO2001092264、WO2007038284、WO2008002596、WO2009111449、WO2009111442、WO2008121748、WO2009156737、WO2003022283、WO2005044245、WO2007038212。
已知腺苷信号通路(signaling)提供细胞凋亡、生成血管和促炎功能且可能与哮喘和慢性阻塞性肺病的发病机理相关(Trends inPharmacological Sciences，Vol.24，No.8，August 2003)。胞外腺苷在体内充当具有通常的细胞保护功能的局部调节剂。其对组织保护和修复的作用分为四类：提高氧供需比；保护免受由细胞预处理(调节)造成的缺血性损伤；引发抗炎反应；以及促进血管生成。
已经在各种人和鼠科动物组织中识别了A2B腺苷受体亚型(参见Feoktistov，I.，Biaggioni，I.Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)并且其涉及血管紧张度、平滑肌生长、血管生成、肝脏葡萄糖产生、大肠运动、小肠分泌和肥大细胞脱粒的调整。
A2B受体已经牵涉了肥大细胞活化和哮喘，血管紧张度、心肌细胞收缩性、细胞生长和基因表达的控制，血管舒张，细胞生长、肠功能的调整，以及神经分泌的调节(Pharmacological Reviews Vol.49，No.4)。
A2B受体调节肥大细胞功能。腺苷活化腺苷酸环化酶和蛋白激酶C，并增强在大鼠骨髓衍生肥大细胞中的刺激介质释放(TiPS-April 1998(Vol.19))。A2B受体在HMC-1中的活化增加了IL-8释放并增强了IL-8的PMA-诱导的分泌。因此，腺苷会通过作用于肥大细胞以增强促炎性介质的释放而有助于哮喘反应(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 1999，12，111-114)。在COPD中，认为肺成纤维细胞到肌成纤维细胞的转换是主要机理。A2BAR的活化涉及该过程。期望选择性的A2B拮抗剂对肺纤维化具有有益效果(Curr.Drug Targets，2006，7，699-706；Am.J.Resper.Cell.Mol.Biol.，2005，32，228)。A2B拮抗剂可用作伤口愈合剂。A2B AR的活化通过提高血管生成因子的释放而促进血管生成且A2B拮抗剂可用于阻断血管生成(Circ.Res.，2002，90，531-538)。A2B AR可能涉及抑制心肌成纤维细胞(CF)增殖(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.，2004，287，H2478-H2486)。腺苷刺激了指向对于具有CFTR突变的囊性纤维化患者的可能治疗的肠上皮中的Cl-分泌(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，2008，39，190-197)。高亲合力A2B拮抗剂在暗示A2B在伤害感受中的角色的热板模型中是有效的且可用作潜在的止痛药(The J.of Pharmacol.and Exp.Ther.，2004，308，358-366)。
A2B受体涉及IL-6的释放。越来越多的证据认为IL-6在与疾病有关的炎性过程的背景下，在阿尔茨海默病中起作用。因此，A2B受体拮抗剂对于阿尔茨海默病可能是有用的。
A2B AR涉及Na+-连接的葡萄糖或谷氨酰胺吸收期间的一氧化氮产生的刺激。它们涉及在拮抗剂刺激时在肝细胞中的葡萄糖生产。A2B-受体拮抗剂主要通过在体内升高腺苷紧张(tonus)并在体外提高胰岛素释放的条件下，提高血浆胰岛素水平而显示了抗糖尿病潜力(J Pharm.Pharmaco1.2006 Dec；58(12)：1639-45)。因此，A2B拮抗剂可用作用于治疗这种代谢病的新型靶。
已经证明了，A2B腺苷受体的腺苷活化提高了人视网膜内皮细胞中的cAMP累积、细胞增殖和VEGF表达。A2BAdoR的活化提高了人视网膜内皮细胞中的血管内皮细胞生长因子mRNA和蛋白质表达。腺苷还在体外视网膜内皮细胞增殖和毛细管形态生成上与VEGF具有协同效应。这种活性在愈合伤口中是必要的，但是内皮细胞的过度增殖促进了糖尿病视网膜病。另外，在瘤形成中发生了血管中的不期望增加。因此，在内皮中抑制腺苷对A2B受体的结合会缓解或防止过度脉管形成，由此防止视网膜病并抑制肿瘤形成。
考虑到由腺苷受体介导的生理效应，最近已经公开了几种A2B受体拮抗剂以用于治疗或预防哮喘、支气管缩小(支气管收缩)、变应性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、视网膜病、炎症、胃肠道障碍、细胞增殖疾病和/或糖尿病。参见例如WO2008002902、WO2007149277、WO2007017096、WO2007109547、WO2006091896、WO2006015357、WO2005042534、WO2005021548、WO2004106337、WO2003000694、WO2003082873、WO2003006465、WO2003053361、WO2003002566、WO2003063800、WO2003042214、WO2003035639、EP1283056、WO200073307、WO2000125210、WO2000073307、US20050119287、US20060281927。
目前已经发现，本发明的化合物是A2B腺苷受体的有效拮抗剂且因此能够用于治疗上面在本文中提及的疾病。
在正常生理状况下，A1AR是静止的；然而，在应力如局部缺血的状况下，以及在由涉及人哮喘的炎性气道所代表的炎症的状况下，A1AR上调。A1AR在人哮喘中在气道上皮和支气管平滑肌中上调。已经在哮喘的病理生理学中重要的大量不同的人细胞种类上对A1AR进行了描述，所述细胞种类包括APC、人气道上皮和支气管平滑肌细胞、淋巴细胞、肥大细胞、中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞。A1AR在这些不同细胞种类上的活化诱导了导致气道高反应性、炎症和气道重构的介质和细胞因子的释放。A1AR在人哮喘支气管组织上的活化产生了支气管缩小。在人气道上皮细胞上，A1AR的活化造成了对粘液高分泌负责的MUC 2基因的表达中的增加。而且，A1AR在大量不同的人细胞上的活化产生了促炎效应。将A1AR在人体内的这些效果结合在一起显示了，A1AR拮抗剂能够在炎性疾病中起潜在的治疗作用(C N Wilson，British J.of Pharm.，2008，155，475-86以及其中引用的参考文献)。已经表明，A1AR拮抗剂在哮喘和炎症的啮齿动物模型中具有效力(J.Pharmacol.Exp.Ther.315，329-336，2005；Eur.J.Pharmacol.，551，116-124，2006)。
还已经表明，A1拮抗剂在其中内在机制是多尿的疾病如高血压、充血性心力衰竭中具有治疗潜力。在用于这些适应症(指征)的开发中存在几种化合物(J.Am.Soc.Nephrol.10，714-720，1999；Circulation，105，1348-1353，2002；J.Pharmacol.Exp.Ther.308，846-856，2004)。
报道了A1AR拮抗剂可降低梗塞面积。已经提议了，用于降低梗塞大小的A1AR拮抗剂的能力还受A2B AR处的拮抗介导(Circulation，1996，9，94；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2000，292，3，929-938)。
A3AR的活化诱导了预形成的介质从嗜碱性粒细胞中的释放并产生了支气管缩小、进入气道的嗜曙红细胞迁移和动物中的粘液高分泌，已经推荐了将A3AR拮抗剂开发为抗哮喘药(Fishman and Bar-Yehuda，2003；Nadeem and Mustafa，2006)。已经表明，A3AR拮抗剂在包括心脏保护(Vasc.Pharmacol.，2005，42，271；J.Pharm.Exp.Ther.，2006，319，1200)和癌症(WO200010391)的各种疾病中起治疗作用。
由于在哮喘/COPD疾病的病理生理学中已经牵涉了几种AR，所以总AR拮抗剂可具有治疗优势。
现在已经发现，本发明的一些化合物是AR的非选择性拮抗剂且因此能够用于治疗上述疾病。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物
或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中
Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基、或芳基；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组，其中一个或多个亚甲基基团可选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团代替，条件是所述杂原子在环中不与N相邻；p选自0、1或2；
在R1中，烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基(keto)、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRa取代；
R2选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基和杂芳氧基；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
R3选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
在R3中，烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
在A中，亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或者独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
Ra独立地选自由氢和烷基组成的组；
Rb独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
本发明还提供了治疗由腺苷受体活性介导的病症和疾病的方法。
具体实施方式
定义
在本文中给出的且遍及本公开内容的结构式中，除非另有明确说明，否则下列术语具有所指出的含义。
如本文中所用的术语“可选取代的”是指所讨论的基团是未取代的或者用一个或多个指定的取代基取代。当所讨论的基团用多于一个的取代基取代时，所述取代基可以是相同或不同的。
术语“烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子的支化或未支化的单价饱和烃链。该术语列举为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等的基团。
术语“亚烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子的支化或未支化的饱和烃链的二价基团(diradical)。该术语列举为诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CHC2H2-和-CH(CH3)CH2-)等的基团。
术语“取代的烷基”或“取代的亚烷基”是指1)具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的、选自由如下组成的组中的、如上限定的烷基基团或亚烷基基团：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基，其中Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2；
或者2)由独立地选自氧、硫和NRd的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个原子中断的如上限定的烷基基团或亚烷基基团，其中Rd选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基、羰基烷基、羧基酯、羧酰胺和磺酰基。所有的取代基可以可选地由烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc进一步取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2；
或3)具有1、2、3、4或5个如上面限定的取代基、以及被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个如上限定的原子中断的、如上限定的烷基或亚烷基。
术语“烯基”是指优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子且具有1、2、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键的、支化或未支化的不饱和烃基的单价基团。优选的烯基基团包括次乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-亚丙基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、亚异丙基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯等。
术语“亚烯基”是指优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子且具有1、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键的、支化或未支化的不饱和烃基的二价基团。
术语“取代的烯基”是指具有1、2、3、4或5个取代基，并且优选1、2、3个取代基的如上限定的烯基基团，所述取代基选自由如下组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硫代羰基、羧基、羧烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基，其中Rb是烷基、芳基、杂芳基或杂环基且p是0、1或2。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2。
术语“炔基”是指优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子且具有1、2、3、4、5或6个炔烃(三键)不饱和位点，优选1个三键的不饱和烃的单价基团。优选的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)、高炔丙基(或丁-1-炔-4-基，-CH2CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子且具有1、3、4、5或6个炔烃(三键)不饱和位点，优选1个三键的、支化或未支化的不饱和烃基的二价基团。
术语“取代的炔基”是指具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2、或3个取代基的如上限定的炔基基团，所述取代基选自由如下组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基，其中Rb是烷基、芳基、杂芳基或杂环基且p是0、1或2。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2。
术语“环烷基”是指具有可部分不饱和的单环或多个稠合的环的3至20个碳原子的碳环基团。例如，这种环烷基基团包括单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环辛基等，或者多环结构如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基，(2，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)，或者稠合了芳基基团的碳环基团如茚满等。
术语“取代的环烷基”是指具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2、或3个取代基的环烷基基团，所述取代基选自由如下组成的组：烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-C(O)R和-S(O)pRb，其中R是氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基，杂环基氧基，其中Rb是烷基、芳基、杂芳基或杂环基且p是0、1或2。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2。
“卤代”或“卤素”单独或与任何其他术语组合指代卤素如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
“卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基基团。所述烷基基团可以被部分或全部卤化。卤代烷基基团的代表性实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基等。
术语“烷氧基”是指基团R″′-O-，其中R″′是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或者可选取代的烯基或可选取代的炔基；或者可选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文中所限定。烷氧基基团的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NR′R′，其中每个R′独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或者两个R′基团结合以形成杂环基团(例如吗啉代)。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1-3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2。
术语“酰氨基”是指基团-NR″C(O)R″，其中每个R″独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1-3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团-OC(O)-烷基，-OC(O)-环烷基，-OC(O)-芳基，-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc进一步取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2。
“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子被如上限定的烷氧基基团代替的如上限定的烷基基团。烷氧基烷基基团的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等。
“芳氧基烷基”是指基团-烷基-O-芳基。芳氧基烷基的代表性实例包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基甲基、苯氧基乙基、萘氧基乙基等。
“二烷基氨基”是指结合了两个相同或不同的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团的氨基基团。二烷基氨基的代表性实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等。
“环烷基烷基”是指由如上限定的环烷基基团取代的如上限定的烷基基团。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基等。
“氨基烷基”是指连接至如本文中所限定的(C1-6)亚烷基的氨基基团。氨基烷基的代表性实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。氨基烷基的氨基部分可以用烷基取代一次或两次以分别提供烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。烷基氨基氨基的代表性实例包括但不限于甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。二烷基氨基烷基的代表性实例包括但不限于二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多环(例如联苯基)，或者多个稠合的(稠合，fused)环(例如萘基或蒽基)的6至20个碳原子的芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。
术语“亚芳基”是指如上限定的芳基的二价基团。该术语列举为诸如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4′-亚联苯基等的基团。
除非另外限制，否则芳基或亚芳基基团可以可选地用选自由如下组成的组的1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；其中Rb是氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基且p是0、1或2。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是氢、烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2。
术语“芳烷基”是指共价地连接至亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基为本文中所限定的。
“可选取代的芳烷基”是指共价连接至可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这种芳烷基基团列举为苄基、苯乙基、萘甲基等。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上所限定且包括也如上限定的可选取代的芳基基团。
术语“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所限定且包括也如上限定的可选取代的芳基基团。
术语“取代的氨基”是指基团-NR′R′，其中每个R′独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、环烷基、羧烷基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环基。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2。
术语“羧烷基”是指基团-亚烷基-C(O)OH。
术语“烷基羰基烷基”是指基团-亚烷基-C(O)ORd，其中Rd是烷基、环烷基，其中烷基、环烷基如本文中所限定，并且可以可选地由烷基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc进一步取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且p是0、1或2。
术语“杂芳基”是指在至少一个环内具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子和1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族环状基团。这种杂芳基基团可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如吲哚嗪基、苯并噻唑基或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括但不限于[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、邻二氮杂萘、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、三嗪等。
术语“杂亚芳基”是指如上限定的杂芳基基团的二价基团。
除非另外限制，否则杂芳基或杂亚芳基基团可以可选地用选自由如下组成的组的1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、硫代羰基、羧基、羧烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；其中Rb是氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基且p是0、1或2。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1-3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。
术语“杂芳烷基”是指共价连接至亚烷基基团的杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基为本文中所限定的。
“可选取代的杂芳烷基”是指共价连接至可选取代的亚烷基基团的可选取代的杂芳基基团。这种杂芳烷基基团列举为3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
术语“杂环基”是指具有单环或多个稠合的环的饱和或部分不饱和的基团，其在环内具有1至40个碳原子和1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫、磷和/或氧。杂环基基团可以具有单环或多个稠合的环，且包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢喹啉基等。除非另外由关于杂环取代基的定义限制，否则这种杂环基团可以可选地用选自由如下组成的组的1、2、3、4或5个，优选1、2或3个取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、-C(O)R(其中R是氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基)、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基和-S(O)pRb，其中Rb是氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基且p是0、1或2。除非另外由定义限制，否则所有的取代基可以可选地由选自如下的1-3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)Rc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。
术语“杂环基烷基”是指共价连接至亚烷基基团的杂环基基团，其中杂环基和亚烷基为本文中所限定的。
“可选取代的杂环基烷基”是指共价连接至可选取代的亚烷基基团的可选取代的杂环基基团。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“硫羟”是指基团-SH。
术语“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，其中所述杂芳基基团如上所限定且包括也如上所限定的可选取代的杂芳基基团。
术语“亚砜”是指基团-S(O)。
“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如本文中所限定的取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语“砜”是指基团-S(O)2R。
术语“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基或杂芳基。
本发明的化合物可以具有以多于一种形式结晶的能力、被称为多晶型现象的特性，且所有的这种多晶型(“多晶型物”)都包含在本发明的范围内。多晶型现象通常能够作为对温度或压力或者两者的变化的反应而发生，且还能够由结晶方法的变化产生。多晶型物可以通过各种物理特性区分，并且典型地将所述化合物的x射线衍射图样、溶解行为和熔点用于区分多晶型物。
本文中描述的化合物可以包含一种或多种手性中心和/或双键，因此可以以立体异构体如双键异构体(例如几何异构体)、区域异构体、对映异构体或非对映体存在。因此，本文中所描绘的化学结构包含所说明或识别的化合物的所有可能的对映体和立体异构体，其包含立体异构纯形式(例如几何纯、对映纯或非对映纯)以及对映体和立体异构体混合物。对映体和立体异构体混合物可使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术而拆分为它们的组成对映体或立体异构体。所述化合物还可以以包括烯醇形式、酮形式以及它们的混合物的几种互变异构形式存在。因此，本文中所描绘的化学结构包含所说明或识别的化合物的所有可能的互变异构形式。
化合物可以以包括水合形式和作为N-氧化物的未溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在。通常，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。特定的化合物可以以多晶或无定形形式存在。在本发明的范围内还预期的是所述化合物的同种物(同源物)、类似物、水解产物、代谢物和前体或前药。通常，除非另外指出，否则所有物理形式对于本文中所预期的应用是等同的且旨在包含在本发明的范围内。
“前药”是指需要在体内进行转化以释放活性药物的药物分子的衍生物，例如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯。尽管不是必要的，但是在转化为母体药物之前，前药经常是药理学非活性的。前药可以通过典型地经由官能团将引入基团(promoiety)(本文中限定的)结合至药物而获得。
“引入基团”是指通过在特定使用条件下可断裂的一个或多个键结合至药物，典型地结合至药物的官能团的基团。在药物和引入基团之间的一个或多个键可通过酶或非酶手段断裂。在例如对患者给药之后的使用条件下，在药物和引入基团之间的一个或多个键可断裂以释放母体药物。引入基团的断裂可自发地如通过水解反应进行，或者其可以通过另一种媒介如通过酶，通过光，通过酸，或者通过物理或环境参数的变化或者曝露于物理或环境参数，诸如温度、pH的变化等催化或诱导。所述媒介可对于使用条件是内生的，诸如存在于对其给予前药的体循环或者胃的酸性条件中的酶，或者所述媒介可由外界供应。
“药用盐”包含具有药物学上可接受的酸或碱的盐。药物学上可接受的酸包括无机酸和有机酸两者，所述无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，所述有机酸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
根据本发明的其他优选的盐是其中阴离子(X-)的当量与N原子的正电荷有关的季铵化合物。X-可以是各种无机酸的阴离子，诸如例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或者有机酸的阴离子，诸如例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地，X-是氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
本发明提供了式I的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，包含它们的药物组合物以及治疗由腺苷受体活性介导的病症和疾病的方法。
在本发明的一个实施方式中，提供了式I的化合物
Figure BDA0000107835030000171
或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中
Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组，其中一个或多个亚甲基基团可选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团代替，条件是所述杂原子在环中不与N相邻；p选自0、1或2；
在R1中，烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRa取代；
R2选自由如下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基和杂芳氧基；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
R3选自由如下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
在R3中，烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基基团可选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
在A中，亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或者独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
Ra独立地选自由氢和烷基组成的组；
Rb独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
根据另一个实施方式，本发明的公开内容涉及式(I)的化合物，其中
Y是CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组，其中烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基或羧烷基取代；
R2选自由如下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基和NRbRb；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基或环烯基取代；
R3选自由如下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
Rb独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
根据一个实施方式，本发明的公开内容涉及式(I)的化合物，其中，Y是N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组；
R2选自由如下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-NRbRb、环烷基、环烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基和杂芳氧基；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基或环烯基取代；
R3选自由如下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
X是可选取代的苯基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
Rb独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
根据一个实施方式，本发明的公开内容涉及式(I)的化合物，其中Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组；
在R1中，烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；
R2选自由如下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基和杂芳氧基；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
R3选自由氢、烷基、烯基和炔基组成的组；
在R3中，烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；
X是可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
在A中，亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或者独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
Rb独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
根据另一个实施方式，本发明的公开内容涉及式(I)的化合物，其中X选自
Figure BDA0000107835030000241
根据一个实施方式，本发明的公开内容涉及式(I)的化合物，其中B选自
Figure BDA0000107835030000251
根据一个实施方式，本发明的公开内容涉及式(I)的化合物，其中A选自
Figure BDA0000107835030000261
根据一个实施方式，本发明的公开内容涉及式(I)的化合物，其中Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1是烷基，其中烷基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧烷基或硝基取代；
R2选自由如下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、羟烷基、羧烷基、烷氧基、-NRbRb、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基和杂芳基；
在R2中，烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基、环烷基、环烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基或杂芳氧基取代；
R3选自由氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；
在R3中烷基、芳基和芳烷基是未取代的或独立地用烷基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氰基、卤素、羟基、羧基、烷基羧基或羧烷基取代；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc；
Rb独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
根据一个实施方式，本发明的公开内容涉及式(I)的化合物，其中Y是N；
R1是烷基，其中一个或多个亚甲基基团被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)代替，条件是杂原子在环中不与N相邻；p选自0、1或2；
在R1中，烷基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRa取代；
R2选自由如下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基和杂芳氧基；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
R3选自由氢、烷基和芳烷基组成的组；
X是可选取代的杂亚芳基；
A选自(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
在A中，亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或者独立地用烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、-SO3H、羟基氨基、烷氧基氨基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
B选自杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
以上基团中，各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRd；
Ra独立地选自由氢和烷基组成的组；
Rb独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
式(I)的化合物的具体实施方式选自：
8-(4-苄氧基-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{4-[5-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{4-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-吗啉-4-基-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酰胺，
[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酸，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-苯乙基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-哌啶-1-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
[8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基]-乙酸乙酯，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1，2-二丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(3-氟-苯基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸，
8-(4-苄氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(4-甲氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-乙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-苄基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸，
(S)-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸，
1-丙基-2-吡咯烷-1-基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-环丁基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
2-环戊基氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸酰胺，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸乙酯，
2-吗啉-4-基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
(S)-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺，
1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-哌啶-3-羧酸，
1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-哌啶-4-羧酸，
(2R，4R)-4-羟基-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸，
2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(2-甲氧基-乙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙磺酸，
2-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
(甲基-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-氨基)-乙酸，
2-(2-羟基-乙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
(S)-3-甲基-2-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-丁酸，
2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(2-甲氧基-乙氧基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
7-甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[6-(3-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-环丙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-2-三氟甲基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-异丁基氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-[8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
2-苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(3-氟-苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯乙基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-环丙基氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(3-氟-苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-甲氧基-苯基氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
7-苄基-2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
9-苄基-2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-7-苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-8-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-7-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮，
7-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-8-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-呋喃-2-基-7-甲基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-呋喃-2-基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-8-{1-[2-氧代-2-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
3-氟-N-甲基-N-[5-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，
N-[5-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
N-[5-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-8-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-异噁唑-5-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-异噁唑-5-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-1-(2-羟基-乙基)-8-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-异噁唑-5-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-异噁唑-5-基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
N-[5-(2-氰基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，
N-{5-[2-氰基-1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯磺酰胺，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{4-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-8-[5-(3-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-8-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-8-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-乙基-8-{6-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
1-乙基-8-{6-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基}-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
3-[4-(2-二氟甲基-1-乙基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-苯甲酸，
2-二氟甲基-1-乙基-8-[1-(3-羟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
N-[5-(2-氰基-4-氧代-3-丙基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，
2-氟甲基-6-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
2-二氟甲基-6-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
3-乙基-6-{6-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基}-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-腈，
2-氟甲基-6-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-7-羟基-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
2-二氟甲基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
2-二氟甲基-1-乙基-8-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
N-[5-(2-氰基-7-甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，
1-(2，2-二氟-乙基)-2-乙基-8-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
3-{3-[4-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
3-(3-{4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-乙基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-丙-1-炔基)-苯甲酸，
3-{3-[4-(6-氧代-1-丙基-2-三氟甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，或
6-氧代-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基)-吡啶-3-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈。
在本发明的又一个实施方式中，式I的化合物形成了选自酸加成盐或碱加成盐的药用盐。
在本发明的又一个实施方式中，式I的化合物是立体异构体或互变异构体。
本发明的另一个特征是提供式(II)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐在用于治疗对通过腺苷受体的拮抗的改善敏感的病理学疾病中的应用，
Figure BDA0000107835030000391
其中Y选自N和CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基、芳基；
R1选自由如下组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中烷基、烯基、炔基的一个或多个亚甲基基团被杂原子或诸如-O-、-S(O)p-、NRaRa或-C(O)-的基团代替，条件是上述杂原子在环中不与N相邻；p选自0、1或2；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、-S(O)pRb、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代；
其中各个取代基是未取代的或用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc；
R2选自由如下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基和杂芳氧基；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
R3选自由如下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
其中亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或者独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自如下的1、2或3个取代基取代：烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
Ra独立地选自由氢和烷基组成的组；
Rb独立地选自由如下组成的组：氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
本发明还涉及式(I)的化合物或其药用盐的制备方法。
式(I)的化合物可以按在下面的方案1和2中所概述的制备：
方案1：
如上述方案1中所示例的，其中R1如上面本文中所限定的式(III)的二胺可以与其中所有符号都为上面本文中所限定的式(IV)的羧酸或其酰基氯偶联并环化以提供式(V)的化合物，可以使式(V)的化合物氯化，接着与其中LG是NH2、B(OH)2、MgBr、ZnCl、OH且R2为上面本文中所限定的R2-LG发生反应以提供式(I)的化合物，其中R3是氢且所有其他符号为上面本文中所限定的。式(I)的化合物可以进一步与R3-Hal发生反应以提供其中R3是除了氢以外的基团且如上面本文中所限定的式(I)的化合物。
方案2：
Figure BDA0000107835030000422
如上述方案2中所示例的，其中R1如上面本文中所限定的式(III)的二胺可以与其中PG是保护基团且所有其他符号都为上面本文中所限定的式(VI)的羧酸或其酰基氯偶联并环化而提供式(VII)的化合物，可以使式(VII)的化合物氯化，接着与其中LG是NH2、B(OH)2、MgBr、ZnCl、OH且R2为上面本文中所限定的R2-LG发生反应，然后保护氨基基团以提供式(VIII)的化合物，式(VIII)的化合物可以与其中L1是离去基团且A和B如上面本文中所限定的式(IX)的化合物发生反应，然后脱保护以提供式(I)的化合物，其中R3是氢且所有其他符号为上面本文中所限定的。式(I)的化合物可以进一步与R3-Hal发生反应以提供其中R3是氢以外的基团且如上面本文中所限定的式(I)的化合物。
方案3-7进一步描述了式(I)的化合物的合成。
方案3：
Figure BDA0000107835030000431
如上述方案3中所示例的，可以使可商购的式(1a)的嘧啶衍生物与PG-NH2如苄胺、烯丙基胺等进行反应以获得式(1b)的化合物。所述反应可以在惰性气氛下，在溶剂如乙醇、甲醇、THF等中进行。反应温度可以在40℃至70℃的范围内。反应时间可以在6至20小时的范围内。
可以在合适的溶剂或溶剂的混合物，优选乙酸和THF的混合物存在的情况下，使式(1b)的化合物与式(1c)的醛发生缩合，然后用甲酸回流以获得其中PG是保护基团且所有其他符号如上面本文中所限定的式(1d)的化合物。反应温度可以在80℃至120℃的范围内。反应时间可以在12至36小时的范围内。
可以通过与其中R1为上面本文中所限定的R1-Hal进行反应而将式(1d)的化合物转化成式(1e)的化合物。所述反应可以在碱如K2CO3、Cs2CO3的存在下或者在合适的有机碱如DBU的存在下，在溶剂如丙酮或DMF中进行。反应温度可以在20℃至40℃的范围内。
式(1e)的化合物的保护基团可通过本领域中熟知的手段除去以提供其中R3是H的式I的化合物，使所述化合物与其中R3为上面本文中所限定的R3-Hal发生反应以提供式(I)的期望化合物，其中R3不是氢且所有其他符号如上面本文中所限定。
方案4：
Figure BDA0000107835030000441
式(1d)的化合物还可以通过使式(2a)的酰基氯与(1b)发生反应以提供(2b)来制备。所述反应可以在碱性溶剂如吡啶、N-甲基吡咯烷酮等中进行，或者可替换地，可以在合适的有机碱如三乙胺、二异丙胺等的存在下，在惰性溶剂如THF、DCM、N，N-二甲基乙酰胺等中进行。反应温度可以在0℃至室温的范围内。反应时间可以在4至48小时的范围内。酰卤(2a)可商购获得或者可通过本领域技术人员熟知的常规方法制备。然后，可以通过在弱酸如甲酸、乙酸等中回流或者在合适的溶剂如异丙醇、甲苯等中利用硫酸使中间体(2b)环化以获得式(1d)的化合物。反应时间可以在6-36小时的范围内。
可以通过与其中R1为上面本文中所限定的R1-Hal进行反应而将式(1d)的化合物转化为式(1e)的化合物。所述反应可以在碱如K2CO3、Cs2CO3的存在下或者在合适的有机碱如DBU的存在下，在溶剂如丙酮或DMF中进行。反应温度可以在20℃至40℃的范围内。
式(1e)的化合物的保护基团可通过本领域中熟知的手段除去以提供其中R3是H的式I的化合物，使所述化合物与其中R3为上面本文中所限定的R3-Hal发生反应以提供式(I)的期望化合物，其中R3不是氢且所有其他符号如上面本文中所限定。
方案5：
Figure BDA0000107835030000451
其中所有的符号为先前所限定的式(3a)的化合物通过本领域中熟知的手段制备(US2008/0194593)。
使式(3a)的化合物与其中所有符号为先前所限定的式(3b)的羧酸(其可商购获得或者通过本领域中熟知的手段制备)发生反应以获得式(3c)的化合物。可以在20-30℃范围内的温度下，在质子溶剂如甲醇、乙醇、丙醇等或非质子溶剂如DMF、CH2Cl2等中，使用合适的偶联剂如EDCI、DCC、HBTU、HATU等使所述反应进行4至16小时以提供式(3c)的化合物。
式(3c)的化合物还可以由(3a)与(3b)的酰基氯的反应制备。所述反应在叔碱如三乙胺的存在下，在溶剂如乙腈、THF等中进行。反应温度可以在0℃至所用溶剂的回流温度的范围内。反应时间可以在4至48小时的范围内。在反应完成之后，通过常规方法将式(3c)的产物分离。
通过环化反应将式(3c)的化合物环化以获得式(3d)的化合物。可以在回流温度下，在六甲基二硅氮烷和硫酸铵的存在下使所述反应进行约24-48小时。
可以通过在回流温度下，利用脱水剂如POCl3或者POCl3和PCl5的组合处理约24小时而将式(3d)的化合物转化成式(3e)的化合物。可替换地，可以通过在回流温度下，利用脱水剂如POCl3或者POCl3-PCl5的组合进行反应约24小时而将(3c)转化成式(3e)的化合物。
可以在合适的催化剂如Pd/C、Pd(OH)2/C等的存在下，使用氢化或者通过转移氢化来进行式(3e)的化合物的脱卤。通常，可以将式(3e)的化合物溶于DMF中，并在约60-65℃的温度下，在10％Pd/C和水的存在下，利用甲酸铵进行处理。反应时间可以在1至18小时的范围内。在反应完成之后，可以通过常规方法将其中R2和R3是氢且所有其他符号为上面本文中所限定的式(I)的化合物分离。
可替换地，可以通过本领域中熟知的方法，通过与其中R2为上面本文中所限定的R2-NH2、R2R2NH、R2-B(OH)2、R2MgBr、R2ZnCl、R2OH发生反应而将式(3e)的化合物转化为式(I)的化合物，从而提供其中R3是氢且所有其他符号为上面本文中所限定的式I的化合物，可以使所述化合物进一步与其中R3为上面本文中所限定的R3-Hal发生反应以提供式(I)的期望化合物，其中R3不是氢且所有其他符号如上面本文中所限定。
方案6：
Figure BDA0000107835030000461
其中所有符号为先前所限定的式(4a)的化合物通过本领域中熟知的手段(J.Med.Chem.，2005，48，2420-2431，J.Org.Chem.，2000，65，2603-2605)来制备。可以通过与其中所有符号为先前所限定的式(4b)的合适异氰酸酯发生反应而将式(4a)的化合物转化为化合物(4c)。反应可以在惰性溶剂如甲苯、苯等中进行。反应温度可以在室温至所用溶剂的回流温度的范围内，优选在室温下。反应时间可以在1至24小时的范围内。在反应完成之后，通过常规方法将式(4c)的产物分离。
然后，通过环化反应将式(4c)的化合物转化为通式(4d)的化合物。可以在50-100℃的温度下、优选在80℃下，在碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠等，或甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，优选含水氢氧化钾的存在下，在质子溶剂如甲醇、乙醇、丙醇等，优选甲醇中进行所述反应。反应时间可以在1至12小时的范围内，优选约6-10小时。在反应完成之后，通过常规方法将式(4d)的产物分离。
可以通过在回流温度下，利用脱水剂如POCl3或者POCl3和PCl5的组合处理约24小时而将式(4d)的化合物转化成式(4e)的化合物。在反应完成之后，常规分离(4e)。
可以在合适的催化剂如Pd/C、Pd(OH)2/C等的存在下，使用氢化或者通过转移氢化来进行式(4e)的化合物的脱卤。通常，可以将式(4e)的化合物溶于DMF中，并在约60-65℃的温度下，在10％Pd/C和水的存在下，利用甲酸铵进行处理。反应时间可以在1至18小时的范围内。在反应完成之后，可以通过常规方法将其中R2和R3是氢且所有其他符号为上面本文中所限定的式(I)的化合物分离。
可替换地，可以通过本领域中熟知的方法，通过与其中R2为上面本文中所限定的R2-NH2、R2R2NH、R2-B(OH)2、R2MgBr、R2ZnCl、R2OH发生反应而将式(4e)的化合物转化为式(I)的化合物，从而提供其中R3是氢且所有其他符号为上面本文中所限定的式I的化合物，可以使所述化合物进一步与其中R3为上面本文中所限定的R3-Hal发生反应以提供式(I)的期望化合物，其中R3不是氢且所有其他符号如上面本文中所限定。
方案7：
Figure BDA0000107835030000471
其中所有符号如先前所限定的式(5a)的化合物通过本领域中熟知的手段制备。其中所有符号如先前所限定的式(5b)的化合物通过如在方案3中所述的方法制备。其中所有符号如先前所限定且PG是保护基团如苄基等的式(5c)的化合物可通过与其中PG1可以为SEM等的PG1-Hal的反应由式(5b)的化合物制备。所述反应可以使用碱如K2CO3和非质子溶剂如DMF、DMSO、乙腈等进行。反应温度可以在室温至所用溶剂的回流温度的范围内，优选在室温下。反应时间可以在1至24小时的范围内。在反应完成之后，通过常规方法分离式(5c)的产物。
可以通过本领域中熟知的方法，通过与其中R2为上面本文中所限定的R2-NH2、R2R2NH、R2-B(OH)2、R2MgBr、R2ZnCl、R2OH发生反应而将式(5c)的化合物转化为式(5d)的化合物，从而提供式(5d)的化合物。
可以通过将PG脱保护接着与L1-A-B发生反应而将式(5d)的化合物转化为式(I)的化合物，其中A、B为本文中上述所限定的且L1为离去基团如卤素(氯、溴、碘等)、甲磺酸根、甲苯磺酸根等。所述反应可以在碱如K2CO3、Cs2CO3等的存在下，在溶剂如丙酮或DMF中进行。反应温度可以在室温至所用溶剂的回流温度的范围内，优选在50-80℃下。反应时间可以在1至24小时的范围内。PG1的脱保护可根据PG1的性质而使用酸性条件或碱性条件进行。在反应完成之后，通过常规方法将其中R3是氢且所有其他符号为上面本文中所限定的式(I)的产物分离，可以使其进一步与其中R3为上面本文中所限定的R3-Hal发生反应以提供式(I)的期望化合物，其中R3不是氢且所有其他符号如上面本文中所限定。
在期望或必要的时候，在任何上述方法中，可以将官能团转变成不同的官能团如被转化成酸、酰胺、羟甲基、酮基(keto)、醛以及酯的酯官能团。所述转化可以使用文献中所充分记录的试剂和条件进行。
在期望或必要的时候，在任何上述方法中，可以将式(I)的任何化合物转化为药用盐，或者反之亦然，或者将一种盐形式转化为另一种药用盐形式。
根据一个实施方式，本发明的化合物是腺苷A2B受体拮抗剂。因此，本发明提供了一种用于调节哺乳动物内的腺苷A2B受体活性的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐。
根据另一个实施方式，提供了式II的化合物作为腺苷A2B受体拮抗剂的应用。因此，本发明提供了一种用于调节哺乳动物内的腺苷A2B受体活性的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式II的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐。
根据一个实施方式，本发明的化合物是腺苷A2A受体拮抗剂。因此，本发明提供了一种用于调节哺乳动物内的腺苷A2A受体活性的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐。
根据又一个实施方式，提供了式II的化合物作为腺苷A2A受体拮抗剂的应用。因此，本发明提供了一种用于调节哺乳动物内的腺苷A2A受体活性的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式II的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐。
根据又一个实施方式，本发明的化合物是腺苷A2A和A2B拮抗剂或者腺苷A1和A2B拮抗剂或者A1、A2A和A2B拮抗剂，从而通过相加/协同效应提供双重拮抗活性或总拮抗活性。因此，本发明提供了一种用于调节哺乳动物内的腺苷A2A和A2B或者A1和A2B或者A1、A2A和A2B受体活性的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐。
在又一个实施方式中，提供了式II的化合物作为腺苷A2A和A2B拮抗剂或者腺苷A1和A2B拮抗剂或者A1、A2A和A2B拮抗剂的应用，从而通过相加/协同效应提供双重拮抗活性或总拮抗活性。因此，本发明提供了一种用于调节哺乳动物内的腺苷A2A和A2B或者A1和A2B或者A1、A2A和A2B受体活性的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式II的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐。
本发明还提供了一种预防性或治疗性治疗对通过腺苷受体的拮抗的改善敏感的疾病或障碍(病症)的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的哺乳动物有效量的式I的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐。
本发明还提供了一种预防性或治疗性治疗对通过腺苷受体的拮抗的改善敏感的疾病或障碍(病症)的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的哺乳动物有效量的式II的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐。
如在整个说明书及在权利要求书中使用的，术语“治疗(处理，treatment)”包含如相关领域中已知的所有不同形式或方式的治疗，尤其包括预防、治愈、延迟进展和减轻治疗。
如本文中所用的术语“治疗有效量”是指会引起研究者或临床医生所探寻的组织、系统或动物(包括人)的期望的生物或医学响应的药物或治疗剂的量。
术语“哺乳动物”或“患者”在本文中可互换使用且包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、羊、猴子、兔子、小鼠和实验动物。优选的哺乳动物是人。
本发明还提供了药物组合物，其单独包含治疗有效量的本发明的化合物或者包含治疗有效量的本发明的化合物连同一种或多种药用载体。
根据本发明的药物组合物是那些适合用于对包括人的哺乳动物经肠给药如口服给药或直肠内给药、经皮给药和肠道外给药以用于治疗由腺苷A2A受体或腺苷A2B受体介导的病症的药物组合物。这样的病症包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍和/或自身免疫性疾病。
通常，本发明的化合物在液体组合物如洗剂中的浓度将为约0.01wt％-约25wt％，优选约0.1wt％-约10wt％。在半固体或固体组合物如凝胶或粉末中的浓度将为0.1wt％-约5wt％，优选约0.5wt％-约25wt％。
用于治疗所需的本发明的化合物的量不仅随所选择的特定盐而变化而且还随给药途径、待治疗的病症的性质以及患者的年龄和状况变化，并且最终由用药医生或临床医生决定。通常，合适的剂量将在约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天的范围内。例如，剂量可以为约0.002mg/kg至约10mg/kg体重/天，约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天，以及约0.1mg/kg/天至约5mg/kg/天。
以例如每单位剂型包含5至1000μg，约10至约750μg，约50至约500μg的活性成分的单位剂型便利地对所述化合物给药。
期望的剂量可以以单次剂量提供，或者以合适的间隔如每天2次、3次、4次或更多的亚剂量给药的分剂量提供。亚剂量自身可进一步分为例如不连续的松散地隔开的给药；诸如由吸入器的多次吸入剂或者通过向眼中施加多滴。高于或低于上面本文中所述的范围的剂量在本发明的范围内且如果期望和必要，可以对单独的患者给药。
因此，在各种实施方式中，本发明提供了用于治疗由腺苷受体介导的病症的如上所述的药物组合物，所述病症如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍和/或自身免疫性疾病。
在各种实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物连同治疗有效量的另一种治疗剂，所述另一种治疗剂优先选自抗炎药、抗糖尿病药、抗高血压药和抗血脂异常剂。
根据一个实施方式，所述药物组合物可以单独包含治疗有效量的如上所限定的本发明的化合物，或者例如各自以如本领域中报道的有效治疗剂量包含如上所限定的本发明的化合物连同另一种治疗剂。这种治疗剂包括a)抗炎药，诸如抗胆碱药或抗毒蕈碱剂；类固醇；LTB4(白三烯B4)拮抗剂；多巴胺受体激动剂；PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂；以及β-2肾上腺素能受体激动剂；b)抗糖尿病药，诸如胰岛素，胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；噻唑烷酮衍生物；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂；钠依赖性葡萄糖共转运体抑制剂；糖原磷酸化酶A抑制剂；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物和GLP-1模拟物；PPAR(过氧化物酶体增殖活化的受体)的调节剂；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂；SCD-1(硬脂酰辅酶A去饱和酶-1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰基辅酶A羧化酶2)抑制剂；以及AGE(晚期糖基化终末产物)的断裂剂；c)抗高血压药，诸如亨氏环利尿剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；肾素抑制剂；β-肾上腺素能受体阻断剂；正性肌力药；钙通道阻断剂；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合成酶抑制剂；以及d)抗血脂异常剂，诸如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂；HDL提高化合物如胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林。
根据另一个实施方式，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的式I的化合物，用于治疗癌症如肺、肝、乳腺、胰脏、甲状腺、皮肤、中枢神经系统、喉、胃肠、结肠、直肠、膀胱、血管内皮、食道、结肠直肠、肾、前列腺、宫颈、卵巢和子宫内膜的癌、黑素瘤、鳞状细胞和基底细胞癌。
根据又一个实施方式，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式II的化合物，用于治疗癌症如肺、肝、乳腺、胰脏、甲状腺、皮肤、中枢神经系统、喉、胃肠、结肠、直肠、膀胱、血管内皮、食道、结肠直肠、肾、前列腺、宫颈、卵巢和子宫内膜的癌、黑素瘤、鳞状细胞和基底细胞癌。
根据又一个实施方式，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物，用于单独治疗帕金森氏病或者例如各自以如本领域中报道的有效治疗剂量与另一种治疗剂组合治疗帕金森氏病。这样的治疗剂包括L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
在另一个实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式II的化合物，用于单独治疗帕金森氏病或者例如各自以如本领域中报道的有效治疗剂量与另一种治疗剂组合治疗帕金森氏病。这样的治疗剂包括L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
如上所述，本发明的化合物可以通过相同或不同的给药途径独立地与另一种活性成分同时给予或者在其之前或之后给予，或者在同一药物制剂中一起给予。
本发明还涉及用作药物的如上所述的药物组合物。
本发明还涉及如上所述的药物组合物或组合在制备用于治疗由腺苷受体介导的病症的药物中的应用，所述病症如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍和/或自身免疫性疾病。
根据一个实施方式，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗由腺苷受体介导的病症的应用。
而且，在另一个实施方式中，本发明提供了式II的化合物用于治疗由腺苷受体介导的病症的应用。
根据一个实施方式，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默病、下肢不宁综合征、夜间肌阵挛、脑缺血、亨廷顿氏舞蹈病、威尔逊氏病、多系统萎缩和/或皮质基底退变的应用。
而且，在另一个实施方式中，提供了式(II)的化合物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默病、下肢不宁综合征、夜间肌阵挛、脑缺血、亨廷顿氏舞蹈病、威尔逊氏病、多系统萎缩和/或皮质基底退变的应用。
根据一个实施方式，本发明提供了式(I)的化合物用于制备可用于治疗由腺苷受体介导的病症的药物的应用。
根据一个实施方式，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式II的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默病、下肢不宁综合征、夜间肌阵挛、脑缺血、亨廷顿氏舞蹈病、威尔逊氏病、多系统萎缩和/或皮质基底退变。
根据另一个实施方式，本发明提供了一种药物组合物，其包含式II的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，连同一种或多种药用治疗活性剂。所述药用治疗活性剂选自抗炎药，抗糖尿病药，抗高血压药，抗血脂异常剂，抗胆碱药，抗毒蕈碱剂，类固醇，LTB4(白三烯B4)拮抗剂，多巴胺受体激动剂，磷酸二酯酶4抑制剂，β-2肾上腺素能受体激动剂，胰岛素，胰岛素衍生物和模拟物，胰岛素促泌剂，促胰岛素磺酰脲受体配体，噻唑烷酮衍生物，糖原合成酶激酶-3抑制剂，钠依赖性葡萄糖共转运体抑制剂，糖原磷酸化酶A抑制剂，双胍，α-葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1类似物和GLP-1模拟物，过氧化物酶体增殖活化的受体的调节剂，二肽基肽酶IV抑制剂，硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂，二酰基甘油酰基转移酶1和2抑制剂，乙酰辅酶A羧化酶2抑制剂，和晚期糖基化终末产物的断裂剂，亨氏环利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂，Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂如地高辛，中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，ACE/NEP抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，肾素抑制剂，β-肾上腺素能受体阻断剂，正性肌力药，钙通道阻断剂，醛固酮受体拮抗剂，和醛固酮合成酶抑制剂，3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，HDL提高化合物如胆固醇酯转运蛋白抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，类法尼醇X受体和肝X受体配体，消胆胺，贝特类，烟酸或阿司匹林。
而且，在另一个实施方式中，提供了式II的化合物用于制备可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍、和/或自身免疫性疾病的药物的应用。
实施例
将通过下列实施例对本发明进行进一步说明，不应该以任何方式将所述实施例理解为是进一步限制性的。本领域的技术人员会容易地理解到，所描述的具体方法和结果仅是说明性的。中间体以及最终化合物的结构通过对质子的核磁共振谱(1H NMR)和LCMS确认。
实施例1：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，4，5，7-四氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000541
步骤1：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺
将在甲醇(10ml)中的5，6-二氨基-3-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.6g，8.55mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(1.75g，8.65mmol)的混合物冷却至0℃，并添加EDCI.HCl(2.32g，12.11mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌20小时并在减压下除去溶剂。向该残留物中添加水(10ml)并滤掉沉淀物，随后利用冷水(20ml)和DCM(25ml)进行洗涤以获得作为浅黄色固体的1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(1.5g，47％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.82(t，J＝7.6Hz，3H)；1.46-1.51(m，2H)；3.64(t，J＝7.2Hz，2H)；5.36(s，2H)；6.01(s，2H)；7.26-7.38(m，5H)；7.96(s，1H)；8.31(s，1H)；8.54(s，1H)；10.43(s，1H)。
步骤2：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在125-130℃下，将1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(0.5g，13.5mmol)、POCl3(10ml)和DMF(0.1ml)的混合物加热20小时。将反应混合物冷却至20-25℃。然后，在真空下浓缩。将残留物用二乙醚磨碎、干燥。通过使用硅胶(100-200目)并使用DCM中的2至4％甲醇作为洗脱剂的柱层析对粗产物进行提纯，从而获得作为浅棕色固体的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.04g，8％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.93(t，J＝7.6Hz，3H)；1.67-1.73(m，2H)；4.15(t，J＝7.6Hz，2H)；5.42(s，2H)；7.29-7.39(m，5H)；8.14(s，1H)；8.49(s，1H)；13.68(bs，1H)。
步骤3：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在氢气氛下，将在乙醇(20ml)中的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.035g，0.094mmol)、Pd\C(10％)(0.025g)的混合物搅拌20小时。通过硅藻土床将反应混合物过滤，用甲醇(20ml)洗涤，并在真空下除去溶剂。通过使用硅胶(100-200目)并使用DCM中的2至4％甲醇作为洗脱剂的柱层析对粗产物进行提纯，从而获得作为灰白色固体的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.012g，39％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；1.66-1.72(m，2H)；3.94(t，J＝7.6Hz，2H)；5.41(s，2H)；7.302-7.38(m，5H)；8.03(s，1H)；8.16(s，1H)；8.34(s，1H)。
实施例2：2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000551
在125-130℃下，将1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(0.8g，1.76mmol)、POCl3(25ml)和PCl5(0.2g)的混合物加热20小时。将反应混合物冷却至20-25℃，并将其在真空下浓缩。向该反应混合物中添加盐水(50ml)并用乙酸乙酯(3×2ml)进行提取。用Na2SO4对合并的有机层进行干燥并蒸发至干燥。通过使用硅胶(100-200目)并使用DCM中的2至4％甲醇作为洗脱剂的柱层析对粗产物进行提纯，从而获得作为浅棕色固体的2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.4g，50％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；1.83-1.85(m，2H)；4.31(t，J＝5.6Hz，2H)；5.57(s，2H)；7.26-7.29(m，2H)；7.70-7.74(m，1H)；8.16(s，1H)；8.40(s，1H)。
实施例3-7以与实施例2类似的方式由合适的中间体制备。
Figure BDA0000107835030000561
实施例8：8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在85-90℃下，将2-氯-8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.04g，0.09mmol)、甲酸铵(0.134g，1.97mmol)、Pd\C(10％)(0.02g)、DMF(2ml)和H2O(0.5ml)的混合物加热15小时。将反应混合物冷却至20-25℃，然后通过硅藻土床将反应混合物过滤，用甲醇(10ml)洗涤。将滤液在真空下浓缩。向该残留物中添加水(1ml)并用柠檬酸酸化至可达pH(1-2)。过滤掉沉淀的固体，并顺序用冷水、二乙醚洗涤，从而获得作为灰白色固体的纯的8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.01g，28％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；1.78-1.84(m，2H)；4.06(t，J＝6.8Hz，2H)；5.54(s，2H)；7.08-7.11(m，1H)；7.15-7.18(m，1H)；7.26-7.29(m，1H)；8.11(s，1H)；8.25(s，1H)；8.35(s，1H)。
实施例9-13以与实施例8类似的方式由合适的中间体制备。
Figure BDA0000107835030000571
实施例14：1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
步骤1：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将在DMF(10ml)中的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.9g，2.44mmol)、K2CO3(1.01g，7.32mmol)的混合物冷却至0℃并添加SEM-Cl(1.3ml，7.32mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌20小时。向该反应混合物中添加水(100ml)并用乙酸乙酯(3×30ml)进行提取。用盐水(30ml)对合并的有机层进行洗涤并用Na2SO4干燥。将有机层蒸发至干燥并通过使用硅胶(100-200目)并使用己烷中的10-15％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析对粗产物进行提纯，从而获得作为灰白色固体的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.3g，25％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ-0.01(s，9H)；0.94(t，J＝8.4Hz，3H)；1.04(t，J＝7.6Hz，2H)；1.79-1.85(m，2H)；3.77(t，J＝8.0Hz，2H)；4.28(t，J＝7.6Hz，2H)；5.40(s，2H)；5.86(s，2H)；7.31-7.41(m，5H)；8.28(s，1H)；8.35(s，1H)。
步骤2：1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在氮气囊下，将在乙醇(4ml)和环己烯中的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.1g，0.201mmol)、Pd(OH)2(20％)(0.2g)的混合物搅拌25小时。通过硅藻土床将反应混合物过滤，用甲醇(20ml)洗涤。将滤液在真空下浓缩并通过使用硅胶(100-200目)并使用DCM中的5至6％甲醇作为洗脱剂的柱层析对粗产物进行提纯，从而获得作为白色固体的1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.018g，24％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H)；1.82-1.88(m，2H)；4.10(t，J＝7.6Hz，2H)；8.20(bs，1H)；8.29(bs，1H)；8.36(bs，1H)。
实施例15：8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000581
4-苄氧基-苯甲酸甲酯的制备
将4-羟基-苯甲酸甲酯(10.0g，0.066mol)和碳酸钾(12g，0.086mol)的混合物加入丙酮(50ml)中并在50℃下加热1小时。向该反应混合物中添加苄基溴(8.2ml，0.072mol)。在80℃下将混合物加热5小时。将混合物冷却至室温并通过烧结漏斗过滤，用丙酮洗涤。将溶剂除去以获得作为白色固体的纯的4-苄氧基-苯甲酸甲酯(16g，100％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.85(s，3H)；5.17(s，2H)；6.99(d，J＝8.8Hz，2H)；7.38-7.42(m，5H)；8.00(d，J＝8.8Hz，2H)。
4-苄氧基-苯甲酸的制备
将上述产物(19.0g，0.074mol)溶于溶剂THF∶甲醇∶水(3∶2∶1，250ml)的混合物中，并将NaOH(5.9g，0.15mol)添加到反应混合物中并在50-55℃下搅拌3小时。将溶剂除去并用水(20ml)对残留物进行稀释，用己烷(2×50ml)洗涤并用稀HCl酸化，从而获得白色沉淀4-苄氧基-苯甲酸(15g，89％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.14(s，2H)；7.02(d，J＝8.8Hz，2H)；7.4-7.42(m，5H)；8.05(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤1：N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4-苄氧基-苯甲酰胺
采用4-苄氧基-苯甲酸(7.44g，0.033mol)、5，6-二氨基-3-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(5.0g，0.027mol)、甲醇(60ml)、EDCI(10.0g，0.052mol)的混合物并在20-25℃下搅拌20小时。将反应混合物浓缩并添加水(50ml)以获得固体沉淀。通过柱层析对化合物进行提纯，从而获得作为淡黄色固体的N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4-苄氧基-苯甲酰胺(4.0g，38％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.82-0.90(m，3H)；1.47-1.49(m，2H)；3.65(t，J＝6.8Hz，2H)；5.19(s，2H)；6.04(s，2H)；7.08(d，J＝8.4Hz，2H)；7.32-7.48(m，5H)；7.93(d，J＝8.4Hz，2H)；8.75(s，1H)；10.44(s，1H)。
步骤2：8-(4-苄氧基-苯基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将上述N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4-苄氧基-苯甲酰胺(1.0g，0.0025mol)和五氯化磷(0.64g，0.0025mol)加入三氯氧磷(phosphorous oxy chloride)(25ml)中并回流20小时。将混合物冷却并除去溶剂。将残留物溶于水(20ml)中并用DCM(3×5ml)提取。将有机层用饱和NaHCO3(30ml)洗涤，接着用饱和盐水溶液(2×30ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂除去并通过柱层析对残留物进行进一步提纯，从而获得作为黄色固体的纯的8-(4-苄氧基-苯基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.298g，30％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.82-0.90(m，3H)；1.47-1.49(m，2H)；3.65(t，J＝6.8Hz，2H)；5.19(s，2H)；6.04(s，2H)；7.08(d，J＝8.4Hz，2H)；7.32-7.48(m，5H)；7.93(d，J＝8.4Hz，2H)；8.75(s，1H)；10.44(s，1H)。
步骤3：8-(4-苄氧基-苯基)-2-氯-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将8-(4-苄氧基-苯基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.298g，0.00075mol)和碳酸钾(0.311g，0.0023mol)的混合物加入DMF(2ml)中，并在0℃下滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，并在20℃下将混合物搅拌4小时。将混合物冷却至10℃并用水(10ml)稀释。将含水层用乙酸乙酯(2×10ml)提取。将有机层用饱和盐水溶液(2×15ml)洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂除去并通过柱层析对残留物进行进一步提纯，从而获得作为灰白色固体的纯的8-(4-苄氧基-苯基)-2-氯-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.278g，70％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ-0.01(s，9H)；0.84-0.86(m，2H)；0.93(t，J＝7.6Hz，3H)；1.67-1.71(m，2H)；3.67(t，J＝8Hz，2H)；4.18(t，J＝7.6Hz，2H)；5.21(s，2H)；5.73(s，2H)；7.21(d，J＝8.8Hz，2H)；7.34-7.42(m，5H)；7.92(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤4：8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
向在DMF∶水(2.5ml)中的8-(4-苄氧基-苯基)-2-氯-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.25g，0.00048mol)的溶液中，添加10％Pd/C(0.130g)和甲酸铵(0.66g，0.010mol)，并在80℃下回流2小时。将混合物冷却并通过硅藻土床过滤，将溶剂除去，并且将残留物用水(10ml)稀释，用柠檬酸酸化并用乙酸乙酯(3×10ml)提取。将有机层用盐水(2×15ml)洗涤。将其用Na2SO4干燥并除去溶剂，从而获得8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮的浅黄色固体(0.153g，80％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ-0.01(s，9H)；0.83-0.90(m，5H)；1.68-1.74(m，2H)；3.68(t，J＝7.6Hz，2H)；3.99(t，J＝6.4Hz，2H)；5.76(s，2H)；6.93(d，J＝8.8Hz，2H)；7.82(d，J＝8.8Hz，2H)；8.38(s，1H)；10.1(s，1H)。
步骤5：8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在85℃下，将8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.03g，0.075mmol)、2N HCl(1ml)、乙醇(2ml)的混合物加热2小时。将混合物冷却并将溶剂蒸发。将残留物用正戊烷洗涤，从而获得作为黄色固体的8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.019g，95％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；1.70-1.72(m，2H)；3.98(t，J＝7.2Hz，2H)；6.91(d，J＝8.4Hz，2H)；8.01(d，J＝8.4Hz，2H)；8.33(s，1H)；10.1(bs，1H)。
实施例16：8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000611
步骤1：8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.100g，0.25mmol)、碳酸钾(0.086g，0.50mmol)、1-(3-溴-丙-1-炔基)-4-氟-苯(0.107g，0.50mmol)的混合物加入到丙酮(10ml)中。在80℃下将反应混合物加热2小时。将混合物冷却至室温并通过烧结漏斗过滤，用丙酮洗涤。将溶剂蒸发并通过制备性TLC对残留物进行提纯，从而获得作为浅黄色固体的纯的8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.033g，25％)。
步骤2：8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在85℃下，将8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.03g，0.056mmol)、2NHCl(1ml)、乙醇(2ml)的混合物加热2小时。将混合物冷却并将溶剂蒸发。将残留物用正戊烷洗涤，从而获得作为灰白色固体的8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.018g，78％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；1.69-1.70(m，2H)；3.97(t，J＝7.2Hz，2H)；5.12(s，2H)；7.17-7.25(m，4H)；7.50-7.54(m，2H)；8.12(d，J＝8.8Hz，2H)；8.32(s，1H)；
实施例17-20以与实施例16类似的方式由合适的中间体制备。
Figure BDA0000107835030000621
实施例21：N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酰胺
Figure BDA0000107835030000622
步骤1：2-氯-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺
将4-氨基苄腈(1.0g，0.0084mol)和三乙胺(1ml，0.010mol)的混合物加入DCM(15ml)中。缓慢添加氯乙酰氯(0.67ml，0.0084mol)并在25-27℃下搅拌22小时。将溶剂除去，并将残留物溶于乙酸乙酯(20ml)中，用水(1×15ml)洗涤，然后用盐水(2×15ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并将溶剂除去，从而得到纯的2-氯-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺(1.51g，92％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.22(s，2H)；7.66(d，J＝8.4Hz，2H)；7.71(d，J＝8.4Hz，2H)；8.38(bs，1H)。
步骤2：N-(4-氰基-苯基)-2-{4-[6-氧代-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-苯氧基}-乙酰胺
在80℃下，将在丙酮(10ml)中的8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.100g，0.25mmol)、碳酸钾(0.052g，0.38mmol)和2-氯-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺(0.053g，0.28mmol)的混合物加热2小时。将混合物冷却至室温并通过烧结漏斗过滤，用丙酮洗涤。将溶剂蒸发并通过制备性TLC对残留物进行提纯，从而获得纯的N-(4-氰基-苯基)-2-{4-[6-氧代-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-苯氧基}-乙酰胺(0.110g，79％)的浅黄色固体，其为灰白色固体。
步骤3：N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酰胺
将上述化合物N-(4-氰基-苯基)-2-{4-[6-氧代-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-苯氧基}-乙酰胺(0.110g，0.20mmol)加入到DCM(6ml)和TFA(3ml)中，在27℃下搅拌4小时。将溶剂蒸发并将残留物用饱和NaHCO3洗涤，然后用水和正戊烷洗涤，从而获得N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酰胺(0.049g，58％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；1.68-1.74(m，2H)；3.98(t，J＝7.2Hz，2H)；4.86(s，2H)；7.14(d，J＝8.8Hz，2H)；7.80-7.86(m，4H)；8.15-8.28(m，2H)；8.31(s，1H)；10.58(s，1H)；13.58(bs，1H)。
类似地，已经制备了下列化合物实施例22。
实施例22：8-[4-[2-氧代-2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙氧基]苯基]-1-丙基-7H-嘌呤-6-酮
实施例23：1-丙基-8-噻吩-2-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000631
步骤1：N*4*-烯丙基-6-氯-嘧啶-4，5-二胺
将5-氨基-4，6-二氯嘧啶(3.0g，0.018mol)和烯丙基胺(1.5ml，0.020mol)的混合物加入到乙醇(30ml)中，并在80℃下加热16小时。除去溶剂以获得粗产物，通过柱层析对粗产物进行进一步提纯，从而得到作为灰白色固体的纯的N*4*-烯丙基-6-氯-嘧啶-4，5-二胺(2.30g，68％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.16-4.18(m，2H)；5.19-5.30(m，2H)；5.39(s，1H)；5.95-6.02(m，1H)；8.10(s，1H)。
步骤2：噻吩-2-羧酸(4-烯丙基氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-酰胺
将N*4*-烯丙基-6-氯-嘧啶-4，5-二胺(0.20g，0.0011mol)加入到NMP(3ml)中。在0℃下缓慢添加噻吩-2-羰基氯(碳酰氯)(0.14ml，0.0013mol)，并在相同温度下搅拌2小时。将反应化合物用水(10ml)稀释，并用DCM(3×5ml)提取。将有机层用饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤，然后用盐水(10ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂除去，从而得到作为浅黄色固体的噻吩-2-羧酸(4-烯丙基氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-酰胺(0.281g，88％)。
步骤3：9-烯丙基-8-噻吩-2-基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮
将上述化合物(0.281g，0.95mmol)加入到异丙醇(5ml)和硫酸(1ml)的混合物中，并在110℃下回流22小时。将溶剂除去，并将残留物用水(2ml)稀释，且用Na2CO3碱化。将含水层用CHCl3(3×5ml)提取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发并通过制备性TLC对粗产物进行提纯，从而得到9-烯丙基-8-噻吩-2-基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(0.100g，41％)。
步骤4：9-烯丙基-1-丙基-8-噻吩-2-基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮
将9-烯丙基-8-噻吩-2-基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(0.100g，0.39mmol)、正丙基碘(0.04ml，0.4mmol)和Cs2CO3(0.192g，0.59mmol)加入到DMF(1ml)中，并在27小搅拌20℃小时。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯(3×10ml)提取。将有机层用盐水(2×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂除去，从而得到9-烯丙基-1-丙基-8-噻吩-2-基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(0.100g，86％)。
步骤5：1-丙基-8-噻吩-2-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将上述化合物9-烯丙基-1-丙基-8-噻吩-2-基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(0.100g，0.33mmol)和威尔金森催化剂加入到乙腈∶水(6∶1，7ml)中，并在100℃下回流5小时。将溶剂除去并通过制备性TLC进一步提纯，从而得到纯的1-丙基-8-噻吩-2-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(9mg，10％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.79-0.86(m，3H)；1.63-1.67(m，2H)；3.90-3.94(m，2H)；7.16-7.18(m，1H)；7.65-7.71(m，1H)；7.92-7.93(m，1H)；8.28-8.31(m，1H)；13.23(bs，1H)。
实施例24：8-(4-苄氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000651
步骤1：8-(4-苄氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将8-(4-苄氧基-苯基)-2-氯-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(50.0mg，0.96mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(31.0mg，1.4mmol)的混合物加入到THF(5ml)中，并脱气10分钟。向上述脱气的溶液中，添加在水(1ml)中的NaHCO3(20.0mg，0.24mmol)以及Pd(PPh3)4，并脱气另外20分钟。将反应混合物在80-90℃下搅拌28小时。将混合物冷却至25-27℃并用水(5ml)稀释。将含水层用DCM(3×5ml)提取。将有机层用盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发。通过制备性TLC(在己烷中的35％乙酸乙酯)对所得的残留物进行提纯，从而获得作为黄色固体的纯的8-(4-苄氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(68mg，定量)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：-0.01(s，9H)；0.71-0.73(m，2H)；0.97-0.99(m，3H)；1.57-2.02(m，2H)；3.80(t，J＝7.6Hz，2H)；3.88-3.91(m，2H)；5.28(s，2H)；5.88(s，2H)；7.29(d，J＝8Hz，2H)；7.41-7.50(m，3H)；7.55(d，J＝8Hz，2H)；7.86-7.89(m，2H)；7.98-8.01(m，3H)；8.11(s，1H)。
步骤2：8-(4-苄氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
步骤2如实施例16的步骤2中所述进行。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：0.66(t，J＝6.8Hz，3H)；1.51-1.58(m，2H)；3.85(t，J＝6.8Hz，2H)；5.2(s，2H)；7.19(d，J＝8.4Hz，2H)；7.36-7.42(m，3H)；7.49(d，J＝6.8Hz，2H)；7.81-7.83(m，1H)；7.91-7.98(m，2H)；8.06(s，1H)；8.12(d，J＝7.6Hz，2H)。
实施例25：8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000661
步骤1：8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
向在DMF∶水(2.5ml)中的8-(4-苄氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.217g，0.24mmol)的溶液中，添加10％Pd/C(0.120g)和甲酸铵(0.431g，6.8mmol)，并在80℃下回流2小时。将混合物冷却并通过硅藻土床过滤，将溶剂蒸发并将残留物用水(10ml)稀释，用柠檬酸酸化并用乙酸乙酯(3×10ml)提取。将有机层用盐水(2×15ml)洗涤。将其用Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发，从而获得8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.237g，定量)的灰白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ-0.01-(-0.015)(s，9H)；0.64-0.66(m，2H)；0.84-0.90(m，3H)；1.50-1.52(m，2H)；3.72(t，J＝7.6Hz，2H)；3.81-3.83(m，2H)；5.79(s，2H)；6.93(d，J＝8.4Hz，2H)；7.81-7.83(m，3H)；7.94(d，J＝7.6Hz，2H)；8.0.(s，1H)；10.12(s，1H)。
步骤2：8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在60℃下，将8-(4-羟基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.115g，0.21mmol)、碳酸钾(0.067g，0.48mmol)、1-(3-溴-丙-1-炔基)-4-氟-苯(0.67g，0.27mmol)和丙酮(10ml)的混合物加热2小时。将混合物冷却至室温并通过烧结漏斗过滤，用丙酮洗涤。将溶剂蒸发并通过制备性TLC对残留物进行提纯，从而获得作为浅黄色油的纯的8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.061g，43％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ-0.015(s，9H)；0.72(t，J＝6.8Hz，2H)；0.91-0.98(m，3H)；1.54-1.60(m，2H)；3.80(t，J＝8.4Hz，2H)；3.88-3.91(m，3H)；5.22(s，2H)；5.90(s，2H)；7.30-7.33(m，4H)；7.58-7.61(m，2H)；7.86-7.89(m，1H)；8.01-8.05(m，4H)；8.11(s，1H)。
步骤3：8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在85℃下，将8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.056g，0.083mmol)、2N HCl(2ml)、乙醇(2ml)的混合物加热2小时。将混合物冷却并将溶剂蒸发。将残留物用正戊烷洗涤，从而获得作为灰白色固体的8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.021g，46％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ-0.16-(-0.96)(m，3H)；0.72-0.81(m，2H)；3.04-3.06(m，2H)；4.37(s，2H)；6.43-6.47(m，4H)；6.75-6.77(m，2H)；7.02-7.04(m，1H)；7.16-7.18(m，2H)；7.27-7.29(m，2H)；7.41-7.43(m，1H)；12.9-13(bs，1H)。
实施例26：8-(4-甲氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
由合适的中间体开始按照与实施例25类似的程序获得。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ-0.67(t，J＝7.6Hz，3H)；1.51-1.55(m，2H)；3.41(m，2H)；3.84(s，3H)；7.11(d，J＝8.8Hz，2H)；7.80-7.83(m，1H)；7.94-7.97(m，2H)；8.06(s，1H)；8.13(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例27：8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
步骤1：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在80-90℃下，将8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(按实施例1给出的制备)(1.2g，3.2mmol)、吡咯烷(0.34g，4.8mmol)、二异丙基乙基胺(0.826g，6.4mmol)和N-甲基吡咯烷酮(12ml)的混合物加热20小时。将反应混合物冷却至20-25℃并添加水(20ml)，固体析出。将固体材料滤出并通过柱层析进行提纯，从而得到作为灰白色固体的纯的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.83g，64％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.80-0.86(m，3H)；1.66-1.70(m，2H)；1.87-1.94(m，4H)；3.29-3.32(m，2H)；3.41-3.44(m，2H)；4.01-4.04(m，2H)；5.4(s，2H)；7.28-7.39(m，5H)；8.02(s，1H)；8.3(s，1H)；13.03(s，1H)。
步骤2：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.83g，2.1mmol)和碳酸钾(0.857g，6.2mmol)的混合物加入到DMF(5ml)中，并在0℃下滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.0ml，6.2mmol)，将混合物在20℃下搅拌4小时。将混合物冷却至10℃并用水(10ml)稀释。将含水层用乙酸乙酯(3×15ml)提取。将有机层用饱和盐水溶液(2×15ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发并通过柱层析对残留物进行进一步提纯，从而获得作为浅黄色半固体的上述产物(0.325g，30％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ-0.004-(-0.01)(m，9H)；0.9-0.97(m，5H)；1.75-1.80(m，2H)；1.96-2.0(m，4H)；3.40-3.44(m，2H)；3.50-3.56(m，2H)；3.74(t，J＝8Hz，2H)；4.12-4.14(m，2H)；5.55(s，2H)；5.91(s，2H)；7.41-7.48(m，5H)；8.12(s，1H)；8.52(s，1H)。
步骤3：1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-2-吡咯烷-1-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.154g，0.29mmol)和DMSO(0.2ml，2.9mmol)的混合物加入到THF(10ml)中。在0℃下添加在THF中的KOtBu(4ml，2.0mmol)的0.5M溶液并搅拌18小时。在添加饱和NH4Cl溶液之后，将化合物用乙酸乙酯(2×10ml)提取。将有机层用盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发并通过制备性TLC进行提纯，从而得到作为白色固体的纯的1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-2-吡咯烷-1-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(89mg，70％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ-0.004-(-0.01)(m，9H)；0.88-0.97(m，5H)；1.74-1.80(m，2H)；1.96-2.0(m，4H)；3.40-3.44(m，2H)；3.50-3.52(m，2H)；3.74(t，J＝7.6Hz，2H)；4.12(t，J＝6.8Hz，2H)；5.90(s，2H)；8.25(s，2H)。
步骤4：8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-2-吡咯烷-1-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.111g，0.25mmol)、碳酸钾(0.052g，0.38mmol)、1-(3-溴-丙-1-炔基)-4-氟-苯(0.69g，0.33mmol)的混合物加入到丙酮(10ml)中。将反应混合物在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温并通过烧结漏斗过滤，用丙酮洗涤。将溶剂蒸发并通过制备性TLC对残留物进行提纯，从而获得作为无色油的纯的8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.025g，22％)。
步骤5：8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在85℃下，将8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.025g，0.043mmol)、2N HCl(0.5ml)、乙醇(2ml)的混合物加热2小时。将混合物冷却并将溶剂蒸发。将残留物用正戊烷洗涤，从而获得作为黄色固体的纯的8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.021g，定量)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；1.75-1.80(m，2H)；1.99-2.02(m，4H)；3.60-3.64(m，4H)；4.18(t，J＝7.2Hz，2H)；5.38(s，2H)；7.11-7.15(m，2H)；7.52-7.55(m，2H)；8.19(s，1H)；8.65(s，1H)。
实施例28：1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000701
步骤1：N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-6-氯-烟酰胺
将在甲醇(40ml)中的5，6-二氨基-3-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.0g，11.0mmol)、6-氯烟酸(1.86g，11.8mmol)的混合物冷却至0℃并添加EDCI.HCl(4.2g，22mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌20小时，并在减压下除去溶剂。向该残留物中添加水(20ml)并将沉淀滤出，随后用冷水(20ml)和甲醇(5ml)洗涤，从而获得作为灰白色固体的N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-6-氯-烟酰胺(2.47g，70％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.81(t，J＝7.6Hz，3H)；1.45-1.51(m，2H)；3.64(t，J＝7.2Hz，2H)；6.24(s，2H)；7.65(d，J＝8.4Hz，1H)；8.29(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)；8.90(d，J＝2Hz，1H)；9.17(s，1H)；10.54(s，1H)。
步骤2：8-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-6-氯-烟酰胺(2.47g，7.6mmol)、P2O5的混合物加入到DMF(20ml)中并在100-102℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并添加冷水(60ml)。将沉淀的固体滤出，从而得到作为浅黄色固体的8-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1.8g，77％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.84-0.90(m，3H)；1.53-1.59(m，2H)；3.79-3.09(m，2H)；7.69(d，J＝8Hz，1H)；8.42(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)；9.04(d，J＝2.4Hz，1H)；11.99(s，1H)；14.01(s，1H)。
步骤3：1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在200℃下，将8-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.5g，1.6mmol)和3-三氟甲基-苄基胺(3ml)的混合物在密封管中搅拌48小时。将反应混合物冷却并过滤，用乙醇洗涤，从而得到作为灰白色固体的1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.61g，84％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)；1.53-1.59(m，2H)；3.80(t，J＝7.6Hz，2H)；4.64(d，J＝6Hz，2H)；6.65(d，J＝8.8Hz，1H)；7.54-7.68(m，4H)；7.79(m，1H)；8.01-8.04(dd，J＝8Hz，2.3Hz，1H)；8.68(d，J＝2Hz，1H)；11.8(bs，1H)；13.30(bs，1H)。
步骤4：2-氯-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在125-130℃下，将1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.2g，0.45mmol)、POCl3(5ml)和NH4Cl(0.486g，9mmol)的混合物加热20小时。将反应混合物冷却至20-25℃。然后，将其在真空下浓缩。将残留物溶于水(50ml)中并滤出沉淀的固体。通过柱层析对获得的固体进行进一步提纯，从而获得作为浅黄色固体的纯的2-氯-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.054g，26％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；1.65-1.71(m，2H)；4.14(t，J＝7.6Hz，2H)；4.63(d，J＝5.2Hz，2H)；6.65(d，J＝8.8Hz，1H)；7.53-7.67(m，4H)；7.78(s，1H)；8.07(s，1H)；8.75(s，1H)；13.61(bs，1H)。
类似地，由合适的中间体开始制备了下列化合物：
2-氯-8-[6-(3-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；1.68-1.74(m，2H)；4.16(t，J＝7.2Hz，2H)；4.58(d，J＝6.0Hz，2H)；6.65(d，J＝8.8Hz，1H)；7.04-7.19(m，3H)；7.34-7.40(m，1H)；7.74(s，1H)；8.08(s，1H)；8.75(s，1H)；13.61(bs，1H)。
步骤5：1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在60℃下，将2-氯-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.094g，0.2mmol)、甲酸铵(0.256g，0.4mmol)、Pd/C(0.094g)和DMF(4ml)的混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将有机挥发物蒸发并用柠檬酸将残留物酸化。对析出的固体进行过滤，从而得到作为灰白色固体的纯的1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(16mg，40％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.84-0.90(m，3H)；1.66-1.73(m，2H)；3.94-3.99(m，2H)；4.65(d，J＝5.6Hz，2H)；6.66(d，J＝9.2Hz，1H)；7.55-7.79(m，4H)；8.13(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)；8.30(s，1H)；8.78(d，J＝2.4Hz，1H)；13.56(s，1H)。
实施例29：2-氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000721
在125-130℃下，将2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.2g，0.45mmol)(按实施例1中所给出的制备)、氨溶液(20ml)的混合物在密封管中加热5天。将反应混合物冷却至0℃并将固体过滤，用甲醇洗涤，干燥，通过使用硅胶(100-200目)并使用DCM中的6％至8％甲醇作为洗脱剂的柱层析对其进行提纯，从而获得作为白色固体的2-氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.079g，41％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.02(t，J＝7.4Hz，3H)；1.72-1.77(m，2H)；4.02(t，J＝7.8Hz，2H)；5.54(s，2H)；7.60-7.68(m，4H)；8.11(s，1H)；8.33(s，1H)。
实施例30：2-氟-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000731
在0℃下，向2-氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.112g，0.27mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.07ml，0.54mmol)的混合物中，添加在吡啶(0.6ml)中的70％HF，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(10ml)稀释并用水(10ml)洗涤，然后用盐水(2×10ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过制备性HPLC进一步提纯，从而得到作为淡棕色固体的纯的2-氟-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7二氢-嘌呤-6-酮(0.016g，2％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；1.74-1.78(m，2H)；4.06-4.11(m，2H)；5.53(s，2H)；7.56-7.63(m，4H)；8.11(s，1H)；8.35(s，1H)。
实施例31：1-丙基-2-三氟甲基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000732
步骤1：2-碘-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
将2-氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(按实施例13中给出的制备)(0.169g，0.41mmol)、亚硝酸异戊酯(0.2ml，1.5mmol)、碘(83mg，0.32mmol)的混合物加入到THF(5ml)中，并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并添加Na2S2O3的饱和溶液，且用乙酸乙酯(3×5ml)提取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，从而获得2-碘-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(93mg，44％)。
步骤2：1-丙基-2-三氟甲基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在室温下，将2-碘-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(36mg，0.068mmol)、Zn粉(10mg，0.136mmol)和THF(2ml)的混合物搅拌2小时。使三氟甲基碘气体通过反应混合物并添加HMPA(2ml)，且在120℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，将有机挥发性溶剂蒸发并将残留物用DCM(2×10ml)提取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，并通过制备性HPLC提纯，从而得到作为浅黄色固体的1-丙基-2-三氟甲基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(4.5mg，14％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.93(t，J＝7.6Hz，3H)；1.65-1.69(m，2H)；3.98-4.01(m，2H)；5.54(s，2H)；7.59-7.63(m，2H)；7.68-7.70(m，2H)；8.18(s，1H)；8.58(s，1H)；13.95(s，1H)。
实施例32：2-环丙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000741
在100℃下，将2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(使用与实施例2中给出的相同程序制备)(0.1g，0.23mmol)、Pd(PPh3)4(0.319g，0.28mmol)和环丙基氯化锌溶液(10ml，0.5M溶液)的混合物加热30分钟。将反应混合物冷却，用DCM(10ml)稀释。将有机层用盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发并通过制备性TLC提纯，从而获得作为白色固体的纯的2-环丙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(23mg，23％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ1.05(t，J＝7.6Hz，3H)；1.11-1.13(m，4H)；1.81-1.86(m，2H)；2.21-2.26(m，1H)；4.33(t，J＝7.6Hz，2H)；5.51(s，2H)；7.24-7.42(m，2H)；7.49-7.63(m，2H)；8.09(s，1H)；8.33(s，1H)。
实施例33：1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000751
步骤1：1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在氩气下，在室温下对在THF(5ml)中的2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.1g，0.239mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(0.038g，0.239mmol)的混合物进行搅拌并添加1M含水NaHCO3(0.04g，0.478mmol)和Pd(PPh3)4(0.013g，0.0119mmol)。在80℃下将反应混合物加热过夜并将溶剂在减压下除去。通过柱层析对残留物进行提纯，从而获得作为白色固体的1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.05g，36％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.65(t，J＝7.2Hz，3H)；1.49-1.51(m，2H)；3.83(t，J＝7.2Hz，2H)；5.54(s，2H)；7.61-7.71(m，4H)；7.83-7.93(m，4H)；8.19(s，1H)；8.61(s，1H)；13.62(bs，1H)。
实施例34-36以与实施例33类似的方式由合适的中间体制备。
Figure BDA0000107835030000752
实施例37：2-乙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000761
步骤1：2-乙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在氩气下，向在二噁烷(5ml)中的2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.1g，0.239mmol)的溶液中添加乙基溴化镁(0.05g，1.146mmol，1M溶液)和1M氯化锌(0.031g，2.39mmol，1M)。向该溶液中添加Pd(PPh3)4(0.026g，0.0239mmol)。在50℃下将反应混合物加热过夜。通过硅藻土垫将反应混合物过滤并将溶剂在减压下除去。通过柱层析对残留物进行提纯，从而获得作为白色固体的2-乙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.01g，10％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ1.03(t，J＝7.2Hz，3H)；1.38(t，J＝7.4Hz，3H)；1.74-1.75(m，2H)；2.94-2.96(m，2H)；4.12(t，J＝7.2Hz，2H)；5.52(s，2H)；7.57-7.63(m，4H)；8.12(s，1H)；8.35(s，1H)。
实施例38-40以与实施例37类似的方式由合适的中间体制备。
Figure BDA0000107835030000762
实施例41：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000771
步骤1：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在氩气下，向在THF(5ml)中的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.05g，0.136mmol)的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.05g，0.407mmol)和THF中的1M甲胺(0.042g，1.36mmol)。在50℃下将反应混合物加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。通过柱层析对获得的残留物进行提纯，从而获得作为白色固体的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.025g，51％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；1.52-1.54(m，2H)；2.83(s，3H)；3.89(t，J＝7.2Hz，2H)；5.39(s，2H)；7.28-7.36(m，5H)；7.93-8.33(m，2H)；12.70(bs，1H)。
实施例42：2-二甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
由合适的中间体开始按照实施例41的类似程序获得。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.8(t，J＝7.2Hz，3H)；1.58-1.64(m，2H)；2.74(s，6H)；4.02(t，J＝7.2Hz，2H)；5.55(s，2H)；7.58-7.68(m，4H)；8.10-8.44(m，2H)。
实施例43：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000772
步骤1：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在氩气下，向在THF(5ml)中的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.05g，0.136mmol)的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.05g，0.407mmol)和甲醇中的1M二甲基胺(0.061g，1.36mmol)。在50℃下将反应混合物加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。通过柱层析对获得的残留物进行提纯，从而获得作为白色固体的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.005g，10％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；1.57(m，2H)；3.89(m，2H)；3.93(s，3H)；5.39(s，2H)；7.27-7.37(m，5H)；8.06(s，1H)；8.36(s，1H)；13.23(bs，1H)。
实施例44：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000781
步骤1：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在氩气下，向在NMP(1ml)中的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.05g，0.136mmol)的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.035g，0.27mmol)和4-三氟甲基-苄基胺(0.035g，0.203mmol)。在110℃下将反应混合物加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。通过制备性HPLC对获得的残留物进行提纯，从而获得作为白色固体的8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.022g，32％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；1.63(m，2H)；4.00(t，J＝7.2Hz，2H)；4.65(s，2H)；5.36(s，2H)；7.27-7.69(m，9H)；8.03(s，1H)；8.31(s，1H)；12.6(bs，1H)。
实施例45-79以与实施例44类似的方式由合适的中间体制备。
Figure BDA0000107835030000791
Figure BDA0000107835030000801
Figure BDA0000107835030000811
实施例80：{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸
步骤1：{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸乙酯
在氩气下，向在NMP(1.5ml)中的2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.1g，0.22mmol)的溶液中添加三乙胺(0.113g，1.118mmol)和乙基甘氨酸盐酸盐(0.096g，0.68mmol)。在100℃下将反应混合物加热16小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，并用水和盐水对其进行洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤并在减压下浓缩，并通过柱层析对获得的残留物进行提纯，从而获得作为灰白色固体的{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸乙酯(0.080g，69％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；1.2(t，J＝7.2Hz，3H)；1.52-1.54(m，2H)；3.90-4.04(m，2H)；4.00-4.16(m，4H)；5.52(s，2H)；7.58-7.74(m，4H)；7.98-8.43(m，2H)；12.70(bs，1H)。
步骤2：{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸
在0℃下，向{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸乙酯在THF(2ml)、MeOH(1ml)和水(1ml)中的混合物中添加氢氧化锂(0.02g，0.476mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并添加水。将其用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，并通过柱层析对获得的残留物进行提纯，从而获得作为黄色固体的{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸(0.035g，46％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；1.70-1.80(m，2H)；4.05(t，J＝7.2Hz，2H)；4.12(s，2H)；5.48(s，2H)；7.54-7.68(m，4H)；8.04(s，1H)；8.26(s，1H)。
实施例81-86以与实施例80类似的方式由合适的中间体制备。
Figure BDA0000107835030000821
实施例87：2-(3-氟-苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮的制备
Figure BDA0000107835030000831
如前所述进行前两步。在85-90℃下，将2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.1g，0.34mmol)、N-甲基吡咯烷酮(2ml)、碳酸钾(0.093g，0.68mmol)和3-氟苯酚(0.036ml，0.4mmol)的混合物加热20小时。将反应混合物冷却至0℃，然后添加水(10ml)。对获得的固体进行过滤，用冷水洗涤，然后用二乙醚洗涤，干燥，从而获得作为灰白色固体的2-(3-氟-苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.093g，75％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；1.75-1.77(m，2H)；3.89(s，3H)；4.11-4.12(m，2H)；7.20-7.25(m，2H)；7.33-7.37(m，1H)；7.50-7.56(m，1H)；8.00(s，1H)；8.22(s，1H)；13.37(bs，1H)。
实施例88：2-(4-甲氧基-苯基氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮的制备
Figure BDA0000107835030000832
在回流温度下，将2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.1g，0.34mmol)、对茴香胺(0.049g，0.4mmol)和1-丁醇(5ml)的混合物加热20小时。将反应混合物冷却至20-25℃至并蒸发至干燥，然后将水(20ml)添加到残留物中并用乙酸乙酯(4×20ml)提取。将有机层与盐水(30ml)混合并用其洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，然后将粗产物用二乙醚洗涤并干燥，从而获得作为灰白色固体的2-(4-甲氧基-苯基氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.0625g，48％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.04(t，J＝7.2Hz，3H)；1.80-1.82(m，2H)；4.21-4.23(m，2H)；4.59(s，6H)；6.92(d，J＝8.4Hz，2H)；7.38(d，J＝8.8Hz，2H)；7.96(s，1H)；8.09(s，1H)。
实施例89：2-甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮的制备
向甲醇(2ml)和NaH(45mg，1.1mmol)的混合物中添加2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(50mg，0.11mmol)，并在80℃下回流2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用饱和NH4Cl溶液淬火。将有机层分离并用盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备性HPLC对获得的残留物进行提纯，从而获得作为灰白色固体的纯的2-甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(26mg，53％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ0.87-0.96(m，3H)；1.68-1.71(m，2H)；4.02-4.25(m，5H)；5.50(s，2H)；7.54-7.61(m，4H)；8.07(s，1H)；8.30(s，1H)
实施例90-93以与实施例89类似的方式由合适的中间体制备。
Figure BDA0000107835030000842
Figure BDA0000107835030000851
实施例94：6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸酰胺的制备
步骤1：6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈
在60℃下，将2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(4.0g，9.16mmol)、NaCN(0.67g，13.74mmol)、NaI(2.0g，9.16mmol)和DMF(30ml)的混合物搅拌48小时。将反应混合物冷却至20-25℃，添加水并滤出固体。通过使用硅胶(100-200目)并使用DCM中的2至4％甲醇作为洗脱剂的柱层析对粗产物进行提纯，从而获得作为灰白色固体的6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(2.6g，67％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；1.71-1.77(m，2H)；4.12(t，J＝7.6Hz，2H)；5.51(s，2H)；7.57-7.67(m，4H)；8.14(s，1H)；8.55(s，1H)；14.01(bs，1H)。
步骤2：6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸酰胺
在50℃下，将6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(40mg，0.0934mmol)、NaOH(6mg，0.140mmol)和乙醇∶水(3∶1)(2ml)的混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却并将有机挥发物蒸发，然后将获得的残留物溶于DCM(10ml)中并用盐水(10ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发，从而获得作为灰白色固体的纯的6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸酰胺(32mg，78％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ0.96(t，J＝7.6Hz，3H)；1.78-1.84(m，2H)；4.22(t，J＝8Hz，2H)；5.51(s，2H)；7.55-7.61(m，4H)；8.13(s，1H)；8.34(s，1H)。
实施例95：8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈
由合适的中间体开始，按照实施例94的类似程序获得。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：1.03(t，J＝7.6Hz，3H)；1.85-1.87(m，2H)；4.28(t，J＝7.6Hz，2H)；5.52(s，2H)；7.22-7.24(m，2H)；7.65-7.69(m，1H)；8.14(s，1H)；8.39(s，1H)。
实施例96：8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸
Figure BDA0000107835030000861
在55-60℃下，将8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(65mg，0.145mmol)、NaOH(11mg，0.290mmol)和乙醇∶水(3∶1)(6ml)的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却并将有机挥发物蒸发，然后向残留物中添加水(2ml)，并通过2N HCl酸化至可达pH(1-2)，固体滤出。通过制备性HPLC对粗产物进行提纯，从而获得作为白色固体的纯的8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸(21mg，31％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ0.98(t，J＝9.2Hz，3H)；1.68-1.74(m，2H)；3.99(t，J＝7.2Hz，2H)；5.50(s，2H)；7.54-7.61(m，4H)；8.07(s，1H)；8.28(s，1H)。
实施例97：7-甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
Figure BDA0000107835030000862
步骤1：2-氯-7-甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在60℃下，将2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(200mg，0.46mmol)、K2CO3(95mg，0.69mmol)、MeI(85mg，0.60mmol)和DMF(2ml)的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却，用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×5ml)提取。将有机层用盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，从而获得2-氯-7-甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(120mg，58％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.91-0.95(m，3H)；1.66-1.71(m，2H)；4.12(s，3H)；4.15-4.18(m，2H)；5.55(s，2H)；7.62-7.63(m，2H)；7.69-7.72(m，2H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
步骤2：7-甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮的制备
步骤2按实施例28的步骤5中所描述的进行。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)；1.66-1.71(m，2H)；3.84(s，3H)；3.97(t，J＝7.6Hz，2H)；5.56(s，2H)；7.61-7.63(m，2H)；7.69-7.71(m，2H)；8.11(s，1H)；8.39(s，1H)；8.66(s，1H)。
实施例98：2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
由合适的中间体开始，按照实施例97的类似程序获得。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；1.71-1.74(m，2H)；4.14-4.20(m，5H)；5.59(s，2H)；7.31(d，J＝7.6Hz，1H)；7.45(d，J＝12Hz，1H)；7.82(dd，J＝7.6Hz，1H)；8.15(d，J＝6Hz，1H)；8.69(d，J＝13.6Hz，1H)。
实施例99：{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸的制备
Figure BDA0000107835030000871
在环境温度下，将{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸乙酯(56mg，0.11mmol)、LiOH∶6H2O(14mg，0.33mmol)和THF∶MeOH∶水(3∶2∶1)(1ml)的混合物搅拌3小时。将有机挥发物蒸发，并将残留物用1N HCl酸化，从而获得作为灰白色固体的{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸(20mg，38％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ0.99(t，J＝7.6Hz，3H)；1.77-1.82(m，2H)；4.13(t，J＝7.6Hz，2H)；5.03(s，2H)；5.54(s，2H)；7.59-7.67(m，4H)；8.12(s，1H)；8.36(s，1H)。
实施例100：2-二氟甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮的制备
在60℃下，将1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.24mmol)、氯二氟乙酸钠(47mg，0.31mmol)、Cs2CO3(117mg，0.36mmol)和DMF(2ml)的混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却并用水(10ml)稀释，将固体物质滤出并通过制备性HPLC对其进行提纯，从而获得作为灰白色固体的2-二氟甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(11mg，10％)，
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.86(t，J＝7.6Hz，3H)；1.53-1.58(m，2H)；3.79(t，J＝7.6Hz，2H)；5.56(s，2H)；7.60-7.61(m，2H)；7.68-7.70(m，2H)；7.99(s，1H)；8.16(t，J＝55.8Hz，1H)；8.6(s，1H)；12.22(bs，1H)，
以及3-二氟甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)；1.53-1.58(m，2H)；3.79-3.83(m，2H)；5.55(s，2H)；7.60-7.71(m，4H)；7.80(t，J＝55.6.8Hz，1H)；7.90(s，1H)；8.46(s，1H)；12.44(bs，1H)。
实施例101：1-丙基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮的制备
Figure BDA0000107835030000891
步骤1：8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
步骤1按实施例28的步骤5中所描述的进行。
步骤2：1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
步骤2按实施例27的步骤3中所描述的进行。
步骤3：1-丙基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在60℃下，将1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(100mg，0.2mmol)、3-溴甲基吡啶(55mg，0.3mmol)、K2CO3(50mg，0.3mmol)和DMF的混合物搅拌2小时。将有机挥发物蒸发并提纯，从而获得作为无色油的纯的1-丙基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(8mg，6％)。
步骤4：1-丙基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
步骤4按实施例15的步骤5中所描述的进行。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.99(t，J＝7.6Hz，3H)；1.80-1.86(m，2H)；4.10(t，J＝7.2Hz，2H)；5.81(s，2H)；8.11-8.14(dd，J＝8.8Hz，4.2Hz，1H)；8.26(s，1H)；8.46(s，1H)；8.63(d，J＝8.4Hz，1H)；8.73(s，1H)；8.88(d，J＝4.8Hz，1H)；8.98(s，1H)。
实施例102：1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
由合适的中间体开始，按照实施例101的类似程序获得。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)；1.66-1.71(m，2H)；3.96(t，J＝7.6Hz，2H)；5.63(s，2H)；7.91-7.94(m，2H)；8.20(s，1H)；8.36(s，1H)；8.60(s，1H)；8.75(s，1H)。
实施例103：8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮的制备
步骤1：1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.100g，0.713mmol)、碳酸钾(0.019g，1.42mmol)、甲磺酸1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基酯(0.32g，1.07mmol)的混合物加入到DMF(2ml)中。在55-60℃下将反应混合物加热20小时。将混合物冷却至室温，然后向该反应混合物中添加水(20ml)，并用乙酸乙酯(3×25ml)提取，将有机层合并，然后用盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥，从而获得1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.22g，91％)，其为呈褐色的粘块。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(t，J＝6.8Hz，3H)；2.39(dd，J＝6.0，17.2Hz，1H)；2.78(dd，J＝8.8，17.2Hz，1H)；3.17-3.22(m，1H)；3.62(dd，J＝4.8，10.0Hz，1H)；3.86(dd，J＝7.6，10.0Hz，1H)；4.27-4.34(m，4H)；6.90-6.94(m，2H)；7.32-7.38(m，1H)；7.94(s，1H)；8.04(s，1H)。
步骤2：1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸
将1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.222g，0.62mmol)溶于溶剂甲醇∶水(3∶1，5ml)的混合物中，并向反应混合物中添加KOH(0.07g，125mmol)，然后在50-55℃下搅拌3小时。将溶剂除去并将残留物用水(3ml)稀释，并用DCM(3×10ml)洗涤且用稀HCl酸化。将其用乙酸乙酯(3×15ml)提取，将有机层与盐水(20ml)混合并用其洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥，从而获得1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.18g，90％)，其为呈棕色的粘块。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.42(dd，J＝4.4，17.6Hz，1H)；2.80(dd，J＝8.8，17.6Hz，1H)；3.17-3.25(m，1H)；3.63-3.67(m，1H)；3.87-3.91(m，1H)；4.32-4.34(m，2H)；6.91-6.96(m，2H)；7.34-7.38(m，1H)；8.01(s，1H)；8.04(s，1H)。
步骤3：1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺
将在甲醇中(6ml)的5，6-二氨基-3-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.12g，0.67mmol)和1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.18g，0.56mmol)的混合物冷却至0℃，并添加EDCI.HCl(0.15g，0.78mmol)，并且在25℃下搅拌20小时。将溶剂在减压下除去并向该反应混合物中添加水(10ml)。将获得的固体滤出并用冷水(20ml)洗涤，然后用二乙醚(25ml)洗涤。然后将其干燥，并通过使用硅胶(100-200目)并使用DCM中的6％甲醇作为洗脱剂的柱层析对粗产物进行提纯，从而获得作为灰白色固体的1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(0.165g，60％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.82(t，J＝7.2Hz，3H)；1.46-1.51(m，2H)；2.31(dd，J＝6.4，16.8Hz，1H)；2.58(dd，J＝8.8，16.8Hz，1H)；3.02-3.04(m，1H)；3.55(dd，J＝5.6，9.6Hz，1H)；3.64(t，J＝8.0Hz，2H)；3.78(t，J＝8.0Hz，1H)；4.31(d，J＝7.2Hz，2H)；5.99(s，2H)；7.12-7.17(m，1H)；7.33-7.39(m，1H)；7.44-7.48(m，1H)；7.98(s，1H)；8.30(s，1H)；8.53(s，1H)；10.42(s，1H)。
步骤4：2-氯-8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在125-130℃下，将1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(0.165g，0.338mmol)、苯基二氯磷(5ml)的混合物加热30小时。将反应混合物冷却至20-25℃，然后将溶剂在减压下除去，并将残留物用二乙醚洗涤。通过使用硅胶(100-200目)并使用DCM中的4-5％甲醇作为洗脱剂的柱层析对粗产物进行提纯，从而获得作为黄色固体的2-氯-8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(0.04g，24％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；1.69-1.73(m，2H)；2.39-2.45(m，1H)；2.62-2.68(m，1H)；3.10-3.14(m，1H)；3.60-3.65(m，1H)；3.80-3.85(m，1H)；4.34(t，J＝7.2Hz，2H)；4.46-4.48(m，2H)；6.89-6.83(m，1H)；6.96-7.01(m，1H)；7.29-7.33(m，1H)；8.13(s，1H)；8.36(s，1H)。
步骤5：8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
在85-90℃下，将2-氯-8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(25.0mg，0.051mmol)、Pd/C(10％)(5.0mg)、DMF(1ml)和H2O(0.25ml)以及甲酸铵(64mg，1.02mmol)的混合物加热1小时。将反应混合物冷却至20-25℃，然后通过硅藻土床价将其过滤，用甲醇(10ml)洗涤。将溶剂在减压下除去，并向该残留物中添加水(1ml)，且用柠檬酸酸化以获得pH(1-2)。将获得的固体滤出，并用冷水洗涤，然后用二乙醚洗涤。通过使用制备性TLC的柱层析对固体粗产物进行提纯，从而获得作为浅黄色固体的8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(5.5mg，33％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)；1.80-1.86(m，2H)；2.52(dd，J＝6.4，17.2Hz，1H)；2.76(dd，J＝8.8，17.2Hz，1H)；3.18-3.23(m，1H)；3.72(dd，J＝5.6，10.0Hz，1H)；3.93(dd，J＝8.0，10.0Hz，1H)；4.08(t，J＝7.6Hz，2H)；4.44(d，J＝7.2Hz，2H)；7.00-7.04(m，1H)；7.07-7.13(m，1H)；7.40-7.46(m，1H)；8.13(s，1H)；8.26(s，1H)；8.34(s，1H)。
生物活性
对A 2B 腺苷受体的放射配体结合
将人A2B腺苷受体cDNA稳定地转染到HEK-293细胞中。通过用0.25％胰蛋白酶-EDTA(西格玛(Sigma))进行胰蛋白酶化来收获HEK-A2B细胞，然后在室温下在1500rpm下在1X PBS中洗涤5分钟。在室温下，在1500rpm下将细胞在包含150mM NaCl、1mM EDTA、50mMTris(pH-7.4)的洗涤缓冲液中洗涤两次(10分钟)，并在含1mM EDTA、5mMTris(pH 7.4)的超声处理缓冲液中在4℃下温育10分钟。以每次9秒的六次间歇脉冲，将细胞在冰上超声处理6分钟，然后在4℃下在1000Xg下离心分离10分钟。将颗粒(沉淀)丢弃并在4℃下在49,000Xg下将上清液离心分离45分钟。将蛋白质颗粒再悬浮在包含1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)、1单位/ml腺苷脱氨酶(ADA)的缓冲液中，并在室温下温育30分钟。在4℃下在49,000Xg下将溶菌产物用包含1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液洗涤两次(45分钟)，并将蛋白质颗粒再悬浮在补加有1单位/ml ADA和10％蔗糖的50mM Tris pH-7.4中。将冷冻的等份试样储存在-80℃下。
通过在补加有1单位/ml腺苷脱氨酶的反应缓冲液(50mM Tris pH6.5，5mM MgCl2，1mM EDTA)中将具有各种浓度的试验化合物的1.6nM[3H]-MRS-1754与10μg膜蛋白质混合来开始竞争分析(测定)。将分析反应在室温下温育90分钟并通过使用96孔板收获机(Molecular Devices)进行过滤来停止，且用冰冷的50mM Tris(pH 7.4)洗涤4次。在200μMNECA的存在下确定了非特异性结合。在液体闪烁计数器(Perkin Elmer)下读出了放射配体结合，且使用GraphPad软件计算了化合物的亲和力(即Ki值)。
试验的化合物具有微摩尔至纳摩尔活性。
对A 1 腺苷受体的放射配体结合
将人A1腺苷受体cDNA稳定地转染到HEK-293细胞中。通过用0.25％胰蛋白酶-EDTA(西格玛)进行胰蛋白酶化来收获HEK-A1细胞，然后在室温下在1500rpm下在1X PBS中洗涤5分钟。在室温下，在1500rpm下将细胞在包含150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(pH-7.4)的洗涤缓冲液中洗涤两次(10分钟)，并在含1mM EDTA、5mM Tris(pH 7.4)的超声处理缓冲液中在4℃下温育10分钟。以每次9秒的六次间歇脉冲，将细胞在冰上超声处理6分钟，然后在4℃下在1000Xg下离心分离10分钟。将颗粒丢弃并在4℃下在49,000Xg下将上清液离心分离45分钟。将蛋白质颗粒再悬浮在包含1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)、1单位/ml腺苷脱氨酶(ADA)的缓冲液中，并在室温下温育30分钟。在4℃下在49,000Xg下将溶菌产物用包含1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液洗涤两次(45分钟)，并将蛋白质颗粒再悬浮在补加有1单位/ml ADA和10％蔗糖的50mMTris(pH-7.4)中。将冷冻的等份试样储存在-80℃下。
通过在补加有1单位/ml ADA的反应缓冲液(50mM Tris pH 7.4，1mMEDTA)中将具有各种浓度的试验化合物的1nM[3H]-DPCPX与5μg膜蛋白质混合来开始竞争分析。将分析反应在室温下温育90分钟并通过使用96孔板收获机(Molecular Devices)进行过滤来停止，且用冰冷的50mM Tris(pH 7.4)洗涤4次。在200μM NECA的存在下确定了非特异性结合。在液体闪烁计数器(Perkin Elmer)下读出了放射配体结合，且使用GraphPad软件计算了化合物的亲和力(即Ki值)。
试验的化合物具有微摩尔至纳摩尔活性。
对A 2A 腺苷受体的放射配体结合
将人A2A腺苷受体cDNA稳定地转染到HEK-293细胞。通过用0.25％胰蛋白酶-EDTA(西格玛)进行胰蛋白酶化来收获HEK-A2A细胞，然后在室温下在1500rpm下在1X PBS中洗涤5分钟。在室温下，在1500rpm下将细胞在包含150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(pH-7.4)的洗涤缓冲液中洗涤两次(10分钟)，并在含1mM EDTA、5mM Tris(pH 7.4)的超声处理缓冲液中在4℃下温育10分钟。以每次9秒的六次间歇脉冲，将细胞在冰上超声处理6分钟，然后在4℃下在1000Xg下离心分离10分钟。将颗粒丢弃并在4℃下在49,000Xg下将上清液离心分离45分钟。将蛋白质颗粒再悬浮在包含1mM EDTA、补加有1单位/ml腺苷脱氨酶(ADA)的5mMTris(pH-7.4)的缓冲液中，并在室温下温育30分钟。在4℃下在49,000Xg下将溶菌产物用包含1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液洗涤两次(45分钟)，并将蛋白质颗粒再悬浮在补加有1单位/ml ADA和10％蔗糖的50mM Tris，pH-7.4中。将冷冻的等份试样储存在-80℃下。
通过在补加有1单位/ml ADA的反应缓冲液(50mM Tris pH 7.4，1mMEDTA)中将具有各种浓度的试验化合物的2nM[3H]-ZM-241385与5μg膜蛋白质混合来开始竞争分析。将分析反应在室温下温育90分钟并通过使用96孔板收获机(Molecular Devices)进行过滤来停止，且用冰冷的50mMTris(pH 7.4)洗涤4次。在200μM NECA的存在下确定了非特异性结合。在液体闪烁计数器(Perkin Elmer)下读出了放射配体结合，且使用GraphPad软件计算了化合物的亲和力(即Ki值)。
试验的化合物具有微摩尔至纳摩尔活性。
对A3腺苷受体的放射配体结合
将人A3腺苷受体cDNA稳定地转染到HEK-293细胞中。通过用0.25％胰蛋白酶-EDTA(西格玛)进行胰蛋白酶化来收获HEK-A3细胞，然后在室温下在1500rpm下在1X PBS中洗涤5分钟。在室温下，在1500rpm下将细胞在包含10mM EDTA、10mM HEPES(pH-7.4)的洗涤缓冲液中洗涤两次(10分钟)，并在含1mM EDTA、10mM HEPES(pH 7.4)的超声处理缓冲液中在4℃下温育10分钟。以每次9秒的六次间歇脉冲，将细胞在冰上超声处理6分钟，然后在4℃下在1000Xg下离心分离10分钟。将颗粒丢弃并在4℃下在49,000Xg下将上清液离心分离45分钟。将蛋白质颗粒再悬浮在包含1mM EDTA、补加有1单位/ml腺苷脱氨酶(ADA)的10mMHEPES(pH 7.4)的缓冲液中，并在室温下温育30分钟。在4℃下在49,000Xg下将溶菌产物用包含1mM EDTA、10mM HEPES(pH-7.4)的缓冲液洗涤两次(45分钟)，并将蛋白质颗粒再悬浮在包含1mM EDTA、补加有1单位/ml ADA和10％蔗糖的5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液中。将冷冻的等份试样储存在-80℃下。
通过在补加有1单位/ml ADA的反应缓冲液(50mM Tris pH 7.4，1mMEDTA，10mM MgCl2)中将具有各种浓度的试验化合物的2nM[3H]-HEM-ADO与5μg膜蛋白质混合来开始竞争分析。将分析反应在室温下温育90分钟并通过使用96孔板收获机(Molecular Devices)进行过滤来停止，且用冰冷的50mM Tris pH 7.4洗涤4次。在200μM NECA的存在下确定了非特异性结合。在液体闪烁计数器(Perkin Elmer)下读出了放射配体结合，且使用GraphPad软件计算了化合物的亲和力(即Ki值)。
试验的化合物具有微摩尔至纳摩尔活性。
尽管已经参考其特定优选的实施方式，以大量细节描述了本发明的主题，但是其他实施方式是可能的。因此，所附权利要求书的精神和范围应限于本文中包含的优选实施方式的描述。

Claims (32)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0000107835020000011
或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中
Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组，其中一个或多个亚甲基基团可选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团代替，条件是所述杂原子在环中不与N相邻；p选自0、1或2；
在R1中，烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRa取代；
R2选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基和杂芳氧基；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
R3选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
在R3中，烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
在A中，亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或者独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
Ra独立地选自由氢和烷基组成的组；
Rb独立地选自由氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中
Y是N；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组，其中烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基或羧烷基取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基和杂芳氧基组成的组；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
R3选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
在R3中，烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
在A中，亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或者独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
Ra独立地选自由氢和烷基组成的组；
Rb独立地选自由氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中
Y是CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组，其中烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基或羧烷基取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基和-NRbRb组成的组；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基或环烯基取代；
R3选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
Rb独立地选自由氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中
Y是N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-NRbRb、环烷基、环烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基和杂芳氧基组成的组；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基或环烯基取代；
R3选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
X是可选取代的苯基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
Rb独立地选自由氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中
Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1选自由烷基、烯基和炔基组成的组；
在R1中，烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基和杂芳氧基组成的组；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基和杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
R3选自由氢、烷基、烯基和炔基组成的组；
在R3中，烷基、烯基和炔基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；
X是可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
在A中，亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或者独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
Rb独立地选自由氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中X选自
Figure FDA0000107835020000131
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中B选自
Figure FDA0000107835020000141
8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中A选自
Figure FDA0000107835020000151
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中
Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；
R1是烷基，其中烷基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧烷基或硝基取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、羟烷基、羧烷基、烷氧基、-NRbRb、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基和杂芳基组成的组；
在R2中，烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基、环烷基、环烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基或杂芳氧基取代；
R3选自由氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；
在R3中，烷基、芳基和芳烷基是未取代的或独立地用烷基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氰基、卤素、羟基、羧基、烷基羧基或羧烷基取代；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc中的1、2或3个取代基取代；
Rb独立地选自由氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，其中
Y是N；
R1是烷基，其中一个或多个亚甲基基团被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)代替，条件是杂原子在环中不与N相邻；p选自0、1或2；
在R1中，烷基是未取代的或独立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRa取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基和杂芳氧基组成的组；
在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
R3选自由氢、烷基和芳烷基组成的组；
X是可选取代的杂亚芳基；
A选自(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基基团，其中1至4个亚甲基基团可选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团代替；
在A中，亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或者独立地用烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、-SO3H、羟基氨基、烷氧基氨基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
B选自杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
在B中，杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或独立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中各个取代基是未取代的或者用独立地选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3个取代基取代；
Ra独立地选自由氢和烷基组成的组；
Rb独立地选自由氢、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
且p是0、1或2。
11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，所述化合物是
8-(4-苄氧基-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{4-[5-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{4-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-吗啉-4-基-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酰胺，
[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酸，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-苯乙基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-哌啶-1-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
[8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基]-乙酸乙酯，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1，2-二丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(3-氟-苯基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸，
8-(4-苄氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(4-甲氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-乙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-苄基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸，
(S)-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸，
1-丙基-2-吡咯烷-1-基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-环丁基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
2-环戊基氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸酰胺，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸乙酯，
2-吗啉-4-基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
(S)-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺，
1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-哌啶-3-羧酸，
1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-哌啶-4-羧酸，
(2R，4R)-4-羟基-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸，
2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(2-甲氧基-乙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙磺酸，
2-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
(甲基-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-氨基)-乙酸，
2-(2-羟基-乙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
(S)-3-甲基-2-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-丁酸，
2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(2-甲氧基-乙氧基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
7-甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[6-(3-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-环丙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-丙基-2-三氟甲基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-异丁基氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-[8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
2-苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(3-氟-苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯乙基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-环丙基氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(3-氟-苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-(4-甲氧基-苯基氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
7-苄基-2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
9-苄基-2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-7-苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-8-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-7-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮，
7-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氨基-8-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-呋喃-2-基-7-甲基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-呋喃-2-基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氯-8-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-8-{1-[2-氧代-2-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
3-氟-N-甲基-N-[5-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，
N-[5-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
N-[5-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-8-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-异噁唑-5-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-异噁唑-5-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-1-(2-羟基-乙基)-8-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-异噁唑-5-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-异噁唑-5-基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
N-[5-(2-氰基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，
N-{5-[2-氰基-1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯磺酰胺，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{4-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-8-[5-(3-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-8-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-氟甲基-8-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
1-乙基-8-{6-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
1-乙基-8-{6-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基}-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，
3-[4-(2-二氟甲基-1-乙基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-苯甲酸，
2-二氟甲基-1-乙基-8-[1-(3-羟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
2-二氟甲基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
N-[5-(2-氰基-4-氧代-3-丙基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，
2-氟甲基-6-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
2-二氟甲基-6-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
3-乙基-6-{6-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基}-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-腈，
2-氟甲基-6-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-7-羟基-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
2-二氟甲基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，
2-二氟甲基-1-乙基-8-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
N-[5-(2-氰基-7-甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，
1-(2，2-二氟-乙基)-2-乙基-8-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮，
3-{3-[4-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
3-(3-{4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-乙基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-丙-1-炔基)-苯甲酸，
3-{3-[4-(6-氧代-1-丙基-2-三氟甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，或
6-氧代-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基)-吡啶-3-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈。
12.一种药物组合物，包含作为活性成分的根据至少一种权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，以及一种或多种药用载体或赋形剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，用于治疗对通过A2B受体的拮抗的改善敏感的疾病或障碍。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，用于治疗对通过A2A受体的拮抗的改善敏感的疾病或障碍。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，它们是腺苷A2A和A2B拮抗剂、或者腺苷A1和A2B拮抗剂、或者A1、A2A和A2B拮抗剂，从而通过相加或/和协同效应提供双重或总拮抗活性。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默病、下肢不宁综合征、夜间肌阵挛、脑缺血、亨廷顿氏舞蹈病、威尔逊氏病、多系统萎缩和/或皮质基底退变。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物，用于治疗由腺苷受体介导的病症。
18.一种药物组合物，包含根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，连同一种或多种治疗活性剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述治疗活性剂选自抗炎药、抗糖尿病剂、抗高血压药或抗血脂异常剂。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述药用治疗活性剂选自抗胆碱药，抗毒蕈碱剂，类固醇，LTB4(白三烯B4)拮抗剂，多巴胺受体激动剂，磷酸二酯酶4抑制剂，β-2肾上腺素能受体激动剂，胰岛素，胰岛素衍生物和模拟物，胰岛素促泌剂，促胰岛素磺酰脲受体配体，噻唑烷酮衍生物，糖原合成酶激酶-3抑制剂，钠依赖性葡萄糖共转运体抑制剂，糖原磷酸化酶A抑制剂，双胍，α-葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1类似物和GLP-1模拟物，过氧化物酶体增殖活化的受体的调节剂，二肽基肽酶IV抑制剂，硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂，二酰基甘油酰基转移酶1和2抑制剂，乙酰辅酶A羧化酶2抑制剂，和晚期糖基化终末产物的断裂剂，亨氏环利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂，Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂如地高辛，中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，ACE/NEP抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，肾素抑制剂，β-肾上腺素能受体阻断剂，正性肌力药，钙通道阻断剂，醛固酮受体拮抗剂，和醛固酮合成酶抑制剂，3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，HDL提高化合物如胆固醇酯转运蛋白抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，类法尼醇X受体和肝X受体配体，消胆胺，贝特类，烟酸或阿司匹林。
21.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物，用于单独治疗或者与另外的药用治疗活性剂组合治疗帕金森氏病。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述药用治疗活性剂选自L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
23.一种药物组合物，包含治疗有效量的式II的化合物，用于单独治疗或者与另外的药用治疗活性剂组合治疗帕金森氏病。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述药用治疗活性剂选自L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
25.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物，用于治疗肺、肝、乳腺、胰脏、甲状腺、皮肤、中枢神经系统、喉、胃肠、结肠、直肠、膀胱、血管内皮、食道、结肠直肠、肾、前列腺、宫颈、卵巢和子宫内膜的癌、黑素瘤、鳞状细胞或基底细胞癌。
26.一种药物组合物，包含治疗有效量的式II的化合物，用于治疗肺、肝、乳腺、胰脏、甲状腺、皮肤、中枢神经系统、喉、胃肠、结肠、直肠、膀胱、血管内皮、食道、结肠直肠、肾、前列腺、宫颈、卵巢和子宫内膜的癌、黑素瘤、鳞状细胞或基底细胞癌。
27.一种药物组合物，包含治疗有效量的式II的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默病、下肢不宁综合征、夜间肌阵挛、脑缺血、亨廷顿氏舞蹈病、威尔逊氏病、多系统萎缩和/或皮质基底退变。
28.一种药物组合物，包含式II的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐，连同一种或多种药用治疗活性剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中，所述药用治疗活性剂选自抗炎药、抗糖尿病剂、抗高血压药或抗血脂异常剂。
30.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述药用治疗活性剂选自抗胆碱药，抗毒蕈碱剂，类固醇，LTB4(白三烯B4)拮抗剂，多巴胺受体激动剂，磷酸二酯酶4抑制剂，β-2肾上腺素能受体激动剂，胰岛素，胰岛素衍生物和模拟物，胰岛素促泌剂，促胰岛素磺酰脲受体配体，噻唑烷酮衍生物，糖原合成酶激酶-3抑制剂，钠依赖性葡萄糖共转运体抑制剂，糖原磷酸化酶A抑制剂，双胍，α-葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1类似物和GLP-1模拟物，过氧化物酶体增殖活化的受体的调节剂，二肽基肽酶IV抑制剂，硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂，二酰基甘油酰基转移酶1和2抑制剂，乙酰辅酶A羧化酶2抑制剂，和晚期糖基化终末产物的断裂剂，亨氏环利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂，Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂如地高辛，中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，ACE/NEP抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，肾素抑制剂，β-肾上腺素能受体阻断剂，正性肌力药，钙通道阻断剂，醛固酮受体拮抗剂，和醛固酮合成酶抑制剂，3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，HDL提高化合物如胆固醇酯转运蛋白抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，类法尼醇X受体和肝X受体配体，消胆胺，贝特类，烟酸或阿司匹林。
31.一种用于制备根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐的方法，所述方法包括：
使式(III)的二胺与式(IV)的酸或其酰基氯发生反应以获得式(V)的化合物；
Figure FDA0000107835020000351
Figure FDA0000107835020000361
将式(V)的化合物转化为式(I)的化合物；以及
Figure FDA0000107835020000362
可选地使上述式(I)的化合物与R3-Hal发生反应以提供式(I)的化合物
Figure FDA0000107835020000363
32.一种用于制备根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或者其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或它们的药用盐的方法，所述方法包括：
使式(III)的二胺与式(VI)的酸或其酰基氯发生反应以获得式(VII)的化合物；
Figure FDA0000107835020000364
Figure FDA0000107835020000371
使式(VII)的化合物与化合物PG1发生反应以获得式(VIII)的化合物；
Figure FDA0000107835020000372
使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物发生反应以获得式(I)的化合物
Figure FDA0000107835020000373
可选地使上述式(I)的化合物与R3-Hal发生反应以提供式(I)的化合物
Figure FDA0000107835020000374
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