CN103261200A - 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)或式(II)的嘌呤化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或药物学可接受盐，或者包含它们的药物组合物，以及由其作为A2B腺苷受体拮抗剂来介导的病况和疾病的治疗方法。

Description

作为A2B腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及作为A2B腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，还涉及它们在治疗哺乳动物的各种病情如由细胞过度增殖和凋亡二者引起的肠胃紊乱、免疫紊乱、超敏紊乱(hypersensitivity disorders)、神经紊乱和心血管疾病等中的用途。本发明还涉及此类化合物的制备方法以及包含它们的药物组合物。
背景技术
已知腺苷为多种生理功能的内源调节剂，这些生理功能受到属于G蛋白偶联受体家族的不同膜特异性受体的介导。腺苷在心血管、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板中发挥作用。近年来分子生物学的进展连同多种药理学研究已导致至少四种亚型的腺苷受体A1、A2B、A2b和A3的鉴定。A1和A3受体通过与抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联来下调细胞的cAMP水平。相比之下，A2A和A2B受体与活化腺苷酸环化酶并增加cAMP细胞内水平的G蛋白偶联。
腺苷及其受体在生理学和病理生理学中的作用的理解的发展以及这些受体的药物化学的新进展已确认出潜在的药物开发治疗领域。通过与药理学数据相结合，使用选择性配体和转基因小鼠，对AR在各种疾病例如炎症病况、败血症、心脏病发作、缺血-再灌注损伤、血管损伤、脊髓损伤、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、糖尿病、肥胖症、炎性肠病、视网膜病和帕金森病(PD)中的作用的理解已取得重要进展。
A2B腺苷受体亚型(参见Feoktistov,I.、Biaggioni,I.Pharmacol.Rev.1997,49,381-402)已经在多种人类和鼠科组织中鉴定出，并参与血管紧张度的调控、平滑肌生长、血管生成、肝葡萄糖生成、肠运动、肠道分泌和肥大细胞脱粒。A2B受体与肥大细胞活化和哮喘、血管紧张度的控制、心肌细胞收缩性、细胞生长和基因表达、血管舒张、细胞生长的调控、肠功能以及神经分泌调节相关(Pharmacological Reviews Vol.49、No.4)。
A2B受体调节肥大细胞功能。腺苷使腺苷酸环化酶和蛋白激酶C活化，并增强源自肥大细胞的受激介质在小鼠骨髓中释放(TiPS-April1998(Vol.19))。A2B受体在HMC-1中的活化增加IL-8的释放并增强PMA诱导的IL-8分泌。因此，腺苷将通过对肥大细胞起作用从而增强促炎介质(proinflammatorymediator)的释放来促进哮喘应答(Pulmonary Pharmacology&Therapeutics1999、12、111-114)。在COPD中，肺成纤维细胞向成肌成纤维细胞的转化被认为是主要机理。该过程涉及A2BAR的活化。期望选择性A2B拮抗剂对肺纤维化具有有益作用(Curr.Drug Targets,2006,7,699-706；Am.J.Resper.Cell.Mol.Biol.,2005,32,228)。A2B拮抗剂可用作创伤愈合剂。A2BAR的活化通过使血管生成因子的释放增加来促进血管生成，而A2B拮抗剂对于阻断血管生成是有用的(Circ.Res.,2002,90,531-538)。A2BAR可参与到抑制心肌成纤维细胞(CF)的增殖(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.,2004,287,H2478-H2486)。腺苷刺激肠上皮细胞中的Cl-分泌，这为CFTR突变的囊性纤维症患者指出了可能的治疗方法(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,2008,39,190-197)。高亲和力的A2B拮抗剂在热板模型(hot plate model)中是有效的，这暗示A2B在伤害感受中的作用，并可用作潜在的止痛剂(The J.of Pharmacol.and Exp.Ther.,2004,308,358-366)。
A2B受体参与到IL-6的释放。越来越多的迹象表明IL-6在阿尔兹海默病中在与疾病相关的炎症过程方面起作用。因此，A2B受体拮抗剂对于阿尔兹海默病可能是有用的。A2BAR在Na+-相关的葡萄糖或谷氨酰胺吸收期间参与刺激氧化氮的产生。在激动剂刺激时它们参与肝细胞中葡萄糖的产生。A2B-受体拮抗剂主要通过在当体内升高腺苷紧张度(adenosine tonus)并体外增加胰岛素释放时的状况下增加血浆胰岛素水平来显示抗糖尿病的潜能(J Pharm.Pharmacol.2006Dec；58(12):1639-45)。因此，A2B拮抗剂可充当用于治疗该代谢病的新型靶标。
已证实，A2B腺苷受体的腺苷活化使人视网膜内皮细胞中的cAMP累积、细胞增殖和VEGF表达增加。A2BAdoR的活化使人视网膜内皮细胞中的血管内皮细胞生长因子的mRNA和蛋白质表达增加。腺苷与VEGF还具有对体外视网膜内皮细胞增殖和毛细管形态发生的协同效应。该活性在治愈创伤时是必须的，但内皮细胞的过度增殖促进了糖尿病视网膜病。另外，瘤形成时发生不期望的血管增加。因此，在内皮中抑制腺苷与A2B受体的结合将减轻或预防血管过度形成(hypervasculation)，由此预防视网膜病并抑制肿瘤形成。
鉴于由腺苷受体介导的生理效应，目前公开了用于治疗或预防哮喘、支气管狭窄、变应性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、视网膜病、炎症、胃肠道紊乱、细胞增殖病和/或糖尿病的多种A2B受体拮抗剂。参见例如WO2008002902、WO2007149277、WO2007017096、WO2007109547、WO2006091896、WO2006015357、WO2005042534、WO2005021548、WO2004106337、WO2003000694、WO2003082873、WO2003006465、WO2003053361、WO2003002566、WO2003063800、WO2003042214、WO2003035639、EP1283056、WO200073307、WO2000125210、WO2000073307、US20050119287、US20060281927。
目前，在2011的《自然医学》(Nature Medicine)中的发现表明腺苷和2,3-DPG在处于稳态的镰状细胞疾病(SCD)转基因小鼠的血液中的水平升高。这些研究结果导致发现通过A2BR升高的腺苷信号转导通过诱导2,3-DPG的产生来促进镰状形成(sickling)。降低腺苷浓度或干扰A2BR的活化会使处于稳态和在急性危机事件期间的SCD转基因小鼠中镰状形成、溶血和组织损伤降低。腺苷和2,3-DPG二者的浓度在患SCD的个体的血液中升高，这表明通过A2BR的腺苷信号转导使2,3-DPG的浓度增加，并诱导源自患SCD的人类的RBC的镰状形成。这些研究结果为在SCD中的过度腺苷信号转导的致病结果提供了证据，并表明干扰腺苷信号转导(特别是干扰红细胞中A2BR的活化)可能是预防患SCD的个体中镰状形成和溶血的有效的基于的机理疗法(mechanism-based thereapy)，并最终降低与SCD相关的危及生命的并发症。因此，A2B拮抗剂可充当治疗SCD的新型靶标。
印度专利申请571/CHE/2009公开了对A2B腺苷受体有效且具选择性的A2B腺苷受体拮抗剂。已知此类化合物在水性介质中相对不溶，并难以使用常规药用赋形剂以较高剂量配制。出乎意料地发现，在水性介质和/或常规药用赋形剂中更加可溶的本发明的化合物是71/CHE/2009中公开的化合物的活性前药。从而能够以提供充足的待研制的化合物血浆水平(plasma level)的方式以较高的剂量配制本发明的化合物。
发明内容
本发明提供式I和II的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐；或者包含它们的药物组合物，以及由腺苷A2B受体活性介导的病况和疾病的治疗方法，
Figure BDA00003183107500041
其中
R1为烷基，其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团所取代，条件是所述杂原子不与环中的N相邻；p选自0、1或2；
其中所述烷基是未取代的或者由烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-氨基羰基氨基、羟基氨基或烷氧基氨基所取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)、杂环氧基、杂芳基、杂芳基烷基(heteroarylalkyl)和杂芳氧基组成的组；
其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或者独立地由烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或
R’和R”合起来可表示O，或者饱和或部分不饱和的低级环烷基环状体系；
R3为选自由烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2组成的组；
R4选自由烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或-NR6R7；
R5选自氢、烷基、芳基、芳烷基、-CH2OC(O)烷基或-CH2OC(O)O烷基；或者两个R5基团合起来形成饱和或部分不饱和的并任选地由1至4个独立地选自卤代(halo)、烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的五元或六元环状体系；
R6和R7独立地选自由氢、烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；或
R6和R7合起来形成饱和或部分不饱和的单环环状体系，并任选地具有另外的选自O、N或S的杂原子，其中所述环状体系任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R4、R5、R6和R7任选地由1至4个独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10的取代基所取代；
R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；
R10选自由氢、羟基、卤素、氨基、取代的氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳烷基组成的组；
X为任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基(heteroarylene)；
A选自键或(C1-C6)亚烷基，其中1至4个亚甲基任选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团所取代；
其中所述亚烷基是未取代的或者独立地由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中所述杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者独立地由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra为氢或烷基；
Rb选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p为0、1或2；和
t为1或2。
本发明还涉及使用式I和式II的化合物用于治疗通过用A2B腺苷受体拮抗剂治疗而缓和的哺乳动物病情的方法。
本发明进一步涉及用于制备式I和II的化合物的方法。
本发明还涉及药物学制剂，其包括治疗有效量的式I和II的化合物以及至少一种药物学可接受的赋形剂。
参考以下描述，本主题的这些及其他特性、方面以及优势将得到更好的理解。提供该概述是以简化形式介绍概念的选择。该概述不意于鉴别本主题的关键特性或必要特性，也不意于用于限定本主题的范围。
具体实施方式
定义：
在此处及贯穿本发明所给出的结构式中，除非另有说明，否则以下术语具有指定的含义。
此处所使用的术语“任选取代的”是指要讨论的基团既可为未取代的，也可为由一个或多个特定的取代基所取代。当要讨论的基团由不止一个取代基取代时，所述取代基可为相同或不同。
术语″烷基″是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子的单价支化或未支化的饱和烃链。该术语例举为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基和十四烷基等的基团。
术语″亚烷基″是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子的二价支化或未支化的饱和烃链。该术语例举为例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基异构体(如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“取代的烷基”或“取代的亚烷基”是指：1)如上所定义的烷基或亚烷基，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选具有1、2或3个取代基，所述取代基选自由烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环氧基组成的组，其中Rb为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；
或2)如上所定义的烷基或亚烷基，其被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个独立地选自氧、硫和NRd的原子所间隔(interrupted)，其中Rd选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，羰基烷基、羧基酯(carboxyester)、羧基酰胺和磺酰基。所有取代基可任选地进一步由烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；
或3)如上所定义的烷基或亚烷基，其具有1、2、3、4或5个如上所定义的取代基，以及被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个如上所定义的原子所间隔。
术语“烯基”是指单价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、2、3、4、5或6个双键(乙烯基)、优选1个双键。优选的烯基包括次乙基(ethenyl)或乙烯基(-CH=CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)和二环[2.2.1]庚烯等。
术语″亚烯基″是指二价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键。
术语″取代的烯基″是指如上所定义的烯基，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环氧基组成的组，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″炔基″是指单价不饱和烃，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、2、3、4、5或6个炔烃(三键)不饱和位点，优选1个三键。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-l-炔-3-基，-CH2C≡CH)和高炔丙基(homopropargyl)(或丁-1-炔-4-基，-CH2CH2C≡CH)等。
术语″亚炔基(alkynylene)″是指二价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、3、4、5或6个炔烃(三键)不饱和位点，优选1个三键。
术语″取代的炔基″是指如上所定义的炔基，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环氧基组成的组，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″环烷基″是指3至20个碳原子的具有单环形环或多个稠合环的碳环基团(carbocyclic group)，其可为部分不饱和的。此类环烷基包括，举例来说，单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环辛基等，或者多环结构例如金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷、1,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、(2,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)或与芳基稠合的碳环基团如二氢化茚，等等。
术语″取代的环烷基″是指具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的环烷基，所述取代基选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代(oxo)、硫代羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-C(O)R和-S(O)pRb组成的组，其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基，杂环氧基，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
单独或与其他术语组合的“卤代”或“卤素”是指卤素例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
“卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基。所述烷基可为部分或全部卤化的。卤代烷基的典型实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基和3-溴丙基等。
术语″烷氧基″是指基团R″′-O-，其中R″′为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；或者任选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文所定义。烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基和三氟甲氧基等。
术语″氨基羰基″是指基团-C(O)NR′R′，其中各R′独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或者两个R′基团结合形成杂环基团(如吗啉基)。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″酰胺基″是指基团-NR″C(O)R″，其中各R″独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″酰氧基″是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-环烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
“烷氧基烷基”是指如上所定义的烷基，其中烷基的至少一个氢原子由如上所定义的烷氧基所取代。烷氧基烷基的典型实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基甲基等。
“芳氧基烷基”是指基团-烷基-O-芳基。芳氧基烷基的典型实例包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基甲基、苯氧基乙基和萘氧基乙基等。
“二烷基氨基”是指与两个相同或不同的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基键合的氨基。二烷基氨基的典型实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基和二丁基氨基等。
“环烷基烷基”是指由如上所定义的环烷基基团所取代的如上所定义的烷基基团(alkyl radical)。环烷基烷基的典型实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环庚基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基和环己基丁基等。
“氨基烷基”是指与本文所定义的(C1-6)亚烷基相连的氨基。氨基烷基的典型实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基和2-氨基丙基等。氨基烷基的氨基部分可被烷基一次或两次取代，从而分别提供烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。烷基氨基烷基的典型实例包括但不限于甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基和乙基氨基乙基等。二烷基氨基烷基的典型实例包括但不限于二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
术语″芳基″是具有单环(如苯基)或多环(如联苯基)或多元稠合环(condensed/fused)(如萘基或蒽基)的指6至20个碳原子的芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基和萘基等。
术语″亚芳基″是指如上所定义的二价芳基。该术语例举为基团例如1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、1,2-亚苯基和1,4′-亚联苯基等。
除非另有规定约束，否则所述芳基或亚芳基可任选地由1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为氢、烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″芳烷基″是指共价键合至亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基如本文所定义。
″任选取代的芳烷基″是指共价键合至任选取代的亚烷基的任选取代的芳基。此类芳烷基例举为苄基、苯乙基和萘甲基等。
术语″芳氧基″是指基团芳基-O-，其中所述芳基如上所定义的，并包括同样如上所定义的任选取代的芳基。
术语″芳基硫基(arylthio)″是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义，包括同样如上所定义的任选取代的芳基。
术语″取代的氨基″是指基团-NR′R′，其中各R′独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″羧基烷基″是指基团-亚烷基-C(O)OH。
术语″烷基羧基烷基″是指基团-亚烷基-C(O)ORd，其中Rd为烷基、环烷基，其中烷基、环烷基为如本文所定义，并可任选地进一步由烷基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″杂芳基″是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子，并在至少一个环中具有选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的芳族环状基团。此类杂芳基可具有单环(如吡啶基或呋喃基)或多元稠合环(如中氮茚基、苯并噻唑基或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括，但不限于，[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑和三嗪等。
术语″亚杂芳基″是指如上所定义的二价杂芳基。
除非另有约束，否则杂芳基或亚杂芳基可任选地由1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语″杂芳基烷基″是指共价键合至亚烷基的杂芳基，其中杂芳基和亚烷基如本文所定义。″任选取代的杂芳基烷基″是指共价键合至任选取代的亚烷基的任选取代的杂芳基。此类杂芳基烷基例举为3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基和4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
术语″杂环基″是指具有单环或多元稠合环的饱和或部分不饱和的基团，其具有1至40个碳原子，并在环内具有选自氮、硫、磷和/或氧的1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子。杂环基可具有单环或多元稠合环，并包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢喹啉基和吡咯烷基等。除非对杂环取代基另有规定约束，否则此类杂环基可任选地由1、2、3、4或5个，并优选1、2或3个选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、-C(O)R(其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基)、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基和-S(O)pRb(其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2)组成的组的取代基所取代。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)Rc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语″杂环基烷基″是指共价键合至亚烷基的杂环基，其中杂环基和亚烷基如本文所定义。
″任选取代的杂环基烷基″是指共价键合至任选取代的亚烷基的任选取代的杂环基。
术语″杂芳氧基″是指基团杂芳基-O-。
术语″硫醇基(thiol)″是指基团-SH。
术语″取代的烷基硫基″是指基团-S-取代的烷基。
术语″杂芳基硫基″是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如上所定义，包括同样如上所定义的任选取代的杂芳基。
术语″亚砜″是指基团-S(O)。
″取代的亚砜″是指基团-S(O)R，其中R为如本文所定义的取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语″砜″是指基团-S(O)2R。
术语“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、芳基或杂芳基。
本发明的化合物可具有以不止一种形式结晶化的能力(已知为同质多晶现象的特性)，所有此类多晶型形式(polymorphic forms)(″多晶型物″)包括在本发明的范围内。同质多晶现象通常对温度或压力或二者的改变的应答的形式出现，并还可起因于结晶化过程的变化。多晶型物可通过各种物理特性来区分，并典型地将化合物的x射线衍射谱、溶解度行为(solubility behavior)和熔点用于区别多晶型物。
本文所述的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，并因此可作为立体异构体例如双键异构体(即，几何异构体)、结构异构体(regioisomer)、对映异构体或非对映异构体存在。因此，本文所描述的化学结构包括所说明或鉴别的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(如几何纯形式、对映异构纯形式或非对映异构纯形式)以及对映异构和立体异构的混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映异构和立体异构的混合物分解为它们的成分对映异构体或立体异构体。所述化合物还可以多种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所描述的化学结构包括所说明或鉴别的化合物的所有可能的互变异构形式。
化合物可以非溶剂化物形式和溶剂化物形式存在，包括水合物形式和N-氧化物。通常，该化合物可为水合物、溶剂化物或N-氧化物。某些化合物可以多晶形或无定形存在。同样在本发明范围内所预期的是该化合物的同系物、类似物、水解物、代谢物和前体。通常，除非另外说明，否则所有物理形式等效于本文所预期的用途，并意于在本发明的范围内。
“药物学可接受盐”包括药物学可接受酸或碱的盐。药物学可接受酸既包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，还包括有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物学可接受碱包括碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)的氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
根据本发明的其他优选的盐为季铵盐化合物，其中阴离子(X-)的当量与N原子的正电荷相关。X-可为多种无机酸(mineral acid)的阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根等，或有机酸的阴离子，如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根等。X-优选选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
术语″溶剂″、″惰性有机溶剂″或″惰性溶剂″是指在与之一同描述的反应条件下呈惰性的溶剂[包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(″THF″)、二甲基甲酰胺(″DMF″)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇和吡啶等]。除非另有相反规定，否则本发明的反应中所使用的溶剂为惰性有机溶剂。术语″q.s.″是指实现所规定功能，例如使溶液为期望体积(即，100%)的足量。
本发明提供一种由式I或式II表示的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，包含它们的药物组合物，以及由腺苷A2B受体活性介导的病况和疾病的治疗方法：
Figure BDA00003183107500191
其中
R1为烷基，其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团所取代，条件是所述杂原子不与环中N相邻；p选自0、1或2；
其中所述烷基是未取代的或者由烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-氨基羰基氨基、羟基氨基或烷氧基氨基所取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳氧基组成的组；
其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或者独立地由烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或
R’和R”合起来可表示O，或者饱和或部分不饱和的低级环烷基环状体系；
R3为选自由烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2组成的组；
R4选自由烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基和-NR6R7组成的组；
R5选自氢、烷基、芳基、芳烷基、-CH2OC(O)烷基或-CH2OC(O)O烷基，或者两个R5基团合起来形成饱和或部分不饱和的并任选地由1至4个独立地选自卤素、烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的五元或六元环状体系；
R6和R7独立地选自由氢、烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或R6和R7合起来形成饱和或部分不饱和的单环环状体系，并任选地具有另外的选自O、N或S的杂原子，其中所述环状体系任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R4、R5、R6和R7任选地由1至4个独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10的取代基所取代；
R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；
R10选自由氢、羟基、卤素、氨基、取代的氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳烷基组成的组；
X为任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基，其中1至4个亚甲基任选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团所取代；
其中所述亚烷基是未取代的或者独立地由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中所述杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者独立地由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra为氢或烷基；
Rb选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p为0、1或2；和
t为1或2。
出乎意料地发现，本发明的化合物作为A2B腺苷受体拮抗剂化合物的活性前药更溶于水性介质和/或常规药用赋形剂。因此，这些化合物有助于提供较高血浆水平的活性部分。由此能够以提供足够血浆水平的研制用化合物的方式、以较高剂量配制本发明的化合物。
根据另一实施方案，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
R1为烷基，其中所述烷基是未取代的或者由烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-氨基羰基氨基、羟基氨基或烷氧基氨基所取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、烷基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRbRb和-S(O)pRb组成的组；
其中所述烷基和Rb是未取代的或者独立地由烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd所取代；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或
R’和R”合起来可表示O或者饱和或部分不饱和的低级环烷基环状体系；
R3选自由烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2组成的组；
R4选自由烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基和-NR6R7组成的组；
R5选自由氢、烷基、芳基、芳烷基、-CH2OC(O)烷基和-CH2OC(O)O烷基组成的组，或者两个R5基团合起来可形成饱和或部分不饱和的并任选地由1至4个独立地选自卤素、烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的五元或六元环状体系；
R6和R7独立地选自由氢、烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或R6和R7合起来形成饱和或部分不饱和的单环环状体系，并任选地具有另外的选自O、N或S的杂原子，其中所述环状体系任选地由1至4个独立地选自卤素、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R4、R5、R6和R7任选地由1至4个独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10的取代基所取代；
R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；
R10选自由氢、羟基、卤素、氨基、取代的氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳烷基组成的组；
X为任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基；其中1至4个亚甲基任选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团所取代；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中所述杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者独立地由烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra为氢或烷基；
Rb选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基和羰基氨基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p为0、1或2；和
t为1或2。
根据另一实施方案，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
R1为烷基；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、烷基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基组成的组；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或
R’和R”合起来可表示O或者饱和或部分不饱和的低级环烷基环状体系；
R3选自由烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2组成的组；
R4选自由烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基和-NR6R7组成的组；
R5选自由氢、烷基、芳基、芳烷基、-CH2OC(O)烷基和-CH2OC(O)O烷基组成的组，或者两个R5基团合起来可形成饱和或部分不饱和的并任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的五元或六元环状体系；
R6和R7独立地选自由氢、烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或R6和R7合起来形成饱和或部分不饱和的单环环状体系，并任选地具有另外的选自O、N或S的杂原子，其中所述环状体系任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R4、R5、R6和R7任选地由1至4个独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10的取代基所取代；R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；
R10选自由氢、羟基、卤素、氨基、取代的氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳烷基组成的组；
X为任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基；
B选自芳基或杂芳基；
其中所述芳基和杂芳基是未取代的或独立地由烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基(perhaloalkyl)、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd所取代；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra为氢或烷基；
Rb选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p为0、1或2；和
t为1或2。
根据另一实施方案，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
R1为烷基；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、烷基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基组成的组；
R’和R”独立地选自氢或烷基；
R3选自由烷基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2组成的组；
R4选自烷基或烷氧基；
R5选自由氢、烷基、-CH2OC(O)烷基或-CH2OC(O)O烷基组成的组；
R4和R5任选地由1至4个独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10的取代基所取代；
R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；
R10选自由氢、羟基、卤素、氨基、取代的氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳烷基组成的组；
X为任选取代的亚杂芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基；
B选自芳基或杂芳基；
其中所述芳基和杂芳基是未取代的或独立地由烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基或硝基所取代；D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra为氢或烷基；
p为0、1或2；和
t为1或2。
根据本发明的实施方案，X为亚杂芳基。
根据本发明的另一实施方案，B为取代的芳基；
在本发明的另一实施方案中，R1为烷基。
根据本发明的另一实施方案，R2选自由氢、卤素、氰基、未取代或取代的环烷基以及未取代或取代的杂芳基组成的组。
本发明的具体实施方案为选自由下述化合物组成的组的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐：
磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯二钠盐、
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯、
2,2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
2,2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
2,2-二甲基-丙酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
7-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,7-二氢-嘌呤-6-酮、
9-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,9-二氢-嘌呤-6-酮、
2-氯-7-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,7-二氢-嘌呤-6-酮、
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
烟酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
乙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
烟酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸-2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸-2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
2,2-二甲基-丙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
烟酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
1-{6-氧代-7-膦酰氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸、
1-{7-(2,2-二甲基-丙酰氧基甲基)-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸、
2,2-二甲基-丙酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
苯甲酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
7-甲氧基甲基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-甲腈、
乙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯2-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
丁酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
磷酸单-{2-氟-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯、
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯或
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯。
本发明的另一实施方案涉及式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其用于治疗通过A2B受体拮抗而易于改善的疾病或紊乱。本发明的另一实施方案涉及式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体或其药物学可接受盐，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺紊乱、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、视网膜病、糖尿病、肥胖症、包括炎性肠病的炎性胃肠道紊乱、镰状细胞疾病和/或自身免疫病。
本发明还有另一实施方案还涉及式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐用于治疗由腺苷受体介导的病况中的用途。
本发明还涉及通过用A2B腺苷受体拮抗剂治疗而缓和的哺乳动物疾病的治疗方法，其包括给药治疗有效量的式I或II的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐。
本发明还涉及通过用A2B腺苷受体拮抗剂治疗而缓和的哺乳动物病情的治疗方法，其包括给药治疗有效量的式I或II的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，特别是治疗、预防或抑制可通过腺苷受体的拮抗而易于改善的疾病和紊乱，例如哮喘、慢性阻塞性肺紊乱、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、包括炎性肠病的炎性胃肠道紊乱、神经退行性疾病和/或自身免疫病。
本发明进一步涉及式I和式II的化合物或其药物学可接受盐的制备方法。
本发明的另一实施方案涉及式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐的制备方法，所述方法包括：使式(1a)的二胺与式(1b)的酸或其酸性氯化物(acid chloride)反应，从而获得式(1c)的化合物；使式(1c)的化合物环化，从而获得式(1d)的化合物；将式(1d)的化合物转化为式(1e)的化合物；将式(1e)的化合物转化为式(1f)的化合物；将式(1f)的化合物与式(1g)的化合物反应，从而获得式(I)或式(II)的化合物，
Figure BDA00003183107500321
Figure BDA00003183107500331
其中R1、R2、R′、R′′、R3、D、t、X、A和B如上所定义。
本发明的另一实施方案涉及式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体或其药物学可接受盐的制备方法，所述方法包括：使式(1f)的化合物与式(1i)的化合物反应，从而获得式(I)或式(II)的化合物，
Figure BDA00003183107500341
其中R1、R2、R′、R′′、R3、D、t、X、A和B如上所定义。
式I和II的化合物可根据下述方案1至3所概述的来制备：
方案-1:
Figure BDA00003183107500342
通过本领域公知的方法制备其中所有符号如上述所定义的式(1a)的化合物(US2008/0194593)。
式(1a)的化合物与式(1b)的羧酸(其可商购获得或通过本领域已知方法制备)反应(其中所有符号如上述所定义)，从而产生式(1c)的化合物。使用适合的偶联剂例如EDCI、DCC、HBTU和HATU等，在质子溶剂例如甲醇、乙醇和丙醇等或非质子溶剂例如DMF和CH2Cl2等中，在20-30℃范围内的温度下进行反应4-16小时，从而提供式(1c)的化合物。
化合物(1c)还由(1a)与(1b)的酸性卤化物的反应来制备。在溶剂例如乙腈和THF等中，在叔碱例如三乙胺的存在下进行反应。反应温度范围为0℃至所用溶剂的回流温度。反应时间范围为4-48小时。在反应完成后，通过常规方法分离式(1c)的产物。
通过环化反应将式(1c)的化合物环化，从而获得式(1d)的化合物。在六甲基二硅氮烷和硫酸铵的存在下在回流温度下进行反应约24-48小时。
在回流温度下通过用脱水剂例如POCl3或POCl3和PCl5并用的处理约24小时来将式(1d)的化合物转化为式(1e)的化合物。可选地，在回流温度下通过与脱水剂例如POCl3或POCl3-PCl5并用反应约24小时，将(1c)转化为式(1e)的化合物。
在合适的催化剂例如Pd/C和Pd(OH)2/C等的存在下，使用氢化作用或通过转移氢化作用进行式(1e)的化合物的脱卤作用。通常，将式(1e)的化合物溶解在DMF中，并在约60-65℃的温度下，在10%Pd/C和水的存在下用甲酸铵处理。反应时间的范围为1-18小时。在反应完成后，通过常规方法分离式(1f)的化合物，该化合物中R2为氢，且所有其他符号如上所定义。
可选地，通过本领域公知的方法，通过与MCN(M为Na或K)、R2-NH2、R2R2NH、R2-B(OH)2、R2MgBr、R2ZnCl、R2OH(其中R2如上所定义)反应，将式(1e)的化合物转化为式(1f)的化合物，从而提供式(1f)的化合物。
式(1f)的化合物可在碱例如K2CO3、Cs2CO3或NaH的存在下，在极性溶剂例如DMF、丙酮中与式(1g)(其中L1为离去基团例如氯和溴等)的化合物反应，从而获得式(I)和式(II)的化合物。反应温度的范围在40-60℃，反应时间的范围在4-24小时。在反应完成后，通过常规方法分离期望产物。
当R3为-C(O)R4(其中R4如上所定义或R4为杂环)时，式(1g,R4C(O)OCH2L1)的化合物可商购获得，或者可通过已知方法由本领域已知的或通过本领域公知的方法制备的原材料制备(US7625881)。
方案-2：
Figure BDA00003183107500361
式(1h)和(1i)的化合物可商购获得或可通过本领域公知的方法制备。通常，在碱例如Et3N等的存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷或极性溶剂例如DMF中，使式(1h)的化合物与Cl-(CR′R′′)t-D-COCl反应，从而获得式(1i)的化合物。反应温度的范围为0-20℃，反应时间的范围为4-24小时。在反应完成后，通过常规方法分离期望产物(1i)。在碱例如K2CO3和Cs2CO3等的存在下，在极性溶剂例如DMF、丙酮中使式(1i)的化合物与式(1f)的化合物反应。反应温度的范围为40-60℃，反应时间的范围为4-24小时。在反应完成后，通过常规方法分离期望产物式(I)和(II)，其中R’和R”为氢，D为O，R3为-C(O)R4，R4为-NR6R7，所有其他符号如上所定义。
方案-3：
Figure BDA00003183107500371
式(1j)的化合物可商购获得或可通过本领域公知方法制备。(TetrahedronLett.43,2002,3793-3794；US7625881)。在极性溶剂例如DMF和丙酮等中，在碱例如K2CO3和Cs2CO3等的存在下式(1f)的化合物与式(1j)的化合物反应，从而获得式(1k)和(1l)的化合物。在该反应中，NaI用作添加剂。反应温度的范围为40-60℃，反应时间的范围为4-24小时。在反应完成后，通过柱层析分离和离析期望产物(1k和1l)。用强酸例如TFA或可选地弱酸例如甲酸，在惰性溶剂例如DCM中按常规将式(1k)和(1l)的产物去保护。反应温度的范围为0-30℃，反应时间的范围为4-24小时。在反应完成后，通过常规方法离析式I和II的期望产物，其中D为O，R3为-P(O)(OR5)2和R5为羟基，所有其他符号如上所定义。
在需要或必要时，在上述任一种方法中，将官能团转化为不同的官能团例如将转化为酸、酰胺、羟甲基、酮基、醛以及酯的酯官能性。使用文献中所详细记载的试剂和条件来进行所述转化。
在需要或必要时，在上述任一种方法中，将式(I)或(II)的化合物中的任一种转化为药物学可接受盐，或反之亦然，或将一种盐形式转化为另一种药物学可接受的盐形式。
根据实施方案，本发明的化合物为腺苷A2B受体拮抗剂的前药。因此，本发明提供用于调节哺乳动物中腺苷A2B受体活性的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐。
如贯穿本说明书及权利要求中所使用的术语″治疗″包括相关领域已知的所有不同的治疗形式或模式，并特别包括预防、治疗(curative)、延缓病程和姑息疗法(palliative treatment)。
本文所使用的术语″治疗有效量″是指研究人员或临床医生所探求的将引起组织、系统或动物(包括人)的期望的生物学或医学应答的药物或治疗剂的量。
术语″哺乳动物″或″患者″在本文交互使用，包括，但不限于，人、狗、猫、马、猪、牛、羊、猴、兔、小鼠和实验动物。优选的哺乳动物为人。
本发明的实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的至少一种式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，以及一种或多种药物学可接受载体或赋形剂。
本发明进一步提供包括单独或者与一种或多种药物学可接受载体组合的治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。
根据本发明的药物组合物为适用于为了治疗由腺苷A2B受体介导的病况而向哺乳动物(包括人)肠内如口服或直肠、经皮和肠胃外给药的那些化合物。此类病况包括，但不限于，哮喘、慢性阻塞性肺紊乱、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、包括炎性肠病的炎性胃肠道紊乱、镰状细胞疾病和/或自身免疫病。
通常，本发明化合物在液体组合物如洗剂中的浓度将为约0.01-约25wt%，优选约0.1-约10wt%。半固态或固态组合物例如凝胶或粉末中的浓度将为约0.1-约5wt%，优选约0.5-约25wt%。
本发明化合物的治疗所需的量将不仅随所选择的特定盐变化，而且还随给药途径、接受治疗的病况性质以及患者的年龄和身体状况而变化，并最终将由给药医师或临床医生自行决断。通常，合适的剂量将在约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天的范围内，例如，剂量可为每天约0.002mg/kg体重至约10mg/kg体重，约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天，约0.1mg/kg/天至约5mg/kg/天。
该化合物通常以单位剂量形式给药，例如每单位剂量形式包含5至1000μg、约10至约750μg、约50至约500μg的活性成分。
期望剂量通常可以一次剂量表示，或以在适当的时间间隔内的分次剂量例如每天2、3、4或更多亚剂量给药。所述亚剂量本身可进一步分成，例如多个松散离散的间隔给药；例如从吹药器(insufflator)中多次吸入或应用多次滴入眼中的滴剂。在大于或小于上述范围的剂量在本发明的范围内，并可在需要或必要时给药到个体患者。
因此，在各种实施方案中，本发明提供如上所述的用于治疗由腺苷受体介导的病况，例如哮喘、慢性阻塞性肺紊乱、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、包括炎性肠病的炎性胃肠道紊乱、镰状细胞疾病和/或自身免疫病的药物组合物。
本发明的实施方案还涉及药物组合物，所述药物组合物包括与一种或多种治疗活性剂组合的式(I)或式(II)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐。
在各种实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物以及与之组合的治疗有效量的另外的治疗剂，所述另外的治疗剂优选选自抗炎剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂和抗血脂异常剂(anti-dyslipidemic agent)。
根据实施方案，药物组合物可单独或与例如，各自以本领域已报道的有效治疗剂量的另外治疗剂组合包含如上所定义的治疗有效量的本发明化合物。此类治疗剂包括：a)抗炎剂，例如抗胆碱能剂(anticholinergic agent)或抗蕈毒碱剂；类固醇；LTB4(白三烯B4)拮抗剂；多巴胺受体激动剂；PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂；和β-2肾上腺素能受体激动剂；b)抗糖尿病剂，如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促泌素；促胰岛素磺酰脲受体配体；噻唑烷酮衍生物；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂；糖原磷酸化酶A抑制剂；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物和GLP-1模拟物；PPAR(过氧化物酶体增殖物-活化受体)调节剂；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂；SCD-1(硬脂酰-CoA去饱和酶-1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰CoA羧化酶2)抑制剂；和AGE(渐进性糖化终产物)破坏剂(breaker)；c)抗高血压剂，如环利尿剂(loop diuretics)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；肾素抑制剂；β-肾上腺素能受体阻断剂；变力剂(inotropic agent)；钙通道阻断剂；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成抑制剂；和d)抗血脂异常剂例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂；增加HDL的化合物例如胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；鲨烯合酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类(fibrate)；烟酸和阿司匹林。
药物组合物
式I和II的化合物通常以药物组合物的形式给药。因此，本发明提供包含如下的药物组合物：作为活性成分的一种或多种式I和II的化合物或其药物学可接受盐或酯，以及一种或多种药物学可接受赋形剂、包括惰性固体稀释剂和填料的载体、包括无菌水性溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。式I和II的化合物可单独或与其他治疗剂组合给药。此类组合物以药物学领域公知的方式制备(参见，例如Remington′s PharmaceuticalSciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17.sup.th Ed.(1985)和″ModernPharmaceutics″,Marcel Dekker,Inc.3.sup.rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes、Eds.)。
给药
式I和II的化合物可通过例如通过参考并入的那些专利和专利申请中所记载的具有类似功效的试剂的任一种可接受的给药模式，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹腔内、非肠道、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂、或者经渗透或涂覆装置例如支架(stent)，例如插入动脉的圆筒形聚合物，以单一剂量或多剂量给药。
包含以下实施例来以显示本发明的优选实施方案。本领域技术人员应理解的是，由本发明人发现的遵循现有技术的在实施例中所公开的技术在本发明的实施时很好地发挥功能，因此可认为该技术构成实施的优选方案。然而，本领域技术人员应根据本发明理解到可对所公开的具体实施方案进行多种更改，并仍可获得相似或类似的结果，而不偏离本发明的精神和范围。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，但决不应理解为进一步受限于这些实施例。本领域技术人员将易于理解的是所述具体方法和结果仅为示例性的。通过质子用核磁共振谱(1H NMR)和LCMS证实中间体以及终产物的结构。
实施例1：磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯
Figure BDA00003183107500421
步骤I：1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺的合成
将5,6-二氨基-3-丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮(4.25g,0.023mol)、通过常规方法由吡唑-4-羧酸酯起始制备的1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(6.23g、0.023mol)在甲醇(50ml)中的混合物冷却至0℃，并添加EDCI.HCl(8.82g、0.046mol)。在25℃下搅拌反应混合物6小时并将有机挥发物蒸发。向该残留物中添加水(50ml)，并滤出沉淀，用冷水(50ml)洗涤，从而获得浅黄色固体1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(7.2g、72%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.82(t,J=7.6Hz,3H)；1.46-1.51(m,2H)；3.64(t,J=7.2Hz,2H)；5.49(s,2H)；6.01(s,2H)；7.55-7.63(m,2H)；7.68-7.72(m,2H)；7.99(s,1H)；8.37(s,1H)；8.55(s,1H)；10.42(s,1H)。
步骤II：1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮的制备
将1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(30g,0.068mol)、P2O5(34.0g,0.240.8mol)和DMF(300ml)的混合物在100℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至20-25℃。在强力搅拌下将反应混合物缓慢注入水(1.5L)中。滤出所分离的固体材料，并用水(200ml)洗涤，从而获得浅黄色固体1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(25g,88%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.87(t,J=7.2Hz,3H)；1.53-1.60(m,2H)；3.98(t,J=7.2Hz,2H)；5.53(s,2H)；7.57-7.64(m,2H)；7.69-7.71(m,2H)；8.08(s,1H)；8.47(s,1H)；11.83(s,1H)；13.39(s,1H)
步骤III：2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,7-二氢-嘌呤-6-酮的制备
将1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(7.2g,0.017mol)、NH4Cl(4.54g,0.085mol)和POCl3(220ml)的混合物在120-125℃下加热72h。将反应混合物冷却至20-25℃。然后真空下浓缩并用冷水缓慢猝灭，分离固体材料。将其滤出并用水洗涤。在真空下干燥固体材料。通过使用硅胶(230-400目)和作为洗脱液的0.5-4%氯仿中的甲醇的柱层析来纯化粗产物，从而获得浅黄色固体2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,7-二氢-嘌呤-6-酮(4.2g,58%)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.02(t,J=7.2Hz,3H)；1.78-1.84(m,2H)；4.29(t,J=7.6Hz,2H)；5.52(s,2H)；7.56-7.57(m,2H)；7.63(m,2H)；8.12(s,1H)；8.35(s,1H)
步骤IV：6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-甲腈的制备
将2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,7-二氢-嘌呤-6-酮(0.1g,0.23mmol)、NaCN(0.016g,0.35mmol)、NaI(0.069g,0.46mmol)和DMF(2ml)的混合物在65-70℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至20-25℃并添加水。分离固体材料。滤出并用水洗涤。真空下干燥产物，从而获得米白色固体6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-甲腈(0.075g,77%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.97(t,J=7.6Hz,3H)；1.71-1.77(m,2H)；4.12(t,J=7.6Hz,2H)；5.51(s,2H)；7.57-7.67(m,4H)；8.14(s,1H)；8.55(s,1H)；14.01(bs,1H)
磷酸二叔丁酯氯甲基酯的制备：
Figure BDA00003183107500441
步骤I:磷酸二叔丁酯
取亚磷酸二叔丁酯(5g,0.026mol)、NaHCO3(3.71g,0.044mol)和水(50ml)的混合物并冷却至0至(-5)℃。在该温度下经30分钟的时间将KMnO4(6.18g,0.039mol)以分批的方式(in portion wise)添加到反应混合物中。使反应混合物升温至20-25℃并在该温度下搅拌1.5小时。向该反应混合物中添加活性炭(25g)并在55-60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，滤出并用水(200ml)洗涤。将滤液浓缩至其体积的一半，并冷却至0℃。然后用浓HCl(pH～1-2)酸化以获得固体。将固体材料滤出，用冰冷水洗涤并在真空下干燥，从而获得白色固体磷酸二叔丁酯(3.44g,63%)。
步骤II.磷酸二叔丁酯氯甲基酯
取磷酸二叔丁酯(1g,0.0048mol)、NaHCO3(0.806g,0.0096mol)、叔丁基硫酸氢铵(0.163g,0.00048mol)、水(40ml)和DCM(25ml)的混合物。将混合物冷却至0℃并在该温度下搅拌20分钟。在0℃下向其添加DCM(15ml)中的氯甲基氯硫酸酯(0.943g,0.0057mol)。使反应混合物升至室温并搅拌18小时。分离有机层并用DCM(30ml)萃取水性层。用盐水(60ml)溶液洗涤有机层并经Na2SO4干燥。蒸发有机层，从而获得无色油磷酸二叔丁酯氯甲基酯(0.79g,64%)。
Figure BDA00003183107500451
步骤I：磷酸二叔丁酯2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯
取6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-甲腈(0.5g,0.0012mol)、K2CO3(0.485g,0.0036mol)和丙酮(10ml)的混合物并在室温下搅拌20分钟。添加NaI(0.702g,0.0047mol)，然后向反应混合物中逐滴加入磷酸二叔丁酯氯甲基酯(0.619g,0.0024mol,2ml丙酮中)。将反应混合物在45℃下加热16h。通过C盐过滤反应混合物并用丙酮洗涤。浓缩有机层并在乙酸乙酯(30ml)和饱和NaHCO3溶液(20ml)中获得残留物。分离有机层并用饱和硫代硫酸钠溶液(20ml)洗涤。用0.5N HCl溶液(20ml)和盐水溶液(20ml)洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层并蒸发，从而获得褐色物料(brown coloredmass)。通过柱层析(230-400目的硅胶，并首先用己烷中的5%三乙胺处理)，使用己烷中(含0.5-1%三乙胺)的5-20%丙酮作为洗脱液，将粗产物(N7和N9异构体的混合物)纯化，从而获得N7异构体(0.34g,45%)和N9异构体(0.11g,14%)。
磷酸二叔丁酯2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(N7-异构体)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ0.95(t,J=8Hz,3H)；125(s,18H)；1.75-1.80(m,2H)；4.18(t,J=7.2Hz,2H)；5.58(s,2H)；6.34(d,J=8.8Hz,2H)；7.61-7.63(m,2H)；7.70-7.73(m,2H)；8.19(s,1H)；8.75(s,1H)
磷酸二叔丁酯2-氰基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(N9-异构体)
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ0.94(t,J=8Hz,3H)；125(s,18H)；1.74-1.78(m,2H)；4.21(t,J=7.2Hz,2H)；5.59(s,2H)；6.05(d,J=10.8Hz,2H)；7.62-7.63(m,2H)；7.69-7.71(m,2H)；8.16(s,1H)；8.71(s,1H)
步骤II：磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(N7-异构体)。
将上述产物N7异构体(0.34g,0.52mmol)溶解在DCM(20ml)中并向其添加TFA(0.29ml,4.2mmol)。室温下搅拌反应混合物7小时。蒸发有机挥发物并用戊烷:二乙醚(3:1,10ml)搅拌残留物，将所得固体材料滤出并用戊烷(10ml)中的10%二乙醚洗涤，从而获得米白色固体磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(0.239g,85%)。
(400MHz,DMSO d6):δ0.96(t,J=7.6Hz,3H)；1.75-1.81(m,2H)；4.16(t,J=7.2Hz,2H)；5.58(s,2H)；6.23(d,J=6Hz,2H)；7.61-7.63(m,2H)；7.69-7.75(m,2H)；8.22(s,1H)；8.80(s,1H)；(M+1):538.2
磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯(N9-异构体，28%)
(400MHz,DMSO d6):δ.0.93(t,J=7.6Hz,3H)；1.72-1.80(m,2H)；4.16(t,J=7.2Hz,2H)；5.54(s,2H)；5.95(d,J=6Hz,2H)；7.59-7.60(m,2H)；7.67-7.73(m,2H)；8.17(s,1H)；8.72(s,1H)。
步骤III：磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯二钠盐
取上述产物(0.239g,0.44mmol)和水(25ml)。向所形成的悬浮液添加NaHCO3溶液(0.112g,1.3mmol,20ml水中)。室温下搅拌反应混合物1.5h并将所得固体材料滤出。使澄清溶液穿过反相柱层析(LCMS)。蒸发所得级分。将其冻干，从而获得米白色固体纯磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯二钠盐(0.208g；80%)。
1H NMR:(400MHz,D2O):δ0.97(t,J=7.6Hz,3H)；1.80-1.86(m,2H)；4.28(t,J=7.6Hz,2H)；5.53(s,2H)；6.04(d,J=3.2Hz,2H)；7.52-7.53(m,2H)；7.62-7.64(m,2H)；8.22(s,1H)；8.74(s,1H)
31P NMR:(400MHz,D2O):δ0.447
实施例2：磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯二钠盐(N9-异构体，65%)
1H NMR:(400MHz,D2O):δ0.83(t,J=7.6Hz,3H)；1.67-1.73(m,2H)；4.16(t,J=7.6Hz,2H)；5.40(s,2H)；5.72(bs,2H)；7.39-7.40(m,2H)；7.48-7.54(m,2H)；8.08(s,1H)；8.52(s,1H)
以与实施例1和2类似的方式制备实施例3和4。
Figure BDA00003183107500481
实施例5和6：2,2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯和2,2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯
实施例5：2,2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯：
在氮气气氛下向2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,7-二氢-嘌呤-6-酮(0.35gm,0.87mmol)在DMF(5ml)中的溶液添加K2CO3(0.360gm,2.59mmol)。室温下向该反应混合物添加新戊酸氯甲酯(0.395gm,2.62mmol)。在50℃下搅拌24hrs。过滤反应混合物并蒸发DMF。通过LCMS纯化所得残留物，从而获得实施例5和实施例6的上述两种异构体。
1NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.87(t,J=7.2Hz,3H)；1.00(s,9H)；1.66-1.72(m,2H)；3.96(t,J=7.6Hz,2H)；5.57(s,2H)；6.47(s,2H)；7.61-7.63(m,2H)；7.69-7.70(m,2H)；8.07(s,1H)；8.37(s,1H)；8.60(s,1H)。
实施例6：2,2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯
1NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.88(t,J=7.2Hz,3H)；1.00(s,9H)；1.66-1.72(m,2H)；3.97(t,J=7.2Hz,2H)；5.56(s,2H)；6.23(s,2H)；7.61-7.62(m,2H)；7.69-7.70(m,2H)；8.06(s,1H)；8.44(s,1H)；8.56(s,1H)。
以与实施例5和6类似的方式制备实施例7-10。
Figure BDA00003183107500501
以下提供根据上述一般合成方法所合成的实例的列表，但不限于此：
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯；
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
烟酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
乙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
烟酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸-2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸-2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
2,2-二甲基-丙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
烟酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
1-{6-氧代-7-膦酰氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸；
1-{7-(2,2-二甲基-丙酰氧基甲基)-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸；
2,2-二甲基-丙酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯；
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯；
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯；
苯甲酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
7-甲氧基甲基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-甲腈；
乙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯；
(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯2-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯；
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯；
丁酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯；
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯；
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯；
磷酸单-{2-氟-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯；
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯；或
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯。
式I和II的化合物在体内对于治疗对给药A2B腺苷受体拮抗剂应答的病况是有效的。此类病况包括，但不限于，例如哮喘、慢性阻塞性肺紊乱、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、包括炎性肠病的炎性胃肠道紊乱、镰状细胞疾病、神经退行性疾病和/或自身免疫病中的至少一种。
药代动力学分析
试验化合物显示出良好的药代动力学性质。结果显示，与通过口服所述的母体化合物相比，所述化合物在口服后具有提供更高血浆水平的母体A2B腺苷受体拮抗剂的理想的生物利用性谱(profile)。
典型化合物显示，与药物本身18μM的峰血清浓度(Cmax)相比其血清峰浓度(peak serum concentration，Cmax)为200μM。
因此，发现典型化合物的血浆浓度为5-10倍。另外，血浆中未见痕量前药。
尽管已参照某些优选的实施方案相当详细地描述本主题，但其他实施方案也是可行的。同样的，本发明的精神和范围不应受限于包含于其中的优选实施方案的描述。

Claims (14)

1.一种由式I或式II表示的化合物：
Figure FDA00003183107400011
或其互变异构体、多晶型物、溶剂化物、立体异构体或其药物学可接受盐；
其中：
R1为烷基，其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团所取代，条件是所述杂原子不与环中的N相邻；p选自0、1或2；
其中所述烷基是未取代的或者由烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-氨基羰基氨基、羟基氨基或烷氧基氨基所取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳氧基组成的组；
其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基和Rb是未取代的或者独立地由烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷氧基、环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或
R’和R”合起来可表示O，或者饱和或部分不饱和的低级环烷基环状体系；
R3为选自由烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2组成的组；
R4选自由烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基和-NR6R7组成的组；
R5选自氢、烷基、芳基、芳烷基、-CH2OC(O)烷基或-CH2OC(O)O烷基，或者两个R5基团合起来形成饱和或部分不饱和的并任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的五元或六元环状体系；
R6和R7独立地选自由氢、烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7合起来形成饱和或部分不饱和的单环环状体系，并任选地具有另外的选自O、N或S的杂原子，其中所述环状体系任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R4、R5、R6和R7任选地由1至4个独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10的取代基所取代；
R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；
R10选自由氢、羟基、卤素、氨基、取代的氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳烷基组成的组；
X为任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基，其中1至4个亚甲基任选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团所取代；
其中所述亚烷基是未取代的或者独立地由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中所述杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者独立地由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra为氢或烷基；
Rb选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p为0、1或2；和t为1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)或式(II)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
R1为烷基，其中所述烷基是未取代的或者由烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-氨基羰基氨基、羟基氨基或烷氧基氨基所取代；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、烷基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRbRb和-S(O)pRb组成的组；
其中所述烷基和Rb是未取代的或者独立地由烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd所取代；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或
R’和R”合起来可表示O，或者饱和或部分不饱和的低级环烷基环状体系；
R3选自由烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2组成的组；
R4选自由烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基和-NR6R7组成的组；
R5选自由氢、烷基、芳基、芳烷基、-CH2OC(O)烷基和-CH2OC(O)O烷基组成的组，或者两个R5基团合起来可形成饱和或部分不饱和的并任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的五元或六元环状体系；
R6和R7独立地选自由氢、烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7合起来形成饱和或部分不饱和的单环环状体系，并任选地具有另外的选自O、N或S的杂原子，其中所述环状体系任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R4、R5、R6和R7任选地由1至4个独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10的取代基所取代；
R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；
R10选自由氢、羟基、卤素、氨基、取代的氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳烷基组成的组；
X为任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基；其中1至4个亚甲基任选地由独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团所取代；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中所述杂环基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者独立地由烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd所取代；
其中所述各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd的取代基所取代；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra为氢或烷基；
Rb选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基和羰基氨基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p为0、1或2；和
t为1或2。
3.根据权利要求1所述的式(I)或式(II)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
R1为烷基；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、烷基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基组成的组；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或
R’和R”合起来可表示O，或者饱和或部分不饱和的低级环烷基环状体系；
R3选自由烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2组成的组；
R4选自由烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基和-NR6R7组成的组；
R5选自由氢、烷基、芳基、芳烷基、-CH2OC(O)烷基和-CH2OC(O)O烷基组成的组，或者两个R5基团合起来可形成饱和或部分不饱和的并任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的五元或六元环状体系；
R6和R7独立地选自由氢、烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7合起来形成饱和或部分不饱和的单环环状体系，并任选地具有另外的选自O、N或S的杂原子，其中所述环状体系任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R4、R5、R6和R7任选地由1至4个独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10的取代基所取代；
R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；
R10选自由氢、羟基、卤素、氨基、取代的氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳烷基组成的组；
X为任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基；
B选自芳基或杂芳基；
其中所述芳基和杂芳基是未取代的或独立地由烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd所取代；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra为氢或烷基；
Rb选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p为0、1或2；和
t为1或2。
4.根据权利要求1所述的式(I)或式(II)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
R1为烷基；
R2选自由氢、卤素、氰基、硝基、烷基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基组成的组；
R’和R”独立地选自氢或烷基；
R3选自由烷基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2组成的组；
R4选自烷基或烷氧基；
R5选自由氢、烷基、-CH2OC(O)烷基或-CH2OC(O)O烷基组成的组；
R4和R5任选地由1至4个独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10的取代基所取代；
R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；
R10选自由氢、羟基、卤素、氨基、取代的氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳烷基组成的组；
X为任选取代的亚杂芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基；
B选自芳基或杂芳基；
其中所述芳基和杂芳基是未取代的或独立地由烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基或硝基所取代；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra为氢或烷基；
p为0、1或2；和
t为1或2。
5.根据权利要求1所述的式(I)或式(II)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其为
磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯二钠盐、
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯、
2,2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
2,2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
2,2-二甲基-丙酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
7-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,7-二氢-嘌呤-6-酮、
9-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,9-二氢-嘌呤-6-酮、
2-氯-7-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,7-二氢-嘌呤-6-酮、
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
烟酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
乙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
烟酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
2,2-二甲基-丙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
烟酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
1-{6-氧代-7-膦酰氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸、
1-{7-(2,2-二甲基-丙酰氧基甲基)-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸、
2,2-二甲基-丙酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
苯甲酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
7-甲氧基甲基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-1H-嘌呤-2-甲腈、
乙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯、
(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯2-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯、
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
丁酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯、
磷酸单-{2-氟-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯、
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯，或
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯。
6.一种药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种根据权利要求1至5任一项所述的式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，以及一种或多种药物学可接受载体或赋形剂。
7.根据权利要求1至5任一项所述的式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其用于治疗通过A2B受体的拮抗而易于改善的疾病或紊乱。
8.根据权利要求1至5任一项所述的式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺紊乱、血管生成、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖症、包括炎性肠病的炎性胃肠道紊乱、镰状细胞疾病和/或自身免疫病。
9.根据权利要求1至5任一项所述的式(I)或式(II)的化合物在用于治疗由腺苷受体介导的病况中的用途。
10.一种药物组合物，其包括与一种或多种治疗活性剂并用的根据权利要求1至5任一项所述的式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述治疗活性剂选自抗炎剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂或抗血脂异常剂。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物学可接受的治疗活性剂选自抗胆碱能剂、抗蕈毒碱剂、类固醇、LTB4(白三烯B4)拮抗剂、多巴胺受体激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、β-2肾上腺素能受体激动剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促泌素、促胰岛素磺酰脲受体配体、噻唑烷酮衍生物、糖原合成酶激酶-3抑制剂、钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、糖原磷酸化酶A抑制剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物和GLP-1模拟物、过氧化物酶体增殖物-活化受体调节剂、二肽基肽酶IV抑制剂、硬脂酰-CoA去饱和酶-1抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶1和2抑制剂、乙酰CoA羧化酶2抑制剂和渐进性糖化终产物破坏剂，环利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛、中性内肽酶(NEP)抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、变力剂、钙通道阻断剂、醛固酮受体拮抗剂和醛固酮合成抑制剂，3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂、增加HDL的化合物例如胆固醇酯转移蛋白抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、法尼醇X受体和肝X受体配体、消胆胺、贝特类、烟酸或阿司匹林。
13.一种根据权利要求1至5任一项所述的式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐的制备方法，所述方法包括：使式(1a)的二胺与式(1b)的酸或其酸性氯化物反应，从而获得式(1c)的化合物；使式(1c)的化合物环化，从而获得式(1d)的化合物；将式(1d)的化合物转化为式(1e)的化合物；将式(1e)的化合物转化为式(1f)的化合物；将式(1f)的化合物与式(1g)的化合物反应，从而获得式(I)或式(II)的化合物，
Figure FDA00003183107400141
Figure FDA00003183107400151
其中R1、R2、R′、R′′、R3、D、X、A、B和t如权利要求1所限定。
14.一种根据权利要求1至5任一项所述的式(I)或式(II)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、溶剂化物或其药物学可接受盐的制备方法，所述方法包括：使式(1f)的化合物与式(1i)的化合物反应，从而获得式(I)或式(II)的化合物，
Figure FDA00003183107400152
其中R1、R2、R′、R′′、R3、D、X、A、B和t如权利要求1所限定。
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