CN112218867A - 腺苷受体拮抗剂及其用途 - Google Patents

腺苷受体拮抗剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112218867A
CN112218867A CN201980030563.6A CN201980030563A CN112218867A CN 112218867 A CN112218867 A CN 112218867A CN 201980030563 A CN201980030563 A CN 201980030563A CN 112218867 A CN112218867 A CN 112218867A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201980030563.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112218867B (zh
Inventor
刘继文
埃尔法蒂赫·埃尔扎因
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiang Treatment Co
Original Assignee
Taiang Treatment Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiang Treatment Co filed Critical Taiang Treatment Co
Publication of CN112218867A publication Critical patent/CN112218867A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112218867B publication Critical patent/CN112218867B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文公开了用于调节A2B腺苷受体的化合物、组合物、制剂和方法。

Description

腺苷受体拮抗剂及其用途
交叉引用
本申请要求2018年3月5日提交的第62/638,737号美国临时申请和2018年6月21日提交的第62/688,088号美国临时申请的权益，所述临时申请中的每一个均通过引用并入本文。
技术领域
本文描述了化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于A2B腺苷受体活性调节的病况、疾病或病症的方法。
背景技术
腺苷——一种内源性核苷——普遍存在于活细胞的内部和外部。它起着多种生理作用以维持细胞、组织和器官的稳态。腺苷可以通过与被称为A1、A2A、A2B和A3腺苷受体的一系列腺苷受体相互作用来发挥其生物学作用。A1腺苷受体介导组织保护机制，尤其是心脏保护机制。A2A腺苷受体调节冠状血管舒张和癌症免疫。A2B腺苷受体在信号传导途径中起作用。
一些A2B腺苷受体拮抗剂相对不溶于水性介质，并且/或者难以使用常规药物赋形剂配制，因此可能难以以在哺乳动物，特别是人中提供化合物的可再现血浆水平的方式配制。需要改善A2B腺苷受体拮抗剂的生物利用度。
发明内容
在一方面，本文描述了由式(A)代表的化合物：
Figure BDA0002762783140000021
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R3选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代，则R3被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和取代或未取代的C1-C4杂烷基的基团取代；
R4为取代或未取代的烷基；
R6为氢或者取代或未取代的烷基；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成环，该环为取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或未取代的C2-C10杂环烷基，其中如果该环被取代，则其被一个或多个R15取代；
R15为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-C(＝O)R16、-C(＝O)-OR16、-C(＝O)N(R16)2；
每个R16独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R5为氢、R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OR9)2；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；
R8为氢或烷基；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
每个R9独立地选自氢和烷基；
每个R10独立地选自氢和烷基；
R11为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2；
R12为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)或-烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。
在一些实施方案中，R4为C1-C6烷基；R6选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)。
在一些实施方案中，R4为甲基、乙基或正丙基；R6选自氢、甲基、乙基和正丙基；或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(III)的结构：
Figure BDA0002762783140000041
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000042
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R5为R7；R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C8环烷基、取代或未取代的双环C5-C10环烷基、取代或未取代的单环C2-C8杂环烷基、取代或未取代的双环C5-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；每个R10独立地选自氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11或-(CH2CH2O)n-R11；R10为氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OH)2。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000051
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000052
Figure BDA0002762783140000061
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(I)的结构：
Figure BDA0002762783140000062
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000071
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4为甲基或乙基；R5为氢、R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OR9)2；R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C8环烷基、取代或未取代的双环C5-C10环烷基、取代或未取代的单环C2-C8杂环烷基、取代或未取代的双环C5-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；每个R10独立地选自氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，R5为R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OH)2；R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的双环[1.1.1]戊烷基、取代或未取代的双环[2.2.1]庚烷基、取代或未取代的双环[2.2.2]辛烷基、取代或未取代的双环[3.2.1]辛烷基、取代或未取代的双环[3.3.0]辛烷基、取代或未取代的双环[4.3.0]壬烷基或者取代或未取代的十氢萘基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；每个R10独立地选自氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000081
Figure BDA0002762783140000091
Figure BDA0002762783140000101
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(II)的结构：
Figure BDA0002762783140000102
其中：
Y选自-CH2-、O、S、-NR15-和-S(O)2-；
Z为O或S；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000103
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000111
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(IIa)的结构：
Figure BDA0002762783140000112
其中：
Y选自-CH2-、O、S、-NR15-和-S(O)2-；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000113
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本文描述了由式(B)代表的化合物：
Figure BDA0002762783140000121
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R3选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代，则R3被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和取代或未取代的C1-C4杂烷基的基团取代；
R4为氢或者取代或未取代的烷基；
R6为氢或者取代或未取代的烷基；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成环，该环为取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或未取代的C2-C10杂环烷基，其中如果该环被取代，则其被一个或多个R15取代；
R15为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-C(＝O)R16、-C(＝O)-OR16、-C(＝O)N(R16)2；
每个R16独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R5为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11、-C(＝O)-Ra或-C(＝O)-OR7；
Ra为取代或未取代的双环环烷基、取代或未取代的双环杂环烷基、取代或未取代的双环杂芳基、(在环中含有至少一个O原子的取代或未取代的杂环烷基)、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚烷基、取代或未取代的5元杂芳基、取代或未取代的吡啶-2-基、取代或未取代的吡啶-4-基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；
每个R9独立地选自氢和烷基；
每个R10独立地选自氢和烷基；
R11为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2；
R12为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)或-烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6。
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。
在一些实施方案中，R4为氢；R6为氢；R5为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11、-C(＝O)-Ra或-C(＝O)-OR7。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000141
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R11为氢、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000151
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000152
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R5为-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11、-C(＝O)-Ra或-C(＝O)-OR7。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000161
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的双环环烷基，该双环环烷基为稠合双环环烷基、桥双环环烷基或螺双环环烷基；或者Ra为取代或未取代的双环杂环烷基，该双环杂环烷基为稠合双环杂环烷基、桥双环杂环烷基或螺双环杂环烷基；或者Ra为取代或未取代的双环杂芳基。
在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的双环[1.1.1]戊烷基、取代或未取代的双环[2.2.1]庚烷基、取代或未取代的双环[2.2.2]辛烷基、取代或未取代的双环[3.2.1]辛烷基、取代或未取代的双环[3.3.0]辛烷基、取代或未取代的双环[4.3.0]壬烷基或者取代或未取代的十氢萘基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000162
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Ra为在环中含有至少一个O原子的取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚烷基、取代或未取代的5元杂芳基、取代或未取代的吡啶-2-基、取代或未取代的吡啶-4-基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基。
在一些实施方案中，Ra为在环中含有至少一个O原子的取代或未取代的杂环烷基，其为取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的二氢呋喃基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的二氢吡喃基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的氧杂环庚烷基、取代或未取代的氧氮杂
Figure BDA0002762783140000172
基或者取代或未取代的二氧杂环己烷基。
在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的5元杂芳基，其为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的噁二唑基或者取代或未取代的噻二唑基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000171
Figure BDA0002762783140000181
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；R3为3-(三氟甲基)苯基；R5为-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11或-C(＝O)-OR7。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000182
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；R3为3-(三氟甲基)苯基；R5为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000191
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还描述了一种药物制剂，其包含本文公开的任一种化合物的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过口服给药、静脉内给药或皮下给药而施用于哺乳动物。
在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、分散体、溶液或乳液的形式。
在一方面，本文描述了调节哺乳动物中的A2B腺苷受体的方法，该方法包括向该哺乳动物施用本文所述的化合物，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本文描述了一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病选自心血管疾病、纤维化、神经系统障碍、I型超敏反应病症、慢性和急性肝病、肺病、肾病、糖尿病、肥胖症和癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症。
在一些实施方案中，所述受试者是人。
任何上述方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物。
任何上述方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中将所述化合物每日一次施用于哺乳动物或将所述化合物在一天的跨度内多次施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述化合物依照连续给药时间表施用。在一些实施方案中，所述化合物依照连续每日给药时间表施用。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。
具体实施方式
本文公开了与A2B腺苷受体拮抗剂有关的化合物、组合物、制剂和方法。例如，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可以在治疗有需要的受试者的病况的方法中使用。该病况可以是心血管疾病、慢性和急性肝病、肺病、肾病、糖尿病、肥胖症和/或癌症。
8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物1)是一种A2B腺苷受体拮抗剂，其为在7位未取代的黄嘌呤。其可能相对不溶于水性介质，并且难以使用常规药物赋形剂配制，因此可能难以以在哺乳动物，特别是人中提供经历评价的化合物的可再现血浆水平的方式配制。因此，可以开发A2B腺苷受体拮抗剂的新前药，以改善A2B腺苷受体拮抗剂的配制、药代动力学谱和/或生物利用度。
Figure BDA0002762783140000201
在一些情况下，前药可以被酯酶水解(例如，在胃肠道和/或血液中)，并在水溶液中转化为化合物1。在一些情况下，酸不稳定的前药可以在酸性环境中(例如，在胃中)转化为化合物1。在一些情况下，在酸性环境中稳定和/或对酯酶水解稳定的前药可能不是化合物1的良好前药候选物。
在一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗癌症。例如，在内皮细胞上，腺苷可以与A2B腺苷受体结合，从而刺激血管生成。在T细胞上，A2B腺苷受体刺激可导致I型蛋白激酶A(PKA)同种型激活，这可通过抑制T细胞抗原受体(TCR)近端激酶Lck和Fyn阻碍T细胞活化。促转移Fra-1转录因子还可以诱导癌细胞上的A2B腺苷受体表达，因此A2B腺苷受体拮抗剂可以抑制表达Fra-1的细胞的转移。A2B腺苷受体信号传导激活可削弱抗原呈递，也可抑制信号转导与转录激活子1(STAT1)的激活。A2B腺苷受体的信号传导和生物学活性的多样性可以使其成为有吸引力的癌症靶标，以促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤细胞转移。
在另一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗纤维化。通常摄入的腺苷受体拮抗剂——咖啡因——可以阻断肝纤维化的发展，这种作用可以解释以下流行病学发现，即喝咖啡可以以剂量依赖的方式减少因肝病死亡的可能性。A2B腺苷受体也可以在间质纤维化的发病机理中起作用。作用于A2B腺苷受体的腺苷可以通过两种不同的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)依赖性途径(分别为细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和p38MAPK)刺激肝星状细胞介导的肝纤维化。A2B腺苷受体的过度活化可能与肝、肺和心脏纤维化有关。因此，A2B腺苷受体可能是肝、肺、心脏和/或皮肤纤维化的良好治疗靶标。
在另一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗糖尿病和/或肥胖症。对胰岛素不敏感可加剧糖尿病和/或肥胖症。腺苷与A2B腺苷受体的相互作用可降低胰岛素敏感性。因此，阻断患有糖尿病和/或肥胖症的个体的A2B腺苷受体可以使患有这些病症的患者受益。
在另一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗神经系统障碍，如痴呆和阿尔茨海默病。作用于A2B腺苷受体的腺苷可以过度刺激脑白介素6(IL-6)，这是一种与痴呆和阿尔茨海默病有关的细胞因子。因此，抑制腺苷与A2B腺苷受体的结合可以减轻由IL-6引起的那些神经系统障碍。
在另一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗I型超敏反应病症，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、花粉症和特应性湿疹。肥大细胞与A2B腺苷受体的结合可刺激这些I型超敏反应病症。因此，阻断A2B腺苷受体可提供针对此类病症的治疗益处。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。现在描述一些方法和材料，但是与本文描述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料可以在本文的制剂或单位剂量的实践或检验中使用。除非另外提及，否则本文所采用或涉及的技术是标准方法。这些材料、方法和实例仅是说明性的，而并非限制性的。
本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。
一个或多个本发明实施方案的详细内容在本文的附图、权利要求书和说明书中进行了阐述。本文公开和涉及的发明实施方案的其他特征、目的和优点可以与其他任何实施方案组合，除非明确排除。
例如“含有”、“包括”等开放式术语意指包含，而不是限制性的。
除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”在本文使用时包括复数指示物。
除非另有说明，否则本文中的一些实施方案涉及数值范围。当提供数值范围时，除非另有说明，否则该范围可包括该范围的端点。除非另有说明，否则数值范围可包括其中的所有值和子范围，如同明确写出。
涉及参考数值的术语“约”可包括从该值加上或减去10％的数值范围。例如，“约10”的量包括9至11的量，包括9、10和11的参考数值。涉及参考数值的术语“约”还可包括从该值加上或减去10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的数值范围。
术语“前药”是指当施用于受试者时，例如经前药的代谢加工，变成药物的活性形式(例如，化合物I)的任何化合物。
前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服而生物利用，而母体药物则不能。进一步或备选地，前药还具有相对于母体药物在药物组合物中改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物1的前药包括但不限于将氮原子并入氨基甲酸烷基酯、(酰氧基)烷基氨基甲酸酯、酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚、N-酰氧基烷氧羰基、N-酰氧基烷基、二氢吡啶吡啶鎓盐体系(氧化还原体系)、(磷酰氧基)甲基氨基甲酸酯、(酰氧基)烷基氨基甲酸酯等中的化合物。
在一些实施方案中，化合物1的前药通过N-酰氧基烷基化、N-羟基烷基化、N-(磷酰氧基)烷基化、N-酰氧基烷基化、N-羟基烷基化、N-(磷酰氧基)烷基化、N-酰化(酰胺和氨基甲酸酯)、N-(氧代二氧杂环戊烯基)甲基化等形成。
术语“药学上可接受的”组分是适用于人和/或动物而没有不适当的不利副作用(如毒性、刺激和变态反应)、与合理的受益/风险比相称的组分。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解和/或改善，疾病进展的减慢，或生物系统的其他任何期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是如本文公开的化合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的减少所需要的。在任何单独的情况下，适当的“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
术语“治疗”或“处理”包括将至少一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要此种施用的哺乳动物受试者，特别是人类受试者，并且包括(i)阻止疾病如癌症的临床症状的发展，(ii)引起疾病如癌症的临床症状的消退，和/或(ii)用于预防疾病如癌症的其他症状的发作的预防性处理。
术语“受试者”是指已经是或将成为治疗、观察或实验的对象的哺乳动物。
术语“哺乳动物”旨在具有其标准含义，并且包括例如人、狗、猫、羊和牛。本文所述的方法可用于人的治疗和兽医应用两者。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。
术语“衍生物”可以与术语“类似物”互换使用。如果化合物1的1、2、3、4或5个原子被另一个原子或官能团(例如，氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基，或者取代或未取代的环烷基)所替换以形成本公开的化合物，则化合物1可以是衍生物或类似物。
术语“溶剂化物”可以包括但不限于保留化合物的一种或多种活性和/或性质并且符合需要的溶剂化物。溶剂化物的实例包括但不限于与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其组合相组合的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合而组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合而组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。相比于非离子型物质，药用盐一般在胃液和肠液中溶解度更大且溶解更迅速，因此其固体剂型是有用的。此外，因为其溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放性质的一个方面而被操控。同样，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节生物膜通过。
术语“盐”可以包括但不限于保留游离酸和碱的一种或多种活性和性质并且符合需要的盐。盐的说明性实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在分离或纯化合物的过程中与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
除非另有指明，否则无论何时在本文公开或示出的结构中存在立构中心，该立构中心在每种情况下可以是R或S。
如果需要的话，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体等方法获得单独的立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映体并回收光学纯的对映体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述化合物的共价非对映异构体衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其他实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物被同位素(例如用放射性同位素)标记或通过其他方式标记。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。在一方面，用同位素如氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。在一些实施方案中，本文所述化合物的一个或多个氢原子被氘所替代。
术语“氨基”是指包含具有孤电子对的碱性氮原子的官能团。例如，氨基可以包括基团NH2、
Figure BDA0002762783140000261
其中每个R’独立地为H、卤代、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或酰基。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅举例而言，被称为“C1-C4”的基团表示该部分中存在一至四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，“C1-C4烷基”表示该烷基中存在一至四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1至10个碳原子，即C1-C10烷基。每当其在本文中出现时，数值范围如“1至10”是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意味着该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子等直到并包括10个碳原子组成，但是本定义还包括没有指定数值范围的术语“烷基”的存在。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一方面，该烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。或者，烷基包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基等。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
术语“低级烷基”可指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价支链或无支链饱和烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
在一些实施方案中，当烷基不饱和时，该烷基是烯基或炔基。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。或者，烯基包括但不限于乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基等。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指该炔基的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。或者，炔基包括但不限于乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成氟原子的烷基。在一方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，氟烷基选自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
“氟烷氧基”基团是指(氟烷基)O-基团，其中氟烷基如本文所定义。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫(-S-、-S(O)-、-S(O)2-)、磷(-PH-、-P(O)2-)或其组合(例如-O-P(O)2-)。杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。在一方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。
如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳族环。典型的芳基包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚满基、茚基等。在一些实施方案中，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。
术语“杂芳基”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘甲基、2-萘基乙烷-1-基等。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环脂肪族的非芳族基团。在一些实施方案中，环烷基是单环、二环(螺环、稠环或桥环)或多环的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即(C3–C10)环烷基)。在一些实施方案中，环烷基是(C3–C6)环烷基。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环烷基是单环环烷基。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷基等。
在一些实施方案中，环烷基是部分不饱和的(“环烯基”，包括但不限于环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等)。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“酰基”可指-C(O)R′，其中R′为氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。
术语“取代的”可指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替换的基团。
术语“取代的”或“任选取代的”意指所提及的基团任选地被一个或多个另外的基团所取代，所述一个或多个另外的基团单独且独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自卤代、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基或酰基。在一些其他实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(无环的或环状的)上的可选的取代基包括氧代(＝O)。
前药
在一方面，本文描述了由式(A)代表的化合物：
Figure BDA0002762783140000301
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R3选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代，则R3被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和取代或未取代的C1-C4杂烷基的基团取代；
R4为取代或未取代的烷基；
R6为氢或者取代或未取代的烷基；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成环，该环为取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或未取代的C2-C10杂环烷基，其中如果该环被取代，则其被一个或多个R15取代；
R15为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-C(＝O)R16、-C(＝O)-OR16、-C(＝O)N(R16)2；
每个R16独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R5为氢、R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OR9)2；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；
R8为氢或烷基；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
每个R9独立地选自氢和烷基；
每个R10独立地选自氢和烷基；
R11为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2；
R12为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)或-烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。
在一些实施方案中，m为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，m为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m为1、2、3或4。在一些实施方案中，m为1、2或3。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，n为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，n为1、2、3或4。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，p为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，p为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。在一些实施方案中，p为1、2或3。在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自未取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R2为正丙基。在一些实施方案中，R1为乙基且R2为正丙基。
在一些实施方案中，R3选自取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R3为取代的苯基。在一些实施方案中，R3为被一个或多个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中，R3为被一个或多个独立地选自C1-C4氟烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中，R3选自被一个、两个或三个-CF3取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3选自被一个-CF3取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002762783140000331
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，R4为C1-C6烷基且R6选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)。
在一些实施方案中，R4为甲基、乙基或正丙基，且R6选自氢、甲基、乙基和正丙基。在一些实施方案中，R4为甲基或乙基。在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R4为甲基或乙基；且R6为氢。
在一些实施方案中，R5为R7。在一些实施方案中，R5为-(C＝O)R7。在一些实施方案中，R5为-(C＝O)-OR7。
在一些实施方案中，R5为R7；R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C8环烷基、取代或未取代的双环C5-C10环烷基、取代或未取代的单环C2-C8杂环烷基、取代或未取代的双环C5-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；每个R10独立地选自氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11或-(CH2CH2O)n-R11；R10为氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OH)2。
在一些实施方案中，R7为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正戊基。
在一些实施方案中，R7为-CH(R10)O-R11，其中R11为-C(＝O)R12，并且其中R12为未取代的烷基、未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R12为甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。在一些实施方案中，R12为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，R7为-CH(R10)O-R11，其中R11为-P(＝O)(OR9)2。在一些实施方案中，R9为氢。
在一些实施方案中，R7为-(CH2CH2O)n-R11，其中R11为未取代的烷基。在一些实施方案中，R11为甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。
在一些实施方案中，R7为-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)。在一些实施方案中，R7为-CH2-(取代的C5-C6杂环烷基)。在一些实施方案中，R7为
Figure BDA0002762783140000341
在一些实施方案中，R7为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R7为未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R7为单环C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R7为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R7为环己基。在一些实施方案中，R7为螺环C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R7为金刚烷基。
在一些实施方案中，R4为甲基或乙基；R5为氢、R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OR9)2；R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C8环烷基、取代或未取代的双环C5-C10环烷基、取代或未取代的单环C2-C8杂环烷基、取代或未取代的双环C5-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；每个R10独立地选自氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，R5为R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OH)2；R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的双环[1.1.1]戊烷基、取代或未取代的双环[2.2.1]庚烷基、取代或未取代的双环[2.2.2]辛烷基、取代或未取代的双环[3.2.1]辛烷基、取代或未取代的双环[3.3.0]辛烷基、取代或未取代的双环[4.3.0]壬烷基或者取代或未取代的十氢萘基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；每个R10独立地选自氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，R5为R7，其中R7为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正戊基。
在一些实施方案中，R5为-C(＝O)R7，其中R7为C1-C6烷基或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正戊基。在一些实施方案中，R7为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基或双环[4.3.0]壬烷基。
在一些实施方案中，R5为-C(＝O)-OR7，其中R7为C1-C6烷基或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正戊基。在一些实施方案中，R7为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基或双环[4.3.0]壬烷基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(III)的结构：
Figure BDA0002762783140000361
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000371
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R5为R7；R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C8环烷基、取代或未取代的双环C5-C10环烷基、取代或未取代的单环C2-C8杂环烷基、取代或未取代的双环C5-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；每个R10独立地选自氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11或-(CH2CH2O)n-R11；R10为氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OH)2。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000372
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000381
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(I)的结构：
Figure BDA0002762783140000391
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000392
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4为甲基或乙基；R5为氢、R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OR9)2；R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C8环烷基、取代或未取代的双环C5-C10环烷基、取代或未取代的单环C2-C8杂环烷基、取代或未取代的双环C5-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；每个R10独立地选自氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，R5为R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OH)2；R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的双环[1.1.1]戊烷基、取代或未取代的双环[2.2.1]庚烷基、取代或未取代的双环[2.2.2]辛烷基、取代或未取代的双环[3.2.1]辛烷基、取代或未取代的双环[3.3.0]辛烷基、取代或未取代的双环[4.3.0]壬烷基或者取代或未取代的十氢萘基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；每个R10独立地选自氢和甲基；R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000401
Figure BDA0002762783140000411
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(II)的结构：
Figure BDA0002762783140000421
其中：
Y选自-CH2-、O、S、-NR15-和-S(O)2-；
Z为O或S；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000422
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000423
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(IIa)的结构：
Figure BDA0002762783140000431
其中：
Y选自-CH2-、O、S、-NR15-和-S(O)2-；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他的实施方案中，取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基和杂环烷基。在另外其他的实施方案中，取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、氟烷基、烷氧基和氟烷氧基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000441
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(A)化合物包括表1中描述的化合物。
表1
Figure BDA0002762783140000442
Figure BDA0002762783140000451
Figure BDA0002762783140000461
Figure BDA0002762783140000471
在另一方面，本文描述了由式(B)代表的化合物：
Figure BDA0002762783140000472
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R3选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代，则R3被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和取代或未取代的C1-C4杂烷基的基团取代；
R4为氢或者取代或未取代的烷基；
R6为氢或者取代或未取代的烷基；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成环，该环为取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或未取代的C2-C10杂环烷基，其中如果该环被取代，则其被一个或多个R15取代；
R15为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-C(＝O)R16、-C(＝O)-OR16、-C(＝O)N(R16)2；
每个R16独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R5为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11、-C(＝O)-Ra或-C(＝O)-OR7；
Ra为取代或未取代的双环环烷基、取代或未取代的双环杂环烷基、取代或未取代的双环杂芳基、(在环中含有至少一个O原子的取代或未取代的杂环烷基)、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚烷基、取代或未取代的5元杂芳基、取代或未取代的吡啶-2-基、取代或未取代的吡啶-4-基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；
每个R9独立地选自氢和烷基；
每个R10独立地选自氢和烷基；
R11为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2；
R12为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)或-烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6。
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。
在一些实施方案中，m为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，m为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m为1、2、3或4。在一些实施方案中，m为1、2或3。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，n为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，n为1、2、3或4。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，p为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，p为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。在一些实施方案中，p为1、2或3。在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，R4为氢；R6为氢；R5为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11、-C(＝O)-Ra或-C(＝O)-OR7。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自未取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R2为正丙基。在一些实施方案中，R1为乙基且R2为正丙基。
在一些实施方案中，R3选自取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R3为取代的苯基。在一些实施方案中，R3为被一个或多个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中，R3为被一个或多个独立地选自C1-C4氟烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中，R3选自被一个、两个或三个-CF3取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3选自被一个-CF3取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002762783140000501
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；R3选自取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；且R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000511
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R11为氢、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)或-P(＝O)(OR9)2。在一些实施方案中，R11为取代或未取代的烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12或-P(＝O)(OR9)2。在一些实施方案中，R11为-C(＝O)R12或-P(＝O)(OR9)2。在一些实施方案中，R11为-C(＝O)R12或-P(＝O)(OH)2。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000512
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R12为取代或未取代的烷基或者取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R12为未取代的C1-C6烷基或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R12为未取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R12为未取代的C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000521
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R5为-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11、-C(＝O)-Ra或-C(＝O)-OR7。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000522
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的双环环烷基，其为稠合双环环烷基、桥双环环烷基或螺双环环烷基；或者Ra为取代或未取代的双环杂环烷基，其为稠合双环杂环烷基、桥双环杂环烷基或螺双环杂环烷基；或者Ra为取代或未取代的双环杂芳基。
在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的双环[1.1.1]戊烷基、取代或未取代的双环[2.2.1]庚烷基、取代或未取代的双环[2.2.2]辛烷基、取代或未取代的双环[3.2.1]辛烷基、取代或未取代的双环[3.3.0]辛烷基、取代或未取代的双环[4.3.0]壬烷基或者取代或未取代的十氢萘基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000531
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Ra为在环中含有至少一个O原子的取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚烷基、取代或未取代的5元杂芳基、取代或未取代的吡啶-2-基、取代或未取代的吡啶-4-基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的四氢二氧杂环己烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚烷基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡啶-2-基、取代或未取代的吡啶-4-基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的四氢二氧杂环己烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡啶-2-基、取代或未取代的吡啶-4-基或者取代或未取代的嘧啶基。
在一些实施方案中，Ra为在环中含有至少一个O原子的取代或未取代的杂环烷基，其为取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的二氢呋喃基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的二氢吡喃基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的氧杂环庚烷基、取代或未取代的氧氮杂
Figure BDA0002762783140000542
基或者取代或未取代的二氧杂环己烷基。
在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的5元杂芳基，其为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的噁二唑基或者取代或未取代的噻二唑基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000541
Figure BDA0002762783140000551
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；R3为3-(三氟甲基)苯基；且R5为-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11或-C(＝O)-OR7。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0002762783140000552
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1为乙基；R2为正丙基；R3为3-(三氟甲基)苯基；R5为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)。在一些实施方案中，R5为-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)。在一些实施方案中，R5为-CH2-(取代的C5-C6杂环烷基)。在一些实施方案中，R5为
Figure BDA0002762783140000561
在一些实施方案中，取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他的实施方案中，取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基和杂环烷基。在另外其他的实施方案中，取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、氟烷基、烷氧基和氟烷氧基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002762783140000562
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(B)化合物包括表2中呈现的化合物。
表2
Figure BDA0002762783140000571
Figure BDA0002762783140000581
Figure BDA0002762783140000591
Figure BDA0002762783140000601
在一方面，本公开提供了由式(I)代表的化合物：
Figure BDA0002762783140000611
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基；且
R4选自取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为低级烷基。在一个实施方案中，R1为乙基。在一个实施方案中，R2为正丙基。在一个实施方案中，R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000612
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000613
Figure BDA0002762783140000621
其中：
R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R6和R7各自独立地为氢或低级烷基。在进一步的实施方案中，所述化合物选自
Figure BDA0002762783140000622
Figure BDA0002762783140000631
在一方面，本公开提供了式(II)化合物：
Figure BDA0002762783140000632
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R11、R12和R13各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基；且
R14为取代或未取代的环烷基。
在一个实施方案中，R11和R12各自独立地为低级烷基。在一个实施方案中，R11为乙基。在一个实施方案中，R12为正丙基。在一个实施方案中，R13为3-(三氟甲基)苯基。
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000633
其中：
Y选自O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR15-、-S(O)2-和键；
Z为O或S；且
R15选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000641
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000642
其中：
Y选自O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR17-、-S(O)2-和键；且R16和R17各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000643
在一方面，本公开提供了式(III)化合物：
Figure BDA0002762783140000651
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R21、R22、R23和R24各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R21和R22各自独立地为低级烷基。在一个实施方案中，R21为乙基。在一个实施方案中，R22为正丙基。在一个实施方案中，R23为3-(三氟甲基)苯基。
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000652
在一个实施方案中，所述化合物选自
Figure BDA0002762783140000653
Figure BDA0002762783140000661
其中：
R25、R26和R27各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R25、R26和R27各自独立地为氢或低级烷基。在一个实施方案中，所述化合物选自
Figure BDA0002762783140000662
在一方面，本公开提供了式(IV)化合物：
Figure BDA0002762783140000671
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R31和R32各自独立地为低级烷基。在一个实施方案中，R31为乙基。在一个实施方案中，R32为正丙基。在一个实施方案中，R33为3-(三氟甲基)苯基。在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000672
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000673
其中：
R37选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R35、R36和R37各自独立地为氢或低级烷基。在一个实施方案中，所述化合物选自
Figure BDA0002762783140000681
在一方面，本公开提供了式(V)化合物：
Figure BDA0002762783140000682
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R41、R42、R43和R44各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基；且
R45选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基和取代或未取代的环烷基。
在一个实施方案中，R41和R42各自独立地选自低级烷基。在一个实施方案中，R41为乙基。在一个实施方案中，R42为正丙基。在一个实施方案中，R43为3-(三氟甲基)苯基。在一个实施方案中，当R45不是-C(O)R47或-P(O)(OR47)2时，R47选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000691
在一个实施方案中，所述化合物选自
Figure BDA0002762783140000692
其中：
R46选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基；
X选自O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR48-、-S(O)2-和键；
Z为O或S；且
R48选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R44和R46各自独立地为氢或低级烷基。在一个实施方案中，所述化合物选自
Figure BDA0002762783140000693
在一方面，本公开提供了式(VI)化合物：
Figure BDA0002762783140000701
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R51、R52、R53和R55各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基；且
R54为氢或甲基。
在一个实施方案中，R51和R52各自独立地为低级烷基。在一个实施方案中，R51为乙基。在一个实施方案中，R52为正丙基。在一个实施方案中，R53为3-(三氟甲基)苯基。
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000702
在一个实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002762783140000703
Figure BDA0002762783140000711
其中：
R56、R57和R58各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R56、R57和R58各自独立地为氢或低级烷基。在一个实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002762783140000721
在一方面，本公开提供了式(VII)化合物：
Figure BDA0002762783140000731
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X选自O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR65-、-S(O)2-和键；
Z为-SO2OH或-S(O)OH；且
R61、R62、R63、R64和R65各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R61和R62各自独立地为低级烷基。在一个实施方案中，R61为乙基。在一个实施方案中，R62为正丙基。在一个实施方案中，R63为3-(三氟甲基)苯基。
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000732
在一个实施方案中，R64为氢或低级烷基。在一个实施方案中，所述化合物选自
Figure BDA0002762783140000733
在一方面，本公开提供了式(VIII)化合物：
Figure BDA0002762783140000741
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X选自S、取代或未取代的-CH2-、-NR75-和-S(O)2-；且
R71、R72、R73、R74和R75各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的酰基。
在一个实施方案中，R71和R72各自独立地为低级烷基。在一个实施方案中，R71为乙基。在一个实施方案中，R72为正丙基。在一个实施方案中，R73为3-(三氟甲基)苯基。
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000742
在一个实施方案中，R74为氢或低级烷基。在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
Figure BDA0002762783140000743
本文公开了式(1)的化合物：
Figure BDA0002762783140000751
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1、R2和R3各自独立地为H、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基；
X为H、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一些情况下，R1为未取代的烷基，优选乙基。在一些情况下，R2为未取代的烷基，优选丙基。在一些情况下，R3为取代的芳基，优选3-(三氟甲基)苯基。在一些情况下，所述化合物可以是式(2)的化合物：
Figure BDA0002762783140000752
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中X为H、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，所述前药是化合物
Figure BDA0002762783140000761
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实例中，所述前药是化合物
Figure BDA0002762783140000762
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(3)的化合物：
Figure BDA0002762783140000763
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1和R2各自独立地为氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000771
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(4)的化合物：
Figure BDA0002762783140000772
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1和R2各自独立地为氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000773
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(5)的化合物：
Figure BDA0002762783140000781
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR’-、-S(O)2-或键；
Z为O或S；且
R’为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000782
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(6)的化合物：
Figure BDA0002762783140000783
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000791
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(7)的化合物：
Figure BDA0002762783140000792
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR’-、-S(O)2-或键；且R和R’各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000793
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(8)的化合物：
Figure BDA0002762783140000801
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000802
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(9)的化合物：
Figure BDA0002762783140000803
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000811
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(10)的化合物：
Figure BDA0002762783140000812
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000813
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(11)的化合物：
Figure BDA0002762783140000821
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000822
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(12)的化合物：
Figure BDA0002762783140000823
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000831
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000832
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(13)的化合物：
Figure BDA0002762783140000833
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000841
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(14)的化合物：
Figure BDA0002762783140000842
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1、R2和R3各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000843
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(15)的化合物：
Figure BDA0002762783140000851
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1、R2和R3各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000852
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(16)的化合物：
Figure BDA0002762783140000853
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR’-、-S(O)2-或键；且R1、R2和R’各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000861
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(17)的化合物：
Figure BDA0002762783140000862
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR’-、-S(O)2-或键；
Z为O或S；且
R为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000871
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(18)的化合物：
Figure BDA0002762783140000872
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1、R2和R3各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000873
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(19)的化合物：
Figure BDA0002762783140000881
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000882
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(20)的化合物：
Figure BDA0002762783140000883
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基；且
n为1-5中的任一个。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000891
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(21)的化合物：
Figure BDA0002762783140000892
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR’-或-S(O)2-；且R’为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000893
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000901
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000902
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(22)的化合物：
Figure BDA0002762783140000903
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH2-、-NR’-、-S(O)2-或键；
Z为-SO2OH或-S(O)OH；且
R’为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000911
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000912
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(23)的化合物：
Figure BDA0002762783140000913
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000921
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(24)的化合物：
Figure BDA0002762783140000922
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1、R2和R3各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000923
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000931
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文公开了式(25)的化合物：
Figure BDA0002762783140000932
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
Figure BDA0002762783140000933
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些情况下，本文还公开了选自下组的化合物：
Figure BDA0002762783140000941
Figure BDA0002762783140000942
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。这些A2B腺苷受体拮抗剂的前药可以通过在7位取代黄嘌呤而以与化合物1的前药相似的方式设计并合成。
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成药学上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。
掺有本文所述化合物的药物组合物可采取药学上可接受的任何物理形式。用于口服给药的药物组合物是特别优选的。例如，这类药物组合物包括但不限于片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。
可以遵循制药科学中使用的已知配制方法来制备药物组合物。设想到所有通常类型的组合物，包括但不限于片剂、可咀嚼片剂、胶囊和溶液。
可以通过将本文所述化合物与合适的稀释剂混合并在胶囊中填充适量的该混合物来制备胶囊。片剂可以通过直接压片、通过湿法制粒或通过干法制粒来制备。它们的制剂通常掺有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂，以及本文所述化合物作为活性治疗剂。片剂制剂中的润滑剂可以帮助防止片剂和冲头粘附在模具中。片剂崩解剂是湿润时会溶胀从而分解片剂并释放化合物的物质。肠溶制剂通常用来保护活性成分免受胃中强酸性内容物的损害，并延缓在胃肠道中的崩解和吸收。通过用在酸性环境中不可溶而在碱性环境中可溶的聚合物膜包被固体剂型来产生这样的制剂。片剂通常用糖作为调味剂和密封剂来涂覆。
实施例
提供以下实施例只是为了说明目的，而非限制本文提供的权利要求的范围。
实施例1–示例性化合物A的合成
化合物A可以按照以下方案合成。
Figure BDA0002762783140000961
步骤1.将O-(氯甲基)S-乙基硫甲酸酯、碘化钠和18-冠-6溶解在甲苯中，并加热至约100℃持续约5小时，产生S-乙基O-(碘甲基)硫甲酸酯。步骤2.在室温下，将正丁酸和四丁基硫酸氢铵、碳酸钠添加到氯代(氯甲氧基)甲烷在二氯甲烷/水中的溶液中，并搅拌过夜，得到固体(((乙基硫基)羰基)氧基)甲基丁酸酯。步骤3.在约-30℃下，将磺酰氯逐滴添加至(((乙基硫基)羰基)氧基)甲基丁酸酯的溶液中。使反应混合物升温至室温，并搅拌约2小时，产生((氯羰基)氧基)甲基丁酸酯的溶液。步骤4.在室温下，将((氯羰基)氧基)甲基丁酸酯添加到化合物1和氢化钠在DMF中的溶液中，并搅拌约3小时，产生化合物A。
实施例2–示例性化合物B的合成
化合物B可以按照以下方案合成。
Figure BDA0002762783140000962
步骤1.将O-(氯甲基)S-乙基硫甲酸酯、碘化钠和18-冠-6溶解在甲苯中，并加热至100℃持续5小时，形成S-乙基O-(碘甲基)硫甲酸酯。步骤2.使S-乙基O-(碘甲基)硫甲酸酯和二苄基磷酸氢酯反应，形成O-(((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲基)S-乙基硫甲酸酯。步骤3.在-30℃下，将将磺酰氯添加至O-(((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲基)S-乙基硫甲酸酯的溶液中，使之升温至室温，并搅拌2小时，得到((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲基氯甲酸酯。步骤4.在室温下，向((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲基氯甲酸酯和化合物1的DMF溶液中加入氢化钠。将该溶液搅拌3小时。在室温下，在H2下添加DMSO中的Pd/C，并将反应混合物搅拌5小时，得到化合物B。
实施例3–示例性化合物C的合成
化合物C按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140000971
在氮气氛下，向化合物28(50.0g，1650mmol，1.0eq)和亚硫酰氯(63.0mL，849.9mmol，0.5151eq)的溶液中加入溴化锌(4.58g，19.99mmol，0.01212eq)。将所得混合物在80℃下搅拌24h。通过1H NMR监测反应混合物的进度。反应完成后，通过蒸馏(沸点103-104℃)分离所得混合物，得到微黄色油和白色固体的混合物。将混合物过滤，得到呈微黄色油状物的化合物29(51.645g，54％)。
在密封管中，向化合物29(10.0g，87.72mmol，3.0eq)的己烷(50mL)溶液中加入丁酸钠(3.2g，29.24mmol，1.0eq)。将所得混合物在80℃下搅拌16h。通过1H NMR监测反应混合物的进度。反应完成后，过滤所得混合物，将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗化合物30(1.5g，31％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.51(d,J＝0.6Hz,2H),5.42(d,J＝0.6Hz,2H),2.36(td,J＝7.4,0.6Hz,2H),1.75–1.61(m,2H),0.97(td,J＝7.4,0.6Hz,3H)。
将化合物30(1.1g，6.63mmol，1.2eq)、化合物1(2.5g，5.52mmol，1.0eq)、碳酸铯(2.7g，8.28mmol，1.5eq)和碘化钾(1.1g，6.63mmol，1.2eq)在1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)中的混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应混合物的进度。反应完成后，将混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物。获得呈白色固体的所需化合物C，648mg，产率为20％。
LC-MS:577.25[M+1]+。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.12–8.04(m,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.40(m,3H),5.91(s,2H),5.53(s,2H),5.42(s,2H),4.18(d,J＝7.1Hz,2H),3.97(s,2H),2.16(t,J＝7.4Hz,2H),1.68(dd,J＝15.1,7.4Hz,2H),1.53–1.46(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例4–示例性化合物D的合成
化合物D可以按照以下方案合成。
Figure BDA0002762783140000981
步骤1.将氯代(氯甲氧基)甲烷和二苄基磷酸氢酯在溶液中搅拌，得到二苄基((氯甲氧基)甲基)磷酸酯。步骤2.在室温下将氢化钠添加到二苄基((氯甲氧基)甲基)磷酸酯和化合物1的DMF溶液中。将反应搅拌约3小时。添加在DMSO中的Pd/C，并在室温下于H2下搅拌约5小时，得到化合物D。
实施例5–示例性化合物E的合成
化合物E按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140000991
向化合物1(400mg，0.897mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(371mg，2.69mmol，3.0eq)和KI(15mg，0.0897mmol，0.1eq)，随后添加丁酸氯甲酯(366mg，2.69mmol，3.0eq)，并将该混合物在60℃下搅拌16h。滤出固体，并减压浓缩滤液。残余物通过使用30％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物E(420mg，86％)。
LCMS:[M+1]＝547.45；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.1Hz,2H),7.63–7.44(m,4H),6.33(s,2H),5.41(s,2H),4.17(d,J＝7.1Hz,2H),4.01–3.90(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),1.72–1.57(m,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(dt,J＝19.0,7.5Hz,6H)。
实施例6–示例性化合物E的备选合成
化合物E按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001001
在15℃下，向化合物1(100g，224mmol，1.00eq)在无水四氢呋喃(5.00L)中的溶液中加入NaH(26.9g，672mmol，60％纯度，3.00eq)。将反应在15-20℃下搅拌1h。在15-20℃下逐滴添加化合物1A(57.8g，448mmol，2.00eq)。将反应在20℃下搅拌2h。LCMS和TLC显示剩余约13％的化合物1，并且检测到约80％的所需化合物9。合并十二个反应以供后处理。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物(1.2kg)。将残余物吸收在甲基叔丁基醚(6.00L)中，并将混合物在15℃下搅拌3h，然后将混合物过滤并将滤饼干燥，得到呈白色固体的化合物9(950g，1.76mol，65.6％产率)。
LCMS:(Product Rt＝1.498min,M+1＝539.1)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝10.8Hz,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.56(m,3H),5.96(s,2H),5.44(s,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.95-3.99(m,2H),1.64-1.74(m,2H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
在N2和20℃下，向化合物9(50.0g，92.8mmol，1.00eq)在己烷(250mL)中的混合物中一次性加入化合物2A(13.3g，121mmol，1.30eq)。将混合物在100℃(内部温度)下搅拌1.5h。LCMS显示反应完全。合并十九个反应以供后处理。将混合物冷却至20℃，并过滤悬浮液。使用反相HPLC纯化滤液。将水相(约20.0L)在45℃下真空浓缩，并用乙酸乙酯(5.00Lx3)萃取。合并的有机相用盐水(3.00L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在45℃下真空浓缩。将异丙醚(4.00L)加入到残余物中，并在60℃下搅拌6h。将混合物冷却至15℃，并过滤该混合物。收集滤饼并在45℃下干燥，得到呈白色固体的化合物E(417g，697mmol，39.6％产率，98.8％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H)7.47-7.56(m,3H),6.35(s,2H),5.44(s,2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.96-4.00(m,2H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.62-1.70(m,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例7–示例性化合物F的合成
化合物F按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001011
向化合物2(1g，7.46mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中加入ZnCl2(20mg，0.149mmol，0.02eq)。在室温下搅拌15min后，将混合物冷却至-15℃。然后在15min内逐滴加入化合物3(433mg，7.46mmol，1.0eq)。让混合物升温至室温，并在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。将混合物用水稀释并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗化合物4(1.4g，97％)。
向化合物1(808mg，1.81mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(750mg，5.44mmol，3.0eq)和KI(30mg，0.181mmol，0.1eq)，随后添加化合物4(1.044g，5.44mmol，3.0eq)，并将该混合物在60℃下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。滤出固体，并减压浓缩滤液。残余物通过使用30％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物F(237mg，22％)。
LCMS:[M+1]＝603.45；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.1Hz,2H),7.63–7.44(m,4H),6.33(s,2H),5.41(s,2H),4.17(d,J＝7.1Hz,2H),4.01–3.90(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),1.72–1.57(m,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(dt,J＝19.0,7.5Hz,6H)。
实施例8–示例性化合物G的合成
化合物G按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001021
将化合物5(2g，10.20mmol，1.0eq)、化合物3(947mg，16.33mmol，1.6eq)和吡啶(81mg，1.02mmol，0.1eq)在乙醚(20mL)中的混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应混合物的进度。将混合物减压浓缩，得到粗化合物6，其直接用于下一步。
向来自前一步的粗化合物6在DCM(20mL)中的混合物中依次加入吡啶(1.6g，20.40mmol，2.0eq)和化合物6a(1.07g，10.71mmol，1.05eq)的DCM(10mL)溶液。让混合物升温至室温，并在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。将混合物用1N HCl稀释并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗化合物7(2.1g，93％)。
向化合物1(1.06g，2.38mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中加入KI(395mg，0.238mmol，0.1eq)。搅拌15min后，加入K2CO3(983mg，7.13mmol，3.0eq)和化合物7(2.1g，9.50mmol，4.0eq)。将混合物在60℃下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。将混合物用水稀释并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物G(316mg，21％)。
LCMS:[M+1]＝631.55；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,2H),7.67–7.40(m,4H),5.42(s,2H),5.29(d,J＝6.6Hz,1H),4.56(s,1H),4.16(d,J＝6.9Hz,2H),3.97(dd,J＝14.5,7.0Hz,2H),2.14(s,2H),1.88(s,1H),1.68(dd,J＝14.7,7.3Hz,5H),1.49(s,1H),1.41(d,J＝9.6Hz,1H),1.33(t,J＝6.9Hz,4H),1.25–1.14(m,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例9–示例性化合物H的合成
化合物H按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001031
向来自前一步的粗化合物6(1.5g，9.62mmol，1.0eq)在DCM(20mL)中的混合物中依次加入吡啶(1.52g，19.23mmol，2.0eq)和化合物8a(606mg，10.10mmol，1.05eq)的DCM(5mL)溶液。让混合物升温至室温，并在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。将混合物用1N HCl稀释并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗化合物8(2.1g，100％)。
向化合物1(1.36g，2.92mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中加入KI(48mg，0.292mmol，0.1eq)。搅拌15min后，加入K2CO3(1.2g，8.76mmol，3.0eq)和化合物8(2.1g，11.67mmol，4.0eq)。将混合物在60℃下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。将混合物用水稀释并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈无色油状物的化合物H(462mg，25％)。
LCMS:[M+1]＝592.50；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,2H),7.58–7.46(m,4H),5.42(s,2H),4.17-3.92(m,7H),2.21-2.13(m,2H),1.69-1.58(m,4H),1.35(m,3H),0.87-0.82(m,9H)。
实施例10–示例性化合物I的合成
化合物I按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001051
将化合物11(2.17g，34.97mmol，1.0eq)和三乙胺(3.54g，34.97mmol，1.0eq)在乙醚(10mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴加入化合物12(5.0g，34.97mmol，1.0eq)的乙醚(60mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌30min，升温至室温并搅拌16h。通过1H NMR监测反应混合物的进度。反应完成后，将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到呈绿色油状物的粗化合物13(6.2g，100％)。
向化合物13(5.0g，29.76mmol，1.0eq)的乙腈(50mL)溶液中加入碘化钠(22.3g，148.8mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌7h。通过1H NMR监测反应混合物的进度。反应完成后，将混合物减压浓缩以除去乙腈溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗化合物14(4.0g，51％)。
将丁酸(21.0g，238.5mmol，2.0eq)的二氯甲烷(200mL/100mL)溶液冷却至0℃，并加入四丁基硫酸氢铵(81.0g，238.5mmol，2.0eq)和碳酸氢钠(40.1g，476.9mmol，4.0eq)的溶液。让所得溶液升温至室温，并在室温下搅拌1h。然后在该温度下加入化合物14的溶液(32.0g，119.2mmol，1.0eq)，并将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。反应完成后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-1％乙酸乙酯)纯化。获得呈黄色油状物的所需化合物15，17.0g，产率为62％。
LCMS:221.25[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(q,J＝5.5Hz,1H),2.89–2.80(m,2H),2.29(td,J＝7.3,3.0Hz,2H),1.64(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.48(d,J＝5.5Hz,3H),1.34–1.27(m,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
在-25℃下向化合物15(0.5g，2.27mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入磺酰氯(0.60g，4.52mmol)，并在相同温度下搅拌反应1.5h。除去溶剂，得到化合物16(0.52g)。化合物16的纯度足以用于进一步的应用。
向化合物1(0.5g，1.12mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.31g，2.24mmol)，随后在室温下添加化合物16(0.65g，3.36mmol)，并在60℃下加热反应过夜。使用LCMS监测反应。LCMS显示接近约5％转化。将反应用乙酸乙酯稀释，并加水。分离有机层，并用乙酸乙酯(15x 2)洗涤水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩。向固体残余物中加入乙酸乙酯和己烷的1:1混合物，并过滤固体化合物1。将滤液浓缩，并通过用10-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化，得到化合物I(35mg，5％)。
LC-MS:561.3(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.64–7.49(m,4H),7.34(q,J＝6.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.02-3.97(m,2H),2.33–2.22(m,2H),1.87(d,J＝6.4Hz,3H),1.73-1.44(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例11–示例性化合物J的合成
以与实施例9类似的方式，按照以下步骤合成化合物J。
Figure BDA0002762783140001071
将化合物9(0.3g，0.55mmol)和18(0.08g，0.71mmol)的混合物在DMF中于80℃下加热1h。LCMS显示完全转化为化合物J。据认为该反应形成中间体化合物19，其进一步与化合物18反应以形成化合物1的钠盐。化合物1的钠盐进一步与中间体化合物19反应以形成化合物J。真空除去溶剂，通过用10-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化残余物，得到化合物J(140mg，43％)。
LC-MS:587.3(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.97(s,1H),7.96(s,1H),7.72–7.42(m,4H),6.33(s,2H),5.43(s,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),4.03–3.90(m,2H),2.39–2.27(m,1H),1.85-1.69(m,8H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),1.30–1.14(m,4H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例12–示例性化合物K的合成
以与实施例10类似的方式，按照以下步骤合成化合物K。
Figure BDA0002762783140001081
将环己基甲酸(2.6g，29.85mmol，2.0eq)的二氯甲烷(30mL/15mL)溶液冷却至0℃，并加入四丁基硫酸氢铵(10.1g，29.85mmol，2.0eq)和碳酸氢钠(5.0g，59.70mmol，4.0eq)的溶液。使所得溶液升温至室温并搅拌1h。然后加入化合物14的溶液(4.0g，14.93mmol，1.0eq)，并将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。反应完成后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-1％乙酸乙酯)纯化。获得呈无色油状物的所需化合物20，2.98g，产率为74％。
LC-MS:283.05[M+23]+。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.91(d,J＝5.5Hz,1H),2.85(qd,J＝7.4,3.5Hz,2H),2.33–2.24(m,1H),1.88(d,J＝10.9Hz,2H),1.76–1.69(m,2H),1.47(d,J＝5.5Hz,3H),1.43(d,J＝12.5Hz,2H),1.29(dd,J＝11.5,4.2Hz,4H),1.25–1.20(m,3H)。
在-25℃下向化合物20(0.5g，2.27mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入磺酰氯(0.60g，4.52mmol)，并在相同温度下搅拌反应1.5h。除去溶剂，得到化合物21(0.52g)。化合物21的纯度足以用于进一步的应用。
向化合物1(0.5g，1.12mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.31g，2.24mmol)，随后在室温下添加化合物21(0.65g，3.36mmol)，并在60℃下搅拌反应过夜。使用LCMS监测反应。LCMS显示接近约10-15％转化。将反应用乙酸乙酯稀释，并加水。分离有机层，并用乙酸乙酯(15mLx 2)洗涤水层。将有机层与乙酸乙酯洗涤液合并，并用硫酸钠干燥，之后在真空下干燥该溶液。向固体残余物中加入乙酸乙酯和己烷的1:1混合物，并通过过滤除去固体化合物1。将滤液浓缩，并通过用10-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化，得到化合物K(72mg，10％)。
LC-MS:601.3(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.67–7.43(m,4H),7.24(q,J＝6.4Hz,1H),5.45(s,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),4.13-3.97(m,2H),2.36-2.24(m,1H),1.89(d,J＝6.4Hz,3H),1.83-1.62(m,8H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),1.27–1.09(m,4H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例13–示例性化合物L的合成
化合物L按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001091
在0℃下，向酸23(150mg，1.34mmol)、四丁基硫酸氢铵(45.4mg，0.1eq)和NaHCO3(566mg，5eq)在DCM:H2O(1:1，6.6mL)中的混合物中加入氯甲基氯硫酸酯(222mg，1eq)的DCM(1.1mL)溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗混合物溶解在DCM中，并通过少量硅胶(使用移液管)，用DCM洗脱。浓缩后，获得125mg呈无色油状物的化合物24。
将化合物24(117mg，1.5eq)与化合物1(215mg，0.49mmol)、K2CO3(206mg，3eq)和无水DMF(8.1mL)合并。将反应混合物加热至60℃保持14小时，通过celite过滤，并浓缩。通过FCC(SiO2：30-50％EtOAc/己烷)纯化得到134mg所需产物(纯度约93％)。将固体通过制备型HPLC纯化(在0.1％甲酸中的H2O/CH3CN，10-100，20mL/min，30min)。冻干后，获得92mg呈白色固体的化合物L(纯度为96％)。
LCMS:[M+H]+＝571。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97(s,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.46-7.56(m,3H),6.32(s,2H),5.43(s,2H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),3.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.40(s,1H),2.04(s,6H),1.62-1.75(m,2H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)
实施例14–示例性化合物M的合成
化合物M按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001101
在室温下向化合物25(548mg，3.56mmol)在无水Et2O(17mL)中的溶液中加入草酰氯(0.61mL，2eq)，随后加入3滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌4hr，并浓缩。将粗化合物26溶解于无水DCM(11mL)中，加入无水ZnCl2(10.3mg，0.02eq)，冷却至-15℃，并逐滴加入丙醛(0.26mL，1eq)。使混合物升温至室温，搅拌过夜，并浓缩。将粗混合物溶解在DCM中，并通过少量硅胶(使用移液管)，用DCM洗脱。浓缩后，获得714mg呈白色固体的化合物27。
将化合物27(704mg，2eq)与化合物1(680mg，1.52mmol)、K2CO3(640mg，3eq)、NaI(46.6mg，0.15eq)和无水DMF(25mL)合并。将反应混合物加热至80℃保持14小时，通过celite过滤，并浓缩。HPLC显示约30％转化。通过FCC(SiO2：20-30％EtOAc/己烷)纯化得到210mg所需产物化合物M(纯度99％)。
LCMS:[M+H]+＝641。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.60(d,J＝6.9Hz,1H),7.45-7.54(m,3H),6.94(bs,1H),5.43(s,2H),4.16(q,J＝6.9Hz,2H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.42(m,1H),2.19(m,2H),1.62-1.75(m,6H),1.56-1.62(m,2H),1.48-1.55(m,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H)
实施例15–示例性化合物N的合成
化合物N按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001111
将环己烷甲酸(1.31g，10.23mmol)溶解于MeOH(5mL)中，并在室温下向其中逐滴加入NaOMe(2.34mg，10.23mmol，25％wt)。将反应搅拌1h。真空除去溶剂，并将固体真空干燥，得到呈白色固体的环己烷甲酸钠(1.46g，95％产率)。
将化合物29(0.5M的己烷溶液，3.1eq)和环己烷甲酸钠(1.0eq)装入密封的反应管中，并在80℃下加热16h。将反应冷却并真空干燥。残余物用急骤色谱柱在0-20％EtOAc/己烷中纯化。获得28.5mg(24％产率)呈无色油状物的化合物31。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.50(d,J＝1.2Hz,2H),5.41(d,J＝1.2Hz,2H),2.36(dddd,J＝11.4,10.2,4.4,3.2Hz,1H),1.99–1.87(m,2H),1.82–1.71(m,2H),1.70–1.38(m,4H),1.38–1.30(m,1H),1.30–1.20(m,2H)。
将化合物31(1.2-2.5eq)和化合物1(1.0eq)溶解于无水NMP(0.4M)中，在室温下在N2气氛下向其中加入Cs2CO3(1.5eq)、KI(1.2eq)。将反应搅拌1h并通过LCMS监测。然后将反应用EtOAc稀释，并将有机相用水洗涤(3X)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物用急骤色谱柱在0-80％EtOAc/己烷中纯化，得到呈无色油状物的化合物N。
LCMS(M+1)+:617；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝3.7Hz,2H),7.64–7.41(m,4H),5.92(s,2H),5.56(s,2H),5.43(s,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),4.07–3.89(m,2H),2.12(td,J＝7.0,3.2Hz,1H),1.85–1.47(m,8H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),1.20(ddd,J＝18.4,10.6,4.7Hz,4H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例16–示例性化合物O的合成
化合物O按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001131
在0℃下，向化合物1(400mg，0.89mmol，1.0eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢化钠(60％，286mg，7.14mmol，8.0eq)。使混合物升温至室温并搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸乙酯(386mg，3.57mmol，4.0eq)。将所得混合物从0℃至室温搅拌过夜。通过TLC监测反应混合物的进度。完成后，将混合物用冰冷的水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化。获得呈白色固体的所需化合物O，354mg，产率为76％。
LC-MS:519.25[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.62–7.57(m,1H),7.54–7.42(m,3H),5.39(s,2H),4.49(d,J＝7.1Hz,2H),4.18(d,J＝7.1Hz,2H),4.00–3.92(m,2H),1.72–1.63(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),0.94(s,3H)。
实施例17–示例性化合物P的合成
化合物P按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001132
在0℃下，向化合物1(500mg，1.12mmol，1.0eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入60％氢化钠(357mg，8.93mmol，8.0eq)。使混合物升温至室温并搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸丁酯(610mg，4.47mmol，4.0eq)。将所得混合物从0℃至室温搅拌过夜。通过TLC监测反应混合物的进度。完成后，将混合物用冰冷的水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化。获得呈白色固体的所需化合物P，340mg，产率为55％。
LC-MS:547.30[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),7.49(s,1H),7.45(s,1H),5.39(s,2H),4.42(d,J＝6.9Hz,2H),4.18(d,J＝7.0Hz,2H),3.98–3.93(m,2H),1.78–1.71(m,5H),1.70–1.61(m,1H),1.43–1.37(m,1H),1.33(d,J＝7.1Hz,1H),0.93(dt,J＝11.2,7.4Hz,7H)。
实施例18–示例性化合物Q的合成
化合物Q按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001141
将双(三氯甲基)碳酸酯(5.0g，16.65mmol，0.5eq)、碳酸钠(3.5g，33.29mmol，1.0eq)和二甲基甲酰胺(0.1mL)在甲苯(50mL)中的混合物冷却至0℃，并在氮气氛下搅拌0.5h。然后逐滴加入化合物32的溶液(4.0g，33.29mmol，1.0eq)。将混合物在0℃下再搅拌4小时，通过1H NMR监测。完成后，将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗化合物33(4.0g，66％)。
在0℃下，向化合物1(615mg，1.37mmol，1.0eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入60％氢化钠(440mg，10.99mmol，8.0eq)。使混合物升温至室温并搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，并逐滴加入化合物33(1.0g，5.49mmol，4.0eq)。将所得混合物从0℃至室温搅拌过夜。通过TLC监测反应混合物的进度。完成后，将混合物用冰冷的水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化。获得呈无色油状物的所需化合物Q，45mg，产率为4％。
LC-MS:593.50[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.50(ddd,J＝25.4,21.3,7.6Hz,4H),5.40(s,2H),4.58(dd,J＝5.5,3.7Hz,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.97–3.91(m,2H),3.83(dd,J＝5.5,3.7Hz,2H),3.61(dd,J＝5.6,3.5Hz,2H),3.49(dd,J＝5.6,3.5Hz,2H),3.30(s,3H),1.65(dd,J＝15.1,7.4Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例19–示例性化合物R的合成
化合物R按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001151
将密闭管中的低聚甲醛(231mg，7.69mmol，2.0eq)和化合物34(500mg，3.85mmol，1.0eq)在氯三甲基硅烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h，通过TLC监测。完成后，将混合物减压浓缩，得到粗化合物35(550mg，80％)，其直接用于下一步。
向化合物1(554mg，1.24mmol，1.0eq)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)溶液中加入碘化钾(102mg，0.62mmol，0.5eq)。搅拌15min后，加入碳酸铯(1.0g，3.09mmol，2.5eq)和化合物35(550mg，3.09mmol，2.5eq)。将混合物在室温下搅拌3h，通过TLC监测。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈无色油状物的化合物R(120mg，16％)。
LC-MS:589.35[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝11.7Hz,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),5.80(s,2H),5.44(s,2H),4.58(s,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,3H),3.99–3.94(m,3H),2.10(s,3H),1.67(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.35(s,3H),0.95(s,3H)。
实施例20–示例性化合物S的合成
化合物S按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001161
在0℃下，向化合物6中添加吡啶(4.8g，61.22mmol，2.0eq)和化合物36(5.3g，32.14mmol，1.05eq)的二氯甲烷(50mL)溶液。让混合物升温至室温并搅拌4h。通过1H NMR监测反应混合物的进度。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗化合物37(6.0g，69％)。
向化合物1(394mg，0.880mmol，1.0eq)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碘化钾(15mg，0.088mmol，0.1eq)。搅拌15min后，加入碳酸钾(364mg，2.64mmol，3.0eq)和化合物37(1.0g，3.52mmol，4.0eq)。将混合物在60℃下搅拌16h并通过TLC监测。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物。获得呈无色油状物的所需化合物S，53mg，产率为8％。
LC-MS:695.55[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.61–7.45(m,4H),5.43(s,1H),4.34–4.12(m,4H),4.01–3.93(m,2H),3.67–3.50(m,10H),3.34(s,3H),2.63(s,2H),2.18(s,2H),1.67(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例21–示例性化合物T的合成
化合物T按照以下步骤合成。
Figure BDA0002762783140001171
在室温下向3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]丙酸(化合物38)(947mg，4.92mmol)在无水DCM(24mL)中的溶液中加入草酰氯(0.85mL，2eq)，随后加入3滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌5hr，并浓缩。将粗品溶解于无水DCM(16mL)中，加入无水ZnCl2(37mg，0.05eq)，冷却至-15℃，并逐滴加入丙醛(0.42mL，1.2eq)。使混合物升温至室温，搅拌过夜，并浓缩。将粗混合物溶解在DCM中，并通过少量硅胶，用DCM洗脱。浓缩后，获得1.14g呈淡黄色油状物的化合物40。
将化合物40(974mg，1.5eq)与化合物1(1.08g，2.42mmol)、Cs2CO3(2.36g，3eq)、KI(406mg，1eq)和无水DMF(18mL)合并。将反应混合物在室温下搅拌16hr，通过celite过滤，并浓缩。HPLC显示约3％的产物。粗品(固体)用DCM处理数次(总共研磨约4次)，直到在剩余的固体上观察到最少的产物为止。将滤液浓缩并通过FCC(SiO2：30-50％MeOH/DCM)纯化，以提供含有约30％产物和70％化合物1的混合物。通过制备型HPLC(含有0.1％甲酸的H2O/CH3CN，20-100，30min，20mL/min)进行的最终纯化以及随后的浓缩得到40.3mg呈黄色油状物的所需产物化合物T。
LCMS:[M+H]+＝679。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.55(m,3H),7.18(bs,1H),5.44(s,2H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),3.98(m,2H),3.71(t,J＝6.6Hz,2H),3.48-3.58(m,8H),3.34(s,3H),2.56-2.68(m,2H),2.19-2.38(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H)
实施例22–示例性化合物U的合成
化合物U按照以下步骤合成：
Figure BDA0002762783140001191
向1,3,5-三氧杂环己烷(2g，22.2mmol)和化合物41(44.4mmol)在CHCl3(80mL)中的混合物中加入CSA(22.2mmol)，并将反应回流65h。将反应混合物过滤并用0.5N NaOH洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过急骤色谱法纯化，得到化合物42。
向化合物42(1.3g，5.60mmol)和KOH(0.72g，11.2mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中加入CSA。将反应回流1h。除去溶剂。向残余物中加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。分离水层，用HCl酸化至pH 2，并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并蒸发至干，得到化合物43(0.9g)。化合物43不经进一步纯化而使用。
向化合物43(0.8g，4.54mmol)的ACN(15mL)溶液中添加Cu2O(100mg)，并将反应物回流1h。除去溶剂，并将残余物用水处理。用浓HCl将反应混合物的pH调节至2，然后用乙醚萃取。醚层经MgSO4干燥并蒸发至干，得到化合物44。
在室温下向化合物1(0.3g，0.67mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入NaH(0.05g，2.01mmol)，并将反应搅拌30min。30min后，将反应混合物冷却至0℃。添加化合物氯甲酸氯甲酯(0.15g，1.34mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。添加另外的NaH(0.05g，2.01mmol)和氯甲酸氯甲酯(0.15g，1.34mmol)，并将反应再搅拌1h。用NH4Cl水溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并蒸发至干。通过用己烷中的0-60％乙酸乙酯洗脱，使用急骤色谱法纯化残余物，得到化合物9(110g，30％)。
在0℃下向化合物9(0.04g，0.09mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入化合物45(0.024g，1.18mmol)，并将反应再搅拌4h。除去溶剂，使用HPLC[0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)]纯化残余物，得到化合物U。
LC-MS:590.85(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.65–7.46(m,4H),6.38(s,2H),5.41(s,2H),4.82(t,J＝5.4Hz,2H),4.27–4.16(m,4H),4.04–3.93(m,4H),2.82–2.68(m,1H),1.72-1.69(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例23–示例性化合物V的合成
化合物V按照以下步骤合成：
Figure BDA0002762783140001201
向化合物9(0.05g，0.09mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入化合物48(0.024，1.18mmol)，并将反应搅拌2h。LCMS与化合物1一起显示所需质量。用NH4Cl水溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并使用制备型HPLC[用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱]纯化，得到化合物V。
LC-MS:573.95(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.67–7.43(m,4H),6.36(s,2H),5.43(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),4.01–3.91(m,2H),3.52–3.41(m,2H),3.31–3.24(m,3H),2.26(s,3H),1.74–1.63(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3),0.95(m,J＝7.1Hz,3H)。
实施例24–示例性化合物AA的合成
化合物AA按照以下步骤合成：
Figure BDA0002762783140001211
将化合物9(0.065g，0.12mmol)和化合物47(0.054g，0.36mmol)的混合物在DMF中于60℃下加热1h。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物AA。
LC-MS:602(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.96(s,1H),7.95(s,1H),7.69–7.42(m,4H),6.34(s,2H),5.42(s,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),4.04–3.91(m,2H),2.81–2.69(m,2H),2.31(m,1H),2.22(s,3H),1.98–1.62(m,8H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例25–示例性化合物BB的合成
化合物BB按照以下步骤合成：
Figure BDA0002762783140001212
将化合物9(0.15g，0.27mmol)和化合物49(0.25g，1.39mmol)的混合物在室温下搅拌45min，并在DMF中于60℃下加热30min。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物BB。
LC-MS:588.8(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.96(dd,J＝6.4,0.7Hz,2H),7.67–7.45(m,5H),6.36(s,2H),5.43(s,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),4.02–3.86(m,5H),3.41-3.33(m,3H),2.60-2.55(m,1H),1.82–1.61(m,8H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例26–示例性化合物CC的合成
化合物CC按照以下步骤合成：
Figure BDA0002762783140001221
将氢氧化钠水溶液加入化合物50的溶液中，得到化合物51。在0℃下向水中的化合物51(0.2g，1.36mmol)中逐滴加入AgNO3(0.26g，1.52mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并真空干燥，得到化合物52(0.3g)。
将化合物9(0.05g，0.09mmol)和52(0.03g，0.18mmol)的混合物在DMF中于室温下搅拌2h。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物CC。
LC-MS:582.85(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.96(d,J＝4.9Hz,2H),8.09(d,J＝3.0Hz,2H),7.65–7.35(m,5H),6.65(s,2H),5.43(s,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.99–3.93(m,2H),1.74–1.59(m,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例27–示例性化合物DD的合成
化合物DD按照以下步骤合成：
Figure BDA0002762783140001231
将化合物9(0.05g，0.09mmol)和53(0.03g，0.18mmol)在DMF中的混合物于室温下搅拌2h。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物DD。
LC-MS:581.9(M+1)。1H NMR(300MHz,cdcl3)δ8.78(s,2H),8.01(d,J＝2.0Hz,2H),7.82(d,J＝5.1Hz,2H),7.61-7.47(m,4H),6.62(s,2H),5.43(s,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),4.01–3.93(m,2H),1.75–1.62(m,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例28–示例性化合物EE的合成
化合物EE按照以下步骤合成：
Figure BDA0002762783140001232
将化合物9(0.15g，0.28mmol)和54(0.12g，0.84mmol)的混合物在DMF中于60℃下加热1h。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物EE。
LC-MS:581.8(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.19(s,1H),8.82(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),8.06–7.98(m,2H),7.61–7.44(m,5H),6.62(s,2H),5.43(s,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),4.04–3.91(m,2H),1.73–1.62(m,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例29–示例性化合物FF的合成
化合物FF按照以下步骤合成：
Figure BDA0002762783140001241
将化合物9(0.2g，0.37mmol)和55(0.11g，0.74mmol)在DMF中的混合物于40℃下加热12h。LCMS显示所需质量。除去溶剂，先使用急骤柱色谱法，然后通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物FF。
LC-MS:584.9(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.04(d,J＝11.9Hz,1H),7.57-7.47(m,4H),7.15(s,1H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),6.54(s,2H),5.44(s,2H),(q,J＝7.0Hz,2H),3.99–3.92(s,3H),3.99-3.94(m,2H),1.70–1.61(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例30–示例性化合物GG的合成
化合物GG按照以下步骤合成：
Figure BDA0002762783140001242
将化合物9(0.2g，0.37mmol)和56(0.11g，0.74mmol)在DMF中的混合物于60℃下加热1h。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物GG。
LC-MS:584.9(M+1)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.69(s,1H),7.61–7.45(m,4H),6.55(s,2H),5.45(s,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.99–3.92(m,2H),3.85(s,3H),1.72–1.60(m,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例31—药代动力学性质
在Sprague Dawley大鼠中进行了药代动力学研究。使用5mg/kg的单次口服剂量通过管饲向三只大鼠的组经口施用示例性化合物。每个口服剂量均制成在含0.5％甲基纤维素的水中的悬浮液。在给药后0、15、30min，然后在1、2、4、8和24hr，从每只大鼠连续获得血样。
所施用的化合物和相应代谢物(化合物1)在大鼠血浆中的浓度通过HPLC串联质谱(LC/MS/MS)法测定。通过ISTD在MeOH/乙腈(1:1，v/v)中沉淀50μL血浆。将200μL的5ng/mL特非那定和丁螺环酮添加到MeOH/乙腈(1:1，v/v)中，并充分混合。将5μL MeOH添加到所有样品中，涡旋1min，并以4000rpm离心15min。将上清液用水(含0.1％FA)稀释3倍，并进样以供LC/MS/MS分析。
Figure BDA0002762783140001251
使用多反应监测(MRM)模式，通过质谱法对化合物进行定量，其中监测每种示例性化合物特有的转变，对于化合物1为447.34>405.20。化合物1的测定定量限为10ng/mL。
药代动力学分析
使用商业程序WinNonLin Professional，版本8.0(Pharsight,Mountain View,Calif)确定非房室药代动力学参数。计算平均值和药代动力学参数时，将低于检测水平的血浆浓度假定为零。
对于口服给药，确定t1/2(hr)、tmax(hr)、Cmax(ng/mL)、AUClast(hr*ng/mL)、AUCInf(hr*ng/mL)、AUC Extr(％)、MRTInf(hr)、Cmax比(Parent/Pro)、AUClast比(Parent/Pro)。
表3描述了代表性的式(A)化合物的示例性AUClast数据。
表3
化合物 AUC(hr*ng/mL)
I α
J α
F β
M γ
G γ
H β
O β
P β
S β
α＝AUC大于或等于90,000hr*ng/mL；β＝AUC小于90,000hr*ng/mL且大于或等于30,000hr*ng/mL；γ＝AUC小于30,000hr*ng/mL且大于10,000hr*ng/mL。
表4描述了代表性的式(B)化合物的示例性AUClast数据。
表4
Figure BDA0002762783140001261
Figure BDA0002762783140001271
α＝AUC大于或等于90,000hr*ng/mL；β＝AUC小于90,000hr*ng/mL且大于或等于30,000hr*ng/mL；γ＝AUC小于30,000hr*ng/mL且大于10,000hr*ng/mL。
表5描述了化合物1的示例性AUClast数据。
表5.
化合物 AUC(hr*ng/mL)
1 γ
α＝AUC大于或等于90,000hr*ng/mL；β＝AUC小于90,000hr*ng/mL且大于或等于30,000hr*ng/mL；γ＝AUC小于30,000hr*ng/mL。
实施例32：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，得到0.1-20mg/mL溶液。
实施例33：口服片剂
通过将20-50重量％的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例34：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg本文所述化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将1-500mg本文所述化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (57)

1.由式(A)代表的化合物：
Figure FDA0002762783130000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R3选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代，则R3被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和取代或未取代的C1-C4杂烷基的基团取代；
R4为取代或未取代的烷基；
R6为氢或者取代或未取代的烷基；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成环，该环为取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或未取代的C2-C10杂环烷基，其中如果该环被取代，则其被一个或多个R15取代；
R15为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-C(＝O)R16、-C(＝O)-OR16、-C(＝O)N(R16)2；
每个R16独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R5为氢、R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OR9)2；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；
R8为氢或烷基；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
每个R9独立地选自氢和烷基；
每个R10独立地选自氢和烷基；
R11为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2；
R12为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)或-烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4为C1-C6烷基；
R6选自氢和C1-C6烷基；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4为甲基、乙基或正丙基；
R6选自氢、甲基、乙基和正丙基；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有以下式(III)的结构：
Figure FDA0002762783130000031
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R3选自取代或未取代的苯基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为乙基；
R2为正丙基；且
R3为3-(三氟甲基)苯基。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002762783130000041
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R5为R7；
R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C8环烷基、取代或未取代的双环C5-C10环烷基、取代或未取代的单环C2-C8杂环烷基、取代或未取代的双环C5-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；
每个R10独立地选自氢和甲基；
R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11或-(CH2CH2O)n-R11；
R10为氢和甲基；
R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OH)2。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0002762783130000051
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0002762783130000052
Figure FDA0002762783130000061
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有以下式(I)的结构：
Figure FDA0002762783130000062
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R3选自取代或未取代的苯基。
15.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为乙基；
R2为正丙基；且
R3为3-(三氟甲基)苯基。
16.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002762783130000071
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4为甲基或乙基；
R5为氢、R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OR9)2；
R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的单环C3-C8环烷基、取代或未取代的双环C5-C10环烷基、取代或未取代的单环C2-C8杂环烷基、取代或未取代的双环C5-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；
每个R10独立地选自氢和甲基；
R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
18.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R5为R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)-OR7、-C(＝O)N(R7)(R8)、-C(＝O)-SR7或-P(＝O)(OH)2；
R7为C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的双环[1.1.1]戊烷基、取代或未取代的双环[2.2.1]庚烷基、取代或未取代的双环[2.2.2]辛烷基、取代或未取代的双环[3.2.1]辛烷基、取代或未取代的双环[3.3.0]辛烷基、取代或未取代的双环[4.3.0]壬烷基或者取代或未取代的十氢萘基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-CH2-(取代或未取代的苯基)、-CH2-(取代或未取代的杂芳基)、-CH2-(取代或未取代的C2-C8杂环烷基)、-CH(R10)O-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；
每个R10独立地选自氢和甲基；
R11为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0002762783130000081
Figure FDA0002762783130000091
Figure FDA0002762783130000101
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有以下式(II)的结构：
Figure FDA0002762783130000102
其中：
Y选自-CH2-、O、S、-NR15-和-S(O)2-；
Z为O或S；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R3选自取代或未取代的苯基。
22.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为乙基；
R2为正丙基；且
R3为3-(三氟甲基)苯基。
23.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002762783130000111
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002762783130000112
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有以下式(IIa)的结构：
Figure FDA0002762783130000121
其中：
Y选自-CH2-、O、S、-NR15-和-S(O)2-；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R3选自取代或未取代的苯基。
27.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为乙基；
R2为正丙基；且
R3为3-(三氟甲基)苯基。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002762783130000122
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.由式(B)代表的化合物：
Figure FDA0002762783130000131
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R3选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代，则R3被一个或多个选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和取代或未取代的C1-C4杂烷基的基团取代；
R4为氢或者取代或未取代的烷基；
R6为氢或者取代或未取代的烷基；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成环，该环为取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或未取代的C2-C10杂环烷基，其中如果该环被取代，则其被一个或多个R15取代；
R15为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-C(＝O)R16、-C(＝O)-OR16、-C(＝O)N(R16)2；
每个R16独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R5为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11、-C(＝O)-Ra或-C(＝O)-OR7；
Ra为取代或未取代的双环环烷基、取代或未取代的双环杂环烷基、取代或未取代的双环杂芳基、(在环中含有至少一个O原子的取代或未取代的杂环烷基)、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚烷基(azapenyl)、取代或未取代的5元杂芳基、取代或未取代的吡啶-2-基、取代或未取代的吡啶-4-基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-(CH2CH2O)n-R11或-(C(R10)2)p-OR11；
每个R9独立地选自氢和烷基；
每个R10独立地选自氢和烷基；
R11为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)、-C(＝O)-SR12或-P(＝O)(OR9)2；
R12为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)或-烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6。
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。
30.根据权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4为氢；
R6为氢；
R5为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)、-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11、-C(＝O)-Ra或-C(＝O)-OR7。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R3选自取代或未取代的苯基。
32.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
33.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为乙基；
R2为正丙基；且
R3为3-(三氟甲基)苯基。
34.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002762783130000161
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
35.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R11为氢、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)N(R12)(R8)或-P(＝O)(OR9)2。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0002762783130000162
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0002762783130000171
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
38.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R5为-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11、-C(＝O)-Ra或-C(＝O)-OR7。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002762783130000172
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
40.根据权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Ra为取代或未取代的双环环烷基，该双环环烷基为稠合双环环烷基、桥双环环烷基或螺双环环烷基；
或者Ra为取代或未取代的双环杂环烷基，该双环杂环烷基为稠合双环杂环烷基、桥双环杂环烷基或螺双环杂环烷基；
或者Ra为取代或未取代的双环杂芳基。
41.根据权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Ra为取代或未取代的双环[1.1.1]戊烷基、取代或未取代的双环[2.2.1]庚烷基、取代或未取代的双环[2.2.2]辛烷基、取代或未取代的双环[3.2.1]辛烷基、取代或未取代的双环[3.3.0]辛烷基、取代或未取代的双环[4.3.0]壬烷基或者取代或未取代的十氢萘基。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0002762783130000181
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
43.根据权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Ra为在环中含有至少一个O原子的取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚烷基、取代或未取代的5元杂芳基、取代或未取代的吡啶-2-基、取代或未取代的吡啶-4-基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基。
44.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Ra为在环中含有至少一个O原子的取代或未取代的杂环烷基，其为取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的二氢呋喃基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的二氢吡喃基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的氧杂环庚烷基、取代或未取代的氧氮杂
Figure FDA0002762783130000191
基或者取代或未取代的二氧杂环己烷基。
45.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Ra为取代或未取代的5元杂芳基，其为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的噁二唑基或者取代或未取代的噻二唑基。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0002762783130000201
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
47.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为乙基；
R2为正丙基；
R3为3-(三氟甲基)苯基；
R5为-C(＝O)-(C(R10)2O)m-R11、-C(＝O)-(CH2CH2O)n-R11或-C(＝O)-OR7。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0002762783130000211
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
49.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为乙基；
R2为正丙基；
R3为3-(三氟甲基)苯基；
R5为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、-烷基-(取代或未取代的苯基)、-烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-烷基-(取代或未取代的环烷基)、-烷基-(取代或未取代的杂环烷基)。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002762783130000212
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
51.一种药物制剂，其包含权利要求1-50中任一项的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于通过口服给药、静脉内给药或皮下给药而施用于哺乳动物。
53.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、分散体、溶液或乳液的形式。
54.一种调节哺乳动物中的A2B腺苷受体的方法，其包括向该哺乳动物施用权利要求1-50中任一项的化合物，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
55.一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病选自心血管疾病、纤维化、神经系统障碍、I型超敏反应病症、慢性和急性肝病、肺病、肾病、糖尿病、肥胖症和癌症。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病是癌症。
57.根据权利要求54-56中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
CN201980030563.6A 2018-03-05 2019-03-05 腺苷受体拮抗剂及其用途 Active CN112218867B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862638737P 2018-03-05 2018-03-05
US62/638,737 2018-03-05
US201862688088P 2018-06-21 2018-06-21
US62/688,088 2018-06-21
PCT/US2019/020810 WO2019173380A1 (en) 2018-03-05 2019-03-05 Adenosine receptor antagonists and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112218867A true CN112218867A (zh) 2021-01-12
CN112218867B CN112218867B (zh) 2023-11-21

Family

ID=67847428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980030563.6A Active CN112218867B (zh) 2018-03-05 2019-03-05 腺苷受体拮抗剂及其用途

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20210040097A1 (zh)
EP (2) EP4364727A3 (zh)
JP (2) JP2021517164A (zh)
KR (1) KR20200132901A (zh)
CN (1) CN112218867B (zh)
AU (2) AU2019232736B2 (zh)
BR (1) BR112020018158A2 (zh)
CA (1) CA3093234A1 (zh)
ES (1) ES2975753T3 (zh)
IL (1) IL277144B2 (zh)
MX (1) MX2020009286A (zh)
SG (1) SG11202008611UA (zh)
WO (1) WO2019173380A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020009286A (es) 2018-03-05 2020-12-11 Teon Therapeutics Inc Antagonistas del receptor de adenosina y usos de los mismos.
EP4192916A4 (en) * 2020-08-07 2024-08-07 Teon Therapeutics Inc COMBINATION THERAPY WITH ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2021336911A1 (en) * 2020-09-04 2023-03-16 Teon Therapeutics, Inc. Cocrystals of an adenosine A2B receptor antagonist
WO2022256550A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Teon Therapeutics, Inc. Crystalline forms of an adenosine a2b receptor antagonist
TW202327612A (zh) * 2021-09-10 2023-07-16 美商天恩治療有限公司 使用腺苷受體拮抗劑之改良療法
WO2024015372A1 (en) * 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139428A1 (en) * 2001-11-09 2003-07-24 Rao Kalla A2B adenosine receptor antagonists
CN1771250A (zh) * 2003-05-06 2006-05-10 Cv医药有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的黄嘌呤衍生物
CN101043889A (zh) * 2004-09-01 2007-09-26 Cv医药有限公司 使用a2b腺苷受体拮抗剂促使伤口愈合的方法
CN101198608A (zh) * 2005-06-16 2008-06-11 Cv医药有限公司 A2b腺苷受体拮抗剂的前药
CN101405003A (zh) * 2006-03-17 2009-04-08 Cv医药有限公司 利用a2b腺苷受体拮抗剂预防和治疗肝病的方法
CN102015712A (zh) * 2008-03-26 2011-04-13 阿德维纳斯治疗私人有限公司 作为腺苷受体拮抗剂的杂环化合物
CN103237548A (zh) * 2010-06-30 2013-08-07 吉利德科学股份有限公司 A2b腺苷受体拮抗剂用于治疗肺高血压的应用
CN103261200A (zh) * 2010-09-13 2013-08-21 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途
CN103582481A (zh) * 2011-04-07 2014-02-12 吉利德科学股份有限公司 A2b腺苷受体拮抗剂用于治疗心肌梗塞后患者的心力衰竭及心律不齐的用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466811A (en) * 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
JP2002511467A (ja) * 1998-04-15 2002-04-16 ワーナー−ランバート・カンパニー ベンゾフラニルメチルカルバメートｎｋ１拮抗物質のプロドラッグ
US7304070B2 (en) 2001-11-09 2007-12-04 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US6977300B2 (en) 2001-11-09 2005-12-20 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US7317017B2 (en) 2002-11-08 2008-01-08 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US7125993B2 (en) 2001-11-09 2006-10-24 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US20080318983A1 (en) 2001-11-09 2008-12-25 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
EP1485085A4 (en) * 2002-03-20 2007-03-14 Bristol Myers Squibb Co PHOSPHATE PRODRUGS OF FLUORO XINDOLS
EP2311462A1 (en) 2004-10-15 2011-04-20 Cv Therapeutics, Inc. Method of preventing and treating airway remodeling and pulmonary inflammation using A2B adenosine receptor antagonists
US20100254965A1 (en) 2006-10-24 2010-10-07 Board Of Regents ,The University Of Texas System Adenosine Signaling in Diagnosis, Treatment, and Prevention of Priapism and Erectile Dysfunction
WO2009088518A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists for the treatment of cancer
WO2009157938A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists for treating cancer
CA2802733C (en) * 2010-06-24 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
WO2012170209A2 (en) * 2011-05-23 2012-12-13 Nectid, Inc. Benzofuran-2 carboxamide compounds
US10117868B2 (en) 2011-10-25 2018-11-06 Case Western Reserve University Systems pharmacology for treating ocular disorders
EP3668517A4 (en) 2017-08-14 2021-02-17 Phosphorex, Inc. ADENOSIN RECEPTOR ANTAGONIST MICROPARTICLE FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3900712A1 (en) 2017-12-19 2021-10-27 GPCR Therapeutics, Inc. Gpcr heteromer inhibitors and uses thereof
MX2020009286A (es) 2018-03-05 2020-12-11 Teon Therapeutics Inc Antagonistas del receptor de adenosina y usos de los mismos.

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139428A1 (en) * 2001-11-09 2003-07-24 Rao Kalla A2B adenosine receptor antagonists
CN1771250A (zh) * 2003-05-06 2006-05-10 Cv医药有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的黄嘌呤衍生物
CN101043889A (zh) * 2004-09-01 2007-09-26 Cv医药有限公司 使用a2b腺苷受体拮抗剂促使伤口愈合的方法
CN101198608A (zh) * 2005-06-16 2008-06-11 Cv医药有限公司 A2b腺苷受体拮抗剂的前药
CN101405003A (zh) * 2006-03-17 2009-04-08 Cv医药有限公司 利用a2b腺苷受体拮抗剂预防和治疗肝病的方法
CN102015712A (zh) * 2008-03-26 2011-04-13 阿德维纳斯治疗私人有限公司 作为腺苷受体拮抗剂的杂环化合物
CN103237548A (zh) * 2010-06-30 2013-08-07 吉利德科学股份有限公司 A2b腺苷受体拮抗剂用于治疗肺高血压的应用
CN103261200A (zh) * 2010-09-13 2013-08-21 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途
CN103582481A (zh) * 2011-04-07 2014-02-12 吉利德科学股份有限公司 A2b腺苷受体拮抗剂用于治疗心肌梗塞后患者的心力衰竭及心律不齐的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
来源于GVK BIO等: "STN检索报告1", 《数据库REGISTRY（在线）》 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2975753T3 (es) 2024-07-12
EP4364727A3 (en) 2024-05-15
CA3093234A1 (en) 2019-09-12
KR20200132901A (ko) 2020-11-25
US20210040097A1 (en) 2021-02-11
MX2020009286A (es) 2020-12-11
US20220056033A1 (en) 2022-02-24
AU2024204483A1 (en) 2024-07-18
CN112218867B (zh) 2023-11-21
JP2021517164A (ja) 2021-07-15
AU2019232736A1 (en) 2020-10-08
EP3762386B1 (en) 2024-01-24
EP4364727A2 (en) 2024-05-08
IL277144B2 (en) 2024-06-01
IL277144A (en) 2020-10-29
WO2019173380A1 (en) 2019-09-12
US11124515B2 (en) 2021-09-21
BR112020018158A2 (pt) 2021-02-02
JP2024032976A (ja) 2024-03-12
SG11202008611UA (en) 2020-10-29
US20210163483A1 (en) 2021-06-03
AU2019232736B2 (en) 2024-05-02
EP3762386A1 (en) 2021-01-13
EP3762386A4 (en) 2021-11-24
IL277144B1 (en) 2024-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112218867B (zh) 腺苷受体拮抗剂及其用途
AU2016344627B9 (en) Pyrimidine compositions, ultra-pure compositions and salts thereof, methods of making the same, and methods of using the same for treating histamine H4 receptor (H4) mediated diseases and conditions
CA2858033A1 (en) Quinolyl-containing hydroxamic acid compound and preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing this compound and use thereof
CN105377847A (zh) 激酶抑制剂
BR112020011953A2 (pt) ácidos carbamoil ciclo-hexílicos n-ligados a pirazol como antagonistas de lpa
EP3428159B1 (en) Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof
WO2019154252A1 (zh) 取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途
JPH0794455B2 (ja) 双性イオン性二環式化合物およびその塩、溶媒和物、水和物ならびにエステル
EP3359531A1 (en) 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxamide compounds as bromodomain inhibitors
JPH0699307B2 (ja) 抗痴呆剤
CN110072859B (zh) 作为RORγ调节剂的化合物
CN115784987A (zh) 一种与肺炎相关的化合物及其制备方法和应用以及一种药物组合物
EA043897B1 (ru) Антагонисты аденозиновых рецепторов и их применения
TWI845843B (zh) 新型吡嗪化合物
WO2022171200A1 (zh) Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
JPH01261386A (ja) 新規な２―ピリジルメチルチオ誘導体及びそれを含有する抗潰瘍剤
KR20000075717A (ko) 퀴녹살린디온
WO2022262857A1 (zh) 芳基氧膦类化合物
TW201930309A (zh) Ask1抑制劑化合物及其用途
SI8310386A8 (sl) Postopek za pridobivanje antihipertenzijskih hinazolinov
JPH0262858A (ja) 新規フェニルアルカノイルアミン誘導体、製法ならびに用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant