SI8310386A8 - Postopek za pridobivanje antihipertenzijskih hinazolinov - Google Patents

Description

Postupak za dobivanje antihipertenzivnih hinazolina

Oblast tehnike u koju pronalazak spada

Pronalazak spada u oblast sinteze terapeutski korisnih heterocikličnih jedinjenja.

Definisan tehnički problem

Pronalazak se odnosi na postupak za dobivanje terapeutskih sredstava koja su derivati 4-amino-2-(piperazin-l-il ili homcpiperazin-l-il)hinazolina. Ova jedinjenja su korisna kao regulatori kardiovaskularnog sistema, i, posebno, kod lečenja hipertenzije. Stanje tehnike

Različiti postupak za dobivanje derivata 4-amino-2-(piperazin-l-il ili homopiperazin-l-il) hinazolina opisan je u našoj neodlučenoj Jugoslovenskoj patentnoj prijavi P-2553/78 čiji je celokupan opis unet u ovu prijavu kao referenca.

Detaljan opis rešenja tehničkog problema sa primerima izvodjenja

Nova jedinjenja dobivena postupkom iz sadašnjeg pronalaska su jedinjenja opšte formule:

u kojoj (R) predstavlja 6,7-di(niži alkoksi) il? 6,7,8-tri(niži alkoksip m je 1 ili 2; X predstavlja -CHR ili -CH CH -j svako od R¹, koji mogu biti isti ili različiti, predstavlja vodonik ili niži alkil; a R i R , koji mogu biti isti ili različiti, svaki posebno predstavlja vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen, niži alkanoil, niži alkoks^^rbonil ili g^rW^u formul| -QONR R ili -SO NR⁴R⁵, gde su R⁴ i R , koji mogu biti isti ili različiti, svaki posebno vodonik ili niži alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama.

U ovom opisu, halogen označava fluor, hlor, brom ili jod. Izraz niži koji je primenjen kod alkil i alkoksi grupe označava da takva ravna ili račvasta grupa sadrži od 1 do 6 C-atoma, poželjno od 3 do 4 C-atoma. Izraz niži primenjen na alkanoil znači da ovakva grupa ravnog ili račvastog niza sadrži od 2 do 6 C-atoma, poželjno od 2 do 4 C-atoma. Farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama jedinjenja prema pronalasku su soli obrazovane sa kiselinama koje daju netoksične adicione soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, kao što su hlorhidrati, bromhidrati, sulfati ili bisulfati, fosfati ili kiseli fosfati, acetat, maleat,fumarat, sukcinat, laktat, tartarat, citrat., glukonat, saharat i p-t.oluol sulfonat.

Jedna od poželjnih grupa jedinjenja dobivenih postupkom iz pronalaska ima formulu:

40419

(ΙΑ) a|koksi) ili 6,7,8-tri(niži alkoksi); R¹ predstavlja, vodonik ili niži alkil; i R i R”, koji mogu biti isti ili različiti, svaki posebno predstavljaju vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen, niži ^a^canoil ili c^pu fo^mul«^. -C0NR R ili “ ~ gde R i R , koji mogu biti iz gde postupka je ima (R) formulu (I)

6,7-dimetoksi, 6,7-dietoksi 6,7,^-trimetoksi; m je 1 ili 2; sv^ko o^ R je nezavisno H ili CH^; a R i R' su svaki nezavisno vodonik, niži alkil, niži alkanoil, ili

-SO NR R isti ili različiti predstavljaju vodonik ili niži alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama. Druga poželjna

-C0NH₂ ili so₂n(ch₃)₂.

alkoksi, halogen, niži niži alkoksikarbonil, /—\

Najpodesnija postupkom formulu:

jedinjenja dobivena iz pronalaska imaju

2.3 u kojoj je R H ili CH.j a R i R su vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili niži alkanoil.

Najpodesnije posebno jedinjenje je 4-amino-2-/4-(1,4-benzodioksan-2-karboni1)piperazin-1-i1/-6,7-dimetoksihinazolin.

Jedinjenja prema pronalasku koja sadrže jedan ili više asimetričnih centara postojače u jednom ili više parova enatiomera, a ovi parovi ili posebni izomeri se mogu razdvajati fizičkim metodama, na pr. frakcionom kristalizacijom podesnih soli. Pronalazak uključuje razdvojene parove kao i njihove smeše, kao racemske smeše ili kao odvojene d- i 1-optički aktivne izomerje oblike. Kada X predstavlja -CHR - gde je R niži alkil, onda je moguč cis- i trans- izomerizam, i oba izomera (i njihove smeše) su obuhvačeni ovim pronalaskom.

Jedinjenja prema pronalasku dobivaju se reakcijom odgovarajuče supstituisanog hinazolina formule:

: -..-4)0412:..

sa karboksilnom kiselinom formule:

’-'χ ₀ ™ «XI,

B¹ ili sa njenim funkcionalnim ekvivalentom kao sredstvom za acilovanje, na pr. hloridom ili bromidom kiseline, aktiviranim estrom, ili smešom anhidrida jedinjenja formule (III).

Hloridi ili bromidi kiseline se mogu dobiti uobičajenim postupcima, na pr. reakcijom slobodne kiseline sa respektivno, tionil hloridom ili bromidom.

Poželjan aktivirani estar je sukcinimido estar formule:

koji se opet može dobiti uobičajenim postupcima, na pr. reakcijom slobodne kiseline sa N-hidroksisukcinimidom u prisustvu dehiratacionog sredstva, na pr. dicikloheksilkarbodiimidom. Drugi poželjan aktivirani estar je ftalimido estar.

Podesan mešoviti anhidrid ima formulu:

gde je Y niži alkil ili niži alkoksi, najpogodnije t-butil ili izobutoksi grupa. Oni se mogu dobiti uobičajenim postupcima na pr. reakcijom slobodne kiseline sa odgovarajucim nižini alkanoil hloridom ili nižim alkil hloroformijatom, respektivno, na pr. pivaloil hloridom ili izo-butoksihloroformatom, u prisustvu baze kao što je trietilamin. Kada se jedinjenje formule (III) koristi u obliku slobodne kiseline, reakcija obično treba da se vrši u prisustvu dehidratacionog sredstva kao što je dicikloheksilkarbodiimid.

Poželjno je da jedinjenja formule (III) st upa ju u reakciju u obliku hlorida ili bromida kiseline.

U tipičnom postupku koji koristi hlorid kiseline jedinjenja (III) , hlorid kiseline u podesnom rastvaraču, na pr. metilen hloridu, se u kapima dodaje izmešanoj suspenziji hinazolina (II) u podesnom rastvaraču, na pr. metilen hloridu. Smeša se zalim može mešati tokom nekoliko časova na sobnoj temperaturi, i rezultujuča čvrsta supstanca procediti i prečistiti na uobičajen način.

Kada je X = -CHR - gde je r niži alkil, onda je moguča cis-trans izomerija kao što je pomenuto pod (1).

Intermedijeri formule (II) i formule (III) se mogu dobiti uobičajenim postupcima.

Farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu dobiti uobičajenim postupcima, na pr. reakcijom slobodne baze sa odgovarajučom kiselinom u inertnem organskom rastvaraču, i sakupljanjem rezultujučeg taloga soli filtracijom. Ako je potrebno, proizvod se zatim može prekrist.alisati da bi se

40419 prečistio. Medjutim, cesto je dobiveni proizvod u obliku adicione soli sa kiselinama.

Pronalazak takodje uključuje farmaceutski prihvatljive bioprekursore jedinjenja formule (I) i njihovih pomenutih soli.

Izraz farmaceutski prihvatljiv bioprekursor zahteva izvesno objašnjenje. Svakako, uobičajeno je u praksi farmaceutske 'nemi j e da se izvesne neželjene fizičke ili hemijske osobine lekova prevazidju pretvaranjem leka u hemijski derivat koji ne poseduje te neželjene osobine, ali koji se, po davanju životinji ili čoveku, ponovo pretvara u lek od koga je nastao. Na primer, ako se lek pri davanju životinji ili pacijentu ne absorbuje dobro, oralnim putem, lek se može prevesti u hemijski derivat koji se dobro absorbuje a koji se u krvi ili tkivu ponovo pretvara u prvobitan lek. Opet, ako je lek nestabilan u rastvoru, moguče je pripremiti hemijski derivat leka koji je stabilan i koji se može davati u. rastvoru, ali koji se ponovo prevodi u telu pacijenta da bi se dobio prvobitan lek. Farmaceutskom hemičaru je dobro poznata mogučnost prevazilaženja unutrašnjih nedostataka leka putem hemijskih modifikacija koje su samo privremene i reverzibilne po davanju leka životinji ili pacijentu.

U ovom opisu, izraz farmaceutski prihvatljiv bioprekursor jedinjenja formule (I) označava jedinjenje sa strukturnom formulom različitom od jedinjenja formule (I) , ali koje se svejedno, posle davanja životinji ili čoveku, pretvara u telu pacijenta u jedinjenje formule (I).

Ant.ihipertenzivno dejstvo jedinjenja prema pronalasku pokazano je putem njihove sposobnosti da snižavaju krvni pritisak kod svesnih pacova sa spontanom hipertenzijom i kučiča sa renalnom hipertenzijom, pri oralnom davanju u dozama cd?do 5 mg/kg. Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati sama, ali če se obično davati u smeši sa farmaceutskim nosačem odabranim prema načinu davanja i standardima farmaceutske prakse. Na primer, mogu se davati oralno u obliku tableta koje sadrže ekscipiente kao što su škrob ili laktoza, ili kapsule ili same ili u smeši sa ekscipientima, ili u obliku eliksira ili suspenzija koje sadrže. sredstva za ukus i bo jen je. Mogu se davati u obliku injekcija parenteralno, na pr., intramuskularno, intravenozno ili subkutunalno. Za parenteralno davanje, najbolje je da se koriste u obliku sterilnih vodenih rastvora koji mogu da sadrže i druqe rastvorne materije, na pr., dovoljno soli ili glukoze za nastajanje izotoničnog rastvora.

Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati čoveku za lečenje' hipert.enzi je oralnim ili parenteralnim putem, i mogu se davati oralno u graničnim dozama približno u opsegu od 1 do 20 mg/dan po prosečnom odraslom pacijentu (O kg), u jednoj dozi ili u do 3 podeljene doze. Intravenozna doza bi trebala da bude oko 1/5 do 1/10 od dnevne oralne doze. Tako za prosečnog odraslog pacijenta, individualne oralne doze u obliku tableta ili kapsula če približno biti u opsegu od 1 do 50 mg aktivnog jedinjenja. Biče potrebne razne varijacije u zavisnosti od težine i stanja pacijenta koji se leči a posebno od izabranog načina davanja, Što je stručnjaku poznato.

Pronalazak još daje postupak za lečenje životinja, uključujuči čoveka, koje pate od hipertenzije, koji obuhvata davanje životinji antihipertenzivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama, kao što je gore dato. Sledeči primeri ilustruju pronalazak:Primer 1

4-Amino-2-/4-(6-metoksi-3,4-benzodioksan-2-karbonil)piperazin-l-il/-~~

6, 'j-dimetoksihinazolin

Rastvor 6-met.oksi-l ,4-benzodioksan-2karbonil hlorida (2,17 g) (dobiven iz hlorida) u dodat je u suspenziji kiseline i tionil dihlormetanu (25 ml) kapima izmešanoj

4-amino-2-piperazin-l-il-6,7-dimetoksi-hinazolina (2.48 g) u metilen hloridu (50 ml) temperaturi. Pošto je završeno, smeša je mešana temperaturi tokom 4 h, procedjena i čvrsti deo suspendovan u vodenom rastvoru kalijum karbonata i ekstrahovan hloroformom. Spojeni ekstrakti su isprani vodom, osušeni (Wa₂SO₄) i upareni na vakuumu pri čemu je dobiven ostatak koji je (4.15 g) hromatografisan na silika gelu (160 g) i eluiran sa hloroformom a zatim hloroform-metanolom (2/4 %) . Slične frakcije (t.l.c.) su spojene, uparene na v&kuumu a zatim je ostatak sakupljen s etil acetatmetanolom i tretiran sa etarskim vodonik hloridom. Dodavanjem još etra, a na sobnoj ? dodavanje na sobnoj zatim je zatim hladjenjem dobivena je čvrsta supstanca koja je sakupljena i prekristalisana iz metanola pri čemu je dobiven hlorhidrat 4-amino-2-/4(6-metoksi-l,4-benzodioksan-2-karbonil) piperazin-l-il/-6,7-dimet.oksi-hinazolina, hidrat (0,95 g) t.t. 220 222°C.

Analiza %

Nadjeno: C, 53.3; H, 5.5; N, ]3.4

Izračunato za C„ .H.-N.O^.HCl.H„O:

27 5 o 2

C, 53.8; H,5.6; N, 13.1.

Primer 2-20

Na sličan način kao u primeru 1 , polazeči' od 4-amino-2-piperazin-lil-(ili 2-/3-metil-piperazin-l-il/) -6,7-dimetoksihinazolina i odgovarajučeg karbonil hlorida, dobivena su sledeča jedinjenja.

Tabele

--. :40419-CH,0

P

CHjO

/~V

N N. Z \_! Y o

NH₂

Primor br.	Z	s1	Izolovani oblik i t.t.(°O)	Analiza % (teorijska u zagradi)
0	H N
.2	I P i ch_	H	Hlorhidrat, hemihidrat 2J8 - 240°	56.2 (56.4	5.4 5.7	13.9 13.7)
	4 (emeda 8- i 5-izomera)
.3	£0°X^ch<ch^	H	Hlorhidrat, hemihidrat 225 - 230°	58.0 (57.9	6.2 •6.2	13.3 13.0)
	(ameAa 8- i 5-ifcomera)
4		H	Hlorhidrat, hemihidrat 286 - 288°	57.5 (57.2	5.8 6.0	13.3 13.3)
5	OCH, DO	H	Hlorhidrat, hemihidrat 268 - 270°	54.1 (54.7	5.5 5.5	13.9 13.3
						·'
6	ID OCH, j	H	Hlorhidrat, hidrat 230°(raap.)	53.4 (53.8	5.3 5.6	12.8 13.1
7	Jo O01 (emeia 6- i 7-izomera)	H	Hlorhidrat, hidrat 280 - 281°	52.3 (52.0	4.8 4.9	12.8 13.2)
8	ΛοΧΑ01	H	hemihidrat 242 - 243°	52.5 (52.2	4.3 4.6	13.2 13.2)
9		H	Hlorhidrat 279 - 280° » -99.3° (0.4$ u DMF)	56.5 (56.6	5.6 5.4	14.1 14.4)
10	ID t \	H	Hlorhidrat 284 - 286° n +95° .· nitpl	56.2 (56.6	5.4 5Λ	14.5. 14.4)

Primer br*	Z	R1	Izolovani oblik i t.t.CC) ·	Analiza (teorijski u zagradi) C H N
11	ϊ:ό cie,trans emeAa	H	Hlorhidrat ...hidrat 2J7 - 240	55.0 5.5 13.6 (55.4 5.8 13.5)
12	Ao trana	H	Hlorhidrat hidrat 242 - 2430	55.8 5.7 13.1 (55.4 5.8 13.5)
13	Sifl.	K	Hlorhidrat dihidrat 214 - 215°	54.0 5.5 12.7 (53.6 6.0 13.0)
14	ΟΗθ	H	Hlorhidrat hidrat 234 - 237°	55.6 5.4 13.3 (55.4 5.8 13.5)
15		H	Hlorhidrat hemihidrat 272°	55.6 5.2 13.0 (55.7 5.4 13.0)
16	/sa· λ0ΑΑσΗ3 0	H	Hlorhidrat hidrat 230°	54.4 5.2 12.8 (54.8 5.5 12.8)
17	(emeAa 6- i 7-ieomera;	H	Hlorhidrat Hidrat 232 - 234° (raapadanje)	48.6 5.3 13.5 (49.0 5.4 13.7)
18		H	Hlorhidrat, aeakvi-raetano- lat 205 - 207°	55.3 6.1 12.9 <55.7 6.2 12.7)

--404-19 --

primer br.	Z	R* 1	Izolovani oblik i t.t. (°C)	Analiza % (teorijski u zagradi) OHM
19		CH3	Oksalat seekvihidrat, 1?6 - 179°	53.8 5.4 11.6 (53.6 5.5 12.0)
20	(smeša 6- i 7izomera)	H	Hlorhidrat dihidrat 208 - 210° (hidroekopaa)	52.2 5.2 11.4 (52.4 5.8 11.8)

Primer 21

4-Amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(smeša 6i_^-karbamoil-l,4-benzodioksan-2karbamoiDpiperazino/hinazolin hlorhidrat

Dicikloheksakarbodiimid (2.06 g) i N-hidroksisukcinimid (1.15 g) su dodati izmešanom rastvoru smeše 6- i 7-karbamoil-l,4-benzodioksan-2karboksilne kiseline (2.27 g) u dimetilformamidu (70 ml) na 0°C. Smeša je mešana na 0 tokom 1 h., zatim je dodat 4-amino-6,7-dimetoksi-2-piperazino-hinazolin (2.8 g) i dobivena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noči. Reakciona smeša je zatim procedjena, filtrat razblažen sa etrom (5oo ml) i dobiveni uljasti talog je sakupljen. Proizvod je parcionisan izmedju: hloroform/izopropanol/rastvor natirjum bikarbonata, slojevi su razdvojeni, isprani vodom i upareni na vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu i eluiran sa smesom hloroform-metancl (7%) pri čemu je dobiven sirov proizvod koji je posle tretiranja sa etarskim rastvorom vodonik hlorida i prekristalisavanja iz metanol/voda/ etar/dimetilformamid smeše a zatim metanol/voda/dimetilformamid smeše, dao 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(6- i 7- (smeša)-karbamoil-l,4-benzodioksan-2-karbonil) piperaziio/hinazolin hlorhidrat. hidrat , t.t. 228 - 275°C (rasp.).

Dalje prkristalisavanje je dalo analitički uzorak, t.t. 245 - 248 C.

Analiza %:Nadjeno: C, 52.6; H,5.5; N, 34.6

Izračunato za C_.Η.,Ν,Ο^ΗΟ.H_O:

26 6 6 2

C, 52.5; H, 5.7; N, 15.3.

Hromatografska analiza pod visokim pritiskom je pokazala da se radi o smeši 6- i 7-izomera u odnosu 7:7.

Sledeči primeri ilustruju dobivanja nekih od polaznih materijala:

Preparat 1

6-Metoksi-l,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina

-40415

Fino isitnjen kalijum permanganat (5.02 g) dodat je u četiri porcije izmešanoj suspenziji 2-hidroksimetil -6-metoksi-l,4-benzodioksana (4.52 g) u rastvoru kalijum hidroksida (1.47 g, u 42 ml vode) na 5°C. Za vreme reakcije temperatura je održavana na 5 - 15°C a pošto je dodavanje završeno, mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi još 4 h a zatim je. reakciona smeša ostavijena da stoji preko noči.

Mangan dioksid je uklonjen filtracijom, čvrsti deo je ispran vodom i spojene organske faze. su zakišeljene (pH 1) sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, ohladjene, zatim ekstrahovane hloroformom. Spojeni hloroformski ekstrakti su isprani natrijum hidroksidom (5N, 2 x 40 ml) a zatim je bazna faza ponovo isprana hloroformom, ohladjena, zakišeljena (pH 1) sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ponovo ekstrahovana hloroformom. Ovaj zadnji hloroformski ekstrakt je ispran vodom, osušen (Na^O^) i uparen pri čemu je dobiven sirov ostatak 6-metoksi-l, 4-benzodi.oksan-2-karboksilne kiseline (2.?? g). Uzorak je prekristalisan iz vode, t.t. 120 121°C.

Analiza % :Nadjeno: C, 57.1; H, 4.8

Izračunato za C., H 0 :

C, 57.1; H, 4.8.

Preparat 2:

8- i 5-(smesa)-Izopropil-l,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina (A) Izmešani rastvor 3-izopropil katehola (23 g) u acetonu (250 ml) zagrevan je pod refluksom a zatim je dodat. kalijum karbonat (28 g) . Heterogena smeša je refluktovana još min. a zatim je u kapima dodat metil 2,3-dibromopropionat (10 g). Na sličan način su dodate još tri porcije kalijum karbonata (28 g) i metil 2,3-dibromopropionata (10 g), a zatim je smeša mešana pod refluksom 12 h. Smeša je zatim uparena, ostatak razblažen vodom (700 ml) , ekstrahovan hloroformom i spojeni ekstrakti isprani vodom, osušeni (MgSO^) i upareni. Zaostalo ulje je destilovano i dobiven je 8(5)-izopropil-l,4-benzodioksan-2-karboksilat (29.3 9) >

t.klj. 115 - 120°C/0.5 mm. C n.m.r. spektroskopija je potvrdila da je proizvod u obliku smeše 8-(71%) i

5-(29 %) izomera.

(B) Gornji proizvod (29.0 g) u rastvoru natrijum hidroksida (160 ml,

2.5 N) je zagrevan na 100 tokom h a zatim je rezultujuči rastvor ohladjen i zakišeljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je ekstrahovana sa hloroformom (3 x 200 ml) , zatim su spojeni ekstrakti osušeni (M SO^) i upareni na vakuumu pri č?mu je dobiveno ulje (18 g) koje je očvrslo pri stajanju.

Prekrist.alisavanje iz metanola je dalo smešu 8- i 5-izopropil-l,4-benzodioksan-2-karboksilne kiseline, t.t. 86 - 88°C.

Analiza %: Nadjeno: C, 64.7; H, 6.3

Izračunato za ^Ci2^Hi4°4^:

C, 64.9; H, 6.3.

Tečna hromatografija pod visokim pritiskom je pokazala da je proizvod smeša 8- (86 %) i 5- (1? %) izomera. /Spectra Physics 3,500 cs Machine; colomn, 1' x O.D. u Bondapak C-18; eluent., acetonitril' (1)/0.15 M kalijum hidrogen fosfatni pufer pH

3.5 (2); brzina proticanja, 14 ml/min.; pritisak 600 p.s.i.-a/.

Preparat 3 :

Smeša 8- i 5-Metil-l,4-benzodioksan

-2-karboksilne kiseline

Kalijum permanganat (23.15 g) dodat je u tri porcije izmešanoj suspenziji smeše 8- i 5-metil-2-hidroksimet.il -1,4-benzodioksana (20 g) u rastvoru kalijum hidroksida (6.5 g u 187 ml BO) na 5°C.

Reakciona temperatura je održavana ispod 15 C a pošto je dodavanje završerio, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Mangan dioksid je uklonjen filtracijom, filtrat je ohladjen, zakišeljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i uljasti proizvod koji je izdvojen hladjenjem je ekstrahovan hloroformom. Hloroformski ekstrakti su isprani sa 5N rastvorom natrijum hidroksida, bazni sloj je ispran hloroformom a zatim zakišeljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH 1. Kiseli rastvor je ekstrahovan hloroformom, spojeni ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO ) i upareni na vakuumu pri č^emu je dobivena smeša 8- i 5-met.il-l,4-benzodioksan-2-karboksilne kiseline (7.3 g) u obliku sirupastog ostatka sa postojanim spektroskopskim osobinama. Mali uzorak je esterifikovan sa diazometanom i gasna kromatografija je pokazala da se radi o smeši izomera (5:2).

6, ^-Dimetil-I,4-benzodioksan-2karboksilna kiselina

(A) Izmešani rastvor

4,5-dimetilkahetola (7.0 g) u suvom acetonu (45 ml) je zagrevan pod refluksom, zatim je dodat kalijum karbonat (5 g) a zatim u kapima etil dibromopropionat (3.5 g). Postupak dodavanja je ponovljen još tri puta tokom 1’/ih a zatim je reakcija mešana pod refluksom tokom još 3 j'_fh. Posle hladjenja, smeša je procedjena, čvrsti deo je dobro ispran acetonom a zatim su kombinovar.i filtrati koncentrovani na vakuumu. Dodata je voda (35 ml) , sakupljen je dobiveni čvrsti deo, ispran petrolom a zatim tret.iran etrom. Etarski rastvor je ispran vodom, osušen (Na^SO ) i uparen na vakuumu pri čemu je^Z dobiven etil 6,7-dimetil-l,4-benzodioksan-2-karboksilat (10.17 g),

t.t. 70 - 71°C.

Nadjeno: C, 55,7; H, 6.8

Izračunato za C,-H, ,.0.:

! 3 16 4

C, 66.1; H, 6.8.

(B) Hidroliza gornjeg estra (5.0 g) sa natrijum hidroksidom (10%, 13 ml) u etanolu (125 ml) kao što je opisano za srodna jedinjenja (J.A.C.S., 7?, 6374 (1956) dala je sirovu

6,7-dimetil-l,4-benzodioksan-2-karboksilnu kiselinu (4.04 g). Uzorak je prekristalisan iz vode i pokazao je t.t. od 150 - 151°C.

Analiza %:Nadjeno: C, 63.9; H, 6.0

Izračunato za ^51^52^4 ^:

C, 63.5; H, 5.8

Analiza %

Preparat. 5;

6,7-Dihloro-l,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina

Hidroliza etil 6,7-dihloro~l,4-benzodioksan-2-karboksilata (5.0 g) sa natrijum hidroksidom (10%, 10.9 ml) u etanolu (50 ml), dala je 6,7-dihloro -l,4-benzodioksan-2-karboksilnu kiselinu (3.4 g) t.t. 155 - 158°C sa postojanim n.m.r. spektrom i identičnom Rf-vrednošču (hromatografija na tankom sloju) sa autentičnim uzorkom.

Preparat 6:

8-metoksi-l, 4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina

8-Metoksi-l,4-benzodioksan-2-karboksamid (2.41 g) u 50% hlorovodoničnoj kiselini (35 ml) je mešan na 100 tokom 1 h. Dobiveni rastvor je ohladjen, razblažen sa vodom (200 ml) , ekstrahovan sa hloroformom (3 x 100 ml) , zatim su ekstrakti osušeni (MgSC>₄) i upareni na vakuumu. Čvrst ostatak (1.8 g) je prekristalisan iz vode (t.t. 75 - 78 ) a zatim iz smeše etil acetata i heksana pri čemu je dobivena 8-metoksi-l,4-benzodioksan -2-karboksilna kiselina, t.t. 131 132°C.

Analiza % :Nadjeno: C, 56.9; H, 4.8

Izračunato za „O_C :

J U 1U □ c, 57.I; H, 4.8.

Preparat. 7;

5-Met.oksi-1,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina

Ovo jedinjenje je dobiveno na isti način kao preparat. 7, polazeči od

5-metoksi-l,4-benzodioksan-2-karboksamida. Proizvod je izkristalisan iz vode, t.t. 85 - 87 C, zatim iz smeše etil acetata i heksana, pri čemu je dobivena 5-metoksi-l,4-benzodioksan -2-karboksilna kiselina, t.t. 1.39 141°C.

Analiza %:Nadjeno: C, 56,9; H, 4,8

Izračunato za £·,₀ ^Ηηθ°5 ^:

C, 57.1; H, 4.8.

Preparat 8:

6-Acetil-l,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina

Dzonsonov reagens (11.6 ml) je dodat u kapima izmešanom rastvoru

6-acetil-2-hidroksimetil-l,4-benzodioksana (4.0 g) u acetonu (70 ml) na 10 - 15 C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 h a zatim je razblažena sa smešom izopropanol/voda/hloroform, organski slojevi su izdvojeni i upareni na vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u hloroformu, ekstrahovan sa zasičenim rastvorom natrijum karbonata (2 x 30 ml) zatim je bazna faza isprana hloroformom, ohladjena i zakišeljena do pH 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom.

Zakišeljeni rastvor je ekstrahovan hloroformom, spojeni ekstrakti si isprani zasičenim slanim rastvorom, osušeni (Na^SO^) i upareni na vakuumu pri čemu je dobivena 6-acetil-l,4 -benzodioksan-2-karboksilna kiselina (1.56 g) t.t. 159 - 162°. Uzorak prekristalisan iz etanol/etil acetata ima t.t. 174 - 175°.

Analiza %:Nadjeno ; C, 59.0; H, 4.8

Izračunato za ^c^2^Hio°5 ^:

C, 59.5; H, 4.5.

Preparat 9 :

^-Acetil-l,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina (A) Rastvor metil

2,3-dibromopropionat (13 ml) u acetonu (50 ml) dodat je u kapiroa tokom '/ž. h izmešanoj suspenziji 3,4dihidroksi-acetofencna (15.1 g) i :4041.9-/: :/ anhidrovanog kalijum karbonata (28 g) u acetonu (100 ml) uz zagrevanje na refluksu. Smeša je mešana pod refluksom 4 h, zatim je uparena na vakuumu a ostatak parcionisan izmedju hloroforma i vode. Hloroformski ekstrakti su isprani vodom, osušeni (MgSC>₄) i upareni pri čemu je dobivena smeša (18 g) 6- i

7-acetil-l,4-benzodioksan

-2-karboksilne kiseline u obliku metil estra u odnosu što je potvrdjeno pomoču C ' n.m.r. spektroskopije. Uzorak ovog sirovog proizvoda je prekristalisan iz izopropanola, t.t. 68 - 80 C.

Analiza %

Nadjeno: C, 60.7; H, 4.9

Izračunato za ^c-j2^H12°5 ^:

C, 61.0; H, 5.1.

(B) Vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.2 g u 5 ml vode) dodat je izmešanom rastvoru proizvoda C⁷ a) iz faze (A) u etanolu (25 ml) na 15 . Reakciona temperatura je održavana ispod 25 tokom časa za zatim je smeša uparena na vakuumu, ostatak je triturisan vodom, zakišeljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan hloroformom. Spojeni hloroformski ekstrakti su osušeni (MgSO^), upareni na vakuumu i ostatak (1.46 g) je prekristalisan iz et.il acetat/metanola da bi se dobila

7-acetil-l,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina, t.t. 167 - 168°C. Analiza % :Nadjeno: C, 59.0; H, 4.5

Izračunato za C H_inO :

10 5

C, 59.5; H, 4.5.

Tečna kromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) je pokazala čistoču izomera od 96% /Spect.ra Physics 3,500 CS Machine; column 3 ' x O.D. u-Bondapak C-18; eluent, acetonitril (D/0.05M kalijum hidrogen fosfatni pufer pH 4.5 (2) ; brzina proticanja 0.6 ml/min.;

pritisak 780 p.s.i-a./

Kisela vodena faza je uparena na vakuumu, ostatak je ekstrahovan metanolom, spojeni ekstrakti su upareni na vakuumu a proizvod (5.5 g) je prekristalisan iz etil acetat/metanola da bi se dobila

6-acetil-l,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina. HPLC je pokazala samo jednu komponentu koja odgovara autentičnom uzorku dobivenom prema preparatu 9.

Preparat. 10:

(A) (+) l,4-Benzodioksan-2-karboksilna kiselina

1,4-Benzodioksan-2-karboksilna kiselina (21.6 g) i (+) dehidroabietilamin (34.26 g) pomešani su u vručem industrijskom metilovanom špiritusu (1000 ml) a zatim ostavljeni da stoje na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Obrazovani talog je sakupljen (20 g) , filtrat koncentrovan do 600 ml i ostavljen da stoji 48 h pri čemu je dobiveno još čvrstog proizvoda (4 g) . Kombinovani proizvod (24 g. t.t. 204 -210°) je nekoliko puta industrijskog krist.alisan iz metilovanog špiritusa-metanola do konstantne t.t. 229 - 230 C (3.0 g.) zatim su spojene matične tečnosti od poslednje dve kristalizacije, smanjena im je zapremina i sakupljen je čvrst proizvod (5.6 g). Ova so je pretvorena u slobodnu karboksilnu kiselinu (5.5. g), alfa_D+60.1° (1% u hloroformu) na uobičajen način, zatim je dva puta prekristalisana iz toluola da bi se dobila ( + )

1,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina (0.23 g), t.t. 98 -99°C, alfa^ - +62.1 (1% rastvor u hloroformu).

Analiza % : Nadjeno: C, 60.3; H, 4.4

Izračunato za C„H„O,:

8 4

C, 60.0; H, 4.5.

(B) (-) 1,4-Benzodioksan-2-kar13

4041?

boksilna kiselina

Počet.na matična tečnost (600 ml) iz prethodnog eksperimenta uparena je na vakuumu a uljasti ostatak je tretiran acetonom (250 ml) a zatim ostavljen da stoji sve dok kristalizacija nije zavržena. Čvrsti proizvod je sakupijen, kristalisan iz acetona a zatim je so (6.0 g) prevedena u slobodnu kiselinu na uobičajen način koriščenjem razblažene sumporne kiseline. Sirov proizvod je sakupijen hloroformom, hromatografisan na silika gelu (10 x 50 mm veličina kolone) eluiran sa hloroformom, uparen na vakuumu, zatim kristalisan iz toluola da bi se dobila (-)

1.4- benzodioksan

-2-karboksilna kiselina (0.90 g) , t.t.98 - 99°C, alfa_D = -66.1° (1% rastvor u hloroformu).

Analiza %

Nadjeno: C, 59.9; H, 4.5

Izračunato za C„H„O, :

8 4

C, 60.0; H, 4.5

Preparat 11 :

6- i 7- (smeša) Hloro-l,4-benzodioksan-2-karboksilne kiseline (A) Gasoviti hlor je propušten kroz ledeno hladan rastvor metil

1.4- benzodioksan-2-karboksilata (10

g) u hloroformu (100 ml) u prisustvu aluminijum hlorida (0.06 g). Reakcija je prekinuta posle 20 minuta, zatim je rastvor prečiščen azotom, ispran vodom, rastvorom natrijum bikarbonata, zatim ponovo vodom, osušen (Na^SO ) i uparen na vakuumu pj^ čemu je dobivena smeša (1:1 prema C n.m.r. spektroskopiji) metil 6- i

7- hloro-l,4-benzodioksan-2-karboksilata (12.0 g).

(B) Uzorak gornjeg proizvoda (1.4 g) u etanolu (20 ml) je tretiran rastvorom.natrijum hidroksida (0.25 g) u vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi pri čemu se pojavilo črno obojenje. Posle 48 h stajanja na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana na vakuumu, razblažena vodom, ekstrahovana hloroformom i hloroformski sloj je odbačen. Vodena faza je zakiseljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, ekstrahovana hloroformom, zatim su spojeni ekstrakti osušeni (MgSO^) i upareni na vakuumu pri čemu je dobivena smeša (1.0 g) 6- i

7-hloro-l. ,4-benzodioksan-2-karboksilne kiseline, t.t. 145 - 146 C, sa poštojanim spektroskopskim osobinama.

Preparat 12 :

2-Metil-l,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina

Džonsonov reagens (33.3 ml) dodat je u kapima izmešanom rastvoru 2-hidroksimetil-2-metil-l,4-benzodioksana (5 g) u acetonu (300 ml) na 5°C, zatim je reakciona smeša ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Zatim je dodat izopropanol (1.0 ml) a onda voda (200 ml), rastvor je ekstrahovan hloroformom i ekstrakti su upareni na vakuumu. Zaostale ulje je sakupijeno hloroformom (200 ml) a zatim ekstrahovano razblaženim rastvorom natrijum bikarbonata i vodena faza je isprana hloroformom. Vodena faza je zatim zakiseljena sa hlorovodoničnom kiselinom, ekstrahovana hloroformom, spojeni ekstrakti su isprani vodom, osušeni (MgSO ) i upareni na vakuumu da bi se dobila 2-metil-1,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina (1.7 g). Uzorak prekristalisan iz toluola je imao t.t. 133-134°C.

Analiza % :Nadjeno: C, 61.8; H, 5.2

Izračunato za C, .,Η_ιηΟ,:

4

C, 61.9; H, 5.2.

Preparat 13 :

6- i 7- (smeša) N,N-dimetilsulfamoil-1,4-benzodioksan-2-karboksilna kiselina

-- 40419-(A) Katehol (180 g) dodat je u porcijama, mešanjem, sumpornoj kiselini (138.5 ml) tako da reakciona temperatura ostane ispod 25°C. Po završenom dodavanju, polu-čvrsta smeša je zagrevana na 45°C tokom 60 minuta a zatim je ohladjena na sobnu temperaturu i izručena u ledenu vodu (700 ml) . Rastvor je neutralisan sa čvrstim barijum karbonat, sakupljen je barijum sulfat, filtrat je zakišeljen do pH 1 sa koncentrovanom sumpornom kiselinom a zatim ponovo procedjen. Filtrat je uparen pri čemu je ostala sirova 3,4-dihidroksibenzol -sulfonska kiselina (182.40 g) koja je dalje upotrebljena bez prečiščavanja.

(B) Gornji proizvod (182.40 g) je acetilovan na standardan način upotrebom anhidrida sirčetne kiseline (300 ml) u piridinu (800 ml) i sirov diacetoksi proizvod (302.49 g) je dalje direktno upotrebijen.

(C) Fosforpentahlorid (378 g) je dodat u kapima izmešanom rastvoru piridinijum soli

3,4-diacetoksi-benzol sulfonske kiseline (302.49 g) u hloroformu (1000 ml) na 0 C tako da reakciona o temperatura ne poraste iznad 15 C. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noči, zatim je procedjena, hloroformski rastvor je uparen na vakuumu a zaostalo ulje izručeno preko ledene vode. Vodena faza je ekstrahovana hloroformom, spojeni ekstrakti su osušeni (Na^SO^) i upareni na vakuumu pri čemu je dobiven polu-čvrst proizvod koji je prekristalisan iz ugljen tetrahlorida. Ovaj proizvod (26.74 g) je tretiran sa vodenim dimetilaminom (265 ml, 15% rastvor) na 20°C, reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noči a zatim je rastvor uparen na vakuumu. Tamni ostatak je razblažen acetonom (250 ml), zatim je dekantovan, rastvor uparen na vakuumu a ostatak u obliku ulja mešan sa istom zapreminom rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi tokom 2 h.

Rastvor je zatim zakišeljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i dobiveni proizvod kristalisan iz vode da bi se dobio N,N-dimetil-3,4-dihidroksibenzol sulfonamid, t.t. 142°C.

(D) Rastvor natrijum hidroksida (0.61 g) u vodi (5 ml) dodat je u kapima izmešanoj suspenziji gornjeg proizvoda (3.0 gm) i epihlorhidrina (1.43 ml) u vodi (15 ml^ a zatim je reakcija zagrevana na 80 tokom l^as i 30 minuta. Posle hladjenja, reakcija je ekstrahovana sa metilen hloridom, spojeni ekstrakti su isprani vodom, osušeni (Na^SO ) i upareni pri čemu je dobivena smesa 6i 7- N,N-dimetilsulfamoil-2-hidroksimetil-l,4-benzodioksana (2.84 g) u obliku lepljivog ulja sa postojanim spektroskopskim osobinama.

(E) Kalijum permanganat (2.15 g) dodat je u tri porcije izmešanoj suspenziji gornjeg alkohola (2.8 g) u rastvoru kalijum hidroksida (0.59 g^u 20 ml vode) i acetonu (10 ml) na 5 C tako da se reakciona temperatura ne podigne iznad 10 C. Reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi 3 h a zatim je aceton uparen i dodato je još kalijum permanganata (1.5 g) i mešanje je nastavjleno preko noči. Na kraju, dodato je još kalijum permanganata (3.C g) i reakciona smeša je mešana na 35 - 40C preko noči u atmosferi azota. Dobiveni mangan dioksid je zatim sakupljen, ispran vodom, spojeni filtrati su zakišeljeni koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovani hloroformom. Spojeni ekstrakti su isprani rastvorom natrijum hidroksida (5N 2x 40 ml) , alkalna faza je zakišeljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, ekstrahovana hloroformom, spojeni ekstrakti su isprani vodom, osušeni (Na^SO^) i upareni na vakuumu. Sirov proizvod (0.46 g) je spojen sa sličnim materijalom (0.21 g) dobivenim iz ponovne ekstrakcije početnog mangan dioksida, da bi se dobila smeša 6- i 7Ν,Ν-dimetilsulfamoil-l,4-benzodioksan-2-karboksilne kiseline (0.67

..4CA1& -.

g), t.t. 156 - 162°C.

Analiza % : Nadjeno: C, 45.5; H, 4.6; N, 4.SO

Izračunato za

C, 46.0; H, 4.6; H, 4.3

Preparat 14 :

cis i trans Etil 3-metil-l,4-benzodioksan -2-karboksilat.

Ova jedinjenja su razdvojena jedno od drugog preparativnom HPLC (hromatografijom na tankom sloju pod visokim pritiskom) i identifikovana su putem n.m.r. spektroskopije prema objavljenim podacima (vidi na pr. J. Med. Chem., 10, 880, 1967). Svaki izomer je hidrolizovan do odgovarajuče kiseline koja je pretvorena u hlorid bez daljeg karakterizovanja.

Preparat 15 :

4-Amino-6,?-dimetoksi-2- (3-met.ilpiperazin-l-il)hinazolin

4-Amino-2-hloro-6,7“dimetoksihinazolin (8.05 g) i 2-metilpiperazin (10 g) zagrevani su pod refluksom u butanolu tokom 15 h. Reakciona smeša je zatim uparena na vakuumu a ostatak u obliku ulja je sakupljen hloroformom (200 ml), ispran vodom (4 x 50 ml), osušen (Na SO.) i uparen na vakuumu. Zaostalo ulje (13 g) je prekristalisano iz izopropanola da bi se dobio 4-amino-6,7-dimetoksi-2(3-metilpiperazin-l-il)hinazolin hemihidrat (3.0 g), t.t. 185 - 187°C. Analiza % s Nadjeno: C,58.1; H, 6.8; N, 22.8 izračunato za C. _H N_0 «z, H„O:

'3 ZI 3 i i

C,57.7; H, 7.1; N, 22.4.

Preparat. 16;

Smeša 6- i 7-karbetoksi-I,4-benzodioksan-2-karboksilne kiseline (A) Natrijum hidroksid (1.94 g u 16 ml vode) dodat je u kapima na sobnoj temperaturi izmešanoj suspenziji epihlorhidrina (4.6 ml) i etil

3,4-dihidroksibenzoe.ve kiseline (8 g) kada je sve bilo rastvoreno. Reakcija je zagrevana na 80 C tokom 1 h, ohladjena i ekstrahovana dihlormetanom, ekstrakti su isprani vodom, osušeni (Na^SOJ i upareni na vakuumu pri čemu je dobivena smeša 6i 7-karbetoksi-2-hidroksimetil-l ,4 -benzodioksana (10.87 g) u obliku lepljivog ulja sa postojanim spektroskopskim osobinama.

(B) Gornji alkohol (5.0 g) je oksidovan sa Džonsonovim reagensom (12.3 ml) u acetonu (70 ml) kao što je opisano rani je (preparat 9) i dobivena je smeša (2:1 prema HPLC) 6i ?-karbetoksi-l,4-benzodioksan-2karboksilne kiseline (1.78 g) sa postojanim spektroskopskim osobinama.

Preparat 17:

Sm^sa 6- i 7-karbamoil-1,4-benzodioksan-2-karboksilne kiseline (A) Izmešana suspenzija kalijum karbonata (5.6 g) i 4-cijanokatehola (2.7 g) u acetonu (50 ml) je zagrevana pod refluksom tokom h a zatim je u kapima dodat metil 2,3-dibromopropionat (4.9 g).

Dobivena smeša je zagrevana pod refluksom 48 h, zatim je uparena na vakuumu, ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan hloroformom. spojeni ekstrakti su isprani vodom, osušeni (MgSO ) i upareni na vakuumu pri čemu je aobivena smeša metil 6- i 7-ci jano-L* ,4-benzodioksan-2-karboksilata (1.0 g). Uzorak je prekristalisan iz izopropanola, t.t. 95 - 96°C.

Analiza % :Nadjeno: C, 60.2; H, 4.2

Izračunato za C,,H^NO. :

119 4

40419

C, 60.25; H, 4.2.

HPCL analiza smeše sirovog proizvoda je pokazala da se radi o smeši dveju komponenti u odnosu 5:2.

(B) Natrijum hidroksid (0.7 ml, 6N) i vodonik peroksid (1 ml, 30%) su dodati u kapima izmešanoj suspenziji gornjeg cijano-estra (0.5 g) u etanolu (4 ml) na 15 C. Smeša je zatim zagrevana na 40 - 50 C tokom 2 h, ohladjena, zakišeljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, proizvod je sakupljen i prekristaljsan iz metanol/etancl/ vode pri čemu je dobivena smeša 6- i 7-karbamoil-l,4-benzodioksan-2karboksilne kiseline, t.t. 258 260°C.

Analiza % :na vakuumu a zatim je ostatak sakupljen sa etil acetatmetanolom i tretiran sa etarskim vodonik hloridom. Dodavanjem još etra, a zatim hladjenjem dobivena je. čvrsta supstanca koja je sakupljena i prekristalisana iz metanola pri čemu je dobiven hlorhidrat 4-amino-2-/ 4-(6-metoksi-l,4-benzodioksan-2karbonil)piperazin-l-il/-6,7dimetoksi-hinazolina, hidrat (0.95 g) t.t. 220 - 222°C.

Claims (3)

1. PATENTNI ZAHTEVI

   1. Postupak za dobivanje antihipertenzivnih hinazolina opšte formule:

   Nadjeno; C, 53.2; H, 4.1; N, 6.4 Izračunate za ^C10^H9 Ν0_ζ: C, 53.8; H, 4.1; N, 6.3

   Prema dosadašnjem iskustvu Prijavioca najbolji način za sprovodjenje postupka iz ovog pronalaska opisan je u Primeru 1 i može se rekapitulirati kako sledi:

   Rastvor 6-metoksi-l,4-benzodioksan-2karbonil hlorida (2.17 g) (dobiven iz kiseline i tionil hlorida) u dihlormetanu (25 ml) dodat je u kapima izmešanoj suspenziji 4-amino -2-piperazin-]-il-6,7-dimetoksihinazolina (2.48 g) u metilen hloridu (50 ml) na sobnoj temperaturi. Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h, zatim je procedjena i čvrsti deo suspendovan u vodenom rastvoru kalijum karbonata i ekstrahovan hloroformom. Spojeni ekstrakti su isprani vodom, osušeni (Na SO^) i upareni na vakuumu pri čemu je dobiven ostatak kcji je (4.15 g) hromatografisan na silika gelu (160 g) i eluiran sa hloroformom a zatim hloroform-raetanolom (2^i;l%). Slične frakcije (t.l.c.) su spojene, uparene u kojoj je (R) 6,7-dimetoksi; m je 1 iii 2;

   Χρβ CH-CH, ili -CH₂-CH₂-;

   ^R2 3⁶ ili metil;

   R i R koji mogu biti isti ili različiti predstavljaju vodonik,

   C -C_? niži alk:¹, met.oksi, hlor, acetil, karbetoksi, karbamoil ili N,N-dimetilsulfonamido grupu, i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli sa kiselinama, n a z n ačen time, što ohuvata reakciju hinazolina formule:

   u kojoj (R)^, R im imaju značenja data gore, sa hloridom kiseline formule:

   -. .-40419.

   12 3 u kojoj su X, R , R , R i m kao što je definisano gore, u metilenhloridu na sobnoj temperaturi, ili sa sukcinimidnim estrom kiseline gornje formule (III) u dimetilformamidu na sobnoj temperaturi pa se, prema potrebi, vrši konverzija proizvoda formule (I) u farmaceutskl prihvatljivu adicionu so sa kiselinom.
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, n a z n ačen time, što je ^(R)
3. 6,7-dimetok^i, 1¾ je 1, svaki R j vodonik i R 1 R' su vodonik.