CN101198608A - A2b腺苷受体拮抗剂的前药 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了A2B腺苷受体拮抗剂的前药以及它们在治疗哺乳动物的各种疾病状态方面的应用。

Description

A2B腺苷受体拮抗剂的前药
技术领域
本发明涉及A2B腺苷受体拮抗剂的前药，以及涉及它们在治疗哺乳动物的各种疾病状态方面的应用，如胃肠道病症、免疫病症、过敏性病症、神经性病症、以及由于细胞过度增殖和细胞凋亡引起的心血管疾病等。本发明还涉及用于制备这样的化合物的方法，以及涉及包含它们的药物组合物。
背景技术
腺苷是一种天然存在的核苷，其通过与腺苷受体的家族相互作用而产生生物效应，其中腺苷受体称作A1、A2A、A2B、以及A3，所有这些腺苷受体可调节重要的生理过程。例如，A2A腺苷受体调节冠状血管舒张；A2B受体与肥大细胞激活、哮喘、血管舒张、细胞生长的调节、肠功能、以及神经分泌的调节有关(参见AdenosineA2B Receptors as Therapeutic Targets，Drug Dev Res 45：198；Feoktistov et al.，Trends Pharmacol Sci 19：148-153)；以及A3腺苷受体可调节细胞增殖过程。
腺苷A2B受体是普遍存在的，并且调节多种生物学活性。例如，腺苷与内皮细胞上的A2B受体结合，从而刺激血管发生。腺苷还调节血管中平滑肌细胞群的生长。腺苷刺激肥大细胞上的A2B受体，从而调节I型超敏反应。通过与肠中A2B的连接作用，腺苷还刺激胃分泌活动。
虽然腺苷的许多这些生物效应对于维持正常组织稳态是必要的，但在某些生理变化的情况下，希望调节其效应。例如，通过促进内皮细胞的生长，A2B受体的结合会刺激血管发生。在愈合伤口中这样的活动是必要的，但内皮细胞的过度增殖会引起糖尿病性视网膜病。此外，在瘤形成中会发生不希望的血管增加。因此，抑制腺苷与内皮中A2B受体的结合将减轻或预防血管形成过多(hypervasculation)，从而预防视网膜病和抑制肿瘤形成。
A2B受体存在于结肠中的肠上皮细胞的基底外侧区，当受到适当配体的作用时会起作用以增加氯化物分泌，从而引起腹泻，其是例如霍乱和斑疹伤寒的感染性疾病常见的和潜在致命的并发症。因此A2B拮抗剂可以用来阻断肠中氯化物分泌，因而可用于治疗炎性胃肠道病症，包括腹泻。
对胰岛素的不敏感会使糖尿病和肥胖症恶化。腺苷与A2B受体的相互作用会降低胰岛素敏感性。因此，阻断糖尿病或肥胖症患者的腺苷A2B受体将有益于患有这些病症的患者。
作用于A2B受体的腺苷的另一个有害生物效应是过度刺激脑IL-6，其是与痴呆和阿尔茨海默病有关的细胞因子。因此抑制腺苷与A2B受体的结合将缓和那些由IL-6引起的神经性病症。
结合于A2B受体的肥大细胞会刺激I型超敏反应病症，如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、枯草热(花粉热)、以及特应性湿疹。因此，阻断这样的腺苷受体可有益于治疗这种病症。
目前有若干种化合物用于治疗哮喘。例如，茶碱是一种有效的平喘剂，即使它是较差的腺苷受体拮抗剂。然而，为使它有效，需要高血浆水平。另外，茶碱具有显著的副作用，该副作用大部分起因于它的CNS作用(其对于哮喘的治疗没有任何有益作用)，并且起因于下述事实：它非特异性地阻断所有腺苷受体亚型。
另外，例如吸入腺苷(或腺苷一磷酸)的腺苷治疗可诱发哮喘病患者的支气管收缩，但在正常群体中不会如此。已知这种方法涉及肥大细胞激活，因为它释放肥大细胞介质，其包括组胺、PGD2-β-氨基己糖苷酶以及类胰蛋白酶。这种应答被特异性组胺H1阻断剂和chromolyn钠阻断。因此，腺苷与来自哮喘病患者的肥大细胞的相互作用方式存在内在差异，因此A2B拮抗剂尤其可用于调节肥大细胞功能或用于激活人肺细胞。
美国专利第6,825,349号披露了新型A2B腺苷受体拮抗剂，其对于A2B腺苷受体是有效和选择性的。已鉴定了在上述专利申请中所披露的一类优选的化合物，其中黄嘌呤部分的7位是未取代的。已知这样的化合物相对不溶于水介质并且难以利用常规药物赋形剂加以配制，因此潜在地难以以下述方式加以配制：对于在哺乳动物、尤其在人中经受评估的化合物，提供可重复的血浆水平。我们已发现，更加可溶于水介质和/或常规药物赋形剂的化合物作为上述专利的化合物的前药是惊人地有效的。
发明内容
美国专利第6,825,349号披露了新型A2B腺苷受体拮抗剂。上述发明的一个具体实施方式由以下化学式表示：
化学式A
其中：
R1和R2独立地是低级烷基；
R3是氢或可选取代的烷基；以及
R4是可选取代的苯基；
以及其药学可接受的盐。
在化学式A范围内的化合物的一种优选具体实施方式包括那些黄嘌呤部分的7位未被取代的化合物；即，其中R3是氢。尤其优选的是其中R1和R2是不同的，并且是低级烷基，而R4是3-三氟甲基苯基的那些化合物。然而，已发现优选的化合物相对不溶于水介质并且难以利用常规药物赋形剂加以配制，因此潜在地难以以下述方式加以配制：对于在哺乳动物、尤其在人中经受评估的化合物，提供可重复的血浆水平。已意外地发现，化学式A的化合物的小子集可以作为优选化合物的前药。这些化合物选自化学式A的化合物，其中R3是取代的甲基；尤其是那些在甲基上的取代可提供酯或磷酸酯衍生物的化合物。这样的化合物比化学式A的化合物更加可溶于水介质和/或常规药物赋形剂，并且和给予活性部分本身相比，可提供更高血浆水平的活性部分(化学式A的那些化合物，其中R3是氢)。
因此，在第一方面，本发明涉及以下化学式I的前药：
Figure S2006800213389D00051
化学式I
其中：
R1和R2独立地是低级烷基；
R4是可选取代的苯基；
X是氢或甲基；以及
Y是-C(O)R，其中R独立地是可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；或
Y是-P(O)(OR5)2，其中R5是氢或低级烷基，其可选地被苯基或杂芳基取代；
以及其药学可接受的盐。
化学式I的一组优选的化合物是那些R1和R2是乙基或正丙基的化合物，尤其是那些R1是正丙基而R2是乙基化合物。优选地，R4是3-(三氟甲基)苯基，而X是氢。
一个优选亚组包括化学式I的那些化合物，其中Y是-C(O)R，尤其是R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或正戊基，更加特别是其中R是甲基、正丙基、或叔丁基的那些化合物。另一个优选的亚组包括化学式I的那些化合物，其中Y是-P(O)(OR5)2，尤其是其中R5是氢。
在第二方面，本发明涉及一种方法，该方法是利用化学式I的化合物来治疗哺乳动物的疾病状态(其可以通过用A2B腺苷受体拮抗剂进行治疗而得到缓和)，尤其是动脉粥样硬化，血管发生，糖尿病性视网膜病，癌症，慢性阻塞性肺病，或哮喘，或例如腹泻的炎性胃肠道病症，或例如老年痴呆、阿尔茨海默病或帕金森病的神经性病症。
本发明的第三方面涉及用于制备化学式I的化合物的方法。
本发明的第四方面涉及药剂剂型，其包含治疗有效量的化学式I的化合物以及至少一种药学可接受的赋形剂。
目前，优选的化合物是：
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基乙酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基-2，2-二甲基丙酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基丁酸酯；以及
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲基磷酸二氢酯。
具体实施方式
定义和一般参数
如在本说明书中所使用的，以下单词和词组通常具有如以下陈述的含义，除非它们在其中所使用的上下文另有说明。
术语“烷基”是指单价支链或无支链饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。此术语由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等作为代表。
术语“取代的烷基”是指：
1)如上述所定义的烷基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1至3个取代基，这些取代基选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、磷酸酯(phosphate)、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2；或
2)如上述所定义的烷基基团，其被独立选自氧、硫以  -NRa-的1至10个原子所隔断，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基以及杂环基。所有取代基可以可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2；或
3)如上述所定义的烷基基团，其具有如上述所定义的1、2、3、4或5个取代基并且还被如上述所定义的1至10个原子所隔断。
术语“低级烷基”是指单价支链或无支链饱和烃链，其具有1、2、3、4、5或6个碳原子。此术语通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团作为代表来举例说明。
术语“取代的低级烷基”是指：如上述所定义的低级烷基，其具有如对取代的烷基所定义的1至5个取代基，优选1、2、或3个取代基；或如上述所定义的低级烷基基团，其被如对取代的烷基所定义的1、2、3、4或5个原子所隔断；或如上述所定义的低级烷基基团，其具有如上述所定义的1、2、3、4或5个取代基并且还被如上述所定义的1、2、3、4或5个原子所隔断。
术语“亚烷基”是指支链或无支链饱和烃链的双基，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。此术语是通过如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团来举例说明。
术语“低级亚烷基”是指支链或无支链饱和烃链的双基，优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”是指：
(1)如上述所定义的亚烷基基团，其具有1、2、3、4、或5个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2；或
(2)如上述所定义的亚烷基基团，其被独立选自氧、硫以及NRa-的1至20个原子所隔断，其中Ra选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基，或选自羰基、羧基酯、羧基酰胺以及磺酰基的基团；或
(3)如上述所定义的亚烷基基团，其具有如上述所定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还被如上述所定义的1至20个原子所隔断。取代的亚烷基的实例有氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲基氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。
术语“芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚芳基是本文中定义的。“可选取代的芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团由苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等作为代表。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R是基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是可选取代的链烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基以及环烯基是如本文中所定义。优选的烷氧基基团是可选取代的烷基-O-并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。
术语“烷硫基”是指基团R-S-，其中R是如对烷氧基所定义的。
术语“链烯基”是指支链或无支链不饱和烃基团的单价基团，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子，甚至更优选2至6个碳原子并且具有1至6个，优选1个双键(乙烯基)。优选的链烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异亚丙基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯等。在链烯基和氮相连的情况下，双键不能是氮的α位。
术语“低级链烯基”是指如上述所定义的链烯基，其具有2至6个碳原子。
术语“取代的链烯基”是指如上述所定义的链烯基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，并且优选1、2、或3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“炔基”是指不饱和烃的单价基团，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子，甚至更优选2至6个碳原子并且具有至少1个并优选1至6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等。在炔基和氮相连的情况下，三键不能是氮的α位。
术语“取代的炔基”是指如上述所定义的炔基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，并且优选1、2、或3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团相连以形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基所取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3取代基所取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、以及-O(O)C-杂环基。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被下述基团所取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“芳基”是指6至20个碳原子的芳香碳环基团，其具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联苯基)，或多个稠环(例如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。
术语“亚芳基”是指如上述所定义的芳基基团的双基。此术语是通过如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4’-亚联苯基等基团来举例说明。
除非对芳基取代基或亚芳基取代基的定义另有限定，上述芳基基团或亚芳基基团可以可选地被1至5个取代基、优选1至3个取代基所取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团是如上述所定义，并且包括同样如上述所定义的可选取代的芳基基团。术语“芳硫基”是指基团R-S-，其中R是如对芳基所定义的。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如，苄氧基羰基)、芳基、杂芳基以及杂环基组成的组，只要两个R基团不都是氢，或基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是链烯基、环烯基、或炔基。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“羧基烷基”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基是如在本文中所定义的，并可以可选地进一步被下述基团取代：烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子的碳环基团，其具有单环或多个稠环。这样的环烷基基团包括，例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)，或稠合有芳基基团的碳环基团，例如茚满等。
术语“取代的环烷基”是指环烷基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，并且优选1、2、或3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“卤素”或“卤基”是指氟基、溴基、氯基、以及碘基。
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基，以及可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”是指芳族环基团(即完全不饱和的)，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个碳原子以及在至少一个环内具有1、2、3或4个杂原子，这些杂原子选自氧、氮以及硫。这样的杂芳基基团可以具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括但不限于[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含N-烷氧基-氮的杂芳基化合物。
术语“杂亚芳基”是指如上述所定义的杂芳基基团的双基。此术语是通过如2，5-亚咪唑、3，5-[1，2，4]亚噁二唑、2，4-亚噁唑、1，4-亚吡唑等基团来举例说明。例如，1，4-亚吡唑是：
Figure S2006800213389D00151
其中A表示连接点。
除非对杂芳基或杂亚芳基取代基的定义另有限定，上述杂芳基或杂亚芳基基团可以可选地被1至5个取代基、优选1至3个取代基所取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“杂芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基是在本文中定义的。“可选取代的杂芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的杂芳基基团。这样的杂芳烷基基团由3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等作为代表。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“杂环基”是指单价饱和或部分不饱和基团，其具有单环或多个稠环，具有1至40个碳原子以及在环内具有1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子，这些杂原子选自氮、硫、磷，和/或氧。杂环基团可以具有单环或多个稠环，并且包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基、哌嗪并(piperazino)、二氢吡啶并等。
除非对杂环取代基的定义另有限定，上述杂环基团可以可选地被1、2、3、4或5个取代基、并优选1、2或3个取代基所取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“取代的烷硫基”是指-S-取代的烷基基团。
术语“杂芳基巯基”是指-S-杂芳基基团，其中杂芳基基团如上述所定义，其包括同样如上述所定义的可选取代的杂芳基基团。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如在本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R是如在本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语“酮基”是指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-。术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，以及该描述包括所述事件或情况发生的事例以及所述事件或情况不发生的事例。
术语“化学式I的化合物”包括如所披露的本发明的化合物，以及这样的化合物的药学可接受的盐、药学可接受的酯、前药、水合物以及多晶型物。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，因而可以制备成外消旋混合物或制备成单一对映异构体或非对映异构体。在化学式I的任何给定化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(存在2n种可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。通过在合成的某个适当阶段解析中间物的外消旋或非外消旋混合物、或通常用常规方式解析化学式I的化合物，就可以获得单一立体异构体。单一立体异构体(包括单一对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明的范围内，除非另有特殊说明，所有这些是通过本说明书的结构加以描述。
“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。
“立体异构体”是这样的异构体，其差别仅在于原子在空间的排列方式不同。
“对映异构体”是一对立体异构体，其彼此是不能重叠的镜像。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是这样的立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但其彼此不是镜像。
绝对立体化学性能是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S系统描述的。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳原子处的立体化学特性可以通过R或S来说明。绝对构型未知的解析化合物可以表示为(+)或(-)，其取决于它们在钠D线的波长旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)。
术语“有效治疗量”是指当给予需要这样的治疗的哺乳动物时，化学式I的化合物的量足以实现如下文所定义的治疗。有效治疗量将取决于以下因素：要治疗的主体和病情、主体的体重和年龄、病情的严重程度、给药方式等，这些可以由本领域技术人员容易地确定。
术语“治疗”是指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括：
(i)预防疾病，即，使不产生疾病的临床症状；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在许多情况下，本发明的化合物借助氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在能够形成酸式盐和/或碱式盐。术语“药学可接受的盐”是指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物有效性和性能，并且在生物上或在其它方面不是不方便的。药学可接受的碱加成盐可以制备自无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐包括(仅举例说明)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二环烷基胺、三环烷基胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少两个取代基是不同的并且选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环、以及类似基团组成的组。还包括这样的胺，其中两个或三个取代基和氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团。
适宜的胺的具体实例包括(仅举例说明)异丙胺、三甲胺、二乙胺、三异丙胺、三正丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学可接受的酸加成盐可以制备自无机酸和有机酸。从其可以衍生成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生成盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如在本文中所使用的，“药学可接受的载体”包括随便什么溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂以及抗真菌剂、等渗剂以及吸收延迟剂等。将这样的介质和制剂用作药物活性物质在本技术领域是众所周知的。除非任何常规的介质或制剂与活性组分不相容，则可以设想其用于治疗组合物。辅助的活性组分也可以加入组合物。
如在本文中所使用的，术语“前药”是指这样的化合物，其在体内被代谢成和A2B腺苷受体拮抗剂一样有效的化合物。
系统命名
本发明的化合物的命名和位次编排是用化学式I的典型化合物来说明，其中R1是正丙基、R2是乙基、R4是3-三氟苯基、X是氢、以及Y是-C(O)CH2CH2CH3；
Figure S2006800213389D00201
其被命名为：
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基丁酸酯。
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其一起描述的反应的条件下为惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非有相反的规定，在本发明的反应中所使用的溶剂是惰性有机溶剂。术语“足量(q.s.)”是指加入足以达到指定功能的量，例如使溶液达到所希望的容积(即，100％)。化学式 I的化合物的合成
在反应图解I中示出用于制备化学式I的化合物的方法，其中Y是可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基。
反应图解I
Figure S2006800213389D00211
化学式I
其中R1、R2、R4、X以及Y如上述所定义。
一般地，在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，化学式(1)的化合物和化学式YOCHXCl的化合物进行反应。在有碱、优选无机碱例如碳酸钾存在的情况下，并在大约30至80℃、优选大约60℃的温度下，进行反应大约8-24小时。当反应基本完成时，用常规方式，例如制备色谱法，分离化学式I的产物。
通过美国专利第6,825,349号所披露的技术、或通过美国专利申请系列10/719,102号(公开号20040176399)所披露的技术可以制备化学式(1)的起始化合物，上述专利和专利申请的全部内容以引用方式结合于本文。
当Y是-C(O)R时，其中R是杂环，化学式(2)(RC(O)OCHXCl)的化合物可商业上获得或可以如下文所示加以制备，其中利用吡啶作为一个实例。
Figure S2006800213389D00221
一般地，在有季盐(例如硫酸四丁铵)存在的情况下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，化学式(a)的羧酸和化学式(b)的氯甲基衍生物起反应。在大约0℃的温度下，在有碱、优选无机碱(例如，碳酸氢钠)存在的情况下，进行反应，接着在室温下反应大约2至10小时。当反应基本上完成时，通过常规方法分离产物，氯甲基吡啶-3-羧酸酯。
可以如反应图解II所示来制备氨基甲酸酯衍生物。
反应图解II
Figure S2006800213389D00222
其中R1、R2以及R4如上述所定义，而RaRbNH表示胺。
一般地，在有碱、优选无机碱(例如碳酸钾)存在的情况下，在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，并在大约0℃的温度下，化学式RaRbNH的胺和氯甲酸氯甲酯进行反应大约1小时。然后在0℃下加入化学式(1)的化合物在极性溶剂中的溶液，并使混合物反应24小时，使温度升高到室温。当反应基本上完成时，通过常规方法，例如制备色谱法，分离化学式I的产物。
为了制备化学式(1)的化合物的醚衍生物，化学式(1)的化合物常规地与适合的氯甲基醚进行反应。
在反应图解III中示出用于制备化学式I的化合物的方法，其中Y是-P(O)(OH)2。
反应图解III
Figure S2006800213389D00231
步骤1
一般地，在有碱、优选无机碱(例如碳酸钾)存在的情况下，在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，并在大约30-90℃的温度下，使化学式(2)的化合物和化学式(1)的化合物进行反应大约4-24小时。当反应基本上完成时，通过常规方法分离化学式(3)的产物并纯化，例如制备色谱法。
步骤2
在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，常规地用强酸(例如三氟乙酸)、或可替换地用弱酸(如甲酸)对化学式(3)的产物进行去保护。在大约室温下进行反应大约4-24小时。当反应基本上完成时，通过常规方法分离化学式I的产物(其中Y是-P(O)(OH)2)并纯化，例如制备色谱法。
化学式(2)的起始材料
如下文所示，化学式(2)的化合物，氯甲基磷酸二叔丁酯，制备自二(叔丁氧基)膦基-1-醇。
Figure S2006800213389D00241
步骤1
一般地，在有弱碱(例如碳酸氢钾)存在的情况下并在水溶剂中，化学式(a)的化合物，二(叔丁氧基)膦基-1-醇，和氧化剂(例如高锰酸钾)进行反应。最初在大约0℃的温度下进行反应，然后在大约室温下进行反应大约1小时。当反应基本上完成时，通过常规方法分离化学式(b)的产物，磷酸氢二叔丁酯，例如通过酸化和过滤如此形成的磷酸酯。
步骤2
起初，在惰性溶剂(例如丙酮)中，并在大约0℃的温度下，通过磷酸氢二叔丁酯和氢氧化四甲铵的反应来制备化学式(b)的四甲铵盐。通过常规方法，例如通过除去溶剂，来分离磷酸氢二叔丁酯的四甲铵盐。
在惰性溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)中，磷酸氢二叔丁酯的四甲铵盐和二卤甲烷衍生物(例如二溴甲烷或氯碘甲烷)进行反应。在大约60-90℃的温度下进行反应。当反应基本上完成时，通过常规方法分离化学式(2)的产物。
应用、试验以及给药
一般应用
化学式I的化合物在体内可有效用于治疗对给予A2B腺苷受体拮抗剂起反应的病症。这样的病症包括但不限于至少是下述之一：腹泻，动脉粥样硬化，再狭窄，糖尿病性视网膜病，癌症，老年痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，创伤性脑损伤，以及I型超敏反应，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，特应性湿疹，以及枯草热。
药物组合物
通常以药物组合物的形式给予化学式I的化合物。因而本发明提供了药物组合物，其包含作为活性组分的一种或多种化学式I的化合物、或其药学可接受的盐或酯，以及一种或多种药学可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂以及佐剂。化学式I的化合物可以单独或和其它治疗药剂一起给予。这样的组合物是用制药领域熟知的方式加以制备的(参见，例如，Remington’sPharmaceutical Science，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17th Ed.(1985)以及“Modern Pharmaceutics”，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.))。
给药
化学式I的化合物可以以单剂量或倍剂量给予，并通过任何接受的具有类似效用的药剂的给药方式，如在通过引用并入本文的那些专利和专利申请中所描述的，这些给药方式包括直肠途径，口腔途径，鼻内和经皮途径，动脉内注射，静脉内给药，腹膜内给药，肠外给药，肌内给药，皮下给药，口服，局部给药，作为吸入剂，或经过浸渍或包衣装置如支架，或插入动脉的圆柱形聚合物。
用于给药的一种方式是肠外给药，尤其是通过注射。本发明的新型化合物可以结合于其中用于注射给药的形式包括含水或油混悬剂、或乳剂，并具有麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液、以及类似的药物赋形剂。在盐水中的水溶液也常规用于注射，但在本发明的范围内是较少优选的。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及其适宜的混合物)、环糊精衍生物、以及植物油。可以例如通过使用涂层(如卵磷酯)、通过在分散体系的情况下维持所需要的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌药和抗真菌药，例如，对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，来防止微生物的作用。
通过在适当的溶剂(当需要时，具有如以上列举的各种其它组分)中加入所需量的化学式I的化合物、接着过滤灭菌，来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种经灭菌的活性组分加入无菌赋形剂来制备分散体系，其中无菌赋形剂包含基本分散介质和所需要的来自以上列举的其它组分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生散剂，该散剂包括活性组分以及来自其先前无菌过滤溶液的任何另外的所希望的组分。
口服是给予化学式I的化合物的另一种途径。给药可以借助于胶囊剂或肠溶衣片剂、或类似制剂。在制备包括至少一种化学式I的化合物的药物组合物时，活性组分通常用赋形剂加以稀释和/或封装在这样的载体中以致可以具有胶囊剂、囊剂、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料(如上述)，其可以作为用于活性组分的赋形剂、载体或介质。因此，组合物可以具有以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、包含例如以重量计高达10％的活性化合物的软膏剂、软和硬胶囊剂、无菌注射溶液、以及无菌包装散剂。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。这些剂型可以另外包括：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，例如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。
通过采用本领域已知的方法，可以配制本发明的组合物，以便在给予患者以后提供活性组分的快速、持续或延迟释放。用于口服的控释递药系统包括渗透泵系统和溶解系统，其包含聚合物涂布的储库或药物-聚合物基质剂型(matrix formulation)。在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902514号、以及第5,616,345号中给出了控释系统的实例。供本发明的方法之用的另一种剂型采用了透皮递药装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以用来以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的结构和应用在本领域是众所周知的。参见，例如，美国专利第5,023,252号、第4,992,445号以及第5,001,139号。可以构造这样的贴剂以用于连续、脉冲式、或根据需要递送药剂。
这些组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分开的单位，其适合作为用于受试人和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位包含预定量的适合于产生所希望的治疗效果的活性材料，以及适宜的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、针剂)。化学式I的化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予药学上有效的量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g的化学式I的化合物，更优选10至700mg，而对于肠外给药，优选10至700mg的化学式I的化合物，更优选约50至200mg。然而，应当明了，实际给予的化学式I的化合物的量由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，个别患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物，如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂进行混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当提到这些预配制组合物为均匀的时候，是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，以致该组合物可以容易地被细分成具有相同效力的单位剂型，例如片剂、丸剂以及胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用的优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内制剂成分和外制剂成分，后者以外壳形式包住后者。可以用肠溶层来分隔这两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分无损失地进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括许多高分子酸以及高分子酸与例如虫胶、十六醇、以及醋酸纤维素这样的材料的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学可接受的水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的适宜的药学可接受的赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或可以将雾化装置连接于面罩(face mask tent)、或间歇正压呼吸机。可以从以适当方式递送药剂的装置给予溶液、混悬剂、或散剂组合物，优选口服或鼻途径。
具体实施方式
以下实施例是用来举例说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当明了，在以下实施例中披露的技术表示由本发明人发现的并在本发明的实施中很好地起作用的技术，因此可以被认为构成其实施的优选方式。然而，根据本发明披露的内容，本领域技术人员应当明了，对所披露的特定的实施方式可以作出许多变化并仍然获得相同或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
实施例1
化学式I的化合物的制备
A.化学式I的化合物的制备，其中R1是正丙基、R2是乙基、R4是3-三氟甲基苯基、X是氢、以及Y是正丁酰基
Figure S2006800213389D00301
将碳酸钾(230mg，1.68mmol)加入3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)丙基]甲基}-吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(250mg，0.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，接着加入丁酸氯甲酯(230mg，1.68mmol)，然后在60℃下搅拌混合物16小时。滤出固体，并在减压下从滤液除去溶剂。在硅胶上用层析法分离残余物，用30％乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基丁酸酯(150mg)。1H NMR(CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65-7.45(m，4H)，6.35(s，2H)，5.44(s，2H)，4.19(q，J＝8Hz，2H)，3.98(q，J＝2Hz，2H)，2.33(t，J＝8Hz，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.36(t，J＝8Hz，3H)，0.96(t，J＝8Hz，3H)，0.92(t，J＝8Hz，3H)。
B.化学式I的其它化合物的制备
类似地，按照上述1A的步骤，但用2，2-二甲基丙酸氯甲酯代替丁酸氯甲酯，则制得[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基-2，2-二甲基丙酸酯。1H NMR(CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65-7.45(m，4H)，6.33(s，2H)，5.43(s，2H)，4.19(q，J＝8Hz，2H)，3.98(q，J＝2Hz，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.37(t，J＝8Hz，3H)，1.16(s，9H)，0.96(t，J＝8Hz，3H)。
类似地，按照上述1A的步骤，但用乙酸氯甲酯代替丁酸氯甲酯，则制得[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基乙酸酯。1H NMR(CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65-7.45(m，4H)，6.35(s，2H)，5.44(s，2H)，4.19(q，J＝8Hz，2H)，3.98(q，J＝2Hz，2H)，2.33(t，J＝8Hz，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.36(t，J＝8Hz，3H)，0.96(t，J＝8Hz，3H)，0.92(t，J＝8Hz，3H)。
类似地，按照上述1A的步骤，但用氯(2S)-1-[苄氧基羰基]吡咯烷-2-羧酸酯代替丁酸氯甲酯，则制得[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基(2S)-1-[苄氧基羰基]吡咯烷-2-羧酸酯。此化合物的NMR是令人满意的。
C.化学式I的其它化合物的制备
类似地，按照上述1A的步骤，但用化学式YOCHXCl的其它化合物代替丁酸氯甲酯，其中X和Y如上述所定义，则可以制备化学式I的以下化合物：
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基2-甲基丙酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基苯甲酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基3-(三氟甲基)苯甲酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基2-苯基乙酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]乙基丁酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基丙酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基戊酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基己酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基辛酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基3-甲基丁酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基环戊烷羧酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基环己烷羧酸酯；
2-({[3-乙基-2.6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基}氧羰基)乙酸；
3-({[3-乙基-2.6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基}氧羰基)丙酸；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基3-甲氧基丙酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基3-羟基丁酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基3-(氧代氧膦基氧代氧膦基)丁酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基3-[(氧代氧膦基氧代氧膦基)甲氧基]丁酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基苯甲酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基4-哌嗪基苯甲酸酯；
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基4-吗啉-4-基苯甲酸酯；以及
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基-吡啶-3-羧酸酯。
实施例2
化学式(1)的化合物的氨基甲酸酯衍生物的制备
[3-乙基-2，6-二氢代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡 唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基4-甲基哌嗪羧酸酯的制备
Figure S2006800213389D00331
在0℃并在有碳酸钾(1.325mmol)存在的情况下，在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中混合氯甲酸氯甲酯(0.319mmol)和1-甲基哌嗪(0.319mmol)。1小时以后，加入在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(0.265mmol)预冷却溶液，并搅拌混合物24小时，使温度升高到室温。在减压下除去溶剂，并将残余物施加到制备薄层色谱板，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，从而提供150mg的[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基4-甲基哌嗪羧酸酯。
类似地，制得以下化合物：
N-[2-(二甲基氨基)乙基]{[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲氧基}-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]{[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲氧基}-N-甲基羧酰胺；以及
N-[((2S)-1-乙基(2-哌啶基))甲基]{[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲氧基}羧酰胺。
实施例3
化学式(1)的化合物的磷酸酯衍生物的制备
[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡 唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲基磷酸二氢酯的制备
Figure S2006800213389D00351
步骤1-氯甲基磷酸二叔丁酯(化学式(2))的制备
Figure S2006800213389D00352
a)磷酸氢二叔丁酯的制备
将高锰酸钾(0.44g，2.8mmol)在0℃下分批加入二(叔丁氧基)膦基-1-醇(0.78g，4mmol)和碳酸氢钾(0.6g，2.4mmol)在水(4ml)中的搅拌着的溶液中。使混合物升温至室温，并搅拌1小时。然后加入脱色炭(60mg)，并在60℃下搅拌混合物15分钟，然后过滤。用水(30ml)洗涤如此获得的固体，然后在60℃下用另外100ml的脱色炭处理合并的滤液20分钟。过滤混合物，将滤液冷却至0℃，并用浓盐酸(2ml)小心酸化，同时搅拌。滤出沉淀物，用冷水洗涤，以提供作为白色固体的磷酸氢二叔丁酯。
磷酸氢二叔丁酯的四甲铵盐的制备
将在步骤a)中获得的磷酸氢二叔丁酯的溶液溶解在丙酮(10ml)中并冷却到0℃。在此溶液中加入氢氧化四甲铵(2.4ml，2.6mmol)的10％水溶液，然后在减压下蒸发均匀溶液，以提供固体，其结晶自回流1，2-二甲氧基乙烷，从而提供作为白色固体的二叔丁基磷酸氢四甲铵。
将在步骤b)中获得的二叔丁基磷酸氢四甲铵溶解在回流的1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中，并加入氯碘甲烷(3.2g，18.1mmol)，然后回流混合物90分钟。在减压下除去溶剂，残余物氯甲基磷酸二叔丁酯就这样使用而不用进一步纯化。
步骤2
将3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)丙基]甲基}-吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(0.47g，1mmol)的溶液溶解在20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(0.42g，4mmol)，接着加入氯甲基磷酸二叔丁酯(0.34g，1.32mmol)，然后在60℃下搅拌混合物过夜。冷却反应混合物，滤出沉淀物，然后用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液，通过制备薄层色谱纯化残余物，然后用4％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，以提供作为无色油的叔丁基[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲基甲基乙基磷酸酯(0.26g)。
步骤3
将叔丁基[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲基甲基乙基磷酸酯(80mg，0.12mmol)的溶液溶解在二氯甲烷(6ml)中并加入三氟乙酸(0.72mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂，将固体白色残余物与醚一起研磨并过滤收集，从而提供[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲基磷酸二氢酯(41mg)。
NMR1H-NMR(DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.15(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.60-7.63(m，2H)，6.12(d，2H，J＝5.4Hz)，5.54(s，2H)，4.06(q，2H，J＝13.8Hz)，3.84(t，2H，J＝7.4Hz)，1.52-1.62(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，0.87(t，3H，J＝7.4Hz)，MSm/z579.02(M++Na)
实施例4
化学式(1)的化合物的制备
化学式I的化合物的制备，其中R1是正丙基、R2是乙基、R4是3-三氟甲基苯基、X是氢、以及Y是正丁酰基
A.吡啶-3-羧酸氯甲基酯的制备
Figure S2006800213389D00371
将烟酸(200mg，1.6mmol)、碳酸氢钠(540mg，6.4mmol)、以及硫酸四丁铵(54mg，0.16mmol)的混合物溶解在4ml二氯甲烷和4ml水的混合物中，然后冷却到0℃。在此搅拌的混合物中加入在1ml二氯甲烷中的氯甲基氯砜(165μl，1.6mmol)，然后使混合物升温至室温，并搅拌过夜。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩成黄色的油，将其溶解在二氯甲烷中并过滤通过硅塞。在减压下除去溶剂以提供吡啶-3-羧酸氯甲基酯(70mg)。
B.[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑 -4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基吡啶-3-羧酸酯的制备
将3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)丙基]甲基}-吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(200mg，0.43mmol)的溶液溶解在2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并加入碳酸钾(120mg，0.86mmol)，接着加入吡啶-3-羧酸氯甲基酯(220mg，1.3mmol)。在60℃下搅拌混合物过夜，滤出固体物质，然后在减压下蒸发滤液。通过薄层色谱法纯化残余物，然后用5％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，以提供[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基吡啶-3-羧酸酯(66mg)。
产物的NMR是令人满意的。
实施例5
制备了包含下述组分的硬胶囊：
    组分     量(mg/胶囊)
活性组分     30.0
淀粉     305.0
硬脂酸镁     5.0
混合上述组分并装入硬胶囊中。
实施例6
利用下述组分制备了片剂配方：
    组分     量(mg/片剂)
活性组分     25.0
微晶纤维素     200.0
胶态二氧化硅     10.0
硬脂酸     5.0
对成分进行混合并压制以形成片剂。
实施例7
制备了干粉可吸入制剂，其包含下述成分：
    组分     重量％
活性组分     5
乳糖     95
混合活性组分和乳糖，然后将混合物加入干粉吸入装置。
实施例8
每一片包含30mg活性组分的片剂的制备如下：
    组分     量(mg/片剂)
活性组分     30.0mg
淀粉     45.0mg
微晶纤维素     35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(以10％无菌水溶液形式) 4.0mg
羧甲基淀粉钠     4.5mg
硬脂酸镁     0.5mg
滑石粉     1.0mg
总计     120mg
使活性组分、淀粉以及纤维素通过美国第20号目筛子(No.20mesh U.S.sieve)并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液和得到的粉末进行混合，其然后通过美国16目筛子。在50℃至60℃下干燥如此产生的颗粒并通过美国16目筛子。然后将先前通过美国第30号目筛子的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、以及滑石粉加入颗粒中，其在混合后在压片机上进行压制，以产生每一片重120mg的片剂。
实施例9
每一个包含25mg活性组分的栓剂的制备如下：
    组分     量
活性组分     25mg
饱和的甘油脂肪酸酯     加至2,000mg
使活性组分通过美国第60号目筛子并悬浮在先前利用最少所需热量熔化的饱和的脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标称容量为2.0克的栓剂模具中并使其冷却。
实施例10
各自包含50mg活性组分/5.0mL剂量的混悬剂的制备如下：
    组分     量
活性组分     50.0mg
黄原胶     4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％) 50.0mg
蔗糖     1.75g
苯甲酸钠     10.0mg
增味剂和着色剂     适量(q.v.)
纯净水     加至5.0mL
混合活性组分、蔗糖以及黄原胶，通过美国第10号目筛子，然后和先前制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液进行混合。用一定量的水稀释苯甲酸钠、增香剂、以及着色剂，然后在搅拌下加入。然后加入足够的水以得到需要的体积。
实施例11
皮下剂型可以制备如下：
    组分     量
活性组分     5.0mg
玉米油     1.0mL
实施例12
制备了具有如下组成的注射制剂：
    组分     量
活性组分     2.0mg/ml
甘露醇，USP     50mg/ml
葡糖酸，USP     足量(pH 5-6)
水(蒸馏水、无菌水)，ml     足量至1.0
氮气，NF     足量
实施例13
制备了具有如下组成的局部制剂：
    组分     克
活性组分     0.2-10
司盘60     2.0
吐温60     2.0
矿物油     5.0
凡士林     0.10
羟苯甲酯     0.15
羟苯丙酯     0.05
 BHA(丁羟茴醚)     0.01
水     足量至100
除水之外，合并所有上述组分并加热至60℃，同时搅拌。然后在60℃下加入足够量的水，同时剧烈搅拌，以乳化该组分，然后加入足量水至100克。
实施例14
A2B腺苷受体分析
方法
A2B腺苷受体的放射性配体结合
将人A2B腺苷受体cDNA稳定地转染进入HEK-293细胞(称作HEK-A2B细胞)。用PBS洗涤单层HEK-A2B细胞一次，然后收集在包含10mM HEPES(pH 7.4)、10mM EDTA以及蛋白酶抑制剂的缓冲液中。在4℃下，在polytron中并在设置4均化这些细胞1分钟，并在29000g下离心15分钟。用包含10mM HEPES(pH 7.4)、1mM EDTA以及蛋白酶抑制剂的缓冲液洗涤细胞片状沉淀物一次，然后再悬浮在补充有10％蔗糖的相同缓冲液中。将冷冻的等分样保持在-80℃。通过在补充有1单位/mL腺苷脱氨酶的TE缓冲液(50mM Tris和1mM EDTA)中将10nM 3H-ZM214385(Tocris Cookson)与不同浓度的试验化合物以及50μg膜蛋白混合来开始竞争性测定。将被测样品温育90分钟，通过利用Packard Harvester进行过滤来中止，然后用冰冷的TM缓冲液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH7.4)洗涤四次。在有10μM ZM214385存在的情况下，确定非特异性结合。利用GraphPad软件计算化合物的亲和力(即，Ki值)。
其它腺苷受体的放射性配体结合
将人A1、A2A、A3腺苷受体cDNA稳定地转染进入CHO或HEK-293细胞(称作CHO-A1、HEK-A2A、CHO-A3)。利用如上所述的相同步骤从这些细胞制备膜。通过在补充有1单位/mL腺苷脱氨酶的TE缓冲液(50mM Tris和1mM EDTA，用于CHO-A1和HEK-A2A)或TEM缓冲液(50mM Tris、1mM EDTA以及10mMMgCl2，用于CHO-A3)中，将0.5nM3H-CPX(用于CHO-A1)、2nM3H-ZM214385(HEK-A2A)或0.1nM 125I-AB-MECA(CHO-A3)与不同浓度的试验化合物以及透视膜混合来开始竞争性测定。将被测样品温育90分钟，通过利用Packard Harvester进行过滤来停止温育，然后用冰冷的TM缓冲液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH7.4)洗涤四次。在有1μM CPX(CHO-A1)、1μM ZM214385(HEK-A2A)以及1μM IB-MECA(CHO-A3)存在下，测定非特异性结合。利用GraphPad软件计算化合物的亲和力(即，Ki值)。
cAMP测定
将单层转染细胞收集在包含5mM EDTA的PBS中。用DMEM洗涤细胞一次，然后再悬浮在包含1单位/mL腺苷脱氨酶的DMEM中，密度为100,000-500,000个细胞/ml。将100μl的细胞悬浮液与包含不同激动剂和/或拮抗剂的25μl进行混合，在37℃下保持反应15分钟。在15分钟结束以后，加入125μl的0.2 N HCl以终止反应。以1000rmp离心细胞10分钟。移去100μl上清并乙酰化。利用来自Assay Design的直接cAMP测定测量了上清中的cAMP浓度。
A2A和A2B腺苷受体被结合至Gs蛋白，因此用于A2A腺苷受体(例如CGS21680)或用于A2B腺苷受体(如NECA)的激动剂会增加cAMP蓄积，而这些受体的拮抗剂会防止由激动剂诱导的cAMP蓄积的增加。A1和A3腺苷受体被结合至Gi蛋白，因此用于A1腺苷受体(例如CPA)或用于A3腺苷受体(例如IB-MECA)的激动剂会抑制由毛喉素诱导的cAMP蓄积的增加。A1和A3受体的拮抗剂则防止对cAMP蓄积的抑制。
实施例15
A2B腺苷受体前药与A2B腺苷受体拮抗剂的生物利用度的比较
为了比较母体A2B腺苷受体拮抗剂和其相应前药的药物动力学，进行了下述研究。选择的母体化合物是化学式A的化合物，其中R1是正丙基、R2是乙基、R3是氢、以及R4是3-三氟甲基苯基；即：
其中Z是氢(化合物1)。
选择用于比较的前药如下：
其中Z是-CH2-O-C(O)CH2CH2CH3(化合物2)；
其中Z是-CH2-O-C(O)CH3(化合物3)；
其中Z是-CH2-O-C(O)C(CH3)3(化合物4)；
其中Z是-CH2-O-C(O)N(CH3)CH2-CH2N(CH3)2(化合物5)；
其中Z是-CH2-O-P(O)(OH)2(化合物6)；
其中Z是
Figure S2006800213389D00442
(化合物7)；
其中Z是
Figure S2006800213389D00451
(化合物8)；
其中Z是
Figure S2006800213389D00452
(化合物9)；
其中Z是-CH2-O-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2(化合物10)；
其中Z是-CH2-OCH3(化合物11)；以及
其中Z是甲基(化合物12)。
用Sprague Dawley大鼠进行研究。通过强饲法并以2和30mg/kg的单口服剂量将试验化合物口服给予三只大鼠的组。所有的口服剂量都制备成在DMSO/乙醇/PEG300/0.1％N-甲基-D-葡糖胺中的悬浮液或制备成在水中0.5％甲基纤维素中的悬浮液。在给予剂量以后，从每只大鼠连续地在0、5、15、30分钟，然后在1、1.5、2、4、6、8、以及24小时，获得血液样品。
确定化合物1和相应前药在血浆中的浓度
通过HPLC串联质谱(LC/MS/MS)法确定在大鼠血浆中化合物1和/或相应前药的浓度。简要地说，用0.5mL乙腈∶甲醇(9∶1，v/v)混合物处理0.1mL血浆样品，其中混合物包含25ng化合物1，而在化合物1的3-位氘化乙基代替乙基(内标，I.S.)，以沉淀蛋白质。混合物滤过96孔过滤器并收集滤液然后在96孔板蒸发器上蒸发至干燥。然后用400μl 20％甲醇重配残余物并进行LC/MS/MS分析。通过质谱法并利用多反应监测(MRM)方式来定量化合物1，其中监测在m/z 447.1＞159.1处的跃迁(对于化合物1)以及在452.1＞159.1处的跃迁(对于I.S.)。该测定的定量限度对于口服剂样品的分析为0.38ng/mL，而在利用0.1mL血浆分析静脉内剂量样品期间则为10ng/mL。
药物动力学分析
利用商用程序WinNonLin Professional，版本4.1(Pharsight，Mountain View，CA)确定非房室药物动力学参数。在计算平均值和药物动力学参数时，假定低于检测水平的血浆浓度为零。
对于口服给药，确定了最大浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(Tmax)、AUC(0-t)、AUC(0-∞)以及生物利用度(％F)。根据各个口服剂的剂量调节AUC(0-∞)与0.1和0.5mg/kg静脉内剂的平均AUC(0-∞)值的比率确定了口服生物利用度。
结果列在下面的表格中。此表格提供了在大鼠中通过利用在DMSO/乙醇/PEG300/0.1％N-甲基-D-葡糖胺悬浮液中的试验化合物悬浮液所获得的结果。
    前药     化合物1
化合物 平均剂量调节的AUC 平均Cmax(ng/ml) 平均剂量调节的AUC 平均Cmax(ng/ml)
  化合物1     不适用   不适用     700     1,900
  化合物2     未检出   ＜5ng/ml     13,790     3,220
  化合物3     未检出   ＜5ng/ml     9,993     1,767
  化合物4     未检出   ＜5ng/ml     5,476     1,008
  化合物5     未检出   ＜5ng/ml     2,021     466
  化合物6     未检出   ＜5ng/ml     11,800     28,700
  化合物7     51.0   30.0     1,817     408
  化合物8     未检出   ＜5ng/ml     1,089     241
  化合物9     4.57   6.39     1,062     160
  化合物10   未检出   ＜5ng/ml   384   36.9
  化合物11   533   158   未检出   ＜5ng/ml
  化合物12   926   279   未检出   ＜5ng/ml
当以水中0.5％甲基纤维素的悬浮液并以30mg/kg的剂量给予大鼠时，化合物6可提供化合物1的11,800ng/hr/ml的剂量调节AUC以及28,700ng/ml的Cmax。化合物2提供化合物1的8,300ng/hr/ml的剂量调节AUC以及19,200ng/ml的Cmax。化合物1本身提供化合物1的700ng/hr/ml的剂量调节AUC以及1,900ng/ml的Cmax。
结果
从上述所示结果可以看到，化合物2至6具有理想的生物利用度轮廓，即和通过口服给予母体化合物(化学式1)本身所获得的血浆水平相比，在口服给予母体A2B腺苷受体拮抗剂(化合物1)以后，可以提供更高的血浆水平。另外，在血浆中观测不到前药。这明显不同于化合物6-11，其在口服给予后提供的母体A2B腺苷受体拮抗剂的血浆水平低于通过口服给予母体化合物(化学式1)本身所获得的血浆水平，另外，在血浆中检测到化合物6、8以及10-11未被代谢。化合物5提供大致和母体A2B腺苷受体拮抗剂(化合物1)相同的生物利用度轮廓。

Claims (21)

1.一种以下化学式的化合物：
Figure S2006800213389C00011
化学式I
其中：
R1和R2独立地是低级烷基；
R4是可选取代的苯基；
X是氢或甲基；以及
Y是-C(O)R，其中R是可选取代的低级烷基；或
Y是-P(O)(OR5)2，其中R5是氢或低级烷基；
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地是乙基或正丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是3-(三氟甲基)苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是正丙基而R2是乙基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X是氢。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Y是-C(O)R。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或正戊基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R是甲基，即[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基乙酸酯。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R是正丙基，即[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基丁酸酯。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R是叔丁基，即[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中Y是-P(O)(OR5)2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R5是氢，即[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲基磷酸二氢酯。
13.一种治疗哺乳动物的疾病状态的方法，其中所述疾病可通过用A2B腺苷受体拮抗剂的治疗得到缓解，所述方法包括给予对其有需要的哺乳动物有效治疗剂量的根据权利要求1所述的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物选自由[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基乙酸酯、[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基丁酸酯、[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、以及[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)(1，3，7-三氢嘌呤-7-基)]甲基磷酸二氢酯组成的组。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病状态选自动脉粥样硬化、血管发生、糖尿病性视网膜病、癌症、慢性阻塞性肺病、以及哮喘。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病状态是哮喘。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病状态是炎性胃肠道病症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述炎性胃肠道病症是腹泻。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病状态是神经性病症。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述神经性病症是老年痴呆、阿尔茨海默病、或帕金森病。
21.一种药物组合物，包含至少一种药用赋形剂以及有效治疗量的根据权利要求1所述的化合物。
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