TWI803696B - 次黃嘌呤化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於提供具有脯胺醯基氫化酶(PHDs)之抑制作用、可用於作為潰瘍性大腸炎等炎症性腸病之治療劑的新穎化合物。
本發明係關於次黃嘌呤化合物或其藥理學上所容許之鹽。本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽係具有脯胺醯基氫化酶之抑制作用、可用於作為潰瘍性大腸炎等炎症性腸病之治療劑。作為一實施態樣，本發明係關於炎症性腸病之治療方法，係包括將含有次黃嘌呤化合物或其藥理學上所容許之鹽、以及醫藥添加物的醫藥組成物對患者投予必要量。

Description

次黃嘌呤化合物
本發明係關於可用作為醫藥品之次黃嘌呤化合物。更詳言之，本發明係關於具有脯胺醯基氫化酶之抑制作用、可用於作為潰瘍性大腸炎等炎症性腸病之治療劑的次黃嘌呤化合物或其藥理學上可容許之鹽。
炎症性腸病(IBD)係因免疫過剩反應而於腸道黏膜發生炎症及潰瘍的慢性疾病。IBD包括例如潰瘍性大腸炎及克隆病。
潰瘍性大腸炎係發生原因不明之瀰漫性非特異性炎症的大腸病。大腸黏膜受侵襲，有於黏膜形成糜爛或潰瘍之情形。潰瘍性大腸炎可分為出現血便、糜爛、潰瘍等的「活動期」，與活動期所觀測到之徵狀消失的「緩解期」。由於其過程中大多重複複發與緩解，故需要長期治療。
潰瘍性大腸炎之治療，首先使用5-胺基水楊酸製劑(5-ASA)作為標準藥。然而，5-ASA之有效性為50~65%左右，藉由投予5-ASA而確認到緩解的患者為30~45%左右。未確認到5-ASA效果的情況，係使用類固醇劑。除了此等藥劑之外，有時將免疫抑制劑、抗TNFα抗體等使用於潰瘍性大腸炎之治療。然而，任一藥劑均存在副作用、需要謹慎投予等課題，故期盼具有新穎作用機制的潰瘍性大腸炎治療劑。
IBD之症狀中，已知缺氧誘導因子1α(HIF-1α)誘導與消化道上皮之屏障功能相關的基因表現。HIF-1α係缺氧誘導因子α(HIF-α)之亞型之一。HIF-α係於低氧環境下(Hypoxia)呈穩定化，使對低氧具反應性之各種基因的轉錄活性化。另一方面，於氧豐富存在的環境下(Normoxia)，HIF-α之脯胺酸殘基被脯胺醯基羥化酶(PHDs)羥化，此HIF-α受到蛋白酶體分解。
PHDs已知有PHD1、PHD2及PHD3之3種亞型。作為PHD2抑制劑已知有AKB-4924，已報告有AKB-4924係於大腸組織中使HIF-1α穩定化(非專利文獻1)。再者，已確認到AKB-4924在三硝基苯磺酸(TNBS)誘發大腸炎模式中具有改善效果。
另一方面，PHDs抑制劑、例如Roxadustat及Daprodustat具有造血作用，亦開發作為貧血治療劑(非專利文獻2)。因此，於使用PHDs作為IBD治療劑時，重要的是與造血作用等全身性作用進行區隔。
作為PHDs抑制劑，例如專利文獻1記載有喹唑啉化合物，專利文獻2記載有吡唑并嘧啶化合物。又，專利文獻3至7、以及非專利文獻3記載或例示有次黃嘌呤化合物。然而，上述文獻中對於本案發明之次黃嘌呤化合物均無記載或教示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際專利公開第2010/093727號說明書
專利文獻2：美國專利公開第2015/0239889號說明書
專利文獻3：美國專利公開第2015/0368247號說明書
專利文獻4：美國專利公開第2013/0165426號說明書
專利文獻5：美國專利公開第2010/0029671號說明書
專利文獻6：美國專利公開第2006/0258651號說明書
專利文獻7：美國專利公開第2010/0120761號說明書
[非專利文獻]
非專利文獻1: Ellen Marks等人，「Inflamm. Bowel. Dis.」，2015年、第21卷、第2號、p.267-275
非專利文獻2: Mun Chiang Chan等人，「Molecular Aspects of Medicine」，2016年、第47-48卷、p.54-75
非專利文獻3: Takashi Goi等人，「Synlett」，2018年、第29卷、第14號，p.1867-1870
本發明之課題在於提供具有PHD2抑制作用、可用於炎症性腸病治療的新穎化合物。
本發明係關於下述本發明化合物或其藥理學上所容許之鹽。亦即，本發明係關於以下[1]~[13]。
[1]一種化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係選自由以下化合物所構成群者：
[化1]
Figure 108133055-A0101-12-0004-2
及
Figure 108133055-A0101-12-0004-3
[2]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
Figure 108133055-A0101-12-0004-4
[3]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
[化4]
Figure 108133055-A0101-12-0005-5
[4]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
Figure 108133055-A0101-12-0005-6
[5]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
Figure 108133055-A0101-12-0005-7
[6]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
Figure 108133055-A0101-12-0005-8
[7]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化 合物係下式所示者：
Figure 108133055-A0101-12-0006-9
[8]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
Figure 108133055-A0101-12-0006-10
[9]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
Figure 108133055-A0101-12-0006-11
[10]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
Figure 108133055-A0101-12-0006-12
[11]一種醫藥組成物，係含有上述[1]~[10]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽、及醫藥品添加物。
[12]如上述[11]之醫藥組成物，其係炎症性腸病之治療用醫藥組成物。
[13]如上述[12]之醫藥組成物，其中，炎症性腸病為潰瘍性大腸炎或克隆病。
作為一實施態樣，本發明係關於一種炎症性腸病之治療方法，其包含對患者投予必要量之上述[11]之醫藥組成物。
作為一實施態樣，本發明係關於上述[1]~[10]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽的使用，係用於製造炎症性腸病之治療用醫藥組成物。
本發明之化合物係具有優越的PHD2抑制作用。從而，本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽可用作為炎症性腸病之治療劑。
以下更詳細說明本發明之實施形態。
本發明中，各用語係在未特別限定之前提下，具有以下意義。
本文中，圖中及表1之以下簡記分別為以下意義。
DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮
TBAF：三丁基氟化銨
TFA：三氟醋酸
THF：四氫呋喃
Pd2(dba)3：參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
tBuXPhos：2-二第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯
胺基矽膠：胺基丙基化矽膠
ODS管柱層析：十八烷基矽基化矽膠管柱層析
Ref.No.：參考例編號
Ac：乙醯基
Bn：苄基
Et：乙基
Me：甲基
tBu：第三丁基
SEM：2-(三甲基矽基)乙氧基甲基
TIPS：三異丙基矽基
Tr：三苯基甲基
Ex.No.：實施例編號
Physical data：物性值
IC50：50%抑制濃度
FITC：螢光異硫氰酸鹽
1H-NMR：氫核磁共振光譜
DMSO-d6：二甲基亞碸-d6
CDCl3：氯仿-d1
MeOH-d4：甲醇-d4
MS：質量分析
(表中之MS值係藉由電灑游離法-大氣壓化學游離法之複合游離法進行測定。)
在本發明之化合物中存在互變異構體的情況，本發明亦包括其互變異構體之任一者。可舉例如以下之互變異構體。
Figure 108133055-A0101-12-0009-13
本發明之化合物亦可視需要依照常法作成其藥理學上所容許之鹽。作為此種鹽，可舉例如酸加成鹽或與鹼的鹽。
作為酸加成鹽，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之礦物酸的酸加成鹽，與甲酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、酪酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、苯甲酸、麩胺酸、天冬胺酸等之有機酸的酸加成鹽。
作為與鹼的鹽，可舉例如與鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等之無機鹼的鹽，與N-甲基-D-還原葡糖胺、N,N’-二苄基伸乙二胺、三乙胺、哌啶、
Figure 108133055-A0101-12-0009-40
啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸、膽鹼等之有機鹼的鹽。
本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽，例如在依 結晶型式存在時，本發明亦包括任一結晶形。例如，藥理學上所容許之鹽亦包括與水或乙醇等作為醫藥品所容許之溶媒的溶媒合物、與適當之共結晶形成劑的共結晶等。
本發明之化合物中，各原子之一部分亦可藉由分別對應之同位素所取代。本發明亦包括經此等同位素取代的化合物。作為同位素之例，分別可舉例如2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及35S所示之氫原子、碳原子、氯原子、氟原子、碘原子、氮原子、氧原子、磷原子及硫原子之同位素。作為一實施態樣，可舉例如式本發明化合物之部分氫原子經2H(D：氘原子)取代的化合物。
本發明之化合物中，一部分原子經同位素取代的化合物，可使用市售之導入了同位素的建構組元(building block)，依與後述製造方法相同之方法進行製造。例如，本發明化合物之一部分氫原子經氘原子取代的化合物，亦可使用上述方法、及文獻記載之方法(例如參照有機合成化學協會誌，第65卷，12號，1179-1190頁，2007年)進行製造。又，例如，使本發明化合物之一部分碳原子經13C取代的化合物，亦可使用上述方法、及文獻記載之方法(例如參照RADIOISOTOPES，第56卷，11號，35-44頁，2007年)進行製造。
本發明之化合物及其製造中間體，視需要可藉由所屬技術領域中具有通常知識者所周知之屬於單離．精製手段的溶媒萃取、晶析、再結晶、層析、高效液層析等進行單離．精製。
作為矽膠管柱層析及胺基矽膠管柱層析，可舉例如使用了SNAP Ultra及SNAP Isolute NH2(Biotage)、以及Hi-Flash管柱(山 善)等的急速層析。
作為ODS管柱層析，可舉例如使用了分離精製LC系統(Gilson，流速：30mL/min，檢測：UV at 220nm)及管柱：SunFire C18 Prep OBD(5μm 19×50mm)的分離。
本發明之化合物由於具有優越的PHD2抑制作用，故可使用作為IBD治療劑(參照Nature Reviews Drug Discovery，2014，13，p.852-869)。本發明中，IBD係包括潰瘍性大腸炎、克隆病、腸道型貝賽特氏症、感染性腸炎、放射線性腸炎、藥劑性腸炎、缺血性腸炎、腸系膜靜脈硬化症(靜脈硬化性大腸炎)、阻塞性大腸炎及結締組織病伴隨之腸炎。較佳係將本發明之化合物使用作為潰瘍性大腸炎或克隆病之治療劑(參照Inflamm.Bowel.Dis.，2015，21(2)，p267-275)。
本發明中，「治療」係包括「預防」之意義。例如，潰瘍性大腸炎之大腸炎之治療係包括「複發預防」及「緩解維持」之意義。
本發明化合物對於大腸炎之治療效果，可依照試驗例2記載之方法或該技術領域中周知方法進行確認。可舉例如Biol.Pharm.Bull.,2004,27(10),p.1599-1603等記載之方法或根據其之方法。
作為一實施態樣，為了限定HIF-α穩定化所造成的脫靶(off-target)作用，本發明之化合物係特異性地作用於大腸組織的PHD2抑制劑。所謂「特異性地作用於大腸組織」，意指例如相較於血中，化合物於大腸組織中顯示較高濃度，未出現全身性作用(例如造血作用)而發揮大腸之治療效果(參照試驗例2及3)。
作為一實施態樣，本發明之較佳化合物係對鐵之嵌合作用較弱。例如在依Mol.Pharmacol.,2011,79(6),p910-920等記載之方法或根據其之方法進行測定時，本發明之較佳化合物係於化合物濃度為100μM時僅顯示50%以下之抑制活性。
本發明之醫藥組成物係配合用法使用各種劑型。作為此種劑型，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑、及注腸劑。
本發明之醫藥組成物係含有本發明化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
本發明之醫藥組成物係使用本發明化合物或其藥理學上所容許之鹽、以及至少一種醫藥品添加物而調製。此等醫藥組成物可配合其劑形而藉由製劑學上公知的手法，與適當之賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解輔助劑等醫藥品添加物進行適當混合、稀釋或溶解而進行調劑。
將本發明之醫藥組成物用於治療時，本發明化合物或其藥理學上所容許之鹽的投予量，係視患者之年齡、性別、體重、疾病及治療的程度等適當決定。一日投予量可分為1次、2次、3次或4次投予。較佳係將本發明之醫藥組成物進行經口投予。
於經口投予的情況，對成人的投予量可依例如0.1~1000mg/日之範圍決定。作為一實施態樣，經口投予量可依例如1~500mg/日之範圍決定、較佳為10~200mg/日之範圍。
於非經口投予的情況，對成人的投予量可依例如0.1~1000mg/日之範圍決定。作為一實施態樣，非經口投予量可依例如 0.5~200mg/日之範圍決定、較佳1~20mg/日之範圍。
作為一實施態樣，本發明之醫藥組成物亦可與PHDs抑制劑以外之藥劑組合使用。作為於炎症性腸病治療中可組合使用的其他藥劑，可舉例如5-ASA、類固醇劑、免疫抑制劑、抗TNFα抗體、JAK激酶抑制劑、及α4β7整合素抗體。
在將本發明化合物或其藥理學上所容許之鹽與其他藥劑組合使用時，可依一同含有此等有效成分之製劑、或將此等有效成分個別經製劑化之製劑進行投予。個別製劑化時，可將此等製劑分別、或同時投予。又，本發明化合物或其藥理學上所容許之鹽的投予量亦可配合組合使用之其他藥劑之投予量，進行適當減量。
本發明化合物亦可適當變換為前驅藥而使用。例如，本發明化合物之前驅藥係使用相當之鹵化物等之前驅藥化試劑，導入構成前驅藥之基，藉由精製而可製造。作為構成前驅藥之基，可舉例如「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷p.163-198記載之基礎。
[實施例]
以下根據實施例更詳細說明本發明，但本發明並不限定於此內容。
下述實施例記載之化合物名，係除了市售試劑之外，使用ChemDraw Professional(PerkinElmer)、MarvinSketch(ChemAxon)等所命名。
[參考例1] 7-([1,1’-聯苯]-4-基甲基)-2,6-二氯-7H-嘌呤
於2,6-二氯嘌呤(1.89g)及碳酸鉀(2.76g)之DMF(40mL)懸浮液中，加入4-(溴甲基)-1,1’-聯苯(2.72g)。將反應混合物於室溫攪拌18小時。對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=44/56~65/35)進行精製，得到標題化合物(0.78g)。
[參考例2] 7-([1,1’-聯苯]-4-基甲基)-2-氯-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-酮
於參考例1(0.78g)之THF(4.4mL)溶液中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(11mL)。將反應混合物依80℃攪拌2小時。放冷至室溫後，對反應混合物加入1mol/L鹽酸(11mL)及水(11mL)，濾取析出之不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥12小時，得到標題化合物(0.90g)。
[參考例3] 1-(7-([1,1’-聯苯]-4-基甲基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於參考例2(0.90g)及DIPEA(0.85g)之THF(4mL)溶液中，於冰冷下加入1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(0.41g)。將反應混合物於室溫攪拌12小時。對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=82/20~100/0)進行精製。
於所得化合物(0.56g)之DMF(3mL)溶液中，加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.21g)及碳酸銫(0.87g)。將反應混合物於50℃攪拌3小時。放冷至室溫後，對反應混合物加水。濾除析出之不溶物，將濾液藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=70/30~91/9)進行精製。
於所得化合物(0.32g)之乙醇(1.5mL)溶液中，加入4mol/L氫氯酸/1,4-二
Figure 108133055-A0101-12-0015-42
烷溶液(1.5mL)。將反應混合物於室溫攪拌18小時。對反應混合物加入二乙醚，濾取不溶物。將所得固體以二乙醚洗淨，得到標題化合物(0.23g)。
[參考例4] 7-((苄基氧基)甲基)-2,6-二氯-7H-嘌呤
於氬環境下，對氫化鈉(含有50~72%，1.2g)之THF(100mL)懸浮液，於冰冷下加入2,6-二氯嘌呤(4.72g)之THF(25mL)溶液。將反應混合物攪拌30分鐘後，加入苄基氯甲醚(5.87g)。將反應混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=23/77~44/56~65/35)進行精製，得到標題化合物(2.55g)。
[參考例5] 7-((苄基氧基)甲基)-2-氯-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-酮
藉由與參考例2相同的方法，由參考例4(2.55g)獲得標題化合 物(1.71g)。
[參考例6] 1-(7-((苄基氧基)甲基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於參考例5(1.71g)及DIPEA(1.90g)之THF(29mL)溶液中，於冰冷下加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(1.18g)。將反應混合物於室溫攪拌12小時。對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=49/51~70/30)進行精製。
於所得化合物(1.25g)之DMF(6.0mL)溶液中，加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.46g)及碳酸銫(1.94g)。將反應混合物於50℃攪拌1小時。放冷至室溫後，對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=51/49~72/28)進行精製。
於所得化合物(0.67g)之乙醇(3.2mL)溶液中，加入4mol/L氫氯酸/1,4-二
Figure 108133055-A0101-12-0016-43
烷溶液(3.2mL)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。對反應混合物加入二乙醚(6.0mL)，濾取不溶物。將所得固體以二乙醚洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(0.33g)。
[參考例8a] 2,6-二氯-9-(4-((三異丙基矽基)氧基)苄基)-9H-嘌呤 [參考例8b] 2,6-二氯-7-(4-((三異丙基矽基)氧基)苄基)-7H-嘌呤
於2,6-二氯嘌呤(1.89g)及碳酸鉀(2.76g)之DMF(40mL)懸液液中，加入(4-(溴甲基)苯氧基)三異丙基矽烷(4.28g)。將反應混合物於室溫攪拌6小時。對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=30/70~60/40)進行精製。分別得到標題化合物8a(2.40g)及8b(1.19g)。
[參考例9] 6-(苄基氧基)-2-氯-7-(4-((三異丙基矽基)氧基)苄基)-7H-嘌呤
於氬環境下，對參考例8b(1.19g)之DMF(4.4mL)及THF(4.4mL)之混合物，於冰冷下加入苄醇(0.30g)及氫化鈉(含有50~72%，0.12g)。將反應混合物於0℃攪拌15分鐘。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=30/70~60/40)進行精製，得到標題化合物(1.10g)。
[參考例10] 1-(6-(苄基氧基)-7-(4-((三異丙基矽基)氧基)苄基)-7H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於氬環境下，對參考例9(0.47g)及1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.19g) 之第三丁基醇(1.5mL)及THF(1.5mL)的懸浮液，加入磷酸三鉀(0.66g)、tBuXPhos(0.08g)及Pd2(dba)3(0.16g)。將反應混合物於90℃攪拌90分鐘。放冷至室溫後，對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷/甲醇=50/50/0~100/0/0~95/0/5)進行精製，得到標題化合物(0.29g)。
[參考例11] 1-(6-(苄基氧基)-7-(4-羥基苄基)-7H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於參考例10(0.35g)之THF(1.9mL)溶液中，於冰冷下加入TBAF(約1mol/L THF溶液，0.7mL)。將反應混合物依0℃攪拌30分鐘。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，藉二氯甲烷/甲醇(10/1)之混合溶媒萃取。將有機層於減壓下濃縮後，將所得殘渣以水及二乙醚洗淨，得到標題化合物(0.22g)。
[參考例12] 1-(7-(4-乙醯氧基苄基)-6-(苄基氧基)-7H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
對參考例11(0.15g)之吡啶(1.2mL)溶液，加入醋酸酐(0.3mL)。將反應混合物於室溫攪拌12小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷/甲醇=70/30/0~100/0/0~95/0/5)進行精製，得到標題化合物(0.14g)。
[參考例13] 1-(7-(4-乙醯氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將參考例12(0.14g)之TFA(0.9mL)溶液依50℃攪拌90分鐘。放冷至室溫後，將反應混合物滴下至水中，濾取析出之不溶物。將所得固體以水及二乙醚洗淨後，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(0.10g)。
[參考例14] 6-(苄基氧基)-2-氯-9-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤
藉由與參考例9相同之方法，由2,6-二氯-9-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤(2.79g)，獲得標題化合物(3.14g)。
[參考例15] 1-(6-(苄基氧基)-9-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
藉由與參考例10相同之方法，由參考例14(1.00g)，獲得標題化合物(0.98g)。
[參考例16] 1-(6-(苄基氧基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙醋
於參考例15(0.96g)之乙醇(6.5mL)溶液，加入4mol/L氫氯酸/1,4-二
Figure 108133055-A0101-12-0019-44
烷溶液(4.8mL)。將反應混合物於室溫攪拌52小時。對反 應混合物加入二乙醚，濾取所生成之不溶物。將所得固體以二乙醚洗淨後，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(0.65g)。
[參考例17a] 1-(6-(苄基氧基)-9-(4-(甲基磺醯基)苄基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙醋 [參考例17b] 1-(6-(苄基氧基)-7-(4-(甲基磺醯基)苄基)-7H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙醋
對參考例16(0.19g)及碳酸鉀(0.36g)之DMF(3.5mL)懸浮液，加入1-(氯甲基)-4-(甲基磺醯基)苯(0.16g)。將反應混合物於室溫攪拌14小時。對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：甲醇/醋酸乙酯=0/100~10/90)進行精製，得到標題化合物17a(0.05g)及17b(0.06g)。
[參考例18] 1-(7-(4-(甲基磺醯基)苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙醋
藉由與參考例13相同之方法，由參考例17b(0.06g)，獲得標題化合物(0.04g)。
[參考例25a] 2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤 [參考例25b] 2,6-二氯-7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤
對4-甲氧基氯甲苯(9.40g)之THF(100mL)溶液，於室溫加入碘化鈉(9.74g)。將反應混合物攪拌1小時後，加入2,6-二氯嘌呤(9.45g)及碳酸鉀(10.37g)。將反應混合物於室溫攪拌20小時。對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=37/63~58/42~70/30)進行精製，得到標題化合物25a(2.48g)及25b(2.22b)。
[參考例26] 2-氯-6-甲氧基-7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤
於氬環境下，對參考例25b(4.35g)之THF(70mL)溶液，於冰冷下加入28%甲氧化鈉/甲醇溶液(2.85g)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加水，濾取不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥6小時，得到標題化合物(3.47g)。
[參考例27] 1-(6-甲氧基-7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於氬環境下，對參考例26(3.21g)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.77g)及tBuXPhos(0.90g)之NMP(21mL)溶液，加入磷酸三鉀(3.35g)及Pd2(dba)3(0.48g)。將反應混合物於60℃攪拌3小時。放冷至室溫後，對反應混合物加水及醋酸乙酯，將不溶物通過HyFlo Super Cel而濾除。將濾液藉由醋酸乙酯萃取後，將有機層以水及飽和食鹽水洗 淨。使有機層通過胺基矽膠後，於減壓下濃縮。對所得殘渣加入乙醇，濾取不溶物。將所得固體以乙醇及二異丙基醚洗淨後，藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷=81/19~100/0)進行精製，得到標題化合物(2.02g)。
[參考例28] 4-((2,6-二氯-9-三甲基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲酯
於氬環境下，對氫化鈉(含有50~72%，0.91g)之DMF(20mL)懸浮液，於冰冷下加入2,6-二氯-9-三甲基-8,9-二氫-7H-嘌呤(8.25g)之DMF(20mL)溶液。將反應混合物攪拌30分鐘。對反應混合物加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.80g)之DMF(20mL)溶液，於室溫攪拌3小時。對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。對所得殘渣加入二乙醚，濾取不溶液。所得固體以二乙醚洗淨，得到標題化合物(4.11g)。
[參考例29] 4-((2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲酯
對參考例28(6.20g)之二氯甲烷(110mL)溶液，於冰冷下加入TFA(12.16g)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(110mL)，藉由二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。對所得殘渣加入二乙醚，濾取不溶液。所得固體以二乙醚洗淨，得到標題化合物(2.79g)。
[參考例30] 4-((2-氯-6-甲氧基-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲酯
藉由與參考例26相同之方法，由參考例29(0.67g)，獲得標題化合物(0.62g)。
[參考例31] 1-(6-甲氧基-7-(4-(甲氧基羰基)苄基)-7H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸第三丁酯
於氬環境下，對參考例30(0.62g)、1H-吡唑-4-羧酸第三丁酯(0.34g)及tBuXPhos(0.06g)及磷酸三鉀(0.59g)之第三丁醇(5mL)懸浮液，加入Pd2(dba)3(0.04g)。將反應混合物於100℃攪拌10小時。放冷至室溫後，對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。對所得殘渣加入二乙基醚，濾取不溶物。將所得固體以二乙基醚洗淨，得到標題化合物(0.52g)。
[參考例47] 6-(苄基氧基)-2-氯-9-(4((三異丙基矽基)氧基)苄基)-9H-嘌呤
藉由與參考例9相同之方法，由參考例8a(2.40g)，獲得標題化合物(1.69g)。
[參考例48] 1(6-(苄基氧基)-9-(4-((三異丙基矽基)氧基)苄基)-9H-嘌呤-2- 基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
藉由與參考例10相同之方法，由參考例47(0.81g)，獲得標題化合物(0.78g)。
[參考例49] 1-(6-(苄基氧基)-9-(4-羥基苄基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
藉由與參考例11相同之方法，由參考例48(0.78g)，獲得標題化合物(0.51g)。
[參考例50] 1-(9-(4-乙醯氧基苄基)-6-(苄基氧基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
藉由與參考例12相同之方法，由參考例49(0.51g)，獲得標題化合物(0.23g)。
[參考例51] 1-(9-(4-乙醯氧基苄基)-6-側氧基-6,9-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
藉由與參考例13相同之方法，由參考例50(0.23g)，獲得標題化合物(0.20g)。
[參考例52] 2-氯-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤
藉由與參考例26相同之方法，由參考例25a(2.48g)，獲得標題化合物(2.27g)。
[參考例53] 1-(6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於氬環境下，對參考例52(2.27g)之第三丁基醇(18.6mL)及THF(18.6mL)之混合物，加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.25g)、第三丁氧鈉(0.79g)、tBuXPhos(0.63g)及Pd2(dba)3(0.34g)。將反應混合物於80℃攪拌90分鐘。放冷至室溫後，對反應混合物加水及醋酸乙酯，將不溶物通過HyFlo Super Cel而濾除。將濾液分離為有機層與水層。使有機層通過胺基矽膠後，濾液於減壓下濃縮。對所得殘渣加入乙醇，濾取不溶物。將所得固體以乙醇及二異丙基醚洗淨，得到標題化合物(2.04g)。
[參考例54a] 1-(6-(苄基氧基)-9-(4-(2-
Figure 108133055-A0101-12-0025-45
啉基乙氧基)苄基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 [參考例54b] 1-(6-(苄基氧基)-7-(4-(2-
Figure 108133055-A0101-12-0025-46
啉基乙氧基)苄基)-7H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於(4-(2-
Figure 108133055-A0101-12-0025-47
啉基乙氧基)苯基)甲醇(0.25g)之二氯甲烷(3.5mL)溶液中，於冰冷下加入三乙基胺(0.14g)及甲磺醯氯(0.15g)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加水，分離有機層，於減壓下濃縮。
於所得化合物(0.27g)之DMF(2.3mL)溶液中，加入參考例16(0.25g)及碳酸鉀(0.47g)。將反應混合物於室溫攪拌18小時。對反應混合物加水，藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：醋酸乙酯/己烷/甲醇=80/20/0~100/0/0~90/0/10)進行精製，得到標題化合物54a(0.07g)及標題化合物54b(0.10g)。
參考例之化學構造式表示於以下表。
Figure 108133055-A0101-12-0027-14
[表2]
Figure 108133055-A0101-12-0028-15
Figure 108133055-A0101-12-0029-16
[表4]
Figure 108133055-A0101-12-0030-17
[表5]
Figure 108133055-A0101-12-0031-18
[表6]
Figure 108133055-A0101-12-0031-19
Figure 108133055-A0101-12-0032-20
[實施例1] 1-(7-([1,1’-聯苯]-4-基甲基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
對參考例3(0.23g)之THF(5.2mL)溶液，加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(2.6mL)。將反應混合物於室溫攪拌18小時。對反應混合物加入1mol/L鹽酸(6.3mL)及水(12mL)，濾取不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(0.18g)。
[實施例2] 1-(7-((苄基氧基)甲基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
對參考例6(0.33g)之THF(8mL)溶液，加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(4mL)。將反應混合物於室溫攪拌12小時。對反應混合物加入1mol/L鹽酸(4mL)，濾取所產生之不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(0.28g)。
[實施例3] 1-(7-(4-羥基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
對參考例13(0.10g)之THF(1.2mL)及水(1.2mL)懸浮液，加入氫氧化鋰一水合物(0.05g)。將反應混合物於室溫攪拌18小時。對反應混合物加入1mol/L鹽酸(1.2mL)，濾取所產生之不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(0.09g)。
[實施例4] 1-(7-(4-(甲基磺醯基)苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
對參考例18(0.04g)之THF(0.4mL)及水(0.4mL)懸浮液，加入氫氧化鋰一水合物(0.02g)。將反應混合物於室溫攪拌18小時。對反應混合物加入1mol/L鹽酸(0.4mL)，濾取所產生之不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(0.03g)。
[實施例11] 1-(7-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
對參考例27(4.48g)之THF(55mL)溶液，加入水(27mL)及4mol/L氫氧化鋰水溶液(27mL)。將反應混合物於50℃攪拌18小時。放冷至室溫後，對反應混合物加入2mol/L鹽酸(66mL)，於室溫攪拌1小時。濾取所產生之不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥8小時，得到標題化合物(3.87g)。
[實施例12] 1-(7-(4-羧基苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
對參考例31(0.52g)之THF(4.5mL)溶液，加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(2.2mL)。將反應混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物加入水，以二乙醚洗淨。對水層加入1mol/L鹽酸(4.5mL)，濾取所產生之不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥。
對所得化合物(0.37g)之THF(4.2mL)溶液，加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(4.2mL)。將反應混合物於室溫攪拌24小時。對反應混合物加入水，以二乙醚洗淨。對水層加入1mol/L鹽酸(4.5mL)，濾取 所產生之不溶物。將所得固體於減壓下依50℃乾燥。
對所得化合物(0.25g)之THF(3.0mL)溶液，加入TFA(1.51g)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。濾取所產生之不溶物。將所得固體以THF(20mL)洗淨後，於減壓下乾燥，得到標題化合物(0.21g)。
[實施例29] 1-(9-(4-羥基苄基)-6-側氧基-6,9-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
對參考例51(0.20g)之THF(2.4mL)及水(2.4mL)懸浮液，加入氫氧化鋰一水合物(0.10g)。將反應混合物於室溫攪拌18小時。對反應混合物加入1mol/L鹽酸(2.4mL)，濾取所產生之不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(0.14g)。
[實施例35] 1-(9-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-6,9-二氫-1H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
對參考例53(1.00g)之THF(8mL)溶液，加入水(6mL)及4mol/L氫氧化鋰水溶液(6mL)。將反應混合物於50℃攪拌17小時。放冷至室溫後，對反應混合物加入2mol/L鹽酸(15mL)，濾取所產生之不溶物。將所得固體以水洗淨後，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(0.90g)。
[實施例75] 1-(7-(4-(2-
Figure 108133055-A0101-12-0035-48
啉基乙氧基)苄基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2- 基)-1H-吡唑-4-羧酸鹽酸鹽
對參考例54b(0.10g)之THF(0.9mL)及水(0.6mL)懸浮液，加入氫氧化鋰(0.04g)。將反應混合物於60℃攪拌72小時。對反應混合物加入1mol/L鹽酸(2.1mL)及水，濾取所產生之不溶物。將所得固體以水及二乙醚洗淨後，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(0.07g)。
實施例之化學構造式、物性值及PHD2抑制活性(參照試驗例1)表示於以下表。
Figure 108133055-A0101-12-0036-21
Figure 108133055-A0101-12-0037-23
Figure 108133055-A0101-12-0037-24
試驗例1 PHD2抑制試驗 (1)人體PHD2184-418之表現‧調製
依以下方法表現‧調製含有由GenBank登錄ID：CAC42509 所示蛋白質之184~418號之胺基酸殘基的人體PHD2184-418。
將於人體PHD2184-418之表現構築質體(constract)中插入了N-末端組胺酸標籤者導入至pET-30a(+)載體，確認序列。將此載體導入至BL21(DE3)株中，藉由含有抗生素之LB培養基依37℃進行培養。培養後，將細胞溶解溶液加入至細胞，藉超音波破碎進行破碎懸浮。將破碎懸浮液離心，使用Ni管柱將上清液精製，得到人體PHD2184-418。
(2)試驗方法
以於含有人體HIF-1α之556~574號胺基酸殘基(部分胜肽)的HIF-1α556~574之N-末端插入了FITC-Ahx的人體HIF-1α556-574(FITC標籤化HIF-1α556-574)作為基質。使用FITC標籤化HIF-1α556-574，藉由FITC標籤化HIF-1α556-574之螢光偏光變化，依以下方法評價2-酮戊二酸(2-oxoglutarate)與試驗化合物(PHD抑制劑)的競爭性抑制。
將酵素(人體PHD2184-418)及基質藉由含有10mM HEPES、150mM NaCl、10μM MnCl2‧4H2O、2μM 2-酮戊二酸及0.05% Tween-20的分析緩衝液(pH7.4)稀釋。將試驗化合物藉由DMSO稀釋。將試驗化合物、人體PHD2184-418事先添加至384孔盤(Corning，黑色、不透明底)，藉由添加FITC標籤化HIF-1α556-574而開始反應。依37℃培養60分鐘後，藉由PHERAstar FSX(BMG Labtech)測定螢光偏光(激發波長470nm、螢光波長530nm)。測定各孔之螢光偏光，根據試驗物質未添加群之值計算試驗化合物之人體PHD2結合抑制活性。
(3)結果
如上表所示，本發明之化合物係抑制PHD2與HIF-1α的結合。從而，本發明之化合物明顯可用於作為PHD2抑制劑。
試驗例2 大腸炎模式之治療效果 (1)TNBS誘發大腸炎模式小鼠
將TNBS投予至小鼠大腸內而於大腸局部性引起炎症，已知腸道內之屏障機能發生破綻，腸系膜之穿透性亢進。因此，以藉由試驗化合物之經口投予所造成之腸系膜之穿透性抑制作用作為藥效指標進行評價。
(2)試驗方法
使用8周齡之SLC：SD雄性小鼠(日本SLC)。於戊巴比妥麻醉下將經50%乙醇調整之28mg/mL TNBS對大腸內之距肛門8cm之部位投予300μL，引起炎症。對溶媒處置群係投予50%乙醇300μL。於投予TNBS前進行絕食48小時。次日起將藉0.05%甲基纖維素溶液所調製之試驗化合物(3mg/kg或10mg/kg)依1日1次進行經口投予，投予共3日。投予3日後，於試驗化合物投予經4小時後將50mg/kg FITC進行經口投予，4小時後於異氟醚麻醉下由頸靜脈進行採血。將血清離心分離，藉由PHERAstar FSX(BMG Labtech)檢測螢光強度，藉此測定經由腸系膜而穿透至循環血中的FITC濃度。將試驗化合物之腸系膜之穿透性抑制率於試驗物質未添加群中的值設為0、於TNBS未處置群之值設為100而計算。
(3)結果
以下表示各試驗化合物之投予量(Dose)及腸系膜之穿透性抑制率(%，平均值)(Inhibition)。
Figure 108133055-A0101-12-0040-26
因TNBS投予而亢進之FITC之腸道膜穿透性，係藉由本發明化合物之投予而受到抑制。從而，闡明了本發明之化合物可用作為炎症性腸病的治療劑。
試驗例3 大腸組織中之化合物濃度 (1)小鼠PK試驗
將藉0.05%甲基纖維素所調製之試驗化合物(3mg/kg/5mL)對非絕食下小鼠(SD，8周齡，雄性，日本SLC)進行經口投予。於投予0.25、0.5、1、2、4、6及8小時後由頸部靜脈進行採血，於異氟醚麻醉下剖腹，摘出大腸。採集遠端大腸5cm左右並切開，將所摘出之大腸於培養皿上使用生理食鹽水洗淨。洗淨後，將大腸藉小剪刀絞碎，將其150mg左右移至管中。於管中添加生理食鹽水100μL，將混合物藉由細胞破碎裝置(shake master)(1000rpm×30分鐘)進行均質，作為最終體積，添加4倍量之生理食鹽水而調製檢體。藉由使用了液體層析質量分析(LC/MS)之定量分析測定大腸組織中與血漿中之試驗化 合物濃度。
作為比較例，使用US2015/0239889(WO2014/030716)實施例55所記載的化合物(Compound A)。
(2)大腸組織中與血漿中之化合物濃度
如下表所示，本發明之化合物係相較於血漿中濃度，很明顯地於大腸組織中之濃度較高。從而，本發明之較佳化合物係對大腸組織特異性地作用的PHD2抑制劑。
Figure 108133055-A0101-12-0041-27
表中記號係以下意義。
Compound A：比較例
Cmax：試驗化合物之經口投予時的最高血漿中濃度(ng/mL)
AUC：血漿中試驗化合物濃度-時間曲線下面積(ng*min/mL)
Plasma：8小時後之血漿中試驗化合物之濃度(ng/mL)
Colon：8小時後之大腸組織中試驗化合物之濃度(ng/g)
C/P：上述Colon與Plasma之比
(產業上之可利用性)
本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽可用作為炎症性腸病的治療劑。
Figure 108133055-A0101-11-0002-1

Claims (13)

  1. 一種化合物或其藥理學上所容許之鹽，該化合物係選自由以下化合物所構成群者：
    Figure 108133055-A0101-13-0001-51
    及
    Figure 108133055-A0101-13-0001-52
  2. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
    Figure 108133055-A0101-13-0001-53
  3. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
    Figure 108133055-A0101-13-0002-54
  4. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
    Figure 108133055-A0101-13-0002-55
  5. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
    Figure 108133055-A0101-13-0002-56
  6. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
    Figure 108133055-A0101-13-0002-57
  7. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
    Figure 108133055-A0101-13-0003-58
  8. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
    Figure 108133055-A0101-13-0003-59
  9. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
    Figure 108133055-A0101-13-0003-60
  10. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，該化合物係下式所示者：
    Figure 108133055-A0101-13-0003-61
  11. 一種醫藥組成物，係含有請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽、及醫藥品添加物。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其係炎症性腸病之治療用醫藥組成物。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中，炎症性腸病為潰瘍性大腸炎或克隆病。
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