CN115867550A - 三唑酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本文描述了式(I)的三唑酮化合物及其药学上可接受的盐。还描述了制备和使用式(I)的化合物的方法。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用作腺苷受体拮抗剂，例如用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症，诸如癌症、运动障碍或注意力障碍。
Description
腺苷调节许多生理功能。在细胞内，腺苷涉及能量代谢、核酸代谢和甲硫氨酸循环；细胞外腺苷参与细胞间信号传递。例如，细胞外腺苷是一种有效的免疫抑制剂，防止在炎症和感染过程中的过度免疫应答。腺苷还作用于其它系统，包括心血管系统和中枢神经系统。
腺苷的作用是由G-蛋白偶联受体家族介导的。已经鉴定出至少四种腺苷受体亚型：A1R、A2aR、A2bR和A3R。A1R和A3亚型抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b亚型刺激相同酶的活性，从而调节细胞中的环状AMP的水平。
在免疫系统中，A2a和A2b腺苷受体的参与是保护组织免于过度免疫反应的关键调节机制。在肿瘤中，该途径被劫持并阻碍抗肿瘤免疫，促进癌症进展。此外，在许多情况下，肿瘤微环境含有高水平的细胞外腺苷。因此，腺苷受体，特别是A2aR和A2bR，已被鉴定为癌症治疗的靶标。
已经报道了许多腺苷受体拮抗剂。例如，国际专利申请WO 2006/138734公开了三唑并嘧啶大麻素受体1 (CB-1)拮抗剂。WO 2008/002596和WO 2009/111449公开了包括三唑酮部分的腺苷A2a受体拮抗剂。WO 2012/038980公开了稠合的三环化合物作为腺苷受体拮抗剂。WO 2016/161282公开了杂环化合物作为LSD1抑制剂。WO 2018/166493公开了用作A2a受体拮抗剂的杂芳基[4,3-c]嘧啶-5-胺衍生物。
仍然需要高度可溶性的、高度选择性的和高度有效的腺苷受体拮抗剂。
发明内容
在一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环A可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并可以具有结构：
Y1可以是N、-CH-或-C=；
Y2可以是O或-CRg=；
其中Rg是H、卤素、-Ra或-ORa；
R1可以是卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2Ra或-NR7R8；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
或R1和Rg与它们所连接的原子一起可以形成具有一至二个选自N和O的杂原子的5-元杂环基或杂芳基；
R2可以是卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2Ra或-NR7R8；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
R3可以是：
R4可以是-(CHRc)i-(NRa)j-R5；
R5可以是：
(1) C3-8环烷基、芳基、3-至8-元杂环基或3-至8-元杂芳基；
其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)k；
其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；
(2) 6-至11-元多环的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环系统，其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；
其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；或
(3) C1-6烷基、-ORa、-NRaRb、氰基、-OS(O)2-C1-3烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-ORa或-O-C(O)-NRaRb；
其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代；
每个X独立地可以是键、-O-、-NRa-、-S(O)k-、-(CH2)m-或-C(O)-；
每个R6独立地可以是H、卤素、-ORa、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-(CH2)n-NRaRb或氰基；
其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；
其中每个C3-8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的一或两个环原子独立地任选地被-C(=O)-替代；
其中烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-Ra、-ORa、-(CH2)n-NRaRb和卤素；
每个R7和每个R8独立地可以是Ra；
或R7和R8与它们所连接的原子一起可以形成3-至8-元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
每个Ra和每个Rb独立地可以是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；
其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
每个Rc独立地可以是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
每个Rd独立地可以是卤素、氰基、-Ra或-ORa；
c可以是0、1、2或3；
i可以是0、1、2或3；
j可以是0或1；
每个k独立地可以是0、1或2；
每个m独立地可以是1或2；且
每个n独立地可以是0或1。
所述化合物可以是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
所述化合物对A2aR和A2bR中的至少一种可以具有100 nM或更小的Ki，并且对CB-1可以具有10,000 nM或更大的Ki。
R2可以是-CH3。
i可以是1、2或3；且每个Rc可以是H。
R5可以是5-元杂环基或5-元杂芳基。
i可以是1；Rc可以是H；且R5可以是任选地被一至二个-CH3取代的1,3-噁唑基。
在另一个方面，提供了式(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Y1可以是N或CH；
Y3和Y4一起可以是-CH=N-、-N=CH-、-CH=CH-或=CH-O-；
每个R1和每个R2独立地可以是卤素、C1-3烷基或-O-C1-3烷基；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
R4可以是-CHRc-R5；
R5可以是：
(1) 5-或6-元杂环基、或5-或6-元杂芳基；
其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)k；
其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；
其中杂环基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-Re和-ORe；或
(2) H、卤素或C1-3烷基；
其中烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
每个Ra和每个Rb独立地可以是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；
其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
Rc可以是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
Rd可以是H或卤素；
每个Re独立地可以是H或C1-6烷基；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；且
n可以是0或1。
在式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐中，Y1可以是N；且R1和R2可以各自独立地是-CH3。
在式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐中，R2可以是-CH3；且R5可以是5-或6-元杂芳基。
在式(IIa)或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐中，Rc可以是H；且R5可以是任选地被一至三个氟取代的C1-3烷基。
在另一个方面，提供了选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-(3-氟丙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-(3,3-二氟丙基)-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-氟苯基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-氟苯基)-2-丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-[2-(1-哌啶基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3S)-吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3R)-吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(哒嗪-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；和
5-氨基-8-(7-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。
在另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的用途。
所述由腺苷受体介导的疾病或病症可以是肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤。
其它特征、目的和优点从描述和附图以及从权利要求中将是显而易见的。
描述
式(I)、式(II)和式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐可用作腺苷受体拮抗剂。
本文描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
环A是饱和的、部分不饱和的或芳族的，且具有结构：
Y1是N、-CH-或-C=。
Y2是O或-CRg=；其中Rg是H、卤素、-Ra或-ORa。
R1是卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2Ra或-NR7R8；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素。
或者R1和Rg与它们所连接的原子一起形成具有一至二个选自N和O的杂原子的5-元杂环基或杂芳基。
R2是卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2Ra或-NR7R8；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素。
R3是：
R4是-(CHRc)i-(NRa)j-R5。
R5是： (1) C3-8环烷基、芳基、3-至8-元杂环基或3-至8-元杂芳基；其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)k；其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；(2) 6-至11-元多环的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环系统，其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；或(3) C1-6烷基、-ORa、-NRaRb、氰基、-OS(O)2-C1-3烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-ORa或-O-C(O)-NRaRb。
R5任选地被1至4个基团-X-R6取代。
每个X独立地是键、-O-、-NRa-、-S(O)k-、-(CH2)m-或-C(O)-。
每个R6独立地是H、卤素、-ORa、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-(CH2)n-NRaRb或氰基；其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；其中每个C3-8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的一或两个环原子独立地任选地被-C(=O)-替代；其中烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-Ra、-ORa、-(CH2)n-NRaRb和卤素。
每个R7和每个R8独立地是Ra。
或者R7和R8与它们所连接的原子一起形成3-至8-元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素。
每个Ra和每个Rb独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素。
每个Rc独立地是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
每个Rd独立地是卤素、氰基、-Ra或-ORa。
c是0、1、2或3。
i是0、1、2或3。
j是0或1。
每个k独立地是0、1或2。
每个m独立地是1或2。
每个n独立地是0或1。
在某些实施方案中，R2是-CH3。
在某些实施方案中，i是1、2或3；且每个Rc是H。
在某些实施方案中，R5是5-元杂环基或5-元杂芳基。
在某些实施方案中，i是1；Rc是H；且R5是任选地被一至二个-CH3取代的1,3-噁唑基。
在某些实施方案中，R5是6-元杂环基或6-元杂芳基。
在某些实施方案中，Y1是N；Y2是O；R1是-CH3；且R2是CH3。
在某些实施方案中，Y1是-CH-或-C=；且Y2是O。
在某些实施方案中，i是1；Rc是H；且R5是5-元杂环基或5-元杂芳基。
在某些实施方案中，i是1；Rc是H；且R5是6-元杂环基或6-元杂芳基。
在某些实施方案中，R1和Rg与它们所连接的原子一起形成5-元杂环基或杂芳基。
在某些实施方案中，R1和Rg与它们所连接的原子一起形成5-元杂环基或杂芳基；且R2是-CH3。
在某些实施方案中，Y1是N；Y2是O；R1是-CH3；R2是CH3；且R5是5-元杂环基或5-元杂芳基。
在某些实施方案中，Y1是N；Y2是O；R1是-CH3；R2是CH3；且R5是6-元杂环基或6-元杂芳基。
在某些实施方案中，Y1是N；Y2是O；R1是-CH3；R2是CH3；i是1；Rc是H；且R5是5-元杂环基或5-元杂芳基。
在某些实施方案中，Y1是N；Y2是O；R1是-CH3；R2是CH3；i是1；Rc是H；且R5是6-元杂环基或6-元杂芳基。
本文描述了式(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐：
Y1是N或CH。
Y3和Y4一起是-CH=N-、-N=CH-、-CH=CH-或=CH-O-。
每个R1和每个R2独立地是卤素、C1-3烷基或-O-C1-3烷基；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素。
R4是-CHRc-R5。
R5是： (1) 5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)k；其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；其中杂环基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-Re和-ORe；或(2) H、卤素或C1-3烷基；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素。
每个Ra和每个Rb独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素。
Rc是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素。
Rd是H或卤素。
每个Re独立地是H或C1-6烷基；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素。
n是0或1。
式(IIa)和式(IIb)的化合物被更广的式(I)包括。
在式(IIa)的某些实施方案中，Y1是N；且R1和R2各自独立地是-CH3。
在式(IIb)的某些实施方案中，R2是-CH3；且R5是5-或6-元杂芳基。
在某些实施方案中，Rc是H；且R5是任选地被一至三个氟取代的C1-3烷基。
在某些实施方案中，Y3和Y4一起是-CH=N-。
在某些实施方案中，Y3和Y4一起是-N=CH-。
在某些实施方案中，Y3和Y4一起是-CH=CH-。
在某些实施方案中，Y3和Y4一起是=CH-O-。
在式(IIa)的某些实施方案中，Rc是H；且R5是任选地被一至三个氟取代的C1-3烷基。
在式(IIb)的某些实施方案中，Rc是H；且R5是任选地被一至二个-CH3取代的1,3-噁唑基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链脂族基团，如果指定的话，具有指定的碳原子数（例如，C1-10烷基是指具有一至十个碳的烷基基团）。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。如果未指定大小，“烷基”是指具有1至10个碳原子的基团。
术语“烯基”是指不饱和的直链或支链脂族基团，其含有至少一个碳-碳双键，并且如果指定的话，具有指定的碳原子数。烯基基团的例子包括、但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基。如果未指定大小，“烯基”是指具有2至10个碳原子的基团。
术语“炔基”是指不饱和的直链或支链脂族基团，其含有至少一个碳-碳三键，并且如果指定的话，具有指定的碳原子数。炔基基团的例子包括、但不限于乙炔基、炔丙基和丁-2-炔基。如果未指定大小，“炔基”是指具有2至10个碳原子的基团。
烯基和炔基基团可以含有超过一个不饱和键，或双键和三键的混合物。
术语“环烷基”是指含有3至10个碳环原子的饱和或不饱和脂族环，其中一个或多个碳环原子可以任选地被-C(=O)-替代。环烷基基团可以含有稠合环和/或桥环，包括稠合环或桥环为环烷基的情况。“环烷基”的合适例子包括、但不限于环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、环己炔基、环庚基、降冰片基、4-氧代环己-1-基和3-氧代环庚-5-烯-1-基。
术语“杂环基”是指含有3至10个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1至4个环原子独立地是N、O或S；且一个或多个碳环原子可以任选地被-C(=O)-替代。环氮或环硫原子独立地可以任选地被氧化，包括例如-N(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。杂环基基团中的环氮原子可以任选地被季铵化，例如，-N+(CH3)2-。杂环基基团可以含有稠合环和/或桥环, 包括稠合环或桥环为环烷基或杂环基基团的情况。杂环基团的例子包括、但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡喃基、八氢喹啉基、八氢吲嗪基和十氢喹啉基。
术语“芳基”是指含有6至14个环原子的单环、二环或三环芳烃基。芳基可以含有稠合环，包括与环烷基环、杂环基环或芳基环稠合的芳基环。芳基基团的例子包括、但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基和二氢-1H-茚基。
术语“杂芳基”是指含有6至14个环原子的单环、二环或三环芳族基团，其中1至4个环原子独立地是N、O或S。环氮或环硫原子独立地可以任选地被氧化，包括例如-N(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。杂芳基基团可以含有稠合环和/或桥环，包括稠合环或桥环为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团的情况。杂芳基基团的例子包括、但不限于吡咯基、呋喃基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹啉基、苯并呋喃基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、三嗪基和四唑基。
术语“多环环系统”是指包括两个或更多个稠合环和/或桥环的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团。
本文所述的一些化合物可以以超过一种立体异构形式存在。除非另外指出，否则这样的化合物的描述意图包括所有几何和光学异构体，包括外消旋体。
本文所述的一些化合物可以表现出互变异构现象。本文的结构图通常仅代表这样的化合物的可能互变异构形式中的一种。应该理解，结构图意图包括这样的化合物的所有互变异构形式。
术语“药学上可接受的盐”是指这样的式(I)的化合物的那些盐：其保留游离化合物的生物活性并且其可以作为药物施用给人和/或动物。化合物的碱性官能团的期望盐可以通过用酸处理所述化合物来制备。合适的无机酸的一些例子包括、但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。合适的有机酸的一些例子包括、但不限于甲酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。化合物的酸性官能团的期望盐可以通过用碱处理所述化合物来制备。酸性化合物的合适无机盐的一些例子包括、但不限于碱金属和碱土金属盐，诸如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸性化合物的合适有机盐的一些例子包括、但不限于普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、Ν,Ν'-二苄基乙二胺和三乙胺盐。
式(I)的化合物可以含有处于其任何同位素形式的所述原子。在这方面，可以提及的本发明的实施方案包括这样的，其中：(a)式(I)的化合物没有就化合物的任何原子进行同位素富集或标记；和(b)式(I)的化合物就化合物的一种或多种原子进行同位素富集或标记。
式(I)的示例性化合物或其药学上可接受的盐包括：
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-(3-氟丙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-(3,3-二氟丙基)-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-氟苯基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-氟苯基)-2-丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-[2-(1-哌啶基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3S)-吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3R)-吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(哒嗪-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；和
5-氨基-8-(7-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。
式(I)的化合物可以是腺苷受体拮抗剂，即A1R、A2aR、A2bR和A3R中的一种或多种的拮抗剂。术语“腺苷受体拮抗剂”是指结合腺苷受体并拮抗其活性的化合物，例如，式(I)的化合物。
在某些情况下，式(I)的化合物是选择性的腺苷受体拮抗剂。术语“选择性的”是指式(I)的化合物的性质，其是腺苷受体拮抗剂，但对其它生物靶标基本上无活性。本文中使用的术语“基本上无活性”描述了这样的化合物：其(i)与其对腺苷受体的亲和力相比，对给定受体具有显著更弱的亲和力；(ii)对给定受体没有显示出实质性的激动剂或拮抗剂活性；或(i)和(ii)两者。
术语“选择性的腺苷受体拮抗剂”是指这样的化合物：其对一种或多种腺苷受体亚型显示出的结合亲和力比其对给定受体的亲和力大至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。换而言之，结合Ki值之比(给定受体：腺苷受体)可以是至少100、至少1,000或至少10,000。
具体地，选择性的腺苷受体拮抗剂可以对其它G-蛋白偶联受体（诸如大麻素受体，被称作CB-1和CB-2）基本上无活性。
式(I)的化合物可以对A2aR具有例如100 nM或更小、10 nM或更小或1 nM或更小的结合亲和力Ki。
式(I)的化合物可以对A2bR具有例如100 nM或更小、10 nM或更小或1 nM或更小的结合亲和力Ki。
式(I)的化合物可以对CB-1具有例如1,000 nM或更大、10,000 nM或更大、13,000nM或更大的结合亲和力Ki。
式(I)的化合物可以是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
式(I)的化合物可以作为腺苷受体拮抗剂具有活性，但对CB-1基本上无活性。
式(I)的化合物还可以在腺苷受体的不同亚型之间具有选择性。在某些实施方案中，式(I)的化合物是A2aR-选择性的；A2bR-选择性的；或双重A2aR/A2bR-选择性的。
A2aR-选择性的化合物对A2aR显示出的结合亲和力比其对A1R、A2bR和A3R中的每一种的结合亲和力强至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。
A2bR-选择性的化合物对A2bR显示出的结合亲和力比其对A1R、A2aR和A3R中的每一种的结合亲和力强至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。
双重A2aR/A2bR-选择性的化合物对A2aR显示出的结合亲和力比其对A1R和A3R中的每一种的结合亲和力强至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。双重A2aR/A2bR-选择性的化合物也对A2bR显示出的结合亲和力比其对A1R和A3R中的每一种的结合亲和力强至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。另外，对于双重A2aR/A2bR-选择性的化合物，对A2aR的结合亲和力与对A2bR的结合亲和力之比小于100。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的组合物可以是适合以下使用的形式：口服使用（例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉末或颗粒、糖浆剂或酏剂），局部使用（例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶、或水性或油性溶液或混悬剂），通过吸入施用（例如作为精细粉碎的粉末或液体气雾剂），通过吹入施用（例如作为精细粉碎的粉末）或胃肠外施用（例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内定量施用的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠定量施用的栓剂）。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂诸如淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；和抗氧化剂，诸如抗坏血酸。可以将片剂制剂不包衣或包衣以改变它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收、或改善它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用本领域众所周知的常规包衣剂和程序。
用于口服使用的组合物可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂（例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合的硬明胶胶囊剂的形式，或作为其中活性成分与水或油（诸如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合的软明胶胶囊剂。
式(I)的化合物可用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症。在一个实施方案中，提供了用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述疾病或病症由A2aR介导；在其它实施方案中，由A2bR介导；在再其它实施方案中，由A2aR和A2bR二者介导。
由腺苷受体介导的疾病或病症的一些例子包括癌症，包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤；运动障碍，包括帕金森病和亨廷顿病；和注意力障碍，包括注意力缺陷障碍和注意力缺陷-多动障碍。由腺苷受体介导的其它疾病和病症是已知的。
在一个实施方案中，提供了用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了用于治疗癌症(包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了用于治疗癌症（包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤）的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了一种治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了一种治疗癌症(包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤)的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了一种治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了一种治疗癌症(包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤)的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了用于制备药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症。
在一个实施方案中，提供了用于制备药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于治疗癌症(包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤)。
在一个实施方案中，提供了用于制备药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了用于制备药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于治疗癌症（包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤），其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
根据以下一般方案可以制备式(I)的化合物。
方案1a和1b解释了式(IV)的中间体6-取代的-4-肼基-2-氨基嘧啶化合物的制备。
方案1a
方案1b
方案2解释了式(IV)的化合物向式(V)的中间体7-取代的-5-氨基-8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮化合物的转化。简而言之，将式(IV)的化合物用三光气处理以实现三唑酮环的闭合，随后用(CH3)3PhN+Br3 -溴化。
方案2
方案3a解释了式(V)的化合物向式(I)的化合物的转化。用R4对式(V)的化合物的烷基化可以使用多种方法实现，例如，Mitsonobu反应；醇甲磺酰化，随后烷基化反应；醇甲苯磺酰化，随后烷基化反应；或醇氯化，随后烷基化反应。
方案3a
可替代地，化合物诸如R4-Br可以用于式(V)的化合物的直接烷基化。
任选地，在式(V)的化合物的烷基化以后可以进一步修饰R4。
方案3b解释了式(V)的化合物向式(I)的化合物的转化的替代途径。在方案3b中，[Pg]代表适用于安装由Pg表示的保护基的试剂。用R4对式(Va)的化合物的烷基化可以使用多种方法实现，例如，Mitsonobu反应；醇甲磺酰化，随后烷基化反应；醇甲苯磺酰化，随后烷基化反应；醇氯化，随后烷基化反应。
方案3b
可替代地，化合物诸如R4-Br可以用于式(Va)的化合物的直接烷基化。
任选地，在式(V)的化合物的烷基化以后可以进一步修饰R4。
方案3c解释了式(V)的化合物向式(I)的化合物的转化的替代途径。方案3c的步骤1与在方案3a中相同，即，用R4对式(V)的化合物的烷基化可以使用多种方法实现，例如，Mitsonobu反应；醇甲磺酰化，随后烷基化反应；醇甲苯磺酰化，随后烷基化反应；或醇氯化，随后烷基化反应。可替代地，化合物诸如R4-Br可以用于式(V)的化合物的直接烷基化。
方案3c的步骤2解释了环A包括脂族胺作为连接点的情况。在该情况下，步骤1的产物可以直接与环A前体化合物反应，如在方案3c中所示。
方案3c
任选地，可以进一步修饰式(I)的化合物，例如，以形成不同的式(I)的化合物。
实施例
一般技术
LCMS方法A
仪器： Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL，柱：WatersXBridge C8 3.5µ, 4.6 x 50 mm。梯度[时间(min)/溶剂B(%)]：0.0/5,8.0/100,8.1/100,8.5/5,10.0/5. (溶剂A=1mL的TFA在1000 mL的Milli-Q水中；溶剂B=1mL的TFA在1000 mL的MeCN中)；注射体积1µL (可以变化)；紫外检测220至400 nm；柱温度25℃；2.0 mL/min。
注：对于紫外无活性化合物，将ELSD检测器(Polymer Laboratories PL-ELS 2100ICE)与以上仪器连接。
LCMS方法B
仪器： Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL，柱：AtlantisdC18 5µ, 4.6x50mm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 2.5/95, 4.5/95, 4.6/10,6.0/10. (溶剂A=1mL的TFA在1000 mL的Milli-Q水中；溶剂B=1mL的TFA在1000 mL的MeCN中)；注射体积1µL (可以变化)；紫外检测210至400 nm；柱温度25℃；1.5 mL/min。
LCMS方法C
仪器： Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130 Quadrupole LC/MS，柱：Zorbax C18 5µ, 4.6 x 50mm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 2.5/95,4.5/95, 4.6/10, 6.0/10. (溶剂A=1mL的甲酸在1000 mL的Milli-Q水中；溶剂B= MeCN)；注射体积1µL (可以变化)；紫外检测210至400 nm；柱温度25℃；1.5 mL/min。
LCMS方法D
仪器： Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130 Quadrupole LC/MS，柱：Zorbax C18 5µ, 4.6 x 50mm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 4.0/95,5.0/95, 5.5/10, 7.0/10. (溶剂A=770.08 mg乙酸铵在1000 mL的Milli-Q水中；溶剂B=MeCN)；注射体积1µL (可以变化)；紫外检测210至400 nm；柱温度25℃；1.2 mL/min。
制备型HPLC（prep-HPLC）方法A
仪器： Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶剂：A- 0.1% 的在H2O中的TFA，B-MeOH，柱：YMC Actus Triart C18 (30 mm x 250 mm) 5µm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 20/95, 23/95, 24/10, 26/10。
制备型HPLC方法B
仪器： Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶剂：A- 0.1% 的在H2O的HCOOH中，B- MeCN，柱：YMC Actus Triart C8 (20 mm x 250 mm) 5µm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 20/95, 23/95, 24/10, 26/10。
制备型HPLC方法C
仪器： Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶剂：A- 10 mM的在H2O中的NH4HCO3，B-MeOH或MeCN，柱：Xbridge C8 (19 mm X 150mm), 5µm或YMC ActusTriart C18 (30 mm x 250 mm) 5µm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 15/95, 18/95, 19/10, 21/10。
5. 中间体的合成途径
合成途径1
中间体1， 5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮
步骤1；该反应作为2x 250 g批次进行。在室温向苯基硼酸(250 g, 2.05 mol)、4,6-二氯-2-氨基嘧啶(672 g, 4.10 mol)和K2CO3 (848 g, 6.15 mol)在CH3CN (15 L)和H2O(2 L)中的脱气悬浮液中加入Pd(PPh3)4 (118 g, 0.10 mol)，并将得到的反应混合物加热至90℃保持6 h。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物与H2O (4 L)和DCM(10 L)一起剧烈搅拌，将未溶解的固体通过布氏漏斗滤出并用DCM (3 L)冲洗。将滤液放入分液漏斗中，将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用230-400硅胶筛网(230-400 silica mesh)通过快速色谱纯化并用0-15% 的在石油醚中的EtOAc洗脱以提供作为灰白色固体的4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺(350 g, 41%)。
LCMS (方法A)： m/z 206 (M+H)+ (ES+)，在2.53 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m,3H), 7.21 (s, 1H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；向4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺(350 g, 1.70 mol)在EtOH (4.0 L)中的搅拌悬浮液中，加入水合肼(255 g, 5.1 mol)，并将混合物加热至90℃保持15 h。将反应物在减压下浓缩。将得到的残余物与乙醚(1 L)和10% 碳酸氢钠溶液(1 L)一起研磨。将得到的固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用乙醚(200 mL)冲洗并在真空下干燥以提供作为灰白色固体的4-肼基-6-苯基嘧啶-2-胺(250 g, 73%)。
LCMS (方法C)： m/z 202 (M+H)+ (ES+)，在0.69 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ： 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.48- 7.42 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H)。
步骤3；在N2下向冷却至-30℃的4-肼基-6-苯基嘧啶-2-胺(250 g, 1.24 mol)在干燥THF (3.0 L)中的溶液中，逐份加入三光气(735 g, 2.48 mol)，并将混合物在相同温度搅拌45 min。将反应物在剧烈搅拌下小心地淬灭入冰冷的H2O (10 L)中。泡腾停止以后，将反应物质在减压下浓缩。将得到的固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用H2O (1 L)冲洗并在真空下干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 g, 70%)。
LCMS (方法C)： m/z 228 (M+H)+ (ES+)，在1.64 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.46 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H),7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 6.93 (s, 1H)。
步骤4；在N2气氛下向5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200g, 0.88 mol)在DCM/MeOH 1：1 (2 L)中的悬浮液中，加入CaCO3 (88 g, 0.88 mol)，随后加入(CH3)3PhN+ Br3 - (331 g, 0.88 mol)，并将混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物通过布氏漏斗过滤，用小份的MeOH/DCM (1：1)冲洗，并在真空下干燥以提供作为浅棕色固体的中间体1，5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(160 g, 59%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径2
中间体3， 5-氨基-8-溴-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮
在0℃向3,3,3-三氟丙烷-1-醇(400 mg, 3.6 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入TEA (1.3 mL, 9.6 mmol)，随后逐滴加入甲磺酰氯(0.4 mL, 4.8 mmol)。将得到的反应混合物搅拌1 h。将反应物在DCM (20 mL)和盐水溶液(20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供甲磺酸3,3,3-三氟丙酯。将该中间体加入到5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(1 g, 3.2 mmol)和K2CO3 (1.3 g,9.6 mmol)在MeCN (20 mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在80℃搅拌15 h。将反应混合物在EtOAc (50 mL)和H2O (50 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物与MeOH (5 mL)一起研磨，通过布氏漏斗过滤，并在真空下干燥以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-溴-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(700 mg, 53%)。标题化合物的数据显示在表2中。
7. 合成途径3
中间体4， 5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮
步骤1；向4,6-二氯嘧啶-2-胺(400 g, 2.43 mol)在EtOH (5 L)中的搅拌悬浮液中加入水合肼(365 g, 7.31 mol)，并将混合物加热至90℃保持15 h。将反应物质在减压下浓缩。将得到的残余物与乙醚(1 L)和10% 碳酸氢钠溶液(1 L)一起研磨。将得到的固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用乙醚(200 mL)冲洗并在真空下干燥以提供作为灰白色固体的4-氯-6-肼基嘧啶-2-胺(300 g, 77%)。
LCMS (方法C)： m/z 160 (M+H)+ (ES+)，在0.37 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.10 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.97 (s,1H), 4.26 (s, 2H)。
步骤2；在室温向4-氯-6-肼基嘧啶-2-胺(300 g, 1.87 mol)、4-氟苯基硼酸(313g, 2.24 mol)和K2CO3 (774 g, 5.61 mol)在1,4-二氧杂环己烷(6 L)和H2O (1 L)中的脱气悬浮液中加入Pd(PPh3)4 (107 g, 0.093 mol)，并将得到的反应混合物加热至110℃保持15 h。将反应混合物在减压下浓缩以除去1,4-二氧杂环己烷。将得到的残余物与H2O (4 L)一起剧烈搅拌以得到固体，将其通过布氏漏斗过滤并用MeOH (1 L)冲洗。将固体在真空下干燥以提供作为绿色固体的4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(200 g, 49%)。
LCMS (方法C)： m/z 220 (M+H)+ (ES+)，在0.76 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.854 (s,1H),7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.24 (s, 2H)。
步骤3；在N2下向冷却至-30℃的4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(200 g,0.91mol)在干燥THF (3.0 L)中的溶液中逐份加入三光气(538 g, 1. 82 mol)，并将混合物在相同温度搅拌1 h。将反应物在剧烈搅拌下小心地淬灭入冰冷的H2O (10 L)中。泡腾停止以后，将反应物质在减压下浓缩。将得到的固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用H2O (1L)冲洗并在真空下干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(150 g, 67%)。
LCMS (方法C)： m/z 246 (M+H)+ (ES+)，在1.77 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.43 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H),7.95 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.27 (m, 2H), 6.92 (s, 1H)。
步骤4；该反应以2 x 75 g批次进行。在N2气氛下向5-氨基-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(150 g, 0.66 mol)在DCM/MeOH 1：1 (2 L)中的悬浮液中，加入CaCO3 (66 g, 0.66 mol)，随后加入(CH3)3PhN+ Br3 - (250 g, 0.66 mol)，并将混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物通过布氏漏斗过滤，用小份的MeOH/DCM (1：1)冲洗，并在真空下干燥以提供作为浅棕色固体的中间体26， 5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(120 g, 60%)。标题化合物的数据显示在表2中。
8. 合成途径4
中间体15， 4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑
步骤1；在0℃向2-氨基-3-甲基苯酚(5 g, 40.65 mmol)在MeCN (100 mL)中的搅拌溶液中加入NBS (8.6 g, 48.78 mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌2 h。将反应混合物用H2O (50 mL)淬灭，并用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱使用硅胶网筛(230-400)纯化，并用5-10%的在石油醚中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为棕色固体的2-氨基-5-溴-3-甲基苯酚(1 g,13%)。
LCMS (方法C)： m/z 202 (M+H)+ (ES+)，在1.54 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 6.62 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.03 (s,3H)。没有观察到可交换的-OH质子。
步骤2；将2-氨基-5-溴-3-甲基苯酚(900 mg, 4.45 mmol)和三乙氧基甲烷(10mL)的悬浮液加热至100℃保持1 h。将反应混合物在EtOAc (50 mL)和H2O (30 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱使用硅胶筛网(230-400)纯化，并用5-10%的在石油醚中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为棕色固体的6-溴-4-甲基苯并[d]噁唑(400 mg, 43%)。
LCMS (方法C)： m/z 212 (M+H)+ (ES+)，在2.30 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ： 8.74 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H),7.46-7.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)。
步骤3；将6-溴-4-甲基苯并[d]噁唑(200 mg, 0.94 mmol)、双戊酰二硼(262 mg,1.03 mmol)和KOAc (276 mg, 2.82 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25 mL)中的搅拌溶液用N2气脱气5 min，然后加入PdCl2(dppf).DCM (76 mg, 0.094 mmol)，并将得到的反应混合物加热至100℃保持2 h。将反应混合物在减压下浓缩以提供粗制4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑(250 mg)，其不经纯化用于下一步。
合成途径5
中间体18， 7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
步骤1；在0℃向5-溴-7-甲基-1H-吲唑(500 mg, 2.36 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中加入NaH (60%的在矿物油中的分散体) (113 mg, 4.73 mmol)和SEM-Cl (0.59 mg,3.55 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2 h。将反应混合物在EtOAc (10 mL)和H2O (10mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在石油醚中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为棕色胶质的5-溴-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(700 mg, 70%)。
LCMS (方法C)： m/z 341 (M+H)+ (ES+)，在3.14 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 (s,1H), 5.81 (s, 2H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 0.85 (t, J = 8.4Hz, 2H), 0.77 (s, 9H)。
步骤2；向5-溴-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(600mg, 1.75 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液中加入KOAc (516 mg, 5.27mmol)、Pin2B2 (664 mg, 2.60 mmol)和Pd(PPh3)4 (196 mg, 0.17 mmol)，并将得到的反应混合物加热至100℃保持16 h。将反应混合物在EtOAc (30 mL)和H2O (30 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物(600 mg)，其不经纯化用于下一步。
10. 合成途径6
中间体27， 7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚
向5-溴-7-甲基-1H-吲哚(600 mg, 2.85 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15 mL)中的溶液中加入KOAc (839 mg, 8.86 mmol)、Pin2B2 (1.1 g, 4.28 mmol)和Pd(dppf).DCM(239 g, 0.28 mmol)。将得到的反应混合物加热至90℃保持16 h。将反应混合物在EtOAc(20 mL)和H2O (30 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供粗制7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(600 mg)，其不经纯化用于下一步。
实施例的合成途径
合成途径a：经SNAr置换制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型程序
实施例1-1，5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
将5-氨基-8-溴-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 mg, 0.49 mmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(2 mL)的混合物在密封小瓶中在预加热的120℃油浴中加热15 h。将反应物冷却并在EtOAc (10 mL)和H2O (10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC方法(方法-A)纯化。将级分在减压下浓缩，将得到的残余物在10%的在DCM中的MeOH(10 mL)和10% NaHCO3溶液(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供作为白色固体的5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(22 mg, 10%)。标题化合物的数据显示在表3中。
合成途径b
实施例1-2， 5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-(3-氟丙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；在室温向5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(300 mg, 0.98 mmol)、3-氟丙烷-1-醇(92 mg, 1.18 mmol)和三苯基膦(385 mg, 1.47mmol)在THF (10 mL)中的悬浮液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(332 mg, 1.47 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌60 min。将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在石油醚中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-溴-2-(3-氟丙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(160 mg, 44%)。
LCMS (方法B)： m/z 366 (M+H)+ (ES+)，在2.55 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.63 - 7.45 (m, 5H), 4.65 - 4.43 (m,2H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；以与途径a类似的方式制备，以提供作为白色固体的5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-(3-氟丙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(18 mg,13%)。标题化合物的数据显示在表3中。
合成途径c
实施例1-3，5-氨基-2-(3,3-二氟丙基)-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；在室温向5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(2g, 6.55 mmol)和K2CO3 (2.7 g, 19.65 mmol)在MeCN (40 mL)中的悬浮液中加入3-溴-1,1-二甲氧基丙烷(1.4 g, 7.86 mmol)，并将反应物在80℃搅拌5 h。将混合物在EtOAc (100mL)和H2O (100 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物与乙醚(10 mL)一起研磨，倾析并在真空下干燥以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-溴-2-(3,3-二甲氧基丙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(1.2 g, 45%)。
LCMS (方法B)： m/z 408 (M+H)+ (ES+)，在2.68 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.62 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m,3H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 6H), 1.99 -1.94 (m, 2H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；在室温向5-氨基-8-溴-2-(3,3-二甲氧基丙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(1.2 g, 2.94 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10 mL)中的溶液中加入2N HCl (30 mL)，并将反应物搅拌2 h。将反应物在减压下浓缩并将残余物在EtOAc (30mL)和饱和NaHCO3溶液(20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供作为棕色胶质的3-(5-氨基-8-溴-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)丙醛(假定定量)，其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS (方法B)： m/z 362 (M+H)+ (ES+)，在2.32 min, 紫外活性的。
步骤3；在-78℃向3-(5-氨基-8-溴-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)丙醛(0.6 g, 1.65 mmol)在DCM (15 mL)中的溶液中加入DAST (0.58 g, 3.63mmol)。将反应物在室温搅拌15 h，然后通过逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液(40 mL)小心地淬灭，并用DCM (2 x 30 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-40%的在己烷中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-溴-2-(3,3-二氟丙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(0.2 g, 31%)。
LCMS (方法B)： m/z 384 (M+H)+ (ES+)，在2.80 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m,3H), 6.35 - 6.05 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 2H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤4；以与途径a类似的方式制备，以提供作为黄色固体的5-氨基-2-(3,3-二氟丙基)-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(11mg, 11%)。标题化合物的数据显示在表3中。
合成途径d：经烷基化反应、随后SNAr置换制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型程序
实施例1-4， 5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；向5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 mg,0.6 mmol)和1-溴丙烷(95 mg, 0.78 mmol)在MeCN (5 mL)和DMSO (5 mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3 (123 mg, 1.9 mmol)。将反应混合物在密闭试管中加热至75℃保持12 h。将反应混合物在EtOAc (20 mL)和H2O (20 mL)之间分配，将有机层分离并在减压下浓缩。将粗产物使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在石油醚中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为白色固体的5-氨基-8-溴-7-苯基-2-丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(125 mg, 54%)。
LCMS (方法B)： m/z 348 (M+H)+ (ES+)，在2.83 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m,3H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；以与途径a类似的方式制备，以提供作为白色固体的5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(29 mg, 22%)。标题化合物的数据显示在表3中。
合成途径e：经醇甲磺酰化和置换反应、随后SNAr置换制备烷基化的三唑并嘧啶酮
的典型程序
实施例1-7，5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；在0℃向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(123 mg, 1.07 mmol)和TEA (300mg, 1.17 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(134 mg, 1.17 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物在DCM (20 mL)和H2O (20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到甲磺酰化的中间体。将该中间体放入MeCN (10mL)中并加入5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(300 mg, 0.98mmol)和K2CO3 (405 mg, 2.94 mmol)。将得到的反应混合物在密闭试管中加热至70℃保持6h。将反应混合物在EtOAc (20 mL)和H2O (20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100%的在石油醚中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的(S)-5-氨基-8-溴-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮。
LCMS (方法B)： m/z 403 (M+H)+ (ES+)，在1.94 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.16 (s, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H),7.46 - 7.44 (m, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.98 - 2.94(m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.85(m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H)。
步骤2；以与途径a类似的方式制备，以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(40 mg, 18%)。标题化合物的数据显示在表3中。
合成途径f
实施例1-8， 5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；在0℃向DMAP (19.9 mg, 0.16 mmol)、TEA (247.5 mg, 2.45 mmol)和甲苯磺酰氯(342.0 mg, 1.79 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(199.9 mg, 1.96 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物在DCM (20 mL)和H2O (20 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩以得到甲苯磺酰化的中间体。将甲苯磺酰化的中间体放入DMSO (30 mL)中并加入5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(500 mg, 1.63 mmol)和K2CO3 (676 mg, 4.09 mmol)，然后加热至80℃保持4 h。将反应混合物在EtOAc (20 mL)和H2O (20 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩以提供作为灰白色固体的(R)-5-氨基-8-溴-7-苯基-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(400 mg, 62%)。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS (方法A)： m/z 390 (M+H)+ (ES+)，在2.38 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m,2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.86 -3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；以与途径a类似的方式制备，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(35 mg, 16%)。标题化合物的数据显示在表3中。
合成途径g：经醇甲磺酰化和置换反应、随后SNAr置换和苄基去保护制备烷基化的
三唑并嘧啶酮的典型程序
实施例1-10， 5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3S)-吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；使用中间体9，以与途径e、步骤1类似的方式进行，以提供作为淡黄色固体的(S)-5-氨基-2-((4-苄基吗啉-3-基)甲基)-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(0.4 g, 55%)。
LCMS (方法A)： m/z 495 (M+H)+ (ES+)，在3.55 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m,3H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.59 -3.45 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 1H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；将(S)-5-氨基-2-((4-苄基吗啉-3-基)甲基)-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(400 mg, 0.8 mmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(2 mL)的混合物放入密封小瓶中，并在预加热的油浴中在120℃加热15 h。将反应物质在EtOAc (30 mL)和H2O(30 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-40%的在己烷中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为黄色胶质的5-氨基-2-(((S)-4-苄基吗啉-3-基)甲基)-8-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(380 mg, 88%)。
LCMS (方法A)： m/z 530 (M+H)+ (ES+)，在3.32 min, 紫外活性的。
步骤3；向5-氨基-2-(((S)-4-苄基吗啉-3-基)甲基)-8-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(380 mg, 0.7 mmol)在MeOH (20 mL)中的混合物中加入Pd(OH)2 (50 mg)，并将反应混合物在H2气氛下(气球压力)搅拌15 h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用MeOH (20 mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩，并通过制备型HPLC (方法A)纯化。将级分在减压下浓缩并将得到的残余物在EtOAc (15 mL)和饱和NaHCO3溶液(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供5-氨基-8-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-2-(((S)-吗啉-3-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(65 mg, 22%)。标题化合物的数据显示在表3中。
合成途径h
实施例1-12， 5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
在室温向5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3S)-吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(50 mg, 0.11 mmol)和33% HCHO水溶液(0.012 ml, 0.13 mmol)在MeCN (2 mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(35 mg,0.17 mmol)并搅拌10 min。将反应混合物在EtOAc (10 mL)和盐水溶液(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法-C)纯化。将收集的级分在减压下浓缩，将得到的残余物在EtOAc (2 mL)和饱和NaHCO3溶液(2 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-2-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(13 mg, 25%)。标题化合物的数据显示在表3中。
途径i
实施例2-1， 5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
实施例2-2， 5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；将5-氨基-8-溴-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(150 mg, 0.37 mmol)、2-((顺式)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(97 mg, 0.41 mmol)和K2CO3 (153 mg, 1.11mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10 mL)和H2O (5 mL)中的混合物脱气几分钟，然后加入Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.04 mmol)。将容器密封并加热至100℃保持15 h。将反应混合物在H2O(20 mL)和EtOAc (20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法-A)纯化以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-((顺式)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(120 mg, 74%)。标题化合物的数据显示在表3中。
步骤2；将5-氨基-8-((顺式)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(0.1 g, 0.23 mmol)在MeOH(10 mL)中的溶液用氮气脱气几分钟，加入10% Pd/C (20 mg)，并将容器在5 kg/cm2的H2压力下加热至60℃保持15 h。将混合物冷却并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法-A)纯化以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-((顺式)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(8.5 mg, 8%)。标题化合物的数据显示在表3中。
途径j
实施例3-1， 5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；使用在THF中的中间体1和11，以与途径e、步骤1类似的方式进行，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-溴-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(300 mg, 44%)。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.56 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 4H), 5.17 (s, 2H)。没有观察到可交换的- NH2质子。
步骤2；向5-氨基-8-溴-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(300 mg, 0.7 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20 mL)和H2O (5 mL)中的溶液中加入K2CO3 (299 mg, 2.17 mmol)、(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)硼酸(156 mg, 0.86mmol)和Pd(PPh3)4 (83 mg, 0.07 mmol)。将反应物在密闭试管中加热至120℃保持4 h。将反应混合物在EtOAc (20 mL)和H2O (15 mL)之间分配，将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100%的在己烷中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的5-氨基-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(230 mg, 34%)。
LCMS (方法A)： m/z 471 (M+H)+ (ES+)，在2.66 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.56 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz,2H), 7.42 - 7.61 (m, 5H), 7.56 (s, 2H), 6.80 - 6.77 (m, 2H), 5.12 (s, 2H),3.60 (s, 3H), 1.98 (d, J = 2.0 Hz, 6H)。
步骤3；在室温向5-氨基-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 mg, 0.42 mmol)在MeCN (15 mL)中的混合物中加入TMSI (2mL)，并将反应混合物加热至60℃保持16 h。将反应混合物通过加入碳酸钠溶液(10 mL)淬灭，并用EtOAc (10 mL)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗制化合物通过制备型HPLC (方法A)纯化。将收集的级分浓缩，并将得到的残余物在碳酸氢钠(10mL)和EtOAc (10mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(50 mg, 26%)。标题化合物的数据显示在表3中。
途径k
实施例4-1， 5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；在0℃向5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(5 g, 15.4 mmol)在DCM (250 mL)中的搅拌溶液中加入TEA (4.6 g, 46.20 mmol)和SEM-Cl (2.3 g, 13.8 mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物用H2O(50 mL)淬灭，并用DCM (2 x 100 mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用硅胶筛网(230-400)通过快速柱色谱纯化，并用5-10%的在石油醚中的EtOAc洗脱，以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(4.0 g, 57%)。
LCMS (方法C)： m/z 454 (M+H)+ (ES+)，在1.90 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.71-7.67 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m,2H), 5.18 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 1.17 (s, 2H), 0.02 (s, 9H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；将5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(4 g, 8.8 mmol)、4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑(4 g粗制物, 10.5 mmol)和K2CO3 (3.64 g,26.4 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(100 mL)和H2O (10 mL)中的溶液用N2脱气5 min。加入Pd(PPh3)4 (1 g, 0.88 mmol)，并将得到的反应混合物加热至120℃保持5 h。将反应物质在EtOAc (100x2 mL)和H2O (100 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用50 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，用30-40%的在石油醚中的EtOAc洗脱，以提供作为黄色固体的5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(1.5 g, 34%)。
LCMS (方法C)： m/z 507 (M+H)+ (ES+)，在2.48 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.75 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 3H),7.08 - 7.04 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.88 -0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤3；将5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(2.5 g, 4.9 mmol)在TFA(10 mL)中的溶液在室温搅拌30 min。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物放入MeOH (10mL)中并在0℃逐滴加入DIPEA (1.7 mL, 14.7 mmol)，并将得到的反应混合物加热至70℃保持3 h。将沉淀物过滤并干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(1 g, 56%)。标题化合物的数据显示在表2中。
步骤4；在0℃向3,3,3-三氟丙烷-1-醇(220 mg, 1.92 mmol)和TEA (0.5 mg,5.78 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.1 mg, 2.31 mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌30 min。将反应混合物在DCM (50 mL)和H2O (50 mL)之间分配，将有机层分离并在减压下浓缩以得到甲磺酰化的中间体。将甲磺酰化的中间体放入DMSO(20 mL)中，加入5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(600 mg, 1.59 mmol)和K2CO3 (660 mg, 4.78 mmol)，并将反应混合物加热至50℃保持16 h。将反应混合物在EtOAc (20 mL)和H2O (20 mL)之间分配，将有机层分离并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法A)纯化，将收集的级分浓缩并将残余物用EtOAc (10 mL)稀释，并用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色固体的5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(130 mg, 17%)。标题化合物的数据显示在表3中。
途径l：经醇甲磺酰化和置换反应、随后Suzuki偶联反应制备三唑并嘧啶酮的典型
程序
实施例4-2， 5-氨基-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；在0℃向(5-氯吡啶-2-基)甲醇(797 mg, 5.5 mmol)和TEA (1.4 mL, 13.8mmol)在DCM (20 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(620 mg, 5.5 mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌30 min。将反应混合物在DCM (2 x 20 mL)和H2O (20 mL)之间分配，将合并的有机物分离并在减压下浓缩以得到甲磺酰化的中间体。将甲磺酰化的中间体放入DMSO (20 mL)中并加入5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(1.5 g, 4.6 mmol)、K2CO3 (1.90 g, 13.8 mmol)，并将得到的反应混合物加热至60℃保持2 h。将反应混合物在EtOAc (2 x 20 mL)和H2O (30x3 mL)之间分配，将合并的有机物分离并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法A)纯化，将收集的级分浓缩并将残余物用EtOAc (10 mL)稀释，用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为淡棕色固体的5-氨基-8-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(1.5 g, 68%)。
LCMS (方法C)： m/z 449 (M+H)+ (ES+)，在2.45 min, 紫外活性的。
步骤2；以与途径k、步骤-2类似的方式制备，并通过制备型HPLC (方法A)纯化以提供作为黄色固体的5-氨基-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(150 mg, 12%)。标题化合物的数据显示在表3中。
24. 途径m：经醇甲磺酰化和置换反应、随后Suzuki偶联和去保护制备烷基化的三 唑并嘧啶酮的典型程序
实施例4-4， 5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；使用中间体1和11以与途径e步骤1类似的方式进行，以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-溴-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(170 mg, 41%)。
LCMS (方法B)： m/z 415 (M+H)+ (ES+)，在2.64 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.56 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 4H), 5.17 (s, 2H)。没有观察到可交换的- NH2质子。
步骤2；向5-氨基-8-溴-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(726 mg, 1.7 mmol)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(600 mg, 1.75 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20 mL)和H2O (0.4 mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.02mmol)和K2CO3 (727 mg, 5.27 mmol)，并将得到的反应混合物加热至120℃保持5 h。将反应物在EtOAc (15 mL)和H2O (10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并将期望的化合物用0-100%的在石油醚中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为黄色固体的5-氨基-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(250 mg, 25%)。
LCMS (方法C)： m/z 597 (M+H)+ (ES+)，在1.77 min, 紫外活性的。
步骤3；将5-氨基-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(250mg, 0.42 mmol)在TFA (5 mL)中的悬浮液在室温搅拌30 min。将反应混合物在真空下浓缩。将得到的残余物放入MeOH (10 mL)中并加入DIPEA (3.5 ml, 20.52 mmol)，然后加热至70℃保持3 h。将得到的固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用H2O (10 mL)冲洗并干燥。将粗产物通过制备型HPLC (方法-A)纯化。将收集的级分浓缩，并将得到的残余物用EtOAc(10 mL)稀释，并用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色固体的5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(30 mg, 15%)。标题化合物的数据显示在表3中。
途径n：经醇甲苯磺酰化和置换反应、随后Suzuki偶联制备烷基化的三唑并嘧啶酮
的典型程序
实施例4-6， 5-氨基-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；使用中间体1和22以与途径f步骤1类似的方式制备，并使用硅胶(230-400)筛网通过Biotage Isolera纯化，用(0-100%)的在石油醚中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-溴-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(70 mg, 41%)。
LCMS (方法C)： m/z 401 (M+H)+ (ES+)，在1.93 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.82 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 4.89(s, 2H), 2.39 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；以与途径m步骤2类似的方式制备，以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(90 mg, 41%)。标题化合物的数据显示在表3中。
途径o
实施例4-7， 5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
在0℃向甲苯磺酰氯(376 mg, 1.98 mmol)、DMAP (16 mg, mmol)在DCM (25 mL)中的溶液中加入TEA (0.4 mL, 3.96 mmol)和(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲醇(202 mg, 1.59mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30 min。将反应混合物在DCM (2 x 20 mL)和H2O (10mL)之间分配。将有机层分离并浓缩以提供甲苯磺酰化的中间体。将甲苯磺酰化的中间体放入含有5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(500 mg, 1.32 mmol)和K2CO3 (546 mg, 3.9 mmol)的DMSO (15 mL)中，并将得到的反应混合物加热至80℃保持3 h。将反应混合物在EtOAc (100 mL)和H2O (50 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法A)纯化，将收集的级分在减压下浓缩，并将残余物用EtOAc (30 mL)稀释，并用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为灰白色固体的5-氨基-2-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(125 mg, 19%)。标题化合物的数据显示在表3中。
途径p：经醇甲苯磺酰化和置换反应、随后Suzuki偶联和去保护制备烷基化的胺类
似物的典型程序
实施例4-8， 5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；在0℃向甲苯磺酰氯(380 mg, 2.002mmol)、TEA (0.7 mL, 4.620 mmol)和DMAP (18 mg, 0.154 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入(5-甲基噁唑-4-基)甲醇(209mg, 1.8 mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌30 min。将反应混合物在DCM (20 mL)和H2O (20 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩以提供甲苯磺酰化的中间体。将甲苯磺酰化的中间体放入DMSO (20 mL)中并加入5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(500 mg, 1.5 mmol)和K2CO3 (620 mg, 4.620 mmol)，并将得到的反应混合物加热至80℃保持2 h。将反应混合物在EtOAc (10 mL)和H2O (10 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩。将粗产物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在石油醚中的EtOAc的梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 mg, 31%)。
LCMS (方法C)： m/z 419 (M+H)+ (ES+)，在1.97 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.19 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.00 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；以与途径m步骤2类似的方式制备，以提供作为黄色固体的5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(250 mg, 35%)。
LCMS (方法C)： m/z 601 (M+H)+ (ES+)，在2.86 min, 紫外活性的。
步骤3；将5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(250 mg, 0.42 mmol)在TFA (1.5 mL)中的悬浮液在室温搅拌30 min。将反应混合物在减压下浓缩。在0℃将粗制物质放入氨的甲醇溶液(methanolic ammonia)(4 M溶液)中并加热至70℃保持3 h。将得到的沉淀物过滤并干燥。将粗产物通过制备型HPLC (方法-A)纯化。将收集的级分浓缩并将残余物用EtOAc (10 mL)稀释，并用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为灰白色固体的5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-[1, 2, 4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(57 mg, 30%)。标题化合物的数据显示在表3中。
实施例5：腺苷受体结合测定
使用从用BacMam人腺苷A2A受体感染的HEK293细胞制备的0.2 μg膜，或从用BacMam人腺苷A1受体感染的HEK293细胞制备的1.4 μg膜，进行抑制结合测定。将膜在25℃在不同浓度的试验化合物和1 nM [3H]ZM241385 (HEK293-hA2A)或[3H]DPCPX (CHO-hA1)存在下在50 mM Tris-HCl (HEK293-hA2A；pH 7.4)或50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2(CHO-hA1；pH 7.4)中温育1 h。然后如下终止测定：使用TomTec细胞收集器快速过滤到GF/B级Unifilter板上，随后用ddH2O进行5 x 0.5 ml洗涤。在1 μM CGS15943 (HEK293-hA2A)或1μM DPCPX (CHO-hA1)存在下定义非特异性结合。通过液体闪烁计数确定结合的放射性，并使用四参数逻辑方程分析抑制曲线。使用从饱和结合研究衍生出的KD值，用Cheng-Prusoff方程式将IC50值转化成Ki值。结果总结在表4中。
实施例6： CB-1受体结合和拮抗作用
受体结合：化合物对在放射性配体结合测定中确定的转染的CHO细胞中的人CB-1大麻素受体的激动剂位点的亲和力的评价：将细胞膜匀浆物(20µg蛋白)在试验化合物不存在或存在时在含有50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、5 mM MgCl2、2.5 mM EDTA和0.3% BSA的缓冲液中与0.5 nM [3H]CP 55940一起在37℃温育120 min。在10µM WIN 55212-2存在下确定非特异性结合。
在温育后，将样品通过用0.3% PEI预浸泡的玻璃纤维过滤器(GF/B, Packard)在真空下快速过滤，并使用96-样品细胞收集器(Unifilter, Packard)用含有50 mM Tris-HCl (pH 7.4)和0.5% BSA的冰冷缓冲液冲洗几次。将过滤器干燥，然后使用闪烁混合液(Microscint 0, Packard)在闪烁计数器(Topcount, Packard)中计数放射性。
标准参照化合物是CP 55940，将其在每个实验中以多种浓度进行试验以得到竞争曲线，从该曲线计算其IC50。
受体拮抗作用： 化合物对在转染的CHO细胞中表达的人CB1受体的拮抗剂活性的评价，其通过使用HTRF检测方法测量它们对激动剂诱导的cAMP调节的作用而确定。
将细胞悬浮于补充了20 mM HEPES (pH 7.4)的HBSS缓冲液(Invitrogen)中，然后以5.103个细胞/孔的密度分布在微量培养板中，并在以下任一种存在下在室温预温育5min：HBSS (被刺激的对照)，在3µM (基础对照)或各种浓度(IC50确定)的参照拮抗剂AM281，或试验化合物。
此后，分别以3 nM和3µM的终浓度添加参照激动剂CP 55940和腺苷酸环化酶活化剂NKH 477。
对于基础对照测量，从含有3µM AM 281的孔中省略CP 55940。
在37℃温育20min以后，将细胞裂解并加入荧光受体(D2-标记的cAMP)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。
在室温60min以后，使用酶标仪(Rubystar, BMG)在λex=337 nm和λem=620和665 nm测量荧光转移。通过将在665 nm测量的信号除以在620 nm测量的信号（比率）来确定cAMP浓度。
将结果表示为对3 nM CP 55940的对照应答的抑制百分比。
标准参照拮抗剂是AM 281，将其在每个实验中以多种浓度进行试验以生成浓度-响应曲线，从该曲线计算其IC50值。
在表5中，Ki的空白条目指示，观察到的结合太弱而无法测量Ki值。
其它实施方案在下述权利要求的范围内。
Claims (15)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环A是饱和的、部分不饱和的或芳族的，且具有结构：
Y1是N、-CH-或-C=；
Y2是O或-CRg=；
其中Rg是H、卤素、-Ra或-ORa；
R1是卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2Ra或-NR7R8；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
或R1和Rg与它们所连接的原子一起形成具有一至二个选自N和O的杂原子的5-元杂环基或杂芳基；
R2是卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2Ra或-NR7R8；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
R3是：
R4是-(CHRc)i-(NRa)j-R5；
R5是：
(1) C3-8环烷基、芳基、3-至8-元杂环基或3-至8-元杂芳基；
其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)k；
其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；
(2) 6-至11-元多环的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环系统，其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；
其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；或
(3) C1-6烷基、-ORa、-NRaRb、氰基、-OS(O)2-C1-3烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-ORa或-O-C(O)-NRaRb；
其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代；
每个X独立地是键、-O-、-NRa-、-S(O)k-、-(CH2)m-或-C(O)-；
每个R6独立地是H、卤素、-ORa、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-(CH2)n-NRaRb或氰基；
其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；
其中每个C3-8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的一或两个环原子独立地任选地被-C(=O)-替代；
其中烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-Ra、-ORa、-(CH2)n-NRaRb和卤素；
每个R7和每个R8独立地是Ra；
或R7和R8与它们所连接的原子一起形成3-至8-元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
每个Ra和每个Rb独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；
其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
每个Rc独立地是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
每个Rd独立地是卤素、氰基、-Ra或-ORa；
c是0、1、2或3；
i是0、1、2或3；
j是0或1；
每个k独立地是0、1或2；
每个m独立地是1或2；且
每个n独立地是0或1。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
3.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物对A2aR和A2bR中的至少一种具有100 nM或更小的Ki，且对CB-1具有10,000 nM或更大的Ki。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2是-CH3。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
i是1、2或3；且
每个Rc是H。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5是5-元杂环基或5-元杂芳基。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
i是1；
Rc是H；且
R5是任选地被一至二个-CH3取代的1,3-噁唑基。
8.式(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Y1是N或CH；
Y3和Y4一起是-CH=N-、-N=CH-、-CH=CH-或=CH-O-；
每个R1和每个R2独立地是卤素、C1-3烷基或-O-C1-3烷基；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
R4是-CHRc-R5；
R5是：
(1) 5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)k；
其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；
其中杂环基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-Re和-ORe；或
(2) H、卤素或C1-3烷基；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
每个Ra和每个Rb独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；
其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
Rc是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
Rd是H或卤素；
每个Re独立地是H或C1-6烷基；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；且
n是0或1。
9.权利要求8所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y1是N；且
R1和R2各自独立地是-CH3。
10.权利要求8所述的式(IIb)的化合物，其中：
R2是-CH3；且
R5是5-或6-元杂芳基。
11.权利要求8所述的式(IIa)或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Rc是H；且
R5是任选地被一至三个氟取代的C1-3烷基。
12.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-(3-氟丙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-(3,3-二氟丙基)-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-氟苯基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-氟苯基)-2-丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-[2-(1-哌啶基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3S)-吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3R)-吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(哒嗪-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-苯基-2-(2-苯基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[(顺式)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]-7-苯基-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；和
5-氨基-8-(7-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。
13.药物组合物，其包含权利要求1至12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.权利要求1至12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的用途。
15.权利要求14所述的用途，其中所述由腺苷受体介导的疾病或病症是肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤。
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