CN115867282A - 用于抗癌的5-氨基-8-(4-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮化合物 - Google Patents
用于抗癌的5-氨基-8-(4-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115867282A CN115867282A CN202180038001.3A CN202180038001A CN115867282A CN 115867282 A CN115867282 A CN 115867282A CN 202180038001 A CN202180038001 A CN 202180038001A CN 115867282 A CN115867282 A CN 115867282A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- pyrimidin
- triazolo
- pyridinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VPHFCYBVSXIVCP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=2N1C(NN=2)=O)C1=CC=NC=C1 Chemical class NC1=NC=C(C=2N1C(NN=2)=O)C1=CC=NC=C1 VPHFCYBVSXIVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- -1 C 2-6 Alkenyl radical Chemical class 0.000 claims description 498
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 9
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KYMLKWMLVPOBRI-GOSISDBHSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@@H]1OCCC1)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)CO)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@@H]1OCCC1)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)CO)C1=CC=CC=C1 KYMLKWMLVPOBRI-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKWXSHJWRZFBGD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)CC=1N(C=CN=1)C)=O)C1=CC(=NC(=C1)CO)Cl)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)CC=1N(C=CN=1)C)=O)C1=CC(=NC(=C1)CO)Cl)C1=CC=CC=C1 RKWXSHJWRZFBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- REBIJIQWVDKAAH-ZWKOTPCHSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@@H]1NC[C@H](C1)F)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@@H]1NC[C@H](C1)F)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)C)C1=CC=CC=C1 REBIJIQWVDKAAH-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 5
- PJNLULNXNZLOGS-QGZVFWFLSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@@H]1OCCC1)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@@H]1OCCC1)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)OC)C1=CC=CC=C1 PJNLULNXNZLOGS-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 5
- UPNUYOTTYSQUML-ROUUACIJSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@H]1NC[C@H](C1)O)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@H]1NC[C@H](C1)O)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)C)C1=CC=CC=C1 UPNUYOTTYSQUML-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KYMLKWMLVPOBRI-SFHVURJKSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@H]1OCCC1)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)CO)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@H]1OCCC1)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)CO)C1=CC=CC=C1 KYMLKWMLVPOBRI-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IKSQNTSHMCAZSS-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)CC=1N(C=NC=1C)C)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)CO)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)CC=1N(C=NC=1C)C)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)CO)C1=CC=CC=C1 IKSQNTSHMCAZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LUZUCUMDDYNAKC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)CC=1N=COC=1C)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)C)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)CC=1N=COC=1C)=O)C1=CC(=NC(=C1)C)C)C1=CC=C(C=C1)F LUZUCUMDDYNAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKBFFESUIZLUKK-MRXNPFEDSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@@H]1OCCC1)=O)C1=CC(=NC(=C1)CO)Cl)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)C[C@@H]1OCCC1)=O)C1=CC(=NC(=C1)CO)Cl)C1=CC=CC=C1 LKBFFESUIZLUKK-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- YCCMEXUIGOGGRY-UHFFFAOYSA-N 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-one Chemical compound C1=CN=CN2C(=O)NN=C21 YCCMEXUIGOGGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 113
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical class O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 88
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 70
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 60
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 21
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 21
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 16
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 15
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 8
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical class OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 2-[(1r,2r,5r)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CC[C@@H](O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 5
- XIJZVGGEVSKDKU-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(NN=2)=O)Br)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(NN=2)=O)Br)C1=CC=CC=C1 XIJZVGGEVSKDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 241001209435 Actus Species 0.000 description 3
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEHJKGRLVGZCMX-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CO1 IEHJKGRLVGZCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQDZKOOUQIDZOG-ZETCQYMHSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s)-4,4-difluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC(F)(F)CN1C(=O)OC(C)(C)C RQDZKOOUQIDZOG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RADAFGHPHGEQCL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-hydrazinylpyrimidin-2-amine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1)NN)N RADAFGHPHGEQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPECMSQKAVWRSP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-hydrazinylpyrimidin-2-amine Chemical compound NNC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 PPECMSQKAVWRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIPBRZXDWSODDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FIPBRZXDWSODDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- FFDJWRJJMHLCRJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinyl-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(NN)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FFDJWRJJMHLCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- YYKPROKDZLUXFI-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C2=C(C3=CC(C)=NC(C)=C3)C3=NNC(=O)N3C(=N2)N)C=C1 Chemical compound C1=CC=C(C2=C(C3=CC(C)=NC(C)=C3)C3=NNC(=O)N3C(=N2)N)C=C1 YYKPROKDZLUXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYHUZEHTKYCFHK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC(=C1)C1=C(C2=CC(C)=NC(=C2)C(=O)OC)C2=NNC(=O)N2C(=N1)N Chemical compound C1=CC=CC(=C1)C1=C(C2=CC(C)=NC(=C2)C(=O)OC)C2=NNC(=O)N2C(=N1)N YYHUZEHTKYCFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFZIPVPPNVAD-UHFFFAOYSA-N NC(N(C1=NN2CCN3N=CC=C3)C2=O)=NC(C2=CC=CC=C2)=C1Br Chemical compound NC(N(C1=NN2CCN3N=CC=C3)C2=O)=NC(C2=CC=CC=C2)=C1Br AFVFZIPVPPNVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- CTJVNFHTNRUVII-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound COCCN1CCCC1CO CTJVNFHTNRUVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- CDQDMLWGTVLQEE-UHFFFAOYSA-N (1-methylimidazol-2-yl)methanol Chemical compound CN1C=CN=C1CO CDQDMLWGTVLQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKJRVKJTUIAFW-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1C=CC(CO)=N1 WCKJRVKJTUIAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;iridium;methanol Chemical compound [Ir].[Ir].OC.OC.C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-N 0.000 description 1
- WQFOGLYQVFBDEY-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=CC=C1CO WQFOGLYQVFBDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DMFOFFOEZAPORN-BYPYZUCNSA-N (2s)-4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1C(O)=O DMFOFFOEZAPORN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OQKJMIGPYYWVKU-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methanol Chemical compound CC1=NOC(CO)=N1 OQKJMIGPYYWVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQJNZYJRXRLNZ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanol Chemical compound CC=1OC=NC=1CO FKQJNZYJRXRLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMNEDXVUJLQAF-HTQZYQBOSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2r,4r)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- METPQQHVRNLTRX-JGVFFNPUSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2r,4s)-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@H](F)CN1C(=O)OC(C)(C)C METPQQHVRNLTRX-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- UPBHYYJZVWZCOZ-QMMMGPOBSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s)-4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1C(=O)OC(C)(C)C UPBHYYJZVWZCOZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- MZMNEDXVUJLQAF-YUMQZZPRSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4s)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYNDKPYVNTVDAH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 XYNDKPYVNTVDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUKGKGIESGTCTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylpyrazol-3-yl)ethanol Chemical compound CCN1N=CC=C1CCO TUKGKGIESGTCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WIMNZMOEBDPZTB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C)=N1 WIMNZMOEBDPZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DXFBKDSQMUFYLD-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CC=N1 DXFBKDSQMUFYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUVOMNEUJWHCF-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CS1 BNUVOMNEUJWHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLEQPQKCOOUUOW-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-methyl-1,2,5-oxadiazole Chemical compound CC1=NON=C1CBr FLEQPQKCOOUUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJODEOZODDVGW-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-2-(2-furanyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine Chemical compound N=1N2C(N)=NC3=CC=C(Cl)C=C3C2=NC=1C1=CC=CO1 MSJODEOZODDVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000710899 Homo sapiens Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940123628 Lysine (K)-specific demethylase 1A inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEZFYOXCPUCBHJ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)CC=1N=COC=1C)=O)Br)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(N(N=2)CC=1N=COC=1C)=O)Br)C1=CC=C(C=C1)F IEZFYOXCPUCBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUIFQEYJDDZJKU-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C=2N1C(NN=2)=O)Br)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound NC1=NC(=C(C=2N1C(NN=2)=O)Br)C1=CC=C(C=C1)F VUIFQEYJDDZJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- VIRRLEDAYYYTOD-YHEOSNBFSA-N colforsin daropate hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 VIRRLEDAYYYTOD-YHEOSNBFSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N ethyl(trimethyl)silane Chemical compound CC[Si](C)(C)C UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N europium cryptate Chemical compound [Eu+3].N=1C2=CC=CC=1CN(CC=1N=C(C=CC=1)C=1N=C(C3)C=CC=1)CC(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1C(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1CN3CC1=CC=CC2=N1 GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMLDUMMLRZFROX-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=N1 UMLDUMMLRZFROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical class NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ROEMZCLHRRRKGF-JGVFFNPUSA-N tert-butyl (2r,4s)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@@H]1CO ROEMZCLHRRRKGF-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文描述了式(I)的三唑酮化合物及其药学上可接受的盐。还描述了制备和使用式(I)的化合物的方法。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用作腺苷受体拮抗剂，例如用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症，诸如癌症、运动障碍或注意力障碍。
Description
背景
腺苷调节许多生理功能。在细胞内，腺苷涉及能量代谢、核酸代谢和甲硫氨酸循环；细胞外腺苷参与细胞间信号传递。例如，细胞外腺苷是一种有效的免疫抑制剂，防止在炎症和感染过程中的过度免疫应答。腺苷还作用于其它系统，包括心血管系统和中枢神经系统。
腺苷的作用是由G-蛋白偶联受体家族介导的。已经鉴定出至少四种腺苷受体亚型：A1R、A2aR、A2bR和A3R。A1R和A3亚型抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b亚型刺激相同酶的活性，从而调节细胞中的环状AMP的水平。
在免疫系统中，A2a和A2b腺苷受体的参与是保护组织免于过度免疫反应的关键调节机制。在肿瘤中，该途径被劫持并阻碍抗肿瘤免疫，促进癌症进展。此外，在许多情况下，肿瘤微环境含有高水平的细胞外腺苷。因此，腺苷受体，特别是A2aR和A2bR，已被鉴定为癌症治疗的靶标。
已经报道了许多腺苷受体拮抗剂。例如，国际专利申请WO 2006/138734公开了三唑并嘧啶大麻素受体1 (CB-1)拮抗剂。WO 2008/002596和WO 2009/111449公开了包括三唑酮部分的腺苷A2a受体拮抗剂。WO 2012/038980公开了稠合的三环化合物作为腺苷受体拮抗剂。WO 2016/161282公开了杂环化合物作为LSD1抑制剂。WO 2018/166493公开了用作A2a受体拮抗剂的杂芳基[4,3-c]嘧啶-5-胺衍生物。
仍然需要高度可溶性的、高度选择性的和高度有效的腺苷受体拮抗剂。
简述
在一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环A可以是：
每个R1和每个R2独立地可以是卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2Ra或-NR7R8；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
R3可以是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaC(O)-Ra或-NHC(O)-ORa；
其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)k；
其中R3任选地被一至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、-Ra和-ORa；
R4可以是-(CHRc)i-(NRa)j-R5；
R5可以是5-元杂环基或5-元杂芳基，每个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；
其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；
其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代；
每个X独立地可以是键、-O-、-NRa-、-S(O)k-、-(CH2)m-或-C(O)-；
每个R6独立地可以是H、卤素、-ORa、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-(CH2)n-NRaRb或氰基；
其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；
其中每个C3-8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的一或两个环原子独立地任选地被-C(=O)-替代；
其中烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-Ra、-ORa、-(CH2)n-NRaRb和卤素；
每个R7和每个R8独立地可以是Ra；
或R7和R8与它们所连接的原子一起可以形成3-至8-元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
每个Ra和每个Rb独立地可以是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；
其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
每个Rc独立地可以是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
a可以是0或1；
i可以是0、1、2或3；
j可以是0或1；
每个k独立地可以是0、1或2；
每个m独立地可以是1或2；且
每个n独立地可以是0或1。
式(I)的化合物可以是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。所述化合物对A2aR和A2bR中的至少一种可以具有100 nM或更小的Ki，并且可以对CB-1具有10,000 nM或更大的Ki。
在某些实施方案中，i可以是1且Rc可以是H或C1-3烷基。R5可以选自咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、四唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基和1,3,4-三唑基，其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代。X可以是键且R6可以是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3可以是任选地被氟或氯取代的苯基。R1和R2可以各自独立地选自卤素、-CH3、-CH2OH或-OCH3。
在另一个方面，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
每个R1和每个R2独立地可以是卤素、C1-3烷基或-O-C1-3烷基；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
环B可以是5-元杂环基或5-元杂芳基，每个包括1至4个独立地选自N和O的杂原子；
每个R9独立地可以是卤素或C1-3烷基；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
每个Ra和每个Rb独立地可以是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；
其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
Rc可以是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
Rd可以是H或卤素；
a可以是0或1；
b可以是0、1或2；且
n可以是0或1。
在某些实施方案中，环B可以是四氢呋喃基或1,3-噁唑基，它们中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自-C1-3烷基。
在另一个方面，提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2-吡唑-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-乙基吡唑-3-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[1-(2-噻吩基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(噁唑-4-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(异噁唑-3-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1H-咪唑-5-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(1H-吡唑-5-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2H-四唑-5-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1H-三唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[1-苄基-3-(3-甲氧基苯基)吡唑-4-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-4-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)甲基]-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-4-基甲基)-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
3-[5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-吡咯烷-3-基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
2-[[5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(吡咯烷-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2R)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2S)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2R)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-(2-氨基-1-四氢呋喃-3-基-乙基)-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(4-氟苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-[2-(2-噻吩基)吡咯烷-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-[[1-(吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]氨基]乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-[甲基(1H-吡唑-4-基)氨基]乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[1-[[2-(氨基甲基)苯基]甲基]吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；和
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(1-哌啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。
在某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐可以选自：
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；和
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。
在另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个方面，提供了式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的用途。
在某些实施方案中，所述由腺苷受体介导的疾病或病症是肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤。
其它特征、目的和优点从描述和从权利要求中将是显而易见的。
描述
式(I)和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐可用作腺苷受体拮抗剂。
本文描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
环A是：
每个R1和每个R2独立地是卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2Ra或-NR7R8；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素。
R3是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaC(O)-Ra或-NHC(O)-ORa；其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)k；其中R3任选地被一至三个取代基取代，所述取代基选自卤素, 氰基, -Ra,和-ORa。
R4是-(CHRc)i-(NRa)j-R5。
R5是5-元杂环基或5-元杂芳基，每个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代。
每个X独立地是键、-O-、-NRa-、-S(O)k-、-(CH2)m-或-C(O)-。
每个R6独立地是H、卤素、-ORa、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-(CH2)n-NRaRb或氰基；其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；其中每个C3-8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的一或两个环原子独立地任选地被-C(=O)-替代；其中烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-Ra、-ORa、-(CH2)n-NRaRb和卤素。
每个R7和每个R8独立地是Ra；或R7和R8与它们所连接的原子一起形成3-至8-元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素。
每个Ra和每个Rb独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素。
每个Rc独立地是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素。
a是0或1。
i是0、1、2或3。
j是0或1。
每个k独立地是0、1或2。
每个m独立地是1或2。
每个n独立地是0或1。
在某些实施方案中，i是1且Rc是H或C1-3烷基。
在某些实施方案中，R5是5-元杂环基。在其它实施方案中，R5是5-元杂芳基。
在某些实施方案中，R5选自咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、四唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基和1,3,4-三唑基，其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代。
在某些实施方案中，R5是四氢呋喃基或1,3-噁唑基，它们中的每一个任选地被-CH3取代。
在某些实施方案中，i是1；Rc是H；j是0；且R5选自1,3-噁唑基和四氢呋喃基，它们中的每一个任选地被-CH3取代。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地是-CH3或-CH2OH；i是1；Rc是H；j是0；且R5是四氢呋喃基或1,3-噁唑基，它们中的每一个任选地被-CH3取代。
在某些实施方案中，X是键且R6是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3是任选地被氟或氯取代的苯基。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自卤素、-CH3、-CH2OH或-OCH3。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自卤素、-CH3、-CH2OH或-OCH3；且R3是任选地被氟或氯取代的苯基。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自卤素、-CH3、-CH2OH或-OCH3；R3是任选地被氟或氯取代的苯基；i是1；且Rc是H。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地是-CH3或-CH2OH；R3是任选地被氟或氯取代的苯基；i是1；Rc是H；j是0；且R5是四氢呋喃基或1,3-噁唑基，它们中的每一个任选地被-CH3取代。
在某些实施方案中，R3是任选地被氟或氯取代的苯基；i是1；Rc是H或C1-3烷基；j是0；且R5选自咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、四唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基和1,3,4-三唑基，其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代。
在某些实施方案中，R3是任选地被氟或氯取代的苯基；i是1；Rc是H或C1-3烷基；j是0；且R5选自咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、四唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基和1,3,4-三唑基，其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代，其中X是键且R6是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3是任选地被氟或氯取代的苯基；i是1；Rc是H或C1-3烷基；j是0；且R5是四氢呋喃基或1,3-噁唑基，它们中的每一个任选地被-CH3取代。
提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
式(II)的化合物被更广的式(I)包括。
每个R1和每个R2独立地是卤素、C1-3烷基或-O-C1-3烷基；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素。
环B是5-元杂环基或5-元杂芳基，每个包括1至4个独立地选自N和O的杂原子。
每个R9独立地是卤素或C1-3烷基；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素。
每个Ra和每个Rb独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素。
Rc是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素。
Rd是H或卤素。
a是0或1。
b是0、1或2。
n是0或1。
在某些实施方案中，Rd是卤素。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自卤素、-CH3、-CH2OH或-OCH3。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地是-CH3或-CH2OH。
在某些实施方案中，环B是咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、四唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基和1,3,4-三唑基，其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代。
在某些实施方案中，环B是四氢呋喃基或1,3-噁唑基，b是0或1，且每个R9独立地是C1-3烷基。
在某些实施方案中，环B是四氢呋喃基。
在某些实施方案中，环B是1,3-噁唑基。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地是-CH3或-CH2OH；环B是四氢呋喃基或1,3-噁唑基；b是0或1；且Rc是H。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链脂族基团，如果指定的话，具有指定的碳原子数（例如，C1-10烷基是指具有一至十个碳的烷基基团）。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。如果未指定大小，“烷基”是指具有1至10个碳原子的基团。
术语“烯基”是指不饱和的直链或支链脂族基团，其含有至少一个碳-碳双键，并且如果指定的话，具有指定的碳原子数。烯基基团的例子包括、但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基。如果未指定大小，“烯基”是指具有2至10个碳原子的基团。
术语“炔基”是指不饱和的直链或支链脂族基团，其含有至少一个碳-碳三键，并且如果指定的话，具有指定的碳原子数。炔基基团的例子包括、但不限于乙炔基、炔丙基和丁-2-炔基。如果未指定大小，“炔基”是指具有2至10个碳原子的基团。
烯基和炔基基团可以含有超过一个不饱和键，或双键和三键的混合物。
术语“环烷基”是指含有3至10个碳环原子的饱和或不饱和脂族环，其中一个或多个碳环原子可以任选地被-C(=O)-替代。环烷基基团可以含有稠合环和/或桥环，包括稠合环或桥环为环烷基的情况。“环烷基”的合适例子包括、但不限于环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、环己炔基、环庚基、降冰片基、4-氧代环己-1-基和3-氧代环庚-5-烯-1-基。
术语“杂环基”是指含有3至10个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1至4个环原子独立地是N、O或S；且一个或多个碳环原子可以任选地被-C(=O)-替代。环氮或环硫原子独立地可以任选地被氧化，包括例如-N(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。杂环基基团中的环氮原子可以任选地被季铵化，例如，-N+(CH3)2-。杂环基基团可以含有稠合环和/或桥环, 包括稠合环或桥环为环烷基或杂环基基团的情况。杂环基团的例子包括、但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡喃基、八氢喹啉基、八氢吲嗪基和十氢喹啉基。
术语“芳基”是指含有6至14个环原子的单环、二环或三环芳烃基。芳基可以含有稠合环，包括与环烷基环、杂环基环或芳基环稠合的芳基环。芳基基团的例子包括、但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基和二氢-1H-茚基。
术语“杂芳基”是指含有6至14个环原子的单环、二环或三环芳族基团，其中1至4个环原子独立地是N、O或S。环氮或环硫原子独立地可以任选地被氧化，包括例如-N(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。杂芳基基团可以含有稠合环和/或桥环，包括稠合环或桥环为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团的情况。杂芳基基团的例子包括、但不限于吡咯基、呋喃基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹啉基、苯并呋喃基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、三嗪基和四唑基。
术语“多环环系统”是指包括两个或更多个稠合环和/或桥环的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团。
本文所述的一些化合物可以以超过一种立体异构形式存在。除非另外指出，否则这样的化合物的描述意图包括所有几何和光学异构体，包括外消旋体。
本文所述的一些化合物可以表现出互变异构现象。本文的结构图通常仅代表这样的化合物的可能互变异构形式中的一种。应该理解，结构图意图包括这样的化合物的所有互变异构形式。
术语“药学上可接受的盐”是指这样的式(I)的化合物的那些盐：其保留游离化合物的生物活性并且其可以作为药物施用给人和/或动物。化合物的碱性官能团的期望盐可以通过用酸处理所述化合物来制备。合适的无机酸的一些例子包括、但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。合适的有机酸的一些例子包括、但不限于甲酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。化合物的酸性官能团的期望盐可以通过用碱处理所述化合物来制备。酸性化合物的合适无机盐的一些例子包括、但不限于碱金属和碱土金属盐，诸如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸性化合物的合适有机盐的一些例子包括、但不限于普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、Ν,Ν'-二苄基乙二胺和三乙胺盐。
式(I)的化合物可以含有处于其任何同位素形式的所述原子。在这方面，可以提及的本发明的实施方案包括这样的，其中：(a)式(I)的化合物没有就化合物的任何原子进行同位素富集或标记；和(b)式(I)的化合物就化合物的一种或多种原子进行同位素富集或标记。
式(I)的示例性化合物或其药学上可接受的盐包括：
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2-吡唑-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-乙基吡唑-3-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[1-(2-噻吩基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(噁唑-4-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(异噁唑-3-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1H-咪唑-5-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(1H-吡唑-5-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2H-四唑-5-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1H-三唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[1-苄基-3-(3-甲氧基苯基)吡唑-4-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-4-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)甲基]-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-4-基甲基)-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
3-[5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-吡咯烷-3-基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
2-[[5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(吡咯烷-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2R)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2S)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2R)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-(2-氨基-1-四氢呋喃-3-基-乙基)-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(4-氟苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-[2-(2-噻吩基)吡咯烷-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-[[1-(吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]氨基]乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-[甲基(1H-吡唑-4-基)氨基]乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[1-[[2-(氨基甲基)苯基]甲基]吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；和
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(1-哌啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。
式(I)的化合物可以是腺苷受体拮抗剂，即A1R、A2aR、A2bR和A3R中的一种或多种的拮抗剂。术语“腺苷受体拮抗剂”是指结合腺苷受体并拮抗其活性的化合物，例如，式(I)的化合物。
在某些情况下，式(I)的化合物是选择性的腺苷受体拮抗剂。术语“选择性的”是指式(I)的化合物的性质，其是腺苷受体拮抗剂，但对其它生物靶标基本上无活性。本文中使用的术语“基本上无活性”描述了这样的化合物：其(i)与其对腺苷受体的亲和力相比，对给定受体具有显著更弱的亲和力；(ii)对给定受体没有显示出实质性的激动剂或拮抗剂活性；或(i)和(ii)两者。
术语“选择性的腺苷受体拮抗剂”是指这样的化合物：其对一种或多种腺苷受体亚型显示出的结合亲和力比其对给定受体的亲和力大至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。换而言之，结合Ki值之比(给定受体：腺苷受体)可以是至少100、至少1,000或至少10,000。
具体地，选择性的腺苷受体拮抗剂可以对其它G-蛋白偶联受体（诸如大麻素受体，被称作CB-1和CB-2）基本上无活性。
式(I)的化合物可以对A2aR具有例如100 nM或更小、10 nM或更小或1 nM或更小的结合亲和力Ki。
式(I)的化合物可以对A2bR具有例如100 nM或更小、10 nM或更小或1 nM或更小的结合亲和力Ki。
式(I)的化合物可以对CB-1具有例如1,000 nM或更大、10,000 nM或更大、13,000nM或更大的结合亲和力Ki。
式(I)的化合物可以是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
式(I)的化合物可以作为腺苷受体拮抗剂具有活性，但对CB-1基本上无活性。
式(I)的化合物还可以在腺苷受体的不同亚型之间具有选择性。在某些实施方案中，式(I)的化合物是A2aR-选择性的；A2bR-选择性的；或双重A2aR/A2bR-选择性的。
A2aR-选择性的化合物对A2aR显示出的结合亲和力比其对A1R、A2bR和A3R中的每一种的结合亲和力强至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。
A2bR-选择性的化合物对A2bR显示出的结合亲和力比其对A1R、A2aR和A3R中的每一种的结合亲和力强至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。
双重A2aR/A2bR-选择性的化合物对A2aR显示出的结合亲和力比其对A1R和A3R中的每一种的结合亲和力强至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。双重A2aR/A2bR-选择性的化合物也对A2bR显示出的结合亲和力比其对A1R和A3R中的每一种的结合亲和力强至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。另外，对于双重A2aR/A2bR-选择性的化合物，对A2aR的结合亲和力与对A2bR的结合亲和力之比小于100。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的组合物可以是适合以下使用的形式：口服使用（例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉末或颗粒、糖浆剂或酏剂），局部使用（例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶、或水性或油性溶液或混悬剂），通过吸入施用（例如作为精细粉碎的粉末或液体气雾剂），通过吹入施用（例如作为精细粉碎的粉末）或胃肠外施用（例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内定量施用的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠定量施用的栓剂）。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂诸如淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；和抗氧化剂，诸如抗坏血酸。可以将片剂制剂不包衣或包衣以改变它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收、或改善它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用本领域众所周知的常规包衣剂和程序。
用于口服使用的组合物可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂（例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合的硬明胶胶囊剂的形式，或作为其中活性成分与水或油（诸如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合的软明胶胶囊剂。
式(I)的化合物可用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症。在一个实施方案中，提供了用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述疾病或病症由A2aR介导；在其它实施方案中，由A2bR介导；在再其它实施方案中，由A2aR和A2bR二者介导。
由腺苷受体介导的疾病或病症的一些例子包括癌症，诸如肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤；运动障碍，诸如帕金森病和亨廷顿病；和注意力障碍，诸如注意力缺陷障碍和注意力缺陷-多动障碍。由腺苷受体介导的其它疾病和病症是已知的。
在一个实施方案中，提供了用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了用于治疗癌症(包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了用于治疗癌症（包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤）的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了一种治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了一种治疗癌症(包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤)的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了一种治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了一种治疗癌症(包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤)的方法，所述方法包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了用于制备药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症。
在一个实施方案中，提供了用于制备药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于治疗癌症(包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤)。
在一个实施方案中，提供了用于制备药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
在一个实施方案中，提供了用于制备药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于治疗癌症（包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤），其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
根据以下一般方案可以制备式(I)的化合物。
方案1a和1b解释了式(IV)的中间体6-取代的-4-肼基-2-氨基嘧啶化合物的制备。
方案1a
方案1b
方案2解释了式(IV)的化合物向式(V)的中间体7-取代的-5-氨基-8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮化合物的转化。简而言之，将式(IV)的化合物用三光气处理以实现三唑酮环的闭合，随后用(CH3)3PhN+Br3 -溴化。
方案2
方案3a解释了式(V)的化合物向式(I)的化合物的转化。用R4对式(V)的化合物的烷基化可以使用多种方法实现，例如，Mitsonobu反应；醇甲磺酰化，随后烷基化反应；醇甲苯磺酰化，随后烷基化反应；或醇氯化，随后烷基化反应。
方案3a
可替代地，化合物诸如R4-Br可以用于式(V)的化合物的直接烷基化。
任选地，在式(V)的化合物的烷基化以后可以进一步修饰R4。
方案3b解释了式(V)的化合物向式(I)的化合物的转化的替代途径。在方案3b中，[Pg]代表用于安装由Pg表示的保护基的合适试剂。用R4对式(Va)的化合物的烷基化可以使用多种方法实现，例如，Mitsonobu反应；醇甲磺酰化，随后烷基化反应；醇甲苯磺酰化，随后烷基化反应；醇氯化，随后烷基化反应。
方案3b
可替代地，化合物诸如R4-Br可以用于式(Va)的化合物的直接烷基化。
任选地，在式(V)的化合物的烷基化以后可以进一步修饰R4。
任选地，可以进一步修饰式(I)的化合物，例如，以形成不同的式(I)的化合物。
实施例
一般技术
LCMS方法A
仪器： Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL，柱：WatersXBridge C8 3.5µm, 4.6 x 50 mm。梯度[时间(min)/溶剂B(%)]：0.0/5,8.0/100,8.1/100,8.5/5,10.0/5。 (溶剂A=1mL的TFA在1000 mL的Milli-Q水中；溶剂B=1mL的TFA在1000 mL的MeCN中)；注射体积1µL (可以变化)；紫外检测220-400 nm；柱温25℃；2.0 mL/min。
对于紫外无活性化合物，将ELSD检测器(Polymer Laboratories PL-ELS 2100ICE)与以上仪器连接。
LCMS方法B
仪器： Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL，柱：AtlantisdC18 5µm, 4.6x50mm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 2.5/95, 4.5/95, 4.6/10,6.0/10。 (溶剂A=1mL的TFA在1000 mL的Milli-Q水中；溶剂B=1mL的TFA在1000 mL的MeCN中)；注射体积1µL (可以变化)；紫外检测210至400 nm；柱温25℃；1.5 mL/min。
LCMS方法C
仪器： Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130 Quadrupole LC/MS，柱：Zorbax C18 5µm, 4.6 x 50mm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 2.5/95,4.5/95, 4.6/10, 6.0/10。 (溶剂A=1mL的甲酸在1000 mL的Milli-Q水中；溶剂B= MeCN)；注射体积1µL (可以变化)；紫外检测210至400 nm；柱温25℃；1.5 mL/min。
LCMS方法D
仪器： Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130 Quadrupole LC/MS，柱：Zorbax C18 5µm, 4.6 x 50mm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 4.0/95,5.0/95, 5.5/10, 7.0/10。 (溶剂A=770.08 mg乙酸铵在1000 mL的Milli-Q水中；溶剂B=MeCN)；注射体积1µL (可以变化)；紫外检测210至400 nm；柱温25℃；1.2 mL/min。
LCMS方法E
仪器： Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130 Quadrupole LC/MS，柱：Xbridge C8 3.5µm, 4.6 x 50mm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/5, 8.0/100,8.1/100, 8.5/5, 10.0/5。 (溶剂A=790.06 mg碳酸氢铵加入到1000 mL的Milli-Q水中；溶剂B= MeCN)；注射体积1µL (可以变化)；紫外检测210至400 nm；柱温25℃；1.0 mL/min。
LCMS方法F
仪器： Agilent 1100 Series LC/MSD。柱：Zorbax SB-C18 1.8µm 4.6×15 mm。梯度[时间(min)/溶剂A(%)]：0.0/100；0.01/100；1.5/0；1.8/0；1.81/100。(溶剂A = H2O；溶剂B = MeCN，二者都用0.1% 甲酸调节)。注射体积1µL (可以变化)。紫外检测215 nm。柱温60℃。
LCMS方法G
仪器： 具有Waters ELSD和Waters SQD质谱仪的Waters Acquity UPLC，柱：Waters Acquity HSS T3 1.8µm, 2.1 x 30mm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/2, 1.5/98, 1.9/98, 1.95/2, 2.0/2。 (溶剂A=1mL的甲酸在1000 mL的HPLC-级水中；溶剂B= 1 mL的甲酸在1000 mL的MeCN中)；注射体积1µL；紫外检测210至400 nm；柱温25℃；1 mL/min。
制备型HPLC方法A
仪器： Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶剂：A- 0.1%的在H2O中的TFA，B-MeOH，柱：YMC Actus Triart C18 (30 mm x 250 mm) 5µm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 20/95, 23/95, 24/10, 26/10。
制备型HPLC方法B
仪器： Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶剂：A- 0.1%的在H2O中的HCOOH，B- MeCN，柱：YMC Actus Triart C8 (20 mm x 250 mm) 5µm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 20/95, 23/95, 24/10, 26/10。
制备型HPLC方法C
仪器： Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶剂：A- 10 mM在H2O中的 NH4HCO3，B-MeOH或MeCN，柱：Xbridge C8 (19 mm X 150mm), 5µm或YMC ActusTriart C18 (30 mm x 250 mm) 5µm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 15/95, 18/95, 19/10, 21/10。
制备型HPLC方法D
仪器： Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。流动相：己烷B：IPA (60：40)，柱：YMC Silica (19x150) mm, 5 μm, 流速：15 mL/min。注：基于样品分离和极性，梯度可以在样品之间变化。
制备型HPLC方法E
仪器： Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶剂：A - H2O,B-MeOH或MeCN。柱：Waters Sunfire C18 OBD制备柱, 100Å, 5µm, 19 mm×100 mm。梯度[时间(min)/溶剂B (%)]：0.0/10, 20/95, 23/95, 24/10, 26/10。
SFC方法A
仪器： Thar Multigram III制备型SFC。溶剂：A- CO2, B-2mL的NH4OH在1000 mL的MeOH中，柱：CHIRALPAK IB 5µm, 21 x 250 mm。等度15%；出口压强100巴；紫外检测220 nm；柱温35℃；70.0 mL/min。
中间体的合成途径
下面描述了合成途径1-8，其用于制备在式(I)的化合物的合成中所用的中间体。合成途径1-8的详情是在下面表1中详述的其它中间体的制备中所用的技术的示例。
合成途径1：用于制备中间体1的程序
中间体1： 5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮
步骤1： 该反应作为2x 250 g批次进行。在室温向苯基硼酸(250 g, 2.05 mol)、4,6-二氯-2-氨基嘧啶(672 g, 4.10 mol)和K2CO3 (848 g, 6.15 mol)在CH3CN (15 L)和H2O (2 L)中的脱气悬浮液中加入Pd(PPh3)4 (118 g, 0.10 mol)，并将得到的反应混合物加热至90℃保持6 h。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物与H2O (4 L)和DCM(10L)一起剧烈搅拌，将未溶解的固体通过布氏漏斗滤出并用DCM (3 L)冲洗。将滤液放入分液漏斗中，将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱使用230-400硅胶筛网纯化并用0-15% 的在石油醚中的EtOAc洗脱以提供作为灰白色固体的4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺(350 g, 41%)。
LCMS (方法A)： m/z 206 (M+H)+ (ES+)，在2.53 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m,3H), 7.21 (s, 1H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 向4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺(350 g, 1.70 mol)在EtOH (4.0 L)中的搅拌悬浮液中加入水合肼(255 g, 5.1 mol)，并将混合物加热至90℃保持15 h。将反应物在减压下浓缩。将得到的残余物与乙醚(1 L)和10% 碳酸氢钠溶液(1 L)一起研磨。将得到的固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用乙醚(200 mL)冲洗并在真空下干燥以提供作为灰白色固体的4-肼基-6-苯基嘧啶-2-胺(250 g, 73%)。
LCMS (方法C)： m/z 202 (M+H)+ (ES+)，在0.69 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H),7.48 - 7.42 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H)。
步骤3： 在N2下向冷却至-30℃的4-肼基-6-苯基嘧啶-2-胺(250 g, 1.24 mol)在干燥THF (3.0 L)中的溶液中逐份加入三光气(735 g, 2.48 mol)，并将混合物在相同温度搅拌45 min。将反应物在剧烈搅拌下小心地淬灭入冰冷水(10 L)中。泡腾停止以后，将反应物质在减压下浓缩。将得到的固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用水(1 L)冲洗并在真空下干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200g, 70%)。
LCMS (方法C)： m/z 228 (M+H)+ (ES+)，在1.64 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.46 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H),7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 6.93 (s, 1H)。
步骤4： 在N2气氛下向5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 g, 0.88 mol)在DCM/MeOH 1：1 (2 L)中的悬浮液中加入CaCO3 (88 g, 0.88 mol)，随后加入(CH3)3PhN+ Br3 - (331 g, 0.88 mol)，并将混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物通过布氏漏斗过滤，用小份的MeOH/DCM (1：1)冲洗，并在真空下干燥以提供作为浅棕色固体的中间体1， 5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(160 g,59%)。
LCMS (方法C)： m/z 306 (M+H)+ (ES+)，在1.78 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.57 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H),7.45 - 7.41 (m, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
合成途径2：用于制备中间体6的程序
中间体6： 5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮
步骤1： 在0℃向5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(16.2 g, 53 mmol)在THF (200 mL)中的悬浮液中加入TEA (19 mL, 136.3 mmol)，随后逐滴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(11.3 g, 67.8 mmol)。将反应物在0℃搅拌1 h，然后在EtOAc (250 mL)和水(200 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用100 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-30%的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的中间体69, 5-氨基-8-溴-7-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(12 g,52%)。
LCMS (方法B)： m/z 436 (M+H)+ (ES+)，在3.25 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.56 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz,2H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.18 (s, 2H), 3.66 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.91(t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H)。
步骤2： 在室温向5-氨基-8-溴-7-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(11 g, 25 mmol)、2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(6.5 g, 28 mmol)和K2CO3 (8.6 g, 62.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(150 mL)和水(30 mL)中的脱气悬浮液中加入Pd(PPh3)4 (1.44 g,1.25 mmol)，并将反应混合物在120℃加热5 h。将反应混合物在EtOAc (300 mL)和水(200mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用100 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-80%的在己烷中的 EtOAc的梯度洗脱，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(7.5 g, 64%)。
LCMS (方法B)： m/z 462 (M+H)+ (ES+)，在2.55 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.30 - 7.26 (m, 5H), 6.82 (s, 2H),5.13 (s, 2H), 3.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz,2H), 0.06 (s, 9H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤3： 将5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(7 g, 15 mmol)溶解在TFA (40 mL)中并在室温搅拌30 min。将反应混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥。将得到的残余物放入EtOH (30 mL)中并小心地加入NH4OH水溶液(50 mL)，并将反应混合物在60℃加热2 h。将固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用水(10 mL)和EtOH (10 mol)洗涤并在真空下干燥以提供作为黄色固体的中间体6, 5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(4.5 g, 89%)。
LCMS (方法A)： m/z 333 (M+H)+ (ES+)，在1.98 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.25 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.29 -7.25 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)。
合成途径3：用于制备中间体26的程序
中间体26： 5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮
步骤1： 向4,6-二氯嘧啶-2-胺(400 g, 2.43 mol)在EtOH (5 L)中的搅拌悬浮液中加入水合肼(365 g, 7.31 mol)，并将混合物加热至90℃保持15 h。将反应物质在减压下浓缩。将得到的残余物与乙醚(1 L)和10% 碳酸氢钠溶液(1 L)一起研磨。将得到的固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用乙醚(200 mL)冲洗并在真空下干燥以提供作为灰白色固体的4-氯-6-肼基嘧啶-2-胺(300 g, 77%)。
LCMS (方法C)： m/z 160 (M+H)+ (ES+)，在0.37 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.10 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.97 (s,1H), 4.26 (s, 2H)。
步骤2： 在室温向4-氯-6-肼基嘧啶-2-胺(300 g, 1.87 mol)、4-氟苯基硼酸(313g, 2.24 mol)和K2CO3 (774 g, 5.61 mol)在1,4-二氧杂环己烷(6 L)和H2O (1 L)中的脱气悬浮液中加入Pd(PPh3)4 (107 g, 0.093 mol)，并将得到的反应混合物加热至110℃保持15 h。将反应混合物在减压下浓缩以除去1,4-二氧杂环己烷。将得到的残余物与H2O (4 L)一起剧烈搅拌以得到固体，将其通过布氏漏斗过滤并用MeOH (1 L)冲洗。将固体在真空下干燥以提供作为绿色固体的4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(200 g, 49%)。
LCMS (方法C)： m/z 220 (M+H)+ (ES+)，在0.76 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.854 (s,1H),7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.24 (s, 2H)。
步骤3： 在N2下向冷却至-30℃的4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(200 g, 0.91mol)在干燥THF (3.0 L)中的溶液中逐份加入三光气(538 g, 1. 82 mol)，并将混合物在相同温度搅拌1 h。将反应物在剧烈搅拌下小心地淬灭入冰冷水(10 L)中。泡腾停止以后，将反应物质在减压下浓缩。将得到的固体通过布氏漏斗过滤进行收集，用水(1 L)冲洗并在真空下干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(150 g, 67%)。
LCMS (方法C)： m/z 246 (M+H)+ (ES+)，在1.77 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.43 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H),7.95 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.27 (m, 2H), 6.92 (s, 1H)。
步骤4： 该反应以2 x 75 g批次进行。在N2气氛下向5-氨基-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(150 g, 0.66 mol)在DCM/MeOH 1：1 (2 L)中的悬浮液中加入CaCO3 (66 g, 0.66 mol)，随后加入(CH3)3PhN+ Br3 - (250 g, 0.66 mol)，并将混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物通过布氏漏斗过滤，用小份的MeOH/DCM (1：1)冲洗，并在真空下干燥以提供作为浅棕色固体的中间体26, 5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(120 g, 60%)。
LCMS (方法C)： m/z 323 (M+H)+ (ES+)，在1.87 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.58 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H),7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H)。
合成途径4：经甲苯磺酰化和置换反应制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型程序
中间体27： 5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮
在0℃向甲苯磺酰氯(2.67 g, 14.0 mmol)、TEA (5.42 mL, 37.62 mmol)和DMAP(0.197 g, 1.617 mmol)在DCM (15 mL)中的溶液中加入(5-甲基噁唑-4-基)甲醇(1.46 g,12.9 mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌30 min。将反应混合物在DCM (20 mL)和水(20 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩以得到甲苯磺酰化的中间体。将甲苯磺酰化的中间体放入DMSO (30 mL)中并加入5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(3.5 g, 10.82 mmol)和K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol)，并将反应混合物加热至80℃保持2 h。将反应混合物在EtOAc (30 mL)和水(30 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩。将粗产物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在石油醚中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的中间体27, 5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮。
LCMS (方法C)： m/z 419 (M+H)+ (ES+)，在2.20 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.19 (s, 1H), 7.79-7.61 (m, J = 7.6,2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
合成途径5：用于制备吡啶基硼酸酯的典型程序
中间体32： 2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
向(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(108 mg, 0.16 mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(54 mg, 0.20 mmol)在干燥己烷中的脱气溶液中加入双戊酰二硼烷(1.2 g,4.87 mmol)并在60℃加热10 min。将2-甲氧基-6-甲基吡啶(500 mg, 0.4.05 mmol)加入反应混合物并在60℃加热14 h。将反应物在减压下浓缩以提供作为棕色胶质的粗制中间体32, 2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(800mg)，将其不经进一步纯化用在下一步中。
合成途径6：利用SEM-保护经Suzuki偶联制备三唑并嘧啶类似物的典型程序
中间体33： 4-(5-氨基-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯
步骤1： 使用中间体34，以与合成途径a (参见下文)、步骤2类似的方式制备，以提供作为黄色固体的4-(5-氨基-3-氧代-7-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(6 g, 64%)。
LCMS (方法A)： m/z 507 (M+H)+ (ES+)，在2.46 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.67 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 6H), 5.14(s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.89 (t, J =7.8 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2：将4-(5-氨基-3-氧代-7-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(1 g, 1.9 mmol)在TFA(15 mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在MeOH (20 mL)中，加入DIPEA (1.7 mL, 9.8 mmol)，并将得到的反应混合物加热至60℃保持4 h。将沉淀物通过过滤进行收集，用MeOH (2 x 2 mL)洗涤并在真空下干燥以提供作为黄色固体的中间体33, 4-(5-氨基-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(0.55 g, 67%)。
LCMS (方法A)： m/z 377 (M+H)+ (ES+)，在1.65 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (s,1H), 7.32-7.25 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子之一。
合成途径7：用于胺的烷基化的典型程序
中间体55： (S)-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲醇
在室温向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(400 mg, 3.96 mmol)和K2CO3 (1.09 g, 7.92mmol)在MeCN (20 mL)中的悬浮液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.66 g, 4.75 mmol)并将悬浮液在80℃加热15 h。将反应混合物在EtOAc (50 mL)和H2O (50 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色胶质的中间体55, (S)-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲醇(400 mg, 63%)。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 4.33 (s, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 3H),3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.19 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.43 - 2.42 (m, 2H),2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 3H)。
合成途径8：用于制备中间体71的程序
中间体71, 甲磺酸2-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)乙酯
在0℃向5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(2-羟基乙基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(4 g, 0.01 mol)和TEA (4 mL, 0.03 mol)在THF (60 mL)中的悬浮液中历时10 min逐滴加入甲磺酰氯(1 mL, 0.012 mol)。通过TLC确定起始材料耗尽以后，将反应混合物在EtOAc (50 mL)和盐水溶液(50 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物与正己烷(2 x 20 mL)一起研磨，倾析并在高真空下干燥以提供作为黄色固体的中间体71, 甲磺酸2-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)乙酯(3.4 g, 70%)。
LCMS (方法B)： m/z 349 (M+H)+ (ES+)，在2.14 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m,3H), 4.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95-3.81 (m, 5.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.68 (m,2H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
制备以下实施例中使用的中间体列于表1中。根据所示合成途径（“途径”）的方法制备化合物。在没有显示途径编号或数据的情况下，使用商购可得的材料。为纯化产物显示了LCMS和1H NMR数据（如果未进行纯化，则显示为“使用粗制品”）。在某些情况下，用于制备另一种中间体的中间体显示在括弧中；例如，使用中间体26和中间体29，经合成途径4制备中间体28。
表1： 中间体
实施例1-1至4-1的合成途径
下面描述了合成途径a至ae，用于制备实施例1-1至4-1的化合物。合成途径a至ae的方法是用于制备其它化合物的技术的示例，如下表2中详述。
合成途径a
实施例1-1： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2-吡唑-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 在室温向中间体1、5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(0.3 g, 0.98 mmol)、2-(1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(0.10 g, 0.89 mmol)和三苯基膦(0.38 g, 1.47 mmol)在THF (10 mL)中的悬浮液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.33g, 1.47 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌10 min。通过TLC确定反应结束以后，将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-50% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200mg, 51%)。
LCMS (方法B)： m/z 400 (M+H)+ (ES+)，在3.52 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m,5H), 6.22 (s, 1H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 将2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(0.20 g, 0.49 mmol)、中间体3，2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.12 g, 0.54 mmol)和K2CO3 (137 mg, 0.99 mmol)在1,4-二氧杂环己烷/H2O (4 mL/1mL)中的混合物脱气几分钟，加入Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.02 mmol)，将容器密封并加热至120℃保持5 h。冷却至室温以后，将反应混合物在H2O (5 mL)和EtOAc (10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色固体的实施例1-1，5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2-吡唑-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(35 mg, 16%)。
LCMS (方法A)： m/z 427 (M+H)+ (ES+)，在2.46 min, 紫外活性的
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.77 (s, 2H), 6.28-6.01 (m, 1H), 4.42 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H)。没有观察到可交换的-NH2质子
合成途径b
实施例1-4： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 在室温向5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(300 mg, 0.98 mmol)和K2CO3 (406 mg, 2.9 mmol)在MeCN (3 mL)中的悬浮液中加入3-溴丙腈(196 mg, 0.147 mmol)。将反应混合物在75℃加热12 h。将反应物质冷却至室温，并在EtOAc (10 mL)和H2O (10 mL)之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用50-70% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为白色固体的3-(5-氨基-8-溴-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)丙腈(90 mg, 25%)。
LCMS (方法B)： m/z 359 (M+H)+ (ES+)，在2.44 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.60 - 7.90 (s, 2H), 7.64 - 7.61 (m,2H), 7.47 - 7.44 (m, 3H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
步骤2： 以与途径a、步骤2类似的方式制备。
步骤3： 将3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)丙腈(202 mg, 0.52 mmol)、NaN3 (67 mg, 1.03 mmol)和氯化铵(69 mg, 1.3 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的混合物在120℃搅拌15 h。将反应混合物用EtOAc (20 mL)稀释并通过烧结漏斗过滤。将滤液在减压下浓缩，并将粗制化合物通过制备型HPLC方法(方法A)纯化。将收集的级分在减压下浓缩，将得到的残余物穿过SCX筒，并用2N氨的甲醇溶液(methanolic ammonia)洗脱，以提供作为黄色固体的实施例1-4， 2-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(110 mg, 49%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径c
实施例1-5和1-6： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮和5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
在室温向2-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(80 mg, 0.18 mmol)和K2CO3 (74 mg, 0.54mmol)在MeCN (10 mL)中的悬浮液中加入MeI (30 mg, 0.2 mmol)，并将反应物在室温搅拌1 h。将反应物过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC方法(方法A)纯化。将第一洗脱的峰在减压下浓缩并在15%的在DCM中的MeOH(10 mL)和10% NaHCO3溶液(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并在高真空下干燥以提供作为黄色固体的实施例1-5， 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(22 mg, 26%)。标题化合物的数据显示在表3中。通过NOE研究确认该化合物的结构。将来自HPLC的第二洗脱的峰在减压下浓缩并在EtOAc (10 mL)和10%NaHCO3溶液(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并在高真空下干燥以提供作为黄色固体的实施例1-6， 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(13 mg, 16%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径d：经mitsunobu反应制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型程序
实施例1-7： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-乙基吡唑-3-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
向5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(75 mg, 0.25mmol)、2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)乙烷-1-醇(38 mg, 0.27 mmol)和三苯基膦(77 mg,0.29 mmol)在THF (3 mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(77 mg, 0.27 mmol)，并将反应物在室温搅拌18 h。将混合物在减压下浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC (方法E)纯化以提供实施例1-7， 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-乙基吡唑-3-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(7.7 mg, 7%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径e：经醇甲磺酰化、随后烷基化反应制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型程
序
实施例1-9， 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
在0℃向噁唑-2-基甲醇(36 mg, 0.36 mmol)和TEA (103 mg, 0.90 mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(56 mg, 0.45 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物在DCM (20 mL)和水(20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到甲磺酰化的中间体。将甲磺酰化的中间体放入MeCN (20 mL)中并加入5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(100mg, 0.30 mmol)、K2CO3 (125 mg, 0.90 mmol)，并在密封瓶中加热至80℃保持16 h。将反应混合物在EtOAc (20 mL)和水(20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法A)纯化。将级分浓缩并用EtOAc (10 mL)稀释，用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥以提供作为黄色固体的实施例1-9， 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(21 mg, 0.16%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径f：经醇甲苯磺酰化、随后烷基化反应制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型
程序
实施例1-12： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
在0℃向N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.6 mg, 0.03 mmol)、TEA (45.6 mg, 0.45mmol)和甲苯磺酰氯(63.1 mg, 0.33 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(40.4 mg, 0.36 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1 h。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在DCM (20 mL)和水(20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到甲苯磺酰化的中间体。将甲苯磺酰化的中间体放入DMSO(10 mL)中，加入5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(100 mg, 0.30 mmol)和K2CO3 (125 mg, 0.90 mmol)并在密封瓶中加热至80℃保持16 h。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在EtOAc (20 mL)和水(20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法A)纯化。将级分在减压下浓缩并将得到的残余物用EtOAc (10 mL)稀释，用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色固体的实施例1-12， 5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(15 mg, 11%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径g：经醇氯化、随后烷基化反应制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型程序
实施例1-16： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
在0℃向(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(41 mg, 0.36 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中逐滴加入SOCl2 (1 mL)并在60℃搅拌2 h。(可替代地，甲苯可以用作溶剂并将反应物加热至110℃)。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在EtOAc (20 mL)和10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到氯-中间体。将该氯-中间体放入MeCN/DMSO (20 mL/1 mL)中，加入5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(100 mg, 0.30 mmol)和K2CO3(125 mg, 0.90 mmol)并在密封瓶中加热至80℃保持16 h。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在EtOAc (20 mL)和水(20 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法A)纯化。将级分浓缩，并将得到的残余物用EtOAc (10 mL)稀释，并用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色固体的实施例1-16， 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(18 mg,14%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径h：经烷基化反应制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型程序
实施例1-19： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
在室温向5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(50 mg, 0.15)和3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(26.6 mg, 0.15 mmol)在DMSO (5 mL)中的溶液中加入K2CO3 (62.3 mg, 0.45 mmol)，并将得到的反应混合物加热至80℃保持1 h。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在EtOAc (10 mL)和水(10mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗制化合物使用10 g硅胶卡扣(snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在石油醚中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色固体的实施例1-19， 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(22mg, 34%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径i
实施例1-20： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
在0℃向(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇(90 mg, 0.783 mmol)和TEA (0.4mL, 3.012 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.07 mL, 0.903 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30 min。将反应混合物在DCM (20 mL)和水(10 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩以得到甲磺酰化的中间体。将甲磺酰化的中间体放入DMSO (10mL)中并加入5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 mg, 0.602 mmol)、K2CO3 (249 mg, 1.807 mmol)，并在密封瓶中将得到的反应混合物在80℃加热2 h。将反应混合物用冰冷水淬灭。将得到的固体过滤，用EtOH洗涤并在真空下干燥以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(49 mg, 0.18%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径j
实施例1-26：5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2H-四唑-5-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 向5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(100 mg, 0.30 mmol)和K2CO3 (84 mg, 0.60 mmol)在MeCN (8mL)和DMSO (2mL)中的溶液中逐滴加入2-溴乙腈(36 mg, 0.30 mmol)并在密闭试管中加热至80℃保持16h。将反应混合物在EtOAc (20 mL)和水(20 mL)之间分配，将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供粗制的2-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)乙腈(70 mg, 62%)，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS (方法A)： m/z 372 (M+H)+ (ES+)，在2.15 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.32 - 7.28 (m, 5H), 6.84 (s, 2H),5.16 (s, 2H), 2.31 (s, 6H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 在密闭试管中将2-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)乙腈(70 mg, 0.18 mmol)、NaN3 (37 mg, 0.56mmol)和NH4Cl (30.2 mg, 0.56 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液加热至120℃保持16 h。将反应混合物在EtOAc (20 mL)和水(20 mL)之间分配，将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗制物通过制备型HPLC (方法A)纯化。将级分浓缩，并将得到的残余物用EtOAc (10mL)稀释，并用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2H-四唑-5-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(30 mg, 38%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径k
实施例1-27： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 向5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 mg, 0.602 mmol)在DMSO (5 mL)中的溶液中，加入K2CO3 (249 mg,1.807 mmol)和溴乙酸乙酯(73 mg, 0.662 mmol)，并将得到的反应混合物在70℃搅拌2 h。将反应混合物用冰冷水淬灭并搅拌。将沉淀物过滤并在减压下干燥以提供作为黄色固体的2-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)乙酸乙酯(150 mg, 59%)。
LCMS (方法A)： m/z 419 (M+H)+ (ES+)，在2.00 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.45 (s, 2H), 7.28 (s, 5H), 6.83 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.22 (t, J =14.1 Hz, 3H)。
步骤2： 向2-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)乙酸乙酯(150 mg, 0.358 mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液中加入水合肼(44.8 mg, 0.897 mmol)，并将得到的反应混合物在90℃加热16 h。将反应混合物在减压下蒸发。将粗产物与EtOAc (2 x 2 mL)一起研磨，倾析并在真空下干燥以提供作为淡绿色固体的2-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)乙酰肼(75 mg, 51%)，将其不经进一步纯化地使用。
LCMS (方法A)： m/z 405 (M+H)+ (ES+)，在1.67 min, 紫外活性的。
步骤3： 向2-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)乙酰肼(75 mg, 0.185 mmol)在二甲苯(5 mL)中的溶液中加入原甲酸三乙酯(55 mg, 0.371 mmol)和催化量的AcOH，并将得到的反应混合物加热至130℃保持16 h。将反应混合物在减压下蒸发以除去挥发物。将粗产物在EtOAc (10 mL)和水(5mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(5 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制化合物通过制备型TLC (GF254硅胶包被的玻璃板(20x20 cm)；流动相：2% 的在DCM中的MeOH)纯化以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(10 mg, 13%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径l
实施例1-29： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1H-三唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 向5-氨基-8-(2-甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(100 mg, 0.301 mmol)在DMSO (3 mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3 (103 mg)，随后加入1-溴丁-2-炔(60 mg, 0.45 mmol)。将反应物加热至50℃保持1 h，然后用冰水稀释，并将沉淀的化合物过滤和干燥，以提供作为黄色固体的5-氨基-2-(丁-2-炔-1-基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(70 mg, 63%)。
LCMS (方法C)： m/z 385 (M+H)+ (ES+)，在1.67 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.27-7.25 (m, 5H), 6.83 (s, 2H), 4.61(d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.79-1.78 (m, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 将5-氨基-2-(丁-2-炔-1-基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(60 mg)、NaN3 (20 mg)和NH4Cl (25 mg)在DMF (75 mL)中的悬浮液加热至120℃保持48 h。将反应混合物在冰水(10 mL)和EtOAc (10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法-A)纯化。将级分在减压下浓缩，将得到的残余物在EtOAc (10 mL)和10% NaHCO3溶液(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供作为黄色固体的(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(14 mg, 25%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径m
实施例1-30： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 在0℃向5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(250 mg, 0.75 mmol)和K2CO3 (311 mg, 2.25 mmol)在DMSO (8 mL)中的搅拌溶液中加入3-溴丙-1-炔(89.5 mg, 0.75 mmol)，并将反应混合物加热至50℃保持1h。将反应混合物用冰冷水稀释，并将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水(10 mL)冲洗并在真空下干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-2-(丙-2-炔-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 mg, 74%)。
LCMS (方法C)： m/z 371 (M+H)+ (ES+)，在1.08 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.28-7.25 (m, 5H), 6.83 (s, 2H), 4.68(d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.33 (s, 6H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 将5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-2-(丙-2-炔-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 mg, 0.53 mmol)、NaN3(70 mg, 1.09 mmol)和NH4Cl(85.04 mg, 1.59 mmol)在DMF (30 mL)中的悬浮液加热至120℃保持48 h。将反应物用冰冷水(10 mL)稀释，并用EtOAc (15 mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物使用230-400硅胶筛网通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色固体的(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(50 mg, 20%)。
LCMS (方法D)： m/z 414 (M+H)+ (ES+)，在2.39 min, 紫外活性的。
步骤3： 在0℃向2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(50 mg, 0.121 mmol)和K2CO3 (49mg, 0.36 mmol)在DMF (5 mL)中的搅拌溶液中加入MeI (0.08 ml, 0.75 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1 h。将反应混合物用冰冷水稀释，并将沉淀的固体过滤以提供粗产物。将粗制物质通过制备型HPLC (方法A)纯化。将级分浓缩，并将得到的残余物用EtOAc (10mL)稀释，用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为淡黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(10 mg, 19%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径n：用于制备吡啶-N-氧化物的典型程序
实施例1-34： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
在0℃向5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(95 mg, 0.22 mmol)在DCM中的溶液中逐份加入m-CPBA (46 mg, 0.26 mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在EtOAc (15 mL)和水(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法A)纯化，将级分浓缩，并将得到的残余物用EtOAc (10 mL)稀释，用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色固体的4-(5-氨基-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物(7.3 mg, 8%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径o：经醇氯化和烷基化、随后酯还原制备羟基甲基吡啶类似物的典型程序
实施例1-39： 5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 在0℃向5-甲基噁唑-4-基)甲醇(36 mg, 0.32 mmol)在CH3Cl (5 mL)中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(0.05 mL, 0.66 mmol)，并将得到的反应混合物加热至50℃保持60 min。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在减压下浓缩以提供氯化中间体。将氯化中间体放入DMSO (2 mL)中并加入4-(5-氨基-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(100 mg, 0.26 mmol)和K2CO3 (110mg, 0.79 mmol)，并将得到的反应混合物在密闭试管中加热至80℃保持2 h。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在EtOAc (10 mL)和水(10 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩。将粗产物使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100%的在石油醚中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色固体的4-(5-氨基-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(80 mg, 66%)。
LCMS (方法C)： m/z 472 (M+H)+ (ES+)，在1.69 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.17 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.29-7.26(m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 在0℃向4-(5-氨基-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(80 mg, 0.16 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中逐滴加入三乙基硼氢化锂(1M在THF中，0.33 mL, 0.33 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌20 min。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在EtOAc (5 mL)和H2O (5 mL)之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法A)纯化。将级分浓缩，并将得到的残余物用EtOAc (10 mL)稀释，用10%碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(18 mg, 24%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径p：经醇甲苯磺酰化和烷基化、随后酯还原制备羟基甲基吡啶类似物的典
型程序
实施例1-40： 5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 在0℃向甲苯磺酰氯(55.7 mg, 0.79 mmol)、DMAP (3.2 mg, 0.02)和TEA(0.1 mL, 0.07 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入溶解在DCM (0.5 mL)中的噁唑-2-基甲醇(32 mg, 0.31 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30 min。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在DCM (20 mL)和水(20 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩以得到甲苯磺酰化的中间体。将甲苯磺酰化的中间体放入DMSO (2 mL)中，并加入到4-(5-氨基-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(100 mg, 0.26 mmol)和K2CO3 (110 mg, 0.29 mmol)在DMSO (2 mL)中的悬浮液中，并将得到的反应混合物在密封瓶中加热至50℃保持6 h。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在EtOAc (10 mL)和水(10 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩。将粗产物使用10 g硅胶卡扣(snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在石油醚中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色固体的4-(5-氨基-2-(噁唑-2-基甲基)-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(70 mg, 57%)。
LCMS (方法C)： m/z 458 (M+H)+ (ES+)，在1.60 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.12 (s, 1H),7.67 (s,1H) 7.27-7.21 (m,5H), 6.82-6.76 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 以与途径o、步骤2类似的方式进行，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(4.8 mg, 7.3%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径q：经醇甲苯磺酰化和置换、随后Suzuki偶联和酯还原制备羟基甲基吡啶
类似物的典型程序
实施例2-29： 5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1；在0℃向N,N-二甲基吡啶-4-胺(19.9 mg, 0.16 mmol)、TEA (247.5 mg,2.45 mmol)和甲苯磺酰氯(342.0 mg, 1.79 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(199.9 mg, 1.96 mmol)，并将反应物在室温搅拌1 h。将反应混合物在DCM (20 mL)和H2O (20 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩以得到甲苯磺酰化的中间体。将甲苯磺酰化的中间体放入DMSO (30 mL)中并加入5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(500 mg, 1.63 mmol)和K2CO3 (676 mg, 4.09 mmol)，然后加热至80℃保持4 h。将反应混合物在EtOAc (20 mL)和H2O (20 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩以提供作为灰白色固体的(R)-5-氨基-8-溴-7-苯基-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(400 mg, 62%)。将粗产物不经进一步纯化用在下一步中。
LCMS (方法A)： m/z 390 (M+H)+ (ES+)，在2.38 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m,2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.86 -3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2；向(R)-5-氨基-8-溴-7-苯基-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(200 mg, 0.51mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(170 mg, 0.61 mmol)和K2CO3 (212 mg, 1.53 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10 mL)和H2O (5 mL)中的悬浮液中加入Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.051mmol)，并加热至110℃保持5 h。将反应混合物在H2O (20 mL)和EtOAc (30 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用10 g硅胶卡扣(silicasnap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在石油醚中的EtOAc梯度洗脱，以提供(R)-4-(5-氨基-3-氧代-7-苯基-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(100 mg, 42%)。
LCMS (方法B)： m/z 461 (M+H)+ (ES+)，在2.15 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H),7.32 - 7.26 (m, 5H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 6H), 3.66 - 3.62(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 1H)。
步骤3；在室温向(R)-4-(5-氨基-3-氧代-7-苯基-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(100 mg, 0.21 mmol)在THF中的溶液中逐份加入三乙基硼氢化锂(34.5 mg, 0.32 mmol)并搅拌1 h。将反应混合物在乙酸乙酯(20 mL)和H2O(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法A)纯化, 将级分浓缩并将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用10% 碳酸氢钠溶液(10 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(23 mg, 24%)。
通过SFC方法A进一步纯化实施例2-29。在纯化过程中，分离对映异构体,实施例2-28 (5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮)，推测其在实施例2-29的合成过程中从存在于市售样品中的小量的中间体62的对映异构体形成。使用SFC方法A，第一洗脱的峰是实施例2-28,(9.73 min)，且第二洗脱的峰是实施例2-29 (10.32 min)。
合成途径r：经烷基化、随后Suzuki和酯还原制备羟基甲基吡啶类似物的典型程序
实施例1-42： 5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-4-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 使用中间体36以与途径h类似的方式进行，以提供作为白色固体的5-氨基-8-溴-2-(噁唑-4-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮。
LCMS (方法C)： m/z 388 (M+H)+ (ES+)，在1.82 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 4.96 (s, 2H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 使用中间体34以与途径a步骤2类似的方式进行，以提供作为黄色固体的4-(5-氨基-2-(噁唑-4-基甲基)-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯。
LCMS (方法C)： m/z 458 (M+H)+ (ES+)，在1.58 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s,1H), 7.31-7.23 (m, 6H), 4.94 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤3： 以与途径o、步骤2类似的方式进行，以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-4-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径s：经mitsunobu反应、随后酯还原制备羟基甲基吡啶类似物的典型程序
实施例1-43： 5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 以与途径d类似的方式制备，使用中间体14和DCM作为溶剂，然后使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在石油醚中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为淡黄色固体的4-(5-氨基-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯。
LCMS (方法C)： m/z 472 (M+H)+ (ES+)，在1.82 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.69 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 6H), 6.22(s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 以与途径o、步骤2类似的方式进行，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径t：经烷基化反应、随后酯还原制备羟基甲基吡啶类似物的典型程序
实施例1-46： 5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 以与途径h类似的方式制备，以提供作为黄色固体的4-(5-氨基-2-((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯。
LCMS (方法B)： m/z 473 (M+H)+ (ES+)，在1.91 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.68 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 5H),7.18 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 以与途径o、步骤2类似的方式进行，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径u
实施例1-53： 5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 使用中间体34，以与途径a、步骤2类似的方式制备，以提供作为黄色固体的4-(5-氨基-2-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(1.6 g, 55%)。
LCMS (方法C)： m/z 504 (M+H)+ (ES+)，在1.76 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.68 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.40 (s, 9H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 以与途径o、步骤2类似的方式进行，以提供作为黄色固体的5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(270 mg, 29%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径v：经醇氯化和置换、随后Suzuki偶联和酯还原制备羟基甲基吡啶类似物
的典型程序
实施例1-55： 5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 在0℃向(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(220 mg, 1.960 mmol)在CHCl3中的溶液中加入SOCl2 (291 mg, 2.45 mmol)，并将得到的反应混合物在50℃搅拌2h。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在减压下浓缩以提供氯化中间体。将氯化中间体放入DMSO (20 mL)中，加入5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(500 mg, 1.633 mmol)和K2CO3 (676 mg, 4.901 mmol)，并将反应混合物加热至60℃保持2h。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物倒入冰水中以得到固体，并将得到的固体通过布氏漏斗过滤，并在真空下干燥以提供作为黄色固体的5-氨基-8-溴-2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(600 mg, 87%)。
LCMS (方法C)： m/z 400 (M+H)+ (ES+)，在2.27 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz,3H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
(可替代地，对于一些类似物，将反应混合物在EtOAc (30 mL)和水(3 x 20 mL)之间分配。将有机层分离并在减压下浓缩。将粗制物通过快速柱色谱使用硅胶筛网(230-400)纯化，并用0-100%的在石油醚中的EtOAc梯度洗脱，以提供期望产物)
步骤2： 使用中间体44，以与途径a、步骤2类似的方式制备，以提供作为黄色固体的4-(5-氨基-2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-氧代-7-苯基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)-6-氯吡啶甲酸甲酯(100 mg, 26%)。
LCMS (方法C)： m/z 491 (M+H)+ (ES+)，在1.29 min, 紫外活性的。
步骤3： 以与途径o、步骤2类似的方式进行，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(13 mg, 14%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径w：用于胺类似物的Boc-去保护的典型程序
实施例2-2： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-吡咯烷-3-基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
将3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)6-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120 mg, 0.23 mmol)在20% TFA/DCM (5 mL)中的溶液在室温搅拌15 h。通过TLC确认起始材料耗尽以后，将反应物质在减压下浓缩。将粗制物质溶解在MeOH (2 mL)中并穿过DSC-SCX柱(6 mL)，用水(5 mL)洗涤。将化合物用2M的在MeOH中的氨(10 mL)洗脱，浓缩并冻干，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-吡咯烷-3-基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(26 mg, 27%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径x：使用甲醛进行胺的还原胺化的典型程序
实施例2-6： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
向5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-2-(吡咯烷-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(90 mg, 0.21 mmol)在MeCN (10 mL)中的悬浮液中加入36%甲醛溶液(0.02 mL, 0.23 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(133 mg, 0.63 mmol)并在室温搅拌1 h。将反应物用水(5 mL)淬灭，并用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(75 mg, 80%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径y：用于制备二氟代的吡咯烷类似物的典型程序
实施例2-11： 5-氨基-2-[[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 在0℃向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基) 2-甲基酯(2 g,8.22 mmol)在DCM (30 mL)中的悬浮液中加入戴斯-马丁过碘烷(7 g, 16.44 mmol)并在室温搅拌3 h。将反应物在EtOAc (100 mL)和饱和NaHCO3溶液(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制化合物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-20% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色胶质的(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基) 2-甲基酯(1.6 g, 74%)。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m,1H), 3.72 - 3.66 (m, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 1.40 (d,J = 16.0 Hz, 9H)。
步骤2： 在-78℃向(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基) 2-甲基酯(1.5 g,6.16 mmol)在DCM中的悬浮液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(1.98 g, 12.32 mmol)并在室温搅拌15 h。将反应物用饱和NaHCO3溶液(20 mL)淬灭，并用DCM (2 x 30 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-10% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色胶质的(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基) 2-甲基酯(1.4 g, 94%)。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 4.58 - 4.45 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m,5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.44 (d, J = 18.0 Hz, 9H)。
步骤3： 在0℃向(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基) 2-甲基酯(1.1 g,4.15 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中加入2M LiBH4溶液(3.1 mL, 6.22 mmol)并在室温搅拌2 h。将反应物通过逐滴加入饱和NH4Cl溶液(25 mL)淬灭，并用EtOAc (30 mL)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供作为灰白色胶质的(S)-4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500 mg, 50%)。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m,4H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。没有观察到可交换的-OH质子。
步骤4： 以与途径e类似的方式制备，使用25 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色固体的(S)-2-((5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150 mg, 18%)。
LCMS (方法A)： m/z 552 (M+H)+ (ES+)，在3.68 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.30 - 7.70 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m,5H), 6.84 (s, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 3.98 - 3.96 (m,1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.34 (s, 9H)。
步骤5： 在室温向(S)-2-((5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220 mg,0.39 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3 mL)中的溶液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4N HCl(3 mL)，并将反应混合物在室温搅拌5 h。将反应混合物在减压下浓缩，然后在EtOAc (10mL)和饱和NaHCO3溶液(10 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供作为黄色固体的5-氨基-2-[[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(100 mg, 81%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径z：利用Boc-保护策略制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型程序
实施例2-15： 5-氨基-2-(2-氨基-1-四氢呋喃-3-基-乙基)-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
将2-氨基-1-(氧杂环戊烷-3-基)乙烷-1-醇(131 mg, 1 mmol)溶解在MeOH (2mL)中，将溶液冷却至0℃并一次性加入Boc2O (229 mg；1.05 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2-3 h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物从i-Pr/己烷的混合物中结晶以产生Boc-保护的胺。向5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(66 mg；0.20 mmol)、Boc保护的胺(28 mg, 0.22 mmol)和PPh3 (68 mg, 0.26mmol)在THF (3 mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(51 mg, 0.22 mmol)。将反应混合物在室温搅拌16-18 h。将混合物在减压下浓缩，将残余物溶解在DCM (3 mL)中并加入TFA (0.5 mL)。将反应混合物在室温声处理2 h，然后在减压下浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC-MS (C18柱100x19mm, H2O/MeOH或MeCN)纯化以提供5-氨基-2-(2-氨基-1-四氢呋喃-3-基-乙基)-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(36mg, 41%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径aa：用于制备氟代的吡咯烷类似物的典型程序
实施例2-18： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 在-78℃向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基) 2-甲基酯(0.5 g, 2.038 mmol)在DCM中的悬浮液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(0.53 mL, 4.076mmol)并在室温搅拌15 h。将反应物质用饱和NaHCO3溶液(10 mL)淬灭，并用DCM (20 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-10% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色胶质的(2R,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基) 2-甲基酯(0.23 g,45%)。
1H NMR： (400 MHz, CDCl3) δ ： 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H),3.98 - 3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H),2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步骤2： 以与途径y步骤-3类似的方式制备，以提供作为无色胶质的(2R, 4S)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180 mg, 88%)。
1H NMR： (400 MHz, CDCl3) δ ： 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.17 -3.79 (m, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H),1.50 (s, 9H)。
步骤3： 以与途径d类似的方式制备，使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-50% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色固体的(2R,4S)-2-((5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60 mg, 14%)。
LCMS (方法A)： m/z 533 (M+H)+ (ES+)，在3.40 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.28 - 7.23 (m, 5H), 6.81 (s, 2H),5.28 - 5.10 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 2.33 - 2.26(m, 8H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤4： 以与途径y步骤5类似的方式制备，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(20 mg, 36%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径ab：利用MOM-保护策略制备烷基化的三唑并嘧啶酮的典型程序
实施例2-22： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 在室温向(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基) 2-甲基酯(0.5g, 2.0 mmol)在(50 mL) DMF中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(1.3g, 1.0 mmol)并冷却至0℃和逐滴加入MOM氯化物(0.66g, 8.15 mmol)。将反应混合物在室温搅拌12 h。将反应物质通过加入水(20 mL)淬灭，并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制化合物使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-50% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色液体的(2S,4S)-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基) 2-甲基酯(0.4 g, 68%)。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 4.56 (m, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 2H),3.58 - 3.58 (m, 4H), 3.23 (s, 4H), 3.23 (s, 1H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.20(s, 9H)。
步骤2： 以与途径y步骤-3类似的方式制备，使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-50% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色液体的(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3 g, 83%)。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m,2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.00 - 1.99 (m,2H), 1.40 (s, 9H)。
步骤3： 以与途径d类似的方式制备，使用10 g硅胶卡扣(silica snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-100% 的在己烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色固体的(2S,4S)-2-((5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)甲基)-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130 mg, 30%)。
LCMS (方法B)： m/z 576 (M+H)+ (ES+)，在2.29 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.28 - 7.25 (m, 5H), 6.82 (s, 2H),4.64 - 4.63 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.11 - 4.09(m, 2H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 3.95 - 3.93 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.28 (s,6H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 1.33 (s, 9H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤4： 以与途径y、步骤-5类似的方式制备，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(70 mg, 71%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径ac
实施例2-27： 5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 以与途径a、步骤2类似的方式制备，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-7-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(1.4 g, 26%)。
LCMS (方法C)： m/z 467 (M+H)+ (ES+)，在2.60 min, 紫外活性的。
步骤2： 在密闭试管中向5-氨基-8-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-7-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(1.4 g, 2.99 mmol)在MeOH中的溶液中加入在25% MeOH中的NaOMe (1.3 mL, 6.0 mmol)，并将得到的反应混合物加热至90℃保持16 h。通过TLC监测起始材料耗尽以后，将反应混合物在H2O (25 mL)和EtOAc (50 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制物质。将粗制物使用25 g硅胶卡扣(snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-80%的在石油醚中的 EtOAc梯度洗脱，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-7-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(600 mg,43%)。
LCMS (方法C)： m/z 479 (M+H)+ (ES+)，在2.86 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.28-7.24 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 6.41(s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H),2.24 (s, 3H), 1.07-1.04 (m, 9H)。没有观察到可交换的- NH2质子。
步骤3： 以与途径6、步骤2类似的方式制备，以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(250 mg,57%)。
LCMS (方法C)： m/z 349 (M+H)+ (ES+)，在1.51 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.28 - 7.22 (m, 5H), 6.63 (s, 1H),6.34 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH和-NH2质子。
步骤4： 使用中间体62，以与途径f类似的方式制备，以提供作为灰白色固体的5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(7 mg, 5%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径ad：经甲磺酸酯置换制备烷基化的三唑并嘧啶酮胺类似物的典型程序
实施例3-1： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-[2-(2-噻吩基)吡咯烷-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
向甲磺酸2-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2(3H)-基)乙酯1 (73 mg, 0.16 mmol)在MeCN (2 mL)中的悬浮液中加入K2CO3 (66 mg；0.48 mmol)和2-(噻吩-2-基)吡咯烷(29 mg, 0.19 mmol)。将反应混合物在100℃加热15 h，然后在EtOAc (5 mL)和H2O (5 mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (方法E)纯化以提供5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-[2-(2-噻吩基)吡咯烷-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(18 mg, 22%)。标题化合物的数据显示在表2中。
合成途径ae
实施例4-1： 5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(1-哌啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮
步骤1： 使用中间体77，以与途径f类似的方式制备，使用25 g硅胶卡扣(snap)通过Biotage-Isolera纯化，并用0-80%的在石油醚中的 EtOAc梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的5-氨基-7-氯-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3(2H)-酮(560 mg, 40%)。
LCMS (方法C)： m/z 386 (M+H)+ (ES+)，在0.98 min, 紫外活性的。
1H NMR： (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.75 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.80 (s,2H), 2.43 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。没有观察到可交换的-NH2质子。
步骤2： 将5-氨基-7-氯-8-(2, 6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基噁唑-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4, 3-c]嘧啶-3(2H)-酮(560 mg, 1.45 mmol)和哌啶(2 mL)的悬浮液放入密闭试管中并加热至100℃保持16 h。将反应混合物在EtOAc (30 mL)和H2O (2 x 20mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制化合物通过制备型HPLC (方法A)纯化。将级分浓缩，并将得到的残余物用EtOAc (20 mL)稀释，并用10% 碳酸氢钠溶液(15 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色固体的5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(1-哌啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮(70 mg, 11%)。标题化合物的数据显示在表2中。
表2：实施例1-1至4-1
实施例5：腺苷受体结合测定
使用从用BacMam人腺苷A2A受体感染的HEK293细胞制备的0.2 μg膜，或从用BacMam人腺苷A1受体感染的HEK293细胞制备的1.4 μg膜，进行抑制结合测定。将膜在25℃在不同浓度的试验化合物和1 nM [3H]ZM241385 (HEK293-hA2A)或[3H]DPCPX (CHO-hA1)存在下在50 mM Tris-HCl (HEK293-hA2A；pH 7.4)或50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2(CHO-hA1；pH 7.4)中温育1 h。然后如下终止测定：使用TomTec细胞收集器快速过滤到GF/B级Unifilter板上，随后用ddH2O进行5 x 0.5 ml洗涤。在1 μM CGS15943 (HEK293-hA2A)或1μM DPCPX (CHO-hA1)存在下定义非特异性结合。通过液体闪烁计数确定结合的放射性，并使用四参数逻辑方程分析抑制曲线。使用从饱和结合研究衍生出的KD值，用Cheng-Prusoff方程式将IC50值转化成Ki值。结果总结在表3中。
表3：腺苷受体结合
实施例6： CB-1受体结合和拮抗作用
受体结合：化合物对在放射性配体结合测定中确定的转染的CHO细胞中的人CB-1大麻素受体的激动剂位点的亲和力的评价：将细胞膜匀浆物(20µg蛋白)在试验化合物不存在或存在时在含有50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、5 mM MgCl2、2.5 mM EDTA和0.3% BSA的缓冲液中与0.5 nM [3H]CP 55940一起在37℃温育120 min。在10µM WIN 55212-2存在下确定非特异性结合。
在温育后，将样品通过用0.3% PEI预浸泡的玻璃纤维过滤器(GF/B, Packard)在真空下快速过滤，并使用96-样品细胞收集器(Unifilter, Packard)用含有50 mM Tris-HCl (pH 7.4)和0.5% BSA的冰冷缓冲液冲洗几次。将过滤器干燥，然后使用闪烁混合液(Microscint 0, Packard)在闪烁计数器(Topcount, Packard)中计数放射性。
标准参照化合物是CP 55940，将其在每个实验中以多种浓度进行试验以得到竞争曲线，从该曲线计算其IC50。
受体拮抗作用： 化合物对在转染的CHO细胞中表达的人CB1受体的拮抗剂活性的评价，其通过使用HTRF检测方法测量它们对激动剂诱导的cAMP调节的作用而确定。
将细胞悬浮于补充了20 mM HEPES (pH 7.4)的HBSS缓冲液(Invitrogen)中，然后以5.103个细胞/孔的密度分布在微量培养板中，并在以下任一种存在下在室温预温育5min：HBSS (被刺激的对照)，在3µM (基础对照)或各种浓度(IC50确定)的参照拮抗剂AM281，或试验化合物。
此后，分别以3 nM和3µM的终浓度添加参照激动剂CP 55940和腺苷酸环化酶活化剂NKH 477。
对于基础对照测量，从含有3µM AM 281的孔中省略CP 55940。
在37℃温育20min以后，将细胞裂解并加入荧光受体(D2-标记的cAMP)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。
在室温60min以后，使用酶标仪(Rubystar, BMG)在λex=337 nm和λem=620和665 nm测量荧光转移。通过将在665 nm测量的信号除以在620 nm测量的信号（比率）来确定cAMP浓度。
将结果表示为对3 nM CP 55940的对照应答的抑制百分比。
标准参照拮抗剂是AM 281，将其在每个实验中以多种浓度进行试验以生成浓度-响应曲线，从该曲线计算其IC50值。
在表4中，Ki的空白条目指示，观察到的结合太弱而无法测量Ki值。
表4： CB1受体结合和功能测定
其它实施方案在下述权利要求的范围内。
Claims (15)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环A是：
每个R1和每个R2独立地是卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2Ra或-NR7R8；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
R3是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaC(O)-Ra或-NHC(O)-ORa；
其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)k；
其中R3任选地被一至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、-Ra和-ORa；
R4是-(CHRc)i-(NRa)j-R5；
R5是5-元杂环基或5-元杂芳基，每个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；
其中R5的一或两个环原子任选地被-C(=O)-替代；
其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代；
每个X独立地是键、-O-、-NRa-、-S(O)k-、-(CH2)m-或-C(O)-；
每个R6独立地是H、卤素、-ORa、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-(CH2)n-NRaRb或氰基；
其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)k的杂原子；
其中每个C3-8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的一或两个环原子独立地任选地被-C(=O)-替代；
其中烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-Ra、-ORa、-(CH2)n-NRaRb和卤素；
每个R7和每个R8独立地是Ra；
或R7和R8与它们所连接的原子一起形成3-至8-元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
每个Ra和每个Rb独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；
其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
每个Rc独立地是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
a是0或1；
i是0、1、2或3；
j是0或1；
每个k独立地是0、1或2；
每个m独立地是1或2；且
每个n独立地是0或1。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是相对于CB-1的选择性腺苷受体拮抗剂。
3.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物对A2aR和A2bR中的至少一种具有100 nM或更小的Ki，且对CB-1具有10,000 nM或更大的Ki。
4.权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中i是1且Rc是H或C1-3烷基。
5.权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R5选自咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、四唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基和1,3,4-三唑基，其中R5任选地被一至四个基团-X-R6取代。
6.权利要求5所述的化合物，其中X是键且R6是C1-6烷基。
7.权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中R3是任选地被氟或氯取代的苯基。
8.权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自卤素、-CH3、-CH2OH或-OCH3。
9.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
每个R1和每个R2独立地是卤素、C1-3烷基或-O-C1-3烷基；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
环B是5-元杂环基或5-元杂芳基，每个包括1至4个独立地选自N和O的杂原子；
每个R9独立地是卤素或C1-3烷基；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
每个Ra和每个Rb独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-9环烷基烷基；
其中每个Ra和每个Rb独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH和卤素；
Rc是H、卤素、C1-3烷基或-(CH2)n-NRaRb；
其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa和卤素；
Rd是H或卤素；
a是0或1；
b是0、1或2；且
n是0或1。
10.权利要求9所述的化合物，其中环B是四氢呋喃基或1,3-噁唑基，b是0或1，且每个R9独立地是C1-3烷基。
11.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2-吡唑-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(1-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-甲基四唑-5-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-(2-乙基吡唑-3-基)乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[1-(2-噻吩基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(噁唑-4-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(异噁唑-3-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1H-咪唑-5-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(1H-吡唑-5-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2H-四唑-5-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基-1H-三唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[1-苄基-3-(3-甲氧基苯基)吡唑-4-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-2-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-4-基甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)甲基]-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-(噁唑-4-基甲基)-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
3-[5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-吡咯烷-3-基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
2-[[5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-氧代-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-2-基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(吡咯烷-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2R)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2S)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[(2R)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-(2-氨基-1-四氢呋喃-3-基-乙基)-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2R,4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[[(2S,4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-氯-6-(羟基甲基)-4-吡啶基]-7-(4-氟苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-7-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲氧基-4-吡啶基]-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-[2-(2-噻吩基)吡咯烷-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-2-[2-[[1-(吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]氨基]乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-[甲基(1H-吡唑-4-基)氨基]乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-2-[[1-[[2-(氨基甲基)苯基]甲基]吡咯烷-2-基]甲基]-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；和
5-氨基-8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-7-(1-哌啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。
12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
5-氨基-8-(2,6-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；
5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(5-甲基噁唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮；和
5-氨基-8-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-7-苯基-2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮。
13.药物组合物，其包含权利要求1至12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.权利要求1至12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症的用途。
15.权利要求14所述的用途，其中所述由腺苷受体介导的疾病或病症是肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质癌、黑素瘤或其它实体瘤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062994908P | 2020-03-26 | 2020-03-26 | |
| US62/994908 | 2020-03-26 | ||
| PCT/EP2021/057806 WO2021191378A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-03-25 | 5-amino-8-(4-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-one compounds for use against cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115867282A true CN115867282A (zh) | 2023-03-28 |
Family
ID=75339740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180038001.3A Pending CN115867282A (zh) | 2020-03-26 | 2021-03-25 | 用于抗癌的5-氨基-8-(4-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮化合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230271964A1 (zh) |
| EP (1) | EP4126872A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023519362A (zh) |
| KR (1) | KR20230049579A (zh) |
| CN (1) | CN115867282A (zh) |
| AU (1) | AU2021240344A1 (zh) |
| CA (1) | CA3176944A1 (zh) |
| WO (1) | WO2021191378A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023201267A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| JP2010509189A (ja) | 2006-06-26 | 2010-03-25 | シェーリング コーポレイション | アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト |
| AU2009222047A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Schering Corporation | 1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-one and pyrazolo [4,3-e] -1,2,4-triazolo [4,3-c] pyrimidin-3-one compounds for use as adenosine A2a receptor antagonists |
| WO2012038980A2 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Advinus Therapeutics Limited | Fused tricyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
| CR20170500A (es) | 2015-04-03 | 2018-02-02 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inhibidores de lsd1 |
| JP7111733B2 (ja) * | 2017-03-16 | 2022-08-02 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | ヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用 |
-
2021
- 2021-03-25 CN CN202180038001.3A patent/CN115867282A/zh active Pending
- 2021-03-25 EP EP21715861.7A patent/EP4126872A1/en active Pending
- 2021-03-25 JP JP2022558347A patent/JP2023519362A/ja active Pending
- 2021-03-25 KR KR1020227037221A patent/KR20230049579A/ko unknown
- 2021-03-25 WO PCT/EP2021/057806 patent/WO2021191378A1/en active Application Filing
- 2021-03-25 CA CA3176944A patent/CA3176944A1/en active Pending
- 2021-03-25 AU AU2021240344A patent/AU2021240344A1/en active Pending
- 2021-03-25 US US17/914,245 patent/US20230271964A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023519362A (ja) | 2023-05-10 |
| CA3176944A1 (en) | 2021-09-30 |
| KR20230049579A (ko) | 2023-04-13 |
| US20230271964A1 (en) | 2023-08-31 |
| WO2021191378A1 (en) | 2021-09-30 |
| AU2021240344A1 (en) | 2022-10-27 |
| EP4126872A1 (en) | 2023-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7453989B2 (ja) | 抗癌剤として有用な縮合三環式化合物 | |
| JP7138724B2 (ja) | 四環式ヘテロアリール化合物 | |
| CN111936499B (zh) | Mat2a的杂二环抑制剂和用于治疗癌症的方法 | |
| US10005774B2 (en) | Syk inhibitors | |
| KR20230142465A (ko) | 아자퀴나졸린 범-KRas 저해제 | |
| CN112513029A (zh) | 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用 | |
| WO2022192794A1 (en) | Kras g12d inhibitors | |
| CN114302886B (zh) | 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| KR102624567B1 (ko) | 스피로시클릭 화합물 | |
| WO2023087027A1 (en) | Thiophene ulk1/2 inhibitors and their use thereof | |
| CN115867282A (zh) | 用于抗癌的5-氨基-8-(4-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮化合物 | |
| CN115867550A (zh) | 三唑酮化合物 | |
| CN117957226A (zh) | 作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途 | |
| CN115867280A (zh) | 用于抗癌的5-氨基-8-(4-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-酮化合物 | |
| CN112209934B (zh) | 含有氮杂螺庚烷的btk抑制剂 | |
| TW202430506A (zh) | 抑制劑及其用途 | |
| US20240067662A1 (en) | Kras inhibitors | |
| US20240226114A1 (en) | Inhibitors and uses thereof | |
| WO2024036270A1 (en) | Kras inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: Britain Address after: Cambridge County, England Applicant after: Nexla Pharmaceuticals UK Ltd. Address before: Cambridge County, England Applicant before: Heptares Therapeutics Ltd. Country or region before: Britain |