JPH02273625A - 高エンドセリン症予防・治療剤 - Google Patents
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は高エンドセリン症予防・治療剤に関する。さら
に詳しくは、本発明はトロンボキサンＡ。
に詳しくは、本発明はトロンボキサンＡ。
受容体拮抗剤またはトロンボキサンＡｔ合成酵素阻害剤
を含有する高エンドセリン症予防・治療剤に関する。
を含有する高エンドセリン症予防・治療剤に関する。
従来の技術及び発明が解決しようとする課題エンドセリ
ン（Ｅ ｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）は最近発見、同定された
内皮細胞由来の血管収縮性のペプチドであり、２１個の
アミノ酸からなり、鎖内に２対のＳＳ結合を有する〔エ
ム・ヤナギサワら、ネイチャー（Ｍ、Ｙａｎａｇｉｓａ
ｗａ ｅｔ ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ） ３３２ 。
ン（Ｅ ｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）は最近発見、同定された
内皮細胞由来の血管収縮性のペプチドであり、２１個の
アミノ酸からなり、鎖内に２対のＳＳ結合を有する〔エ
ム・ヤナギサワら、ネイチャー（Ｍ、Ｙａｎａｇｉｓａ
ｗａ ｅｔ ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ） ３３２ 。
４１１（１９８８））。エンドセリンはヒトを含む各種
動物の主要血管（冠動脈、底動脈、腸間膜動脈、および
大動脈）を強力に収縮させ、その作用はアンジオテンシ
ン■、バソプレッシン、ニューロペプチドＹなどの既知
の収縮性ペプチドより１０倍以上強力で、かつ、その作
用は持続的である。エンドセリンの血管収縮作用は、既
知の血管作動物質（セロトニン、ノルエピネフリン、ロ
イコトリエン）のレセプター拮抗薬や合成阻害剤では影
響を受けない。わずかにＣａ”＋拮抗薬により抑制され
ることが知られているだけである。エンドセリンは、ま
た、気道狭窄反応を惹起することが報告されている（
Ｙ、Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ、、Ｅｕｒ、 Ｊ 。
動物の主要血管（冠動脈、底動脈、腸間膜動脈、および
大動脈）を強力に収縮させ、その作用はアンジオテンシ
ン■、バソプレッシン、ニューロペプチドＹなどの既知
の収縮性ペプチドより１０倍以上強力で、かつ、その作
用は持続的である。エンドセリンの血管収縮作用は、既
知の血管作動物質（セロトニン、ノルエピネフリン、ロ
イコトリエン）のレセプター拮抗薬や合成阻害剤では影
響を受けない。わずかにＣａ”＋拮抗薬により抑制され
ることが知られているだけである。エンドセリンは、ま
た、気道狭窄反応を惹起することが報告されている（
Ｙ、Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ、、Ｅｕｒ、 Ｊ 。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ＋ ５４．２２７（１９８８
））。
））。
本発明者らは意外なことに、トロンボキサンＡ。
受容体拮抗剤およびトロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤
が、エンドセリンの作用を抑制することを見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち、エンドセリンは、細
胞内Ｃａ”の濃度を上昇させることが知られているが、
トロンボキサンＡ、受容体拮抗剤およびトロンボキサン
Ａ２合成酵素阻害剤は、この細胞内Ｃａ”の上昇を顕著
に抑制する。前記のごとく、Ｃａ”拮抗薬以外には、こ
のような薬剤はこれまで知られていなかった。
が、エンドセリンの作用を抑制することを見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち、エンドセリンは、細
胞内Ｃａ”の濃度を上昇させることが知られているが、
トロンボキサンＡ、受容体拮抗剤およびトロンボキサン
Ａ２合成酵素阻害剤は、この細胞内Ｃａ”の上昇を顕著
に抑制する。前記のごとく、Ｃａ”拮抗薬以外には、こ
のような薬剤はこれまで知られていなかった。
このように、トロンボキサンＡ、受容体拮抗剤およびト
ロンボキサンＡ１合成酵素阻害剤がエンドセリンの作用
を抑制することは、これまで全く知られていなかった。
ロンボキサンＡ１合成酵素阻害剤がエンドセリンの作用
を抑制することは、これまで全く知られていなかった。
課題を解決するための手段
本発明は、トロンボキサンＡ、受容体拮抗剤またはトロ
ンボキサンＡｔ合成酵素阻害剤を含有する高エンドセリ
ン症予防・治療剤を提供するものである。
ンボキサンＡｔ合成酵素阻害剤を含有する高エンドセリ
ン症予防・治療剤を提供するものである。
本発明で用いられるトロンボキサンＡ、受容体拮抗剤は
トロンボキサンＡ、の受容体に作用し、その作用と拮抗
するものあるいはトロンボキサンＡ、の合成を阻害する
ものであればいかなるものであってもよく、このような
トロンボキサンＡｔ受容体拮抗剤およびトロンボキサン
Ａｔ合成阻害剤としては、たとえば、下記の文献に記載
の化合物を挙げることができる。
トロンボキサンＡ、の受容体に作用し、その作用と拮抗
するものあるいはトロンボキサンＡ、の合成を阻害する
ものであればいかなるものであってもよく、このような
トロンボキサンＡｔ受容体拮抗剤およびトロンボキサン
Ａｔ合成阻害剤としては、たとえば、下記の文献に記載
の化合物を挙げることができる。
ドラッグ・オブ・ツディ（ＤＲｔＪＧＳ ０ＦＴＯＤ
ＡＹ）、２１，２８３−２９１（１９８５）、「生体系
におけるトロンボキサン受容体拮抗剤の作用の比較Ｊ（
Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ
ｏｒｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ５
ｙｓｔｅ＋ｍｓ、）、アラン争エム・レーファ−（Ａｌ
ｌａｎ、Ｍ、Ｌｅｆｅｒ） 有機合成化学協会味 ４５．２（１９８７）、「トロン
ボキサンＡ２合成酵素阻害剤と受容体拮抗剤」寺尾奉次 また、トロンボキサンＡ８合成酵素阻害剤と受容体拮抗
剤としてはつぎのような化合物を挙げることができる。
ＡＹ）、２１，２８３−２９１（１９８５）、「生体系
におけるトロンボキサン受容体拮抗剤の作用の比較Ｊ（
Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ
ｏｒｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ５
ｙｓｔｅ＋ｍｓ、）、アラン争エム・レーファ−（Ａｌ
ｌａｎ、Ｍ、Ｌｅｆｅｒ） 有機合成化学協会味 ４５．２（１９８７）、「トロン
ボキサンＡ２合成酵素阻害剤と受容体拮抗剤」寺尾奉次 また、トロンボキサンＡ８合成酵素阻害剤と受容体拮抗
剤としてはつぎのような化合物を挙げることができる。
５Ｑ−２８６６８
トロンボシス−アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏ＋ｍｂ
。
。
Ｈａｅｓｏｓｔａｓｉｓ）、５４，２８０（１９８５）
−マコロジ−（Ｊ 、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｅ、Ｐｈａｒ
ｌＩａｃｏｌ、）； ７！１４．（＋９８５） ＳＱ−２９５４８ ツヤ−ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・テラボーテックス（ＪＰｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、 ２３４．４３５−４４１
＋３−ＡＰＡ ツヤ−ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・テラボーテックス（Ｊ。
−マコロジ−（Ｊ 、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｅ、Ｐｈａｒ
ｌＩａｃｏｌ、）； ７！１４．（＋９８５） ＳＱ−２９５４８ ツヤ−ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・テラボーテックス（ＪＰｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、 ２３４．４３５−４４１
＋３−ＡＰＡ ツヤ−ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・テラボーテックス（Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ） ２
２９．８Ｏ−８４（＋９８４） ＳＱ−３０７４１ ファーマコロジスト（Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ
） 、 ２８＋８６（１９８６） ｔ−１３−ＡＰＴ Ｐ−０３５ ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）、７６．４２３−４３８
ジャーナル・オブ・カージオバスキュラー・ファＥＰ−
０４５ ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）、７６．４２３−４３８
ＧＲ−３２１９１ 特開昭６２−１８５０７２号 ０ＮＯ−３７０８ 血管、９．２５（１９８６） ＡＨ−２３８４８ サーキュレーション（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、 ７
２ 。
２９．８Ｏ−８４（＋９８４） ＳＱ−３０７４１ ファーマコロジスト（Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ
） 、 ２８＋８６（１９８６） ｔ−１３−ＡＰＴ Ｐ−０３５ ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）、７６．４２３−４３８
ジャーナル・オブ・カージオバスキュラー・ファＥＰ−
０４５ ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）、７６．４２３−４３８
ＧＲ−３２１９１ 特開昭６２−１８５０７２号 ０ＮＯ−３７０８ 血管、９．２５（１９８６） ＡＨ−２３８４８ サーキュレーション（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、 ７
２ 。
１２０８−１２１８（＋９８５）； ジャーナル・ド
・ファーマコロジー（Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃ、 ）、
９１ 。
・ファーマコロジー（Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃ、 ）、
９１ 。
２３〜２９（１９８７）
ＯＮＯ−１１１２０
テトラへドロンルターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ、）。
ｅｔｔ、）。
２５．４２０７（１９８４）
ＩＣＩ−１５９９９５
ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、 Ｊ 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、 ８６．５ｕ
ｐｐ１．８０８ ＰＩＣＩ−１８００８０ ジャーナル・オブ・ファーマシ−・アンド・ファーマコ
ロノー（Ｊ 、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、
３８ 。
Ｂｒ、 Ｊ 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、 ８６．５ｕ
ｐｐ１．８０８ ＰＩＣＩ−１８００８０ ジャーナル・オブ・ファーマシ−・アンド・ファーマコ
ロノー（Ｊ 、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、
３８ 。
ＩＣＩ−１８５２８２
ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、９０．２
２９（１９８７）、 ジャーナル・オブ・ファーマン
−・アンド・ファーマコロジー（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、９０．２
２９（１９８７）、 ジャーナル・オブ・ファーマン
−・アンド・ファーマコロジー（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、４０．７０６−７１０（１
９８８）ＩＣＩ−１９２６０５ プロスタグランジンズ（Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ）、 ３６ 。
９８８）ＩＣＩ−１９２６０５ プロスタグランジンズ（Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ）、 ３６ 。
特開昭６３−１３９１６１号； トロンポンス・リサー
チ（Ｔｈｒｏｎｂ、Ｒｅｓ、）、 ５０ 、３６５−３
７６（＋９８８）： ジャーナル・オブ・メデノナル
・ケミストリー（Ｊ 、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｌｌ、）、
３１ 、 ｌ ８４７−１８５４（１９８’８） （式中、ＲＩ 、 Ｒｔはメチル基またはメトキシ基を
示すかＲ１とＲ１が互いに結合してＲ１とＲ２で−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｒ３はそれぞれ置換され
ていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基を、
Ｒ’はカルボキシル基または生体内でカルボキシル基に
変換しつる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。Ｒ′で示
されるナフチル基としては１−または２−ナフチル、チ
エニル基としては２−または３−チエニルがあげられる
。
チ（Ｔｈｒｏｎｂ、Ｒｅｓ、）、 ５０ 、３６５−３
７６（＋９８８）： ジャーナル・オブ・メデノナル
・ケミストリー（Ｊ 、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｌｌ、）、
３１ 、 ｌ ８４７−１８５４（１９８’８） （式中、ＲＩ 、 Ｒｔはメチル基またはメトキシ基を
示すかＲ１とＲ１が互いに結合してＲ１とＲ２で−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｒ３はそれぞれ置換され
ていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基を、
Ｒ’はカルボキシル基または生体内でカルボキシル基に
変換しつる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。Ｒ′で示
されるナフチル基としては１−または２−ナフチル、チ
エニル基としては２−または３−チエニルがあげられる
。
Ｒ３で示されるフェニル、ナフチル、チエニルは環上の
任意の位置に１〜３個、の置換基を有していてもよく、
このような置換基としてはたとえばメチル、メトキシ、
メチレンジオキシ、トリフロロメチル、フロル、クロル
、ブロム、水酸基などがあげられるが、なかでもフロル
、メチルが好ましい。
任意の位置に１〜３個、の置換基を有していてもよく、
このような置換基としてはたとえばメチル、メトキシ、
メチレンジオキシ、トリフロロメチル、フロル、クロル
、ブロム、水酸基などがあげられるが、なかでもフロル
、メチルが好ましい。
Ｒ４で示される生体内でカルボキシル基に変じうる基と
してはたとえばメチル、置換されていてもよいヒドロキ
シメチル、エステル化またはアミド化されていてもよい
カルボキシル基があげられる。置換されていてもよいヒ
ドロキシメチルとしては無置換のヒドロキンメチル基の
ほか、たとえばメトキシカルボニル、アセトキシメチル
、ニトロキンメチル、アミノカルボニルオキシメチルな
どが、またエステル化されたカルボキシル基としてはた
とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの
低級アルコキシカルボニルがアミド化されていてもよい
カルボキシルとしてはたとえばアミノカルボニル、ヒド
ロキシアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジ
メチルアミノカルボニルなどが挙げられる。
してはたとえばメチル、置換されていてもよいヒドロキ
シメチル、エステル化またはアミド化されていてもよい
カルボキシル基があげられる。置換されていてもよいヒ
ドロキシメチルとしては無置換のヒドロキンメチル基の
ほか、たとえばメトキシカルボニル、アセトキシメチル
、ニトロキンメチル、アミノカルボニルオキシメチルな
どが、またエステル化されたカルボキシル基としてはた
とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの
低級アルコキシカルボニルがアミド化されていてもよい
カルボキシルとしてはたとえばアミノカルボニル、ヒド
ロキシアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジ
メチルアミノカルボニルなどが挙げられる。
代表的なしのとしては、式
％式％
で示される化合物が挙げられる。
特開昭６３−１０１３２２号
特願昭６３−１４４１１９号
ＢＭ−１３１７７
トロンボシス・リサーチ（Ｔ ｈｒｏｍｂ、 Ｒｅｓ、
） 、 ３３ 。
） 、 ３３ 。
２７７−２８８（１９８４）； 特開昭５６−１００
７５７号 ブリティツユ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）８２，３８９−３９５Ｂ
Ｍ−１３５０５ Ｉ ｎｔ、 Ｃｏｎｆ、Ｌ ｅｕｋ、 Ｐ ｒｏｓｔ、
Ｈｅａｌ、 Ｄ ｉｓ、、アブストラクトＰＩＯ（１９
８５） シ Ｌ−６４，１，９５３ カナデイアン・ジャーナル・オブ・フィノオロノー・ア
ンド・ファーマコロノー（Ｃａｎ、 Ｊ 、Ｐｈｙｉｏ
ｌ。
７５７号 ブリティツユ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）８２，３８９−３９５Ｂ
Ｍ−１３５０５ Ｉ ｎｔ、 Ｃｏｎｆ、Ｌ ｅｕｋ、 Ｐ ｒｏｓｔ、
Ｈｅａｌ、 Ｄ ｉｓ、、アブストラクトＰＩＯ（１９
８５） シ Ｌ−６４，１，９５３ カナデイアン・ジャーナル・オブ・フィノオロノー・ア
ンド・ファーマコロノー（Ｃａｎ、 Ｊ 、Ｐｈｙｉｏ
ｌ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、６５，５０９（１９８７）Ｌ
−６３６４９９ ブリティツユ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）、８２，３８９−３９５
Ｌ−６７０５９６ Ｓｅｃｏｎｄ Ｉｎｔ、Ｃｏｎ１Ｌｅｕｋ、Ｐｒｏｓ
ｔ、Ｈｅａｌ、Ｄｉｓアブストラクトｐ、ｉ ６０９８
８） Ｌ−６４００３５ Ｍｅ トリメトキノール ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・テラボーテックス（ＪＰｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、２３２．１（１９８５）Ｃ
Ｎ −ＣＨ２ＣＨ２−０＋Ｃ００Ｈ ＵＫ−３７２４７ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｎ＋、）、２４ 、 Ｉ １３９（＋
９８１）；同、主８．１４２７（＋ ９８５） ＳＫ＆Ｆ−８８０４６ ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・テラボーテックス（ＪＰｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、 ２２８ 、１２８トロン
ボキサンＡ、合成酵素阻害剤としては、たとえば、下記
の化合物を挙げることができる。
−６３６４９９ ブリティツユ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）、８２，３８９−３９５
Ｌ−６７０５９６ Ｓｅｃｏｎｄ Ｉｎｔ、Ｃｏｎ１Ｌｅｕｋ、Ｐｒｏｓ
ｔ、Ｈｅａｌ、Ｄｉｓアブストラクトｐ、ｉ ６０９８
８） Ｌ−６４００３５ Ｍｅ トリメトキノール ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・テラボーテックス（ＪＰｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、２３２．１（１９８５）Ｃ
Ｎ −ＣＨ２ＣＨ２−０＋Ｃ００Ｈ ＵＫ−３７２４７ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｎ＋、）、２４ 、 Ｉ １３９（＋
９８１）；同、主８．１４２７（＋ ９８５） ＳＫ＆Ｆ−８８０４６ ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・テラボーテックス（ＪＰｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、 ２２８ 、１２８トロン
ボキサンＡ、合成酵素阻害剤としては、たとえば、下記
の化合物を挙げることができる。
０ＫＹ−０４６
ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋ｓ、）、２４ 、１１３９（１９８
１）ＵＫ−３８４８５ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２８ 、１４２７（１９８５
）：同、２９，３４２−３４６（１９８６）ＮワＮ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−０Ｑ〜。。。８フアーマコロジスト（Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ）、 ２５ 。
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋ｓ、）、２４ 、１１３９（１９８
１）ＵＫ−３８４８５ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２８ 、１４２７（１９８５
）：同、２９，３４２−３４６（１９８６）ＮワＮ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−０Ｑ〜。。。８フアーマコロジスト（Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ）、 ２５ 。
ＣＧＳ−１３０８０
ジャーナル・オプ・メゾインナル・ケミストリーＵ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２ ８ 、Ｉ ６ ４
（１９８５）ＤＰ−１９０４ ツヤパン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐ
ｎ、Ｊ 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、４０ ９０ ＆
２５７（＋９１３６） Ｒ８−５１８６ トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、）。
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２ ８ 、Ｉ ６ ４
（１９８５）ＤＰ−１９０４ ツヤパン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐ
ｎ、Ｊ 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、４０ ９０ ＆
２５７（＋９１３６） Ｒ８−５１８６ トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、）。
５１．５０７−５２０（＋ ９８８）
Ｙ−２０８１１
トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、）、
４３４５５（＋９８６） ＯＫＹ−１５８１ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、）、２ ４ 、 １１４９（１
９Ｂ１）［式中、Ｒ１はピリジル基を、Ｒｓは低級アル
コキン基、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、低級アルケニル基またはメチレンジオキシ
基を有していてもよいフェニル基、チエニル基、フリー
ル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基またはピリノル基
を、Ｙ（ｉ硫黄原子、メチレン基または一般式 （ただし、Ｒ４は水素原子またはアセチル基を、鵬は０
またはｌを示す）で表される基を、Ｒｓは水素原子また
は低級アルキル基を、ｎは０〜６の整数を示す。）］ 前記−膜中中、Ｒ１、Ｒ１で示されるピリジル基は、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルのいずれでも
よく、またＲｓで示されるチエニルは２−チエニル、３
−チエニル、フリルは２−フリル、３−フリル、ナフチ
ルはα−ナフチル、β−ナフチル、ベンゾチエニルは２
−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチ
エニル、５−ペンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、７
−ベンゾチエニルのいずれでしよい。Ｒ１で示されるフ
ェニル、チエニル、フリル、ナフチル、ベンゾチエニル
、ピリジルの置換基である低級アルコキシ基としては、
たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−ブロボキシ、ｉ−プ
ロポキン、ｎ−ブトキシ、ｉブトキシ、ｔ−ブトキシな
ど炭素数１〜４のものが、低級アルキル基としては、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｉ−ペンチルなど炭素数１〜５のものが、ハロゲン原子
としては、たとえばフッ素、塩素、臭素などが、低級ア
ルケニル基としては、たとえばヒニル、アリール、ペン
テニルなどの炭素数２〜５の乙のがそれぞれあげられる
。Ｒｆで示されるフェニル、チエニル、フリル、ナフチ
ル、ベンゾチエニル、ピリジルが置換基を有するとき、
これらの置換基は環上の任意の位置に置換しうる。Ｒｓ
で示される低級アルキルとしては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭
素数ｌ〜４のものがあげられる。
４３４５５（＋９８６） ＯＫＹ−１５８１ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、）、２ ４ 、 １１４９（１
９Ｂ１）［式中、Ｒ１はピリジル基を、Ｒｓは低級アル
コキン基、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、低級アルケニル基またはメチレンジオキシ
基を有していてもよいフェニル基、チエニル基、フリー
ル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基またはピリノル基
を、Ｙ（ｉ硫黄原子、メチレン基または一般式 （ただし、Ｒ４は水素原子またはアセチル基を、鵬は０
またはｌを示す）で表される基を、Ｒｓは水素原子また
は低級アルキル基を、ｎは０〜６の整数を示す。）］ 前記−膜中中、Ｒ１、Ｒ１で示されるピリジル基は、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルのいずれでも
よく、またＲｓで示されるチエニルは２−チエニル、３
−チエニル、フリルは２−フリル、３−フリル、ナフチ
ルはα−ナフチル、β−ナフチル、ベンゾチエニルは２
−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチ
エニル、５−ペンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、７
−ベンゾチエニルのいずれでしよい。Ｒ１で示されるフ
ェニル、チエニル、フリル、ナフチル、ベンゾチエニル
、ピリジルの置換基である低級アルコキシ基としては、
たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−ブロボキシ、ｉ−プ
ロポキン、ｎ−ブトキシ、ｉブトキシ、ｔ−ブトキシな
ど炭素数１〜４のものが、低級アルキル基としては、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｉ−ペンチルなど炭素数１〜５のものが、ハロゲン原子
としては、たとえばフッ素、塩素、臭素などが、低級ア
ルケニル基としては、たとえばヒニル、アリール、ペン
テニルなどの炭素数２〜５の乙のがそれぞれあげられる
。Ｒｆで示されるフェニル、チエニル、フリル、ナフチ
ル、ベンゾチエニル、ピリジルが置換基を有するとき、
これらの置換基は環上の任意の位置に置換しうる。Ｒｓ
で示される低級アルキルとしては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭
素数ｌ〜４のものがあげられる。
前記−膜中で表される化合物は薬理学的に許容される有
機酸または無機酸の付加塩であってもよく、このような
付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの塩があげ
られる。また化合物（１）のＲ３が水素原子であるとき
は、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、
カルンウム塩などのアルカリ土類金属塩であってもよい
。
機酸または無機酸の付加塩であってもよく、このような
付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの塩があげ
られる。また化合物（１）のＲ３が水素原子であるとき
は、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、
カルンウム塩などのアルカリ土類金属塩であってもよい
。
代表例としては、たとえば式
一ビリジル）−７−オクテン酸、７−（２−チエニル）
−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸、８−（２−
チエニル）−８−（３−ピリジル）−７−オクテン酸、
７−（２−ナフチル）−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテン酸などがあげられる。
−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸、８−（２−
チエニル）−８−（３−ピリジル）−７−オクテン酸、
７−（２−ナフチル）−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテン酸などがあげられる。
特開昭５８−２１９１６２号； ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ、ＭｅｄＣｈｅ＋＋＋、
）、２８．２８７（１９８５）Ｘ＝ＨＣＧ５−１２９７
０ Ｘ＝ＣＩ ＣＧ５−１４８５４ フエデレーシコン・プロシーデインゲス（Ｆｅｄ。
ディシナル・ケミストリー（Ｊ、ＭｅｄＣｈｅ＋＋＋、
）、２８．２８７（１９８５）Ｘ＝ＨＣＧ５−１２９７
０ Ｘ＝ＣＩ ＣＧ５−１４８５４ フエデレーシコン・プロシーデインゲス（Ｆｅｄ。
Ｐｒｏｃ、）、４３ 、’ Ｉ Ｏ３Ｂ（１９８４）の
７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸
（ＣＶ−４１５１）、８−フェニル−８−（３ＣＧ５−
１５４３５Ａ ファーマコロジスト（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ）
、 ２７＋７６（１９８５） Ｕ−６３５５７Ａ クリニカル・リサーチ（ＣＩｉｎ、Ｒｅｓ、）、 ３３
。
７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸
（ＣＶ−４１５１）、８−フェニル−８−（３ＣＧ５−
１５４３５Ａ ファーマコロジスト（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ）
、 ２７＋７６（１９８５） Ｕ−６３５５７Ａ クリニカル・リサーチ（ＣＩｉｎ、Ｒｅｓ、）、 ３３
。
２３６Ａ（１９８５）
本発明に従い、トロンボキサンＡｔ受容体拮抗剤または
トロンボキサンＡ１合成酵素阻害剤を高エンドセリン症
予防・治療剤として投与する場合、その投与経路、投与
方法はトロンボキサンＡｔ拮抗剤またはトロンボキサン
Ａ３合成酵素阻害剤の種類、投与対象、症状などによっ
て異なる。例として、ＡＡ−２４１４およびＣＶ−４１
５１について説明する。
トロンボキサンＡ１合成酵素阻害剤を高エンドセリン症
予防・治療剤として投与する場合、その投与経路、投与
方法はトロンボキサンＡｔ拮抗剤またはトロンボキサン
Ａ３合成酵素阻害剤の種類、投与対象、症状などによっ
て異なる。例として、ＡＡ−２４１４およびＣＶ−４１
５１について説明する。
ＡＡ−２４１４およびＣＶ−４１５１は毒性も低いので
、高エンドセリン症の予防・治療剤として使用する場合
には、そのまま粉末剤として、または適当な剤型の医薬
組成物として哺乳動物（例、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ
、ラット、マウス）に対して経口的または非経口的に投
与することができる。経口投与する場合、ＡＡ−２４１
４、ＣＶ−４１５１またはその塩を１回量として通常０
．０５〜２０ ｘｖ／ ｋｇの体重程度、好ましくは０
２〜５ ｕ／ ｋｇ体重程度を、１日１〜５回程度、好
ましく１日１〜３回程度投与するのが好都合である。他
の非経口投与の場合もこれに準する量を投与することが
できる。
、高エンドセリン症の予防・治療剤として使用する場合
には、そのまま粉末剤として、または適当な剤型の医薬
組成物として哺乳動物（例、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ
、ラット、マウス）に対して経口的または非経口的に投
与することができる。経口投与する場合、ＡＡ−２４１
４、ＣＶ−４１５１またはその塩を１回量として通常０
．０５〜２０ ｘｖ／ ｋｇの体重程度、好ましくは０
２〜５ ｕ／ ｋｇ体重程度を、１日１〜５回程度、好
ましく１日１〜３回程度投与するのが好都合である。他
の非経口投与の場合もこれに準する量を投与することが
できる。
トロンボキサンＡｔ受容体拮抗剤またはトロンボキサン
Ａ８合成酵素阻害剤はそれ自体または適当な医薬組成物
として投与される。上記投与に用いられる医薬組成物は
、活性成分である有効量のＡＡ−２４１４、ＣＶ−４１
５１まｒ二はその塩と薬理学的に許容され得る担体、希
釈剤らしくは賦形剤とを含む乙のである。かかる組成物
は経口または非経口投与に適する網形として提供さメ−
る。
Ａ８合成酵素阻害剤はそれ自体または適当な医薬組成物
として投与される。上記投与に用いられる医薬組成物は
、活性成分である有効量のＡＡ−２４１４、ＣＶ−４１
５１まｒ二はその塩と薬理学的に許容され得る担体、希
釈剤らしくは賦形剤とを含む乙のである。かかる組成物
は経口または非経口投与に適する網形として提供さメ−
る。
すなわち、たとえば経口投与の几めの組成物としては、
固体または液体の網形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコーティング綻を含む）、火剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、ノロノブ剤、乳
剤、懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は自体公知
の方法によって製造され、製剤分野において通常用いら
れろ担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有する乙のてめる
。ｆ二とえば、錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、て
んふん、蔗糖、ステアリン酸マグネンウムなとがあげら
れる。
固体または液体の網形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコーティング綻を含む）、火剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、ノロノブ剤、乳
剤、懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は自体公知
の方法によって製造され、製剤分野において通常用いら
れろ担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有する乙のてめる
。ｆ二とえば、錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、て
んふん、蔗糖、ステアリン酸マグネンウムなとがあげら
れる。
非経口的投与のための組成物としては、たとえば坐薬が
あげられる。直腸投与に用いられる坐薬は、ＡＡ−２４
１４、ＣＶ−４１５１またはその塩を通常の坐薬用基剤
に混合することによって調製される。
あげられる。直腸投与に用いられる坐薬は、ＡＡ−２４
１４、ＣＶ−４１５１またはその塩を通常の坐薬用基剤
に混合することによって調製される。
上記の経口用または非経口用医薬組成物は、活性成分の
投与量に適合するような投薬単位の網形に調製されるこ
とが好都合である。かかる投薬単位の網形としては、錠
剤、火剤、カプセル剤、坐剤などが例示され、それぞれ
の投薬単位剤形当り通常５〜５００１９、その他の網形
ではｌＯ〜２５０ｚ９ノＡＡ −２４１４、ＣＶ−４１
５１か含膏されていることが好ましい。
投与量に適合するような投薬単位の網形に調製されるこ
とが好都合である。かかる投薬単位の網形としては、錠
剤、火剤、カプセル剤、坐剤などが例示され、それぞれ
の投薬単位剤形当り通常５〜５００１９、その他の網形
ではｌＯ〜２５０ｚ９ノＡＡ −２４１４、ＣＶ−４１
５１か含膏されていることが好ましい。
なお、前記した各組成物は、ＡＡ−２４１４、ＣＶ−４
１５１との配合により好ましくない相互作用を生じない
限り池の活性成分を含有していてもよい。
１５１との配合により好ましくない相互作用を生じない
限り池の活性成分を含有していてもよい。
池のトロンボキサンＡｔ受容体拮抗剤およびトロンボキ
サン合成酵素阻害剤らＡＡ−２４１４、ＣＶ−４１５１
の投与経路、投与方法に準じて投与することができる。
サン合成酵素阻害剤らＡＡ−２４１４、ＣＶ−４１５１
の投与経路、投与方法に準じて投与することができる。
作用
エンドセリンは強力な血管平滑筋および気管の収縮作用
を何し、高血圧症や気道狭窄を惹起するととらに、より
高濃度（血液１００ｍｃあたりＯ〜５ｎｍｏ１程度）で
は虚血性脳および心疾患（例、脳卒中、決心症、心筋梗
塞、心不全、不整脈）、腎障害（例、腎炎）、諸臓器（
例、肝、肺、揚）の循環不全、喘ω、などの疾病を併発
させ、動物固体を死に至らしめることらある。
を何し、高血圧症や気道狭窄を惹起するととらに、より
高濃度（血液１００ｍｃあたりＯ〜５ｎｍｏ１程度）で
は虚血性脳および心疾患（例、脳卒中、決心症、心筋梗
塞、心不全、不整脈）、腎障害（例、腎炎）、諸臓器（
例、肝、肺、揚）の循環不全、喘ω、などの疾病を併発
させ、動物固体を死に至らしめることらある。
トロンボキサンＡ、受容体拮抗剤およびトロンボキサン
Ａ２合成酵素阻害剤はエンドセリンの分泌過多により誘
発される上記の疾病（高エンドセリン症と称する）の効
果的な予防・治療剤として投与することができる。
Ａ２合成酵素阻害剤はエンドセリンの分泌過多により誘
発される上記の疾病（高エンドセリン症と称する）の効
果的な予防・治療剤として投与することができる。
Ｘ皇皿
トロンボキサンＡ、受容体拮抗剤およびトロンボキサン
Ａ２合成酵素阻害剤は高エンドセリン症の効果的な予防
・治療剤であることを、以下に実験例を示して具体的に
説明する。
Ａ２合成酵素阻害剤は高エンドセリン症の効果的な予防
・治療剤であることを、以下に実験例を示して具体的に
説明する。
エンドセリンによる細胞内カルシウム濃度上昇に対する
アラキドン酸カスケード阻害剤の抑制作用 ４μＭフラー２（同位化学研究所）を負荷させ、カバー
グラス上に培養したラット胸部大動脈平滑筋細胞を、２
、５ ｔａＱのへペス緩衝液（ｐＨ７，２）を入れた
石英キュベツト内に挿入した。
アラキドン酸カスケード阻害剤の抑制作用 ４μＭフラー２（同位化学研究所）を負荷させ、カバー
グラス上に培養したラット胸部大動脈平滑筋細胞を、２
、５ ｔａＱのへペス緩衝液（ｐＨ７，２）を入れた
石英キュベツト内に挿入した。
この際、励起光の入射方向と４５°の対角面にカバーグ
ラスがくるように固定した。
ラスがくるように固定した。
蛍光測定は、日立製作所製分光蛍光光度計Ｆ４０００を
用い、３４０および３８０ｎｍの励起波長、５０５ｒ＋
＋ａの蛍光波長にて実施した。
用い、３４０および３８０ｎｍの励起波長、５０５ｒ＋
＋ａの蛍光波長にて実施した。
キュベツトは自動温度コントローラーにて３７℃に一定
に設定した。ＦＩＩｌａｘはカルシウムイオノフオアで
あるイオノマイシン（カルバイロチエン社）２μＭで、
Ｆｍ１ｎはカルシウムイオンのキレート剤であるＥＧＴ
Ａ（同位化学研究所）で求めた。
に設定した。ＦＩＩｌａｘはカルシウムイオノフオアで
あるイオノマイシン（カルバイロチエン社）２μＭで、
Ｆｍ１ｎはカルシウムイオンのキレート剤であるＥＧＴ
Ａ（同位化学研究所）で求めた。
細胞内カルシウムイオン濃度（［Ｃａ”″“’Ｉｉ］ｉ
、Ｋｄ＝２２４ｎＭとしてグリキーウィッツらの式０式
％ ））： にこに、Ｄ（〜ｖ１）：励起波長ｖｔ’ 、 （１）測
定値、Ｄ（Ｗｔ）励起波長Ｗ、の測定値、Ａ ｕｔｏＦ
、 ：Ｗ、におけろ自家蛍光、Ａ ｕｔｏＦ ！ ：
Ｗ ！における自家蛍光、Ｒｍｉｎ：ゼロＣａ″−にお
けろｎ ＝ Ｆ ｗｉｎ（〜Ｖ、）／Ｆｍ１ｎ（〜Ｖｔ
）、Ｒｍａｘ：飽和Ｃａ”＝ｉ１１度におけるＲ ＝
Ｆ ｍａＸ（Ｗ ｌ ）／ Ｆ ＩＩＩａｘ（Ｗ ＊）
、Ｓｆｔ＋ＷｔにおけるＣａ１２フリー状態の蛍光強度
、Ｓｂｔ：ＷｔにおけるＣａ“結合状格の蛍光強度であ
る。〕 にて算出した。
、Ｋｄ＝２２４ｎＭとしてグリキーウィッツらの式０式
％ ））： にこに、Ｄ（〜ｖ１）：励起波長ｖｔ’ 、 （１）測
定値、Ｄ（Ｗｔ）励起波長Ｗ、の測定値、Ａ ｕｔｏＦ
、 ：Ｗ、におけろ自家蛍光、Ａ ｕｔｏＦ ！ ：
Ｗ ！における自家蛍光、Ｒｍｉｎ：ゼロＣａ″−にお
けろｎ ＝ Ｆ ｗｉｎ（〜Ｖ、）／Ｆｍ１ｎ（〜Ｖｔ
）、Ｒｍａｘ：飽和Ｃａ”＝ｉ１１度におけるＲ ＝
Ｆ ｍａＸ（Ｗ ｌ ）／ Ｆ ＩＩＩａｘ（Ｗ ＊）
、Ｓｆｔ＋ＷｔにおけるＣａ１２フリー状態の蛍光強度
、Ｓｂｔ：ＷｔにおけるＣａ“結合状格の蛍光強度であ
る。〕 にて算出した。
実験はアラキドン酸カスケード阻害剤であるＡＡ−２４
１４（トロンボキサンＡｔレセプター拮抗剤）およびＣ
Ｖ−４１５１０ロンボキサンＡ。
１４（トロンボキサンＡｔレセプター拮抗剤）およびＣ
Ｖ−４１５１０ロンボキサンＡ。
合成酵素阻害剤）をキュベツト内の溶液に添加し、５分
間のインキュベートを行った後、エンドセリン４ ｘ
Ｉ Ｏ−’Ｍを加え蛍光強度の変化を観察した。
間のインキュベートを行った後、エンドセリン４ ｘ
Ｉ Ｏ−’Ｍを加え蛍光強度の変化を観察した。
エンドセリンによる細胞内カルシウム濃度の増加は二相
性であり、瞬時に起こる上昇（１０〜２０秒後）と、低
い持続的な上昇（約２〜１５分後）が起こるがアラキド
ン酸カスケード阻害剤であるＡＡ−２４１４（トロンボ
キサンＡｔレセプター拮抗剤）およびＣＶ−４１５１（
トロンボキサンＡ。
性であり、瞬時に起こる上昇（１０〜２０秒後）と、低
い持続的な上昇（約２〜１５分後）が起こるがアラキド
ン酸カスケード阻害剤であるＡＡ−２４１４（トロンボ
キサンＡｔレセプター拮抗剤）およびＣＶ−４１５１（
トロンボキサンＡ。
合成酵素阻害剤）は、このエンドセリンによる細胞内カ
ルンウム濃度の瞬時の上昇、持続的上昇の両者を阻害す
ることがわかった。
ルンウム濃度の瞬時の上昇、持続的上昇の両者を阻害す
ることがわかった。
化合物の濃度変化に対する阻害活性の変化を表−１およ
び表−２示す。
び表−２示す。
表−１，エンドセリンによる細胞内カルシウム濃度の瞬
時の上昇に対する阻害剤の 阻害活性 表 ２、 エンドセリンによる細胞内力ルンウム 濃度の持続的上昇に対する阻害剤の阻 害活性 発明の効果 本発明によれば、エンドセリンの分泌過多により誘発さ
れる虚血性脳および心疾患、腎障害、諸臓器の循環不全
、喘息などの疾病に効果的な予防・治療剤が擾供される
。
時の上昇に対する阻害剤の 阻害活性 表 ２、 エンドセリンによる細胞内力ルンウム 濃度の持続的上昇に対する阻害剤の阻 害活性 発明の効果 本発明によれば、エンドセリンの分泌過多により誘発さ
れる虚血性脳および心疾患、腎障害、諸臓器の循環不全
、喘息などの疾病に効果的な予防・治療剤が擾供される
。
特許出願人武田薬品工業株式会社
Claims (1)
- （１）トロンボキサンＡ＿２受容体拮抗剤またはトロン
ボキサンＡ＿２合成酵素阻害剤を含有する高エンドセリ
ン症予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9609189A JPH02273625A (ja) | 1989-04-14 | 1989-04-14 | 高エンドセリン症予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9609189A JPH02273625A (ja) | 1989-04-14 | 1989-04-14 | 高エンドセリン症予防・治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02273625A true JPH02273625A (ja) | 1990-11-08 |
Family
ID=14155727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9609189A Pending JPH02273625A (ja) | 1989-04-14 | 1989-04-14 | 高エンドセリン症予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02273625A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2593541A1 (en) * | 2010-07-14 | 2013-05-22 | Cumberland Emerging Technologies, Inc | Methods of treating hepatorenal syndrome and hepatic encephalopathy with thromboxane-a2 receptor antagonists |
| US9693998B2 (en) | 2014-05-16 | 2017-07-04 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| US10064845B2 (en) | 2016-05-11 | 2018-09-04 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-A2 receptor antagonists |
| US11571412B2 (en) | 2015-06-30 | 2023-02-07 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Thromboxane receptor antagonists in AERD/asthma |
-
1989
- 1989-04-14 JP JP9609189A patent/JPH02273625A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2593541A1 (en) * | 2010-07-14 | 2013-05-22 | Cumberland Emerging Technologies, Inc | Methods of treating hepatorenal syndrome and hepatic encephalopathy with thromboxane-a2 receptor antagonists |
| JP2013532635A (ja) * | 2010-07-14 | 2013-08-19 | カンバーランド エマージング テクノロジーズ，インコーポレーテッド | トロンボキサン−ａ２受容体アンタゴニストでの肝腎症候群および肝性脳症の治療方法 |
| EP2593541A4 (en) * | 2010-07-14 | 2014-01-22 | Cumberland Emerging Technologies Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME AND HEPATIC ENZEPHALOPATHY WITH THROMBOXANE A2 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US9693998B2 (en) | 2014-05-16 | 2017-07-04 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| US10016399B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-07-10 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| US10314824B2 (en) | 2014-05-16 | 2019-06-11 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| US10583126B2 (en) | 2014-05-16 | 2020-03-10 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| US10925860B2 (en) | 2014-05-16 | 2021-02-23 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| US11571412B2 (en) | 2015-06-30 | 2023-02-07 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Thromboxane receptor antagonists in AERD/asthma |
| US10064845B2 (en) | 2016-05-11 | 2018-09-04 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-A2 receptor antagonists |
| US10456380B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-10-29 | Cumberland Pharmaceuticls Inc. | Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-A2 receptor antagonists |
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