MX2012015040A - Agente terapeutico de liberacion sostenida para la hipertension y la disfuncion renal. - Google Patents

Abstract

La presente invención da a conocer un agente terapéutico o preventivo para la hipertensión o la presión sanguínea alta normal, y para la disfunción renal, que es más eficaz que las drogas existentes. Más específicamente, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal, y para la disfunción renal, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula (I) Fórmula química 1 (ver Fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

AGENTE TERAPÉUTICO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA PARA LA HIPERTENSIÓN Y LA DISFUNCIÓN RENAL Campo Técnico La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal y con un método terapéutico o preventivo que la utiliza.

Más aun, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento o prevención de la disfunción renal y con un método terapéutico o preventivo que la utiliza.

Técnica Anterior Los inhibidores de xantina oxidasa tienen el efecto de reducir los niveles sanguíneos de ácido úrico mediante la inhibición de la síntesis de ácido úrico y, por consiguiente, mejoran la hiperuricemia y la gota.

Al mismo tiempo, se ha señalado que la hiperuricemia está asociada a la hipertensión y, en efecto, se ha informado que la hiperuricemia es un factor de riesgo para el desarrollo de la hipertensión (Hypertension, 2006; 48: 1031-1036). Por lo tanto, los inhibidores de xantina oxidasa, que mejora la hiperuricemia, podría ser potencialmente terapéutico para la hipertensión.

Además, se ha señalado que la hiperuricemia está asociada a la disfunción renal y se ha informado, sobre la base de experimentos animales, que la hiperuricemia desempeña una función patogénica en el desarrollo y progreso de la disfunción renal y, basándose en un estudio clínico, que la hiperuricemia es un factor de riesgo para el mal pronóstico de la función renal (American Journal of Kidney Diseases, 2004; 44: 642-650, Hipertensión, 2003; 41 : 1183-1190). Por lo tanto, los inhibidores de la xantina oxidasa, que mitigan la hiperuricemia, podrían ser agentes terapéuticos potenciales para la disfunción renal.

Por otro lado, los inhibidores de xantina oxidasa son conocidos no sólo para inhibir la síntesis de ácido úrico sino también por suprimir la generación de especies reactivas de oxígeno (Journal of Physiology, 2004; 555: 589-606). Se ha sugerido que las especies reactivas de oxígeno, que son citotóxicas, pueden estar implicadas en el desarrollo de hipertensión y disfunción renal (Journal of Nephrology, 2008; 21(2): 175-179). Por lo tanto, los inhibidores de xantina oxidasa pueden tener el efecto de mitigar la hipertensión y la disfunción renal sin depender de la acción reductora del ácido úrico, ya que inhiben la generación de especies reactivas de oxígeno.

Se sabe que los compuestos de 2-Feniltiazol empleados en la presente invención, como por ejemplo ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazol carboxílico, tienen el efecto de reducir los niveles de ácido úrico mediante la inhibición de la xantina oxidasa, y que son agentes terapéuticos potenciales para la hiperuricemia y la gota (Arthritis and Rheumatism, 2005; 52: 916-923). También se sabe que tienen el efecto de reducir la presión sanguínea y que son agentes terapéuticos potenciales para la hipertensión, y que tienen el efecto de preservar las funciones renales y son agentes terapéuticos potenciales para disfunción renal (Publicación internacional No. WO/2008/064015, Publicación internacional No. WO/2007/019153). Sin embargo, no se sabía que estos efectos se potencian de manera acentuada mediante la administración de los mencionados compuestos en forma de liberación sostenida.

Síntesis de la Invención Problemas a solucionar mediante la invención Un objetivo de la presente invención es presentar un agente terapéutico o preventivo para la hipertensión o la presión sanguínea alta normal que es más eficaz que las drogas existentes. También es un objetivo de la presente invención dar a conocer un método para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal que es más eficaz que los métodos existentes.

Otro de los objetivos de la presente invención es presentar un agente terapéutico o preventivo para la disfunción renal que es más eficaz que las drogas existentes. También es un objetivo de la presente invención dar a conocer un método para el tratamiento o prevención de la disfunción renal que es más eficaz que los métodos existentes.

Medios para Solucionar el Problema Como resultado de la realización de esmerados estudios par obtener los objetivos mencionados, los inventores de la presente han descubierto que se obtienen efectos medicinales mucho mayores mediante la administración de compuestos de 2-feniltiazol empleados en la presente invención en forma de liberación sostenida que mediante su administración en forma de liberación inmediata.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula ( I ) Fórmula química 1 en la cual R1 representa un grupo alcoxi Ci_e, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo o un grupo piperidino; R2 representa un grupo nitro o un grupo ciano; X representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere asimismo a una composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento o prevención de la disfunción renal, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I) antes descripta o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Más aun, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal, que comprende administrar un compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I) antes descripta o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal, y en forma de liberación sostenida.

Por añadidura, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de la disfunción renal, que comprende administrar un compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I) antes expuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de disfunción renal y en forma de liberación sostenida. Efecto de la invención De acuerdo con la presente invención, se pueden obtener efectos terapéuticos o preventivos mucho más potentes mediante la administración de un compuesto de 2-feniltiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de liberación sostenida que por su administración en una forma de liberación inmediata.

Descripción de las Realizaciones La presente invención emplea un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula (I): Fórmula química 2 en la cual R1 representa un grupo alcoxi Ci_e, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo o un grupo piperidino; R2 representa un grupo nitro o un grupo ciano; X representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un ejemplo del compuesto es el ácido 2-{3-ciano-4-isobutiloxifen¡l)-4-met¡l-5-tiazol carboxilico, y ese compuesto se puede producir por métodos conocidos tales como el descripto en WO/92/09279.

En caso de ser necesario, el compuesto representado por la fórmula (I) anterior se puede convertir a las sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales se incluyen: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido carbónico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoracético, ácido itálico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico; sales con aminoácidos tales como lisina, arginina, ornitina, ácido glutámico y ácido aspártico; sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales con metales tales como aluminio, zinc y hierro; sales con bases orgánicos tales como metilamina, etilamina, t-octilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, piperidina, piperazina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N-metilglucamina, tris(hidroximetil)aminometano y ?,?'-dibenciletilendiamina; sales de amonio y demás.

La dosis del ingrediente activo de la presente invención es una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal, la hipertensión o la presión sanguínea alta normal con hiperuricemia o gota, hipertensión o presión sanguínea alta normal con disfunción renal, disfunción renal, disfunción renal con hiperuricemia o gota, o disfunción renal con hipertensión o presión sanguínea alta normal. La dosis puede variar dependiendo de la edad y el peso corporal del paciente, el tipo de tratamiento concomitante, la naturaleza del efecto deseado, el modo de administración o similar.

El agente terapéutico o preventivo de la presente invención puede ser administrado diariamente o en forma intermitente y la dosis diaria puede ser administrada toda de una vez o dividida en 2 o 3 dosis.

En el contexto de la presente invención, el término "composición farmacéutica de liberación sostenida" se refiere a una composición que puede mantener un nivel sanguíneo efectivo durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo de 13 horas o más, preferentemente durante 16 horas o más y más preferentemente durante 18 horas o más.

En el contexto de la presente invención, el término "administrar...en forma de liberación sostenida" se refiere a que la administración se realiza de tal manera que se mantenga un nivel sanguíneo efectivo durante un largo período de tiempo, por ejemplo de 13 horas o más, preferentemente durante 16 horas o más y más preferentemente durante 18 horas o más. Las formas de dosificación de una composición farmacéutica de liberación sostenida y las formas de dosificación para producir la administración en forma de liberación sostenida incluyen formas de dosificación de liberación prolongada.

El término "nivel sanguíneo efectivo" mencionado en el párrafo anterior se refiere a un nivel sanguíneo efectivo con respecto a la enfermedad que se ha de tratar o prevenir. El nivel sanguíneo efectivo puede ser determinado en forma experimental o clínica por una persona con capacitación normal en la técnica.

Como ese tipo de formas de dosificación de liberación prolongada se puede emplear cualquier forma de dosificación, como por ejemplo4, una preparación sólida, una preparación semisólida y una preparación líquida, e incluso una formulación para cualquier vía de administración tal como una formulación oral y una formulación parenteral (inyecciones, formulaciones transdérmicas, gotas oculares, supositorios, formulaciones intranasales, inhalantes y demás). Dichas preparaciones pueden ser elaboradas por métodos conocidos.

En general, dichas formas de dosificación de liberación prolongada se preparan agregando un agente de liberación lenta a los aditivos empleados habitualmente para formular preparaciones farmacéuticas. En el contexto de la presente invención, el agente de liberación lenta se refiere a un aditivo que se debe agregar para controlar la disolución del ingrediente activo de las preparaciones in vivo. Entre los ejemplos de agentes de liberación lenta se pueden incluir polímeros hidrosolubles tales como hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros no hidrosolubles tales como etilcelulosa, polímeros entéricos tales como un copolímero de ácido (met)acrílico, polímeros biodegradables y demás. Los aditivos empleados habitualmente para formular composiciones farmacéuticas pueden incluir: excipientes tales como lactosa, sacarosa, glucosa, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, aluminiometasilicato de magnesio e hidrogeno fosfato de calcio; aglutinantes tales como celulosa cristalina, carboximetil celulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y polivinilpirrolidona; desintegrantes tales como almidón, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica y carboximetil almidón sódico; lubricantes tales como talco y estearatos; agentes de revestimiento tales como hidroximetilpropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa; colorantes; en el caso de las preparaciones semisólidas, bases tales como vaselina blanca; en el caso de las preparaciones líquidas, solvéntes tales como etanol, agentes solubilizantes tales como etanol, conservantes tales como ésteres de p-hidroxibenzoato, agentes de isotonización tales como glucosa, agentes moduladores del pH tales como ácido cítrico, antioxidantes tales como ácido L-ascórbico, agentes quelantes tales como EDTA y agentes de suspensión o agentes emulsionantes tales como polisorbato 80 y demás. La forma de dosificación de liberación prolongada, el agente de liberación lenta y los aditivos pueden ser apropiadamente elegidos por una persona con capacitación normal en la técnica incluyendo, a manera de ejemplo, formulaciones del tipo de matriz que contienen un ingrediente activo de la presente invención y un agente de liberación lenta tal como hidroxipropilmetilcelulosa, en la cual el agente de liberación lenta está distribuido en una matriz por toda la formulación; gránulos en los cuales una partícula de núcleo con contenido de celulosa cristalina y demás está revestida con una capa que contiene un ingrediente activo de la presente invención y un agente de liberación lenta tal como hidroxipropilmetilcelulosa; comprimidos del tipo controlado por película en los cuales una simple tableta que contiene un ingrediente activo de la presente invención y un excipiente tal como lactosa está revestida con un agente de liberación lenta tal como etilcelulosa.

La hipertensión, en el contexto de la presente invención, se define como presión sanguínea sistólica de 140 mmHg o más y/o una presión diastólica de 90 mmHg o más. La presión sanguínea alta normal se define, en el contexto de la presente invención, como presión sanguínea sistólica de 130 mmHg o más, aunque inferior a 140 mmHg y/o una presión sanguínea diastólica de 85 mmHg o más, aunque inferior a 90 mmHg.

Además, la hipertensión, en el contexto de la presente invención, incluye hipertensión o presión sanguínea alta normal con hiperuricemia o gota e hipertensión o presión sanguínea alta normal con disfunción renal.

La disfunción renal se define, en el contexto de la presente invención e independientemente del tipo de enfermedades renales que la causan, como condiciones en las cuales se excretan de modo persistente proteínas o albúmina en la orina en niveles superiores a los normales; en casos leves, por ejemplo, las condiciones en las cuales los niveles de excreción urinaria de albúmina son de 30 mg/día o más, 20 µg/min o más o 30 mg/g de creatinina (mg/gCr, relación albúmina/creatinina urinaria) en orina) o más, y/o condiciones en las cuales las tasas de filtración glomerular estimadas (eGFR), calculadas a partir de los valores de creatinina sérica de acuerdo con las normas de cada país son inferiores o iguales a 60 ml/min/1 ,73 m2; en casos moderados a severos, por ejemplo condiciones en las cuales los niveles de excreción urinaria de proteínas son de 0,5 g/día o más, o los niveles de excreción urinaria de albúmina son de 300 mg/día o más, 200 µg/m¡n o más o 300 mg/g de creatinina (mg/gCr, relación albúmina/creatinina urinaria) o más, y/o condiciones en las cuales las tasas de filtración glomerular estimadas (eGFR), calculadas a partir de los valores de creatinina sérica de acuerdo con las normas de cada país, son inferiores o iguales a 30 ml/min/1 ,73 m2.

Mediante el tratamiento o prevención de la disfunción renal usando la presente invención, se pueden tratar o prevenir enfermedades que causan disfunción renal tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis crónica, síndrome nefrótico, nefropatía por IgA, etc..

Más aun, la disfunción renal, en el contexto de la presente invención, incluye la disfunción renal con hiperuricemia o gota y la disfunción renal con hipertensión o presión sanguínea alta normal.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Se dilucidaron los efectos de las administraciones de liberación inmediata y sostenida de febuxostat en un modelo de hipertensión espontánea. Se sometió a ratas macho espontáneamente hipertensas (SHR) de 12 semanas de edad a cuarentena por espacio de una semana o más antes de usarlas como sujetos. Desde las 13 semanas de edad, se efectuó la habituación a la medición de la presión sanguínea con un esfigmomanómetro Tail-Cuff (Manguito para la Cola) (BP-2000, Visitech systems, Napa Place, NC, USA) por espacio de dos semanas. A las 15 semanas de edad, una vez completada la habituación, se midió la presión sanguínea y se dividió a los sujetos en tres grupos (10 sujetos en cada grupo), de tal manera que se distribuyeran de manera uniforme las presiones sanguíneas sistólicas. A continuación se iniciaron las administraciones. Al Grupo 1 , un grupo control, se administró agua corriente. Al Grupo 2 se le administró febuxostat en el agua potable. Al Grupo 3 se le administró febuxostat por alimentación forzada oral.

La administración en el agua para beber se realizó dando a los sujetos acceso a una solución acuosa de febuxostat a voluntad. De esta manera se puede lograr la exposición prolongada de la sangre a la droga, es decir la administración de liberación sostenida, en comparación con una única administración oral. Por otro lado, la administración oral se llevó a cabo dando una suspensión de febuxostat en una solución de 0,5% MC (con una concentración de febuxostat de 2 mg/ml) a razón de 5 ml/kg por alimentación forzada oral. El nivel sanguíneo de la droga se incrementa rápidamente tras la administración y decrece poco después. Por consiguiente, la administración de liberación inmediata se puede lograr de esta manera. Al cabo de 18 días de administración, se midió la presión sanguínea sistólica por el método del Manguito de Cola. La Tabla 1 demuestra la constitución de los grupos, las dosis de febuxostat y las mediciones de presión sanguínea sistólica (media ± error standard: mmHg).

Esta evaluación confirmó que la presión sanguínea se reducía con mayor potencia mediante la administración de febuxostat en forma de liberación sostenida que mediante su administración en una forma de liberación inmediata. [Tabla 1] Constitución de los grupos y cambios de la presión sanguínea debido a la administración de liberación sostenida o de liberación inmediata de febuxostat Ejemplo 2 Se determinaron los efectos de la administración de liberación inmediata y de liberación sostenida de febuxostat en un modelo de nefropatía de ratón inducida con adriamicina. El modelo de nefropatía de ratón inducida con adriamicina se conoce como modelo de disfunción renal en el cual se producen lesiones en las células del epitelio glomerular y se observa proteinuria.

Se sometió a ratones machos BALB/cAnNCrlCrlj de 7 semanas de edad a cuarentena por espacio de una semana o más antes de utilizarlos como sujetos.

A las 8 semanas de edad, se realizó una recolección de orina de 24 horas y se midió por ELISA la concentración de albúmina en la orina colectada. Los sujetos fueron divididos en tres grupos, de tal manera que la cantidad de excreción de albúmina se distribuyera de manera uniforme. Seguidamente se dio comienzo a las administraciones. Al Grupo 1 , un grupo control, se administró agua corriente. Al Grupo 2 se le administró febuxostat en el agua potable. Al Grupo 3 se le administró febuxostat por alimentación forzada oral.

La administración en el agua para beber se realizó dando a los sujetos acceso a una solución acuosa de febuxostat a voluntad. De esta manera se puede lograr la exposición prolongada de la droga, es decir la administración de liberación sostenida, en comparación con una única administración oral. Por otro lado, la administración oral se llevó a cabo dando una suspensión de febuxostat en una solución de 0,5% MC a razón de 5 ml/kg por alimentación forzada oral a través de un tubo. El nivel sanguíneo de la droga se incrementa rápidamente tras la administración y decrece poco después. Por consiguiente, la administración de liberación inmediata se puede lograr de esta manera. Después de iniciar la dosificación el primer día, se aplicó adriamicina a los ratones en la vena del rabo a razón de 10 mg/kg. A continuación se llevaron a cabo las administraciones durante 5 días consecutivos. Se realizó una colección de orina de 24 horas 5 días después de comenzar la administración de la droga y se midió la cantidad de albúmina en la orina colectada de acuerdo con lo descripto anteriormente. La Tabla 2 demuestra la constitución de los grupos, las dosis de febuxostat y las cantidades de albúmina en la orina de los grupos respectivos, corregidos según el volumen de orina (media ± error standard: mg/día).

Esta evaluación confirmó que la disfunción renal se mitigaba con mayor eficacia mediante la administración de febuxostat en forma sostenida que mediante su administración en una forma de liberación inmediata.

Tabla 2 Constitución de los grupos y cambios de la excreción urinaria de albúmina debido a la administración de liberación sostenida o liberación inmediata de febuxostat Aplicabilidad Industrial La presente invención se puede utilizar para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal. Además, la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o prevención de la disfunción renal.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1 . Una composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula (I): Fórmula química 1 en la cual R1 representa un grupo alcoxi Ci_8, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-??? o un grupo piperidino; R2 representa un grupo nitro o un grupo ciano; X representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. La composición farmacéutica de liberación sostenida de acuerdo con la Reivindicación 1 , en la cual la hipertensión o la presión sanguínea alta normal es hipertensión o presión sanguínea alta normal con hiperurícemia o gota.

3. La composición farmacéutica de liberación sostenida de acuerdo con la Reivindicación 1 , en la cual la hipertensión o la presión sanguínea alta normal es hipertensión o presión sanguínea alta normal con disfunción renal.

4. Una composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento o prevención disfunción renal que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. La composición farmacéutica de liberación sostenida de acuerdo con la Reivindicación 4, donde la disfunción renal es disfunción renal con hiperuricemia o gota.

6. La composición farmacéutica de liberación sostenida de acuerdo con la Reivindicación 4, donde la disfunción renal es disfunción renal con hipertensión o presión sanguínea alta normal.

7. La composición farmacéutica de liberación sostenida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde la disfuncion renal es nefropatía diabética, glomerulonefritis crónica, síndrome nefrótico o nefropatía por IgA.

8. La composición farmacéutica de liberación sostenida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la cual el compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I) es el ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil>-4-metil-5-tiazol carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un método para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal, método que comprende administrar, en una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de la hipertensión o la presión sanguínea alta normal, y en forma de liberación sostenida, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula (I): Fórmula química 2 en la cual R1 representa un grupo alcoxi Ci_e, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo o un grupo piperidino; R2 representa un grupo nitro o un grupo ciano; X representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. El método terapéutico o preventivo de acuerdo con la Reivindicación 9, en el cual la hipertensión o la presión sanguínea alta normal es hipertensión o presión sanguínea alta normal con hiperuricemia o gota.

11. El método terapéutico o preventivo de acuerdo con la Reivindicación 9, en la cual la hipertensión o la presión sanguínea alta normal es hipertensión o presión sanguínea alta normal con disfunción renal.

12. Un método para el tratamiento o prevención disfunción renal, método que comprende la administración, en una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de la disfunción renal, y en forma de liberación sostenida, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El método terapéutico o preventivo de acuerdo con la Reivindicación 12, en el cual la disfunción renal es disfunción renal con hiperuricemia o gota.

14. El método terapéutico o preventivo de acuerdo con la Reivindicación 12, en el cual la disfunción renal es disfunción renal con hipertensión o presión sanguínea alta normal.

15. El método terapéutico o preventivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el cual la disfunción renal es nefropatía diabética, glomerulonefritis crónica, síndrome nefrótico o nefropatía por IgA.

16. El método terapéutico o preventivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en el cual el compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I) es el ácido 2-(3-ciano- -isobutiloxifenil)-4— metil-5-tiazol carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.