ES2404071T3 - Cristal en forma alfa o en forma beta de derivado de acetanilida - Google Patents
Cristal en forma alfa o en forma beta de derivado de acetanilida Download PDFInfo
- Publication number
- ES2404071T3 ES2404071T3 ES10075435T ES10075435T ES2404071T3 ES 2404071 T3 ES2404071 T3 ES 2404071T3 ES 10075435 T ES10075435 T ES 10075435T ES 10075435 T ES10075435 T ES 10075435T ES 2404071 T3 ES2404071 T3 ES 2404071T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- crystal
- ethyl
- amino
- hydroxy
- acetanilide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un cristal de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida que tiene una cantidad deconservación de la humedad de no más del 0,2% en la totalidad del rango de humedad relativa del 5% al 95% y quetiene picos principales a alrededor de 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 y 24,34 en términos de 2θ (°) enla difracción de rayos X del polvo.
Description
Cristal en forma alfa o en forma beta de derivado de acetanilida
La presente invención se relaciona con un cristal en forma ! de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida que es útil como tratamiento de la diabetes y con un fármaco que lo contiene, especialmente un tratamiento para la diabetes.
Los presentes inventores han descrito que el diclorhidrato de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida representado por la siguiente fórmula estructural química tiene tanto una acción
15 promotora de la secreción de insulina como una acción potenciadora de la sensibilidad a la insulina, y que además tiene acciones antiobesidad y antihiperlipemia debido a una acción estimulante selectiva de los ∀3-receptores y es un compuesto útil para el tratamiento de la diabetes (WO 99/20607, Ejemplo 41).
20 Sin embargo, como este diclorhidrato tiene una fuerte higroscopicidad y es inestable, su uso como medicamento era aún problemático.
Se requiere que los medicamentos sean estables frente a la humedad, la temperatura, la luz y similares a lo largo de
25 un prolongado período de tiempo y también que tengan estabilidad en la etapa de formulación. Si los medicamentos tienen una fuerte higroscopicidad, sufren un cambio físico y químico o causan un inconveniente tal que el contenido en agua es diferente dependiendo de los lotes. Por consiguiente, es necesario almacenarlos siempre en una cámara de desecación o facilitar una etapa de desecación, lo cual no resulta preferible desde el punto de vista del uso industrial.
En dichas circunstancias técnicas, los presentes inventores han realizado investigaciones extensivas e intensivas acerca del anterior compuesto descrito en el Ejemplo 41 de WO 99/20607 y han descubierto el nuevo cristal en 35 forma ! (al que de aquí en adelante se hará referencia simplemente como "cristal en forma ! ") y cristal en forma ∀ (al que de aquí en adelante se hará referencia simplemente como "cristal en forma ∀") de la (R)-2-(2-aminotiazol-4il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida. Estos dos nuevos cristales son ambos de una base libre y se distinguen entre sí por el espectro de difracción de rayos X del polvo y el análisis DSC. El cristal de diclorhidrato previamente obtenido era un cristal fuertemente higroscópico e inestable, de tal forma que exhibe un rápido aumento
40 en la higroscopicidad con una humedad relativa del 80% y conserva una humedad de aproximadamente el 14% a una humedad relativa del 90%.
Por el contrario, el "cristal en forma !" de la invención tiene una cantidad de conservación de la humedad de no más del 0,2% en la totalidad del rango de humedad relativa del 5% al 95%, es un cristal estable que no exhibe
45 higroscopicidad y es adecuado para uso como medicamento. Según la invención, se proporciona un cristal de (R)-2(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida que tiene una cantidad de conservación de la humedad de no más del 0,2% en la totalidad del rango de humedad relativa del 5% al 95% y que tiene picos principales a alrededor de 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 y 24,34 en términos de 2# (°) en la difracción de rayos X del polvo.
50 El cristal en forma ! y el cristal en forma ∀ se caracterizan cada uno por los siguientes espaciamientos de la red cristalina [2# (º)] del espectro de difracción de rayos X del polvo y por el pico de absorción térmica del análisis DSC. Incidentalmente, con respecto a la difracción de rayos X del polvo, al determinar la identidad del cristal, los espaciamientos de la red cristalina y el patrón global son importantes en la naturaleza de los datos. Por otra parte,
55 como la intensidad relativa puede variar un poco dependiendo de la dirección de crecimiento del cristal, del tamaño de partícula y de las condiciones de medición, no habría que interpretarla estrictamente.
Tabla 1 (Cristal en forma !)
- Espaciamiento de la red cristalina
- Intensidad relativa Espaciamiento de la red cristalina Intensidad relativa
- 5,32
- Fuerte 19,04 Ligeramente fuerte
- 8,08
- Fuerte 20,20 Ligeramente fuerte
- 15,28
- Ligeramente fuerte 23,16 Ligeramente fuerte
- 17,88
- Ligeramente fuerte 24,34 Ligeramente fuerte
Tabla 2 (Cristal en forma ∀)
- Espaciamiento de la red cristalina
- Intensidad relativa Espaciamiento de la red cristalina Intensidad relativa
- 9,68
- Media 22,10 Media
- 19,76
- Ligeramente fuerte 23,52 Media
- 20,72
- Media
Además, en el análisis DSC, el cristal en forma ! tenía un pico de absorción térmica a 142 a 146°C y el cristal en forma ∀ tenía picos de absorción térmica a 90 a 110°C y a 142 a 146°C, respectivamente.
10 Se llevó a cabo la medición de la difracción de rayos X del polvo utilizando MAC Science MXP18TAHF22 en las siguientes condiciones. Tubo: Cu, corriente del tubo: 40 mA, voltaje del tubo: 40 kV, anchura de muestreo: 0,020°, velocidad de barrido: 3°/min., longitud de onda: 1,54056 angstroms, rango del ángulo de difracción de medición (2#): de 5 a 40°.
15 Se llevaron a cabo los análisis térmicos (DSC y TGA), respectivamente, en las condiciones siguientes.
DSC: Perkin-Elmer Pyris 1, de 25°C a 250°C (10°C/min.), N2 (20 ml/min.), bandeja de muestras hecha de aluminio. TGA: Perkin-Elmer TGA 7, de 25°C a 250°C (10°C/min.), N2 (20 ml/min.), bandeja de muestras hecha de platino.
20 Se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) utilizando JEOL JNM-LA400 y JEOL JNM-A500, y se utilizó tetrametilsilano (TMS) como patrón interno.
Se midieron los espectros del análisis de masas utilizando JEOL DX-300 y JEOL LX-2000.
25 Además, la invención se relaciona con un fármaco que contiene el cristal en forma ! de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, especialmente un tratamiento para la diabetes que tiene tanto una acción antiobesidad como una acción antihiperlipemia.
La administración de un fármaco que contiene el cristal de la invención como material de partida para la producción
30 de medicamentos puede ser, o bien una administración oral mediante, por ejemplo, tabletas, píldoras, cápsulas, gránulos o polvos, o bien una administración parenteral mediante, por ejemplo, un agente inhalatorio. Como ejemplos de la composición sólida para administración oral, se incluyen tabletas, polvos y gránulos. En dicha composición sólida, se mezclan una o más substancias activas con al menos un excipiente inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y metasilicato aluminato
35 de magnesio. La composición puede contener también aditivos inertes, tales como lubricantes, como el estearato de magnesio; desintegrantes, como el carboxilmetilalmidón sodio; y solubilizadores auxiliares, según modos habituales. Si se desea, se pueden revestir las tabletas o las píldoras con una capa de azúcar o con agentes de revestimiento gástricos o entéricos. La dosis puede ser apropiadamente decidida dependiendo de cada caso particular, tomando en consideración el síntoma, la edad, el sexo, etc. del sujeto a quien se haya de administrar, pero es normalmente
40 de aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg al día para un adulto en el caso de la administración oral, y se administra en una sola toma o dividida en 2 a 4 tomas.
(Método de producción)
45 Se puede obtener el cristal en forma ! añadiendo un solvente de recristalización (solución acuosa de etanol del 37% al 50%) al cristal en forma ∀ de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, disolviendo el cristal en forma ∀ por calentamiento a una temperatura de aproximadamente 70 a 80°C y enfriando luego gradualmente la solución a un ritmo de aproximadamente 10°C por hora. Aunque es probable que el cristal en forma ! se cristalice en la producción industrial a gran escala, puede cristalizarse preferentemente al sembrar con el cristal
50 en forma !.
Se puede obtener el cristal en forma ∀ añadiendo monoclorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a una solución mixta de monoclorhidrato de (R)-2-[[2-(4-aminofenil)etil]amino]-1-feniletanol, ácido 2-aminotiazol-4ilacético, ácido clorhídrico concentrado y agua a temperatura ambiente y neutralizando la solución ácida resultante para formar una torta húmeda del cristal en forma ∀. (La torta húmeda, tal como se hace aquí referencia a ella, significa el estado en el que el cristal está humedecido por el solvente).
5 Además, se puede obtener el cristal en forma ∀ añadiendo un solvente de recristalización (solución acuosa de etanol del 37% al 50%) al presente cristal en forma ∀, disolviendo el cristal en forma ∀ por calentamiento a una temperatura de aproximadamente 70 a 80°C y, después de establecer una temperatura externa de 20°C, enfriando rápidamente la solución. Además, el cristal en forma ∀ puede cristalizarse preferentemente al sembrar con el cristal en forma ∀.
10 Como se ha descrito previamente, dado que el cristal en forma ∀ aislado puede convertirse de nuevo en la forma ! tras disolución por calentamiento, el cristal en forma ∀ es útil como intermediario de producción del cristal en forma !.
15 Se describirá a continuación específicamente la invención haciendo referencia a los Ejemplos 1 a 4, pero no habría que considerar que el alcance de la invención se limita a ellos. Dado que el compuesto de partida fue producido por un método diferente al descrito en WO 99/20607, se describirá como Ejemplos de referencia 1 a 3. A continuación se ilustran las rutas de síntesis de los Ejemplos de referencia 1 a 3 y de los Ejemplos 1 a 4. Además, se describirá el
20 método de producción de un cristal de diclorhidrato de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida como Ejemplo de referencia comparativo.
Ruta de síntesis:
A una mezcla de 5,90 kg de monoclorhidrato de 4-nitrofeniletilamina, 4,43 kg de ácido (R)-mandélico, 2,94 kg de trietilamina y 22 l de N,N-dimetilformamida, se le añadieron 3,93 kg de hidroxibenztriazol y 5,58 kg de monoclorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), y se agitó la mezcla a aproximadamente la 10 temperatura ambiente durante 2 horas. Se volvieron a añadir 0,28 kg de EDC y se agitó la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con 110 l de agua y se extrajo con acetato de etilo (60 l y 30 l). Se lavó la capa orgánica sucesivamente con 60 l de una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico, 60 l de una solución acuosa al 20% de carbonato de potasio y agua (60 l y 60 l) y se concentró después a vacío a una temperatura de 10 a 19°C. Se disolvió el residuo en 35 l de tolueno por
15 calentamiento (a 87°C), se enfrió y se agitó luego a 20°C durante la noche. Se recogió el cristal formado por filtración y se lavó con 10 l de tolueno, seguido de secado a vacío. Se obtuvieron así 7,66 kg de (R)-2-hidroxi-N-[2-(4nitrofenil)etil]-2-fenilacetamida como un cristal amarillo claro.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) ∃ (ppm) = 2,87 (2H, t, J= 7,2 Hz), 3,30 a 3,46 (2H, m), 4,85 (1H, d, J= 4,8 Hz), 6,12 20 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,20 a 7,33 (5H, m), 7,40 (2H, d, J= 8,0 Hz), 8,04 a 8,12 (3H, m). FAB-MS m/z: 301 (M+H)+.
(Otro método) Método de producción utilizando 1/2 sulfato de 4-nitrofeniletilamina:
A una mezcla de 9,77 g de 1/2 sulfato de 4-nitrofeniletilamina, 6,00 g de ácido (R)-mandélico, 4,70 g de carbonato de potasio y 60 ml de N,N-dimetilformamida, se le añadieron 6,14 g de hidroxibenztriazol y 8,70 g de monoclorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), y se agitó la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente durante 2 horas. Se volvieron a añadir 0,87 g de EDC y se agitó la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico, una solución acuosa al 20% de carbonato de potasio y agua y se concentró después a vacío. Se recristalizó el residuo con tolueno, para obtener 10,4 g de (R)-2-hidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenilacetamida como un cristal amarillo claro.
Se enfrió una mezcla de 7,51 kg de (R)-2-hidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenilacetamida, 23 l de 1,3-dimetil-2imidazolidinona y 23 l de tetrahidrofurano hasta -18°C y se le añadieron entonces gota a gota 49,4 kg de una solución 1M de borano-tetrahidrofurano a no más de -7°C. A continuación, se aumentó la temperatura hasta 70°C y se agitó la mezcla durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -12°C y se le añadieron entonces 2,9 kg de metanol y 5,9 kg de ácido clorhídrico concentrado a no más de 5°C. Se agitó la mezcla a 68°C durante una hora y se concentró a vacío, de tal forma que el volumen interior se hizo de 50 l. Se añadieron 60 kg de una solución acuosa al 30% de K2CO3 y 6 l de agua y se extrajo la mezcla con 75 l de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 75 l y se concentró a vacío. Se le añadieron al residuo y se disolvió en 75 l de isopropanol a 40°C y se cristalizó la solución con 2,46 kg de ácido clorhídrico concentrado, seguido de agitación a 23°C durante la noche. Se recogió un cristal por filtración y se lavó con 38 l de isopropanol, seguido de secado a vacío. Se obtuvieron así 7,29 kg de monoclorhidrato de (R)-2-[[2-(4-nitrofenil)etil]amino]-1-feniletanol.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) ∃ (ppm) = 3,00 a 3,08 (1H, m), 3,15 a 3,30 (5H, m), 5,00 a 5,05 (1H, m), 6,23 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,29 a 7,35 (1H, m), 7,36 a 7,43 (4H, m), 7,57 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,21 (2H, d, J= 8,4 Hz), 9,12 (2H, ancho). FAB-MS m/z: 287 (M+H)+.
Se agitó una mezcla de 11,0 kg de monoclorhidrato de (R)-2-[[2-(4-nitrofenil)etil]amino]-1-feniletanol, 110 l de metanol y 1,20 kg de paladio-carbono al 10% húmedo (índice de humedad: 54,2%) bajo una atmósfera de hidrógeno hasta detenerse la absorción de hidrógeno. Se filtró la solución de reacción y se concentró el filtrado a vacío. Se añadieron al residuo y se disolvió en 40 l de metanol a 40°C y se cristalizó la solución con 220 l de éter diisopropílico, seguido de agitación a 20°C durante la noche. Se recogió un cristal por filtración y se lavó con 30 l de éter diisopropílico, seguido de secado a vacío. Se obtuvieron así 9,43 kg de monoclorhidrato de (R)-2-[[2-(4aminofenil)etil]amino]-1-feniletanol.
(Otro método) Método de utilización de acetato de etilo como solvente de cristalización:
Se agitó una mezcla de 15,0 g de monoclorhidrato de (R)-2-[[2-(4-nitrofenil)etil]amino]-1-feniletanol, 90 ml de metanol y 655 mg de paladio-carbono al 10% húmedo (índice de humedad: 54,2%) bajo una atmósfera de hidrógeno hasta detenerse la absorción de hidrógeno. Se filtró la solución de reacción. Se calentó el filtrado y se le añadió entonces intermitentemente acetato de etilo mientras se concentraba la solución de metanol por calentamiento, para formar una suspensión. Se recogió el cristal generado por filtración y se lavó con acetato de etilo, seguido de secado a vacío. Se obtuvieron así 12,9 g de monoclorhidrato de (R)-2-[[2-(4-aminofenil)etil]amino]-1-feniletanol.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) ∃ (ppm) = 2,76 a 2,90 (2H, m), 2,95 a 3,16 (4H, m), 4,95 a 5,11 (3H, m), 6,20 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 a 7,43 (5H, m), 8,97 (1H, ancho), 9,29 (1H, ancho). FAB-MS m/z: 257 (M+H)+.
Ejemplo 1 (Producción del cristal en forma
):
A una solución mixta de 8,00 g de monoclorhidrato de (R)-2-[[2-(4-aminofenil)etil]amino]-1-feniletanol, 4,32 g de ácido 2-aminotiazol-4-ilacético, 2,64 g de ácido clorhídrico concentrado y 120 ml de agua, se le añadieron 5,76 g de monoclorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante una hora. Se añadió gota a gota una solución mixta de 2,40 g de hidróxido de sodio y 40 ml de agua a la solución de reacción, para de este modo sufrir una cristalización. Se recogió el cristal generado por filtración y se lavó con agua, seguido de secado a vacío. Se obtuvieron así 9,93 g del cristal en forma ∀ de (R)-2-(2-aminotiazol-4il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
Ejemplo 2 (Producción del cristal en forma
a través de una torta húmeda del cristal en forma ∀):
A una solución mixta de 13,50 kg de monoclorhidrato de (R)-2-[[2-(4-aminofenil)etil]amino]-1-feniletanol, 7,29 kg de ácido 2-aminotiazol-4-ilacético, 4,46 kg de ácido clorhídrico concentrado y 270 l de agua, se le añadieron 9,73 kg de
5 monoclorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) a 15°C y se agitó la mezcla durante una hora. Se añadió gota a gota una solución mixta de 4,10 kg de hidróxido de sodio y 110 l de agua a la solución de reacción, para de este modo sufrir una cristalización. Se recogió el cristal generado por filtración y se lavó con agua, para obtener 26,2 kg de una torta húmeda del cristal en forma ∀ de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida. Se usó este cristal para la recristalización tal como estaba en estado húmedo.
10 A 26,2 kg de la torta húmeda del cristal en forma ∀, se les añadieron 180 l de agua y 140 l de etanol para disolverlos por calentamiento a aproximadamente 80°C, y se fijó la temperatura externa a 20°C, enfriando así rápidamente la solución. Se filtró y secó el cristal generado, para obtener 15,40 kg del cristal en forma ∀ de (R)-2-(2-aminotiazol-4il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
15 Se muestran en la Fig. 1 y la Fig. 2, respectivamente, el diagrama de difracción de rayos X del polvo y el diagrama de análisis térmico del cristal en forma ∀.
(Otro método) (Recristalización al sembrar con el cristal en forma ∀):
20 Se disolvió una mezcla de 7,54 g del cristal en forma ∀, 60 ml de etanol y 90 ml de agua por calentamiento y se enfrió, y se le añadieron entonces 380 mg del cristal en forma ∀ a 45°C. A continuación, se agitó la mezcla enfriando con hielo durante 15 minutos. Se filtró y secó un cristal, para obtener 6,93 g del cristal en forma ∀.
Se disolvió una mezcla de 15,30 kg del cristal en forma ∀ de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida, 180 l de agua y 120 l de etanol calentando a aproximadamente 80°C y se enfrió, y se le añadieron entonces 15,0 g del cristal en forma ! a 50°C. A continuación, se enfrió la mezcla hasta 20°C. Se filtró
30 el cristal y se secó, para obtener 14,24 kg del cristal en forma ! de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida.
En la Fig. 3 se muestra el diagrama de difracción de rayos X del polvo del cristal en forma !.
Se siguieron los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 para obtener 23,42 kg de una torta húmeda del cristal en forma ∀ de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida a partir de 6,66 kg de monoclorhidrato de (R)-2-[[2-(4-aminofenil)etil]amino]-1-feniletanol. Se añadieron a esta torta 92 l de agua y 76 l de
40 etanol para disolverla por calentamiento a aproximadamente 80°C y se enfrió la solución a un ritmo de aproximadamente 10°C por hora, y se le añadieron entonces 8,4 g del cristal en forma ! a 55°C. A continuación, se enfrió la mezcla hasta 20°C. Se filtró y secó el cristal, para obtener 6,56 kg del cristal en forma ! de (R)-2-(2aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
45 En la Fig. 4 y la Fig. 5, respectivamente, se muestran el diagrama de difracción de rayos X del polvo y el diagrama de análisis térmico del cristal en forma !.
1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) ∃ (ppm) = 1,60 (1H, s), 2,59 a 2,66 (4H, m), 2,68 a 2,80 (2H, m), 3,45 (2H, s), 4,59 (1H, ancho), 5,21 (1H, ancho), 6,30 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 a 7,23 (1H, m), 7,27 a 7,33 50 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,99 (1H, s). FAB-MS m/z: 397 (M+H)+.
Se disolvieron 20,0 g de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida en 1,4-dioxano y 55 se añadieron entonces 8,41 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se recogió el cristal generado por filtración, para obtener 25,0 g de diclorhidrato de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
En la Fig. 6 se muestra el diagrama de difracción de rayos X del polvo del cristal de diclorhidrato.
60 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) ∃ (ppm) = 2,90 a 3,08 (3H, m), 3,10 a 3,21 (3H, m), 3,75 (2H, s), 4,99 a 5,03 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 a 7,43 (5H, m), 7,59 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,94 (1H, s ancho), 9,17 (2H, ancho), 9,40 (1H, s ancho). FAB-MS m/z: 397 (M+H)+.
El cristal en forma ! de la invención no exhibe higroscopicidad y es estable, y, por lo tanto, puede ser utilizado como medicamento y es útil como medicamento. Aunque el cristal en forma ∀ exhibe una débil higroscopicidad, es estable
5 y útil como intermediario en la producción del cristal en forma !. El cristal en forma ! tiene tanto una acción promotora de la secreción de insulina como una acción potenciadora de la sensibilidad a la insulina y es útil para el tratamiento de la diabetes. Se ha determinado la utilidad de este cristal como medicamento mediante la prueba de higroscopicidad y la prueba hipoglicémica siguientes.
10 1. Prueba de higroscopicidad:
Se midió la higroscopicidad utilizando VTI SGA-100 en las siguientes condiciones. Temperatura: 25°C, rango de medición: del 5 al 95% de humedad relativa, intervalo de medición: 5% de humedad relativa.
15 Como resultado, el cristal de diclorhidrato de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida exhibía un rápido aumento de peso con una humedad relativa de aproximadamente el 80%, mantenía una humedad de aproximadamente el 14% a una humedad relativa del 90% y exhibía una fuerte higroscopicidad (véase la Fig. 7). Por otra parte, el cristal en forma ! de la invención tenía una cantidad de conservación de la humedad no mayor del 0,2% en la totalidad del rango de humedad relativa del 5% al 95% y no
20 exhibía higroscopicidad (véase la Fig. 9). Además, en el cristal en forma ∀, se observó un aumento de peso con una humedad relativa de aproximadamente el 20%, y mantenía una humedad de aproximadamente el 3% y exhibía una débil higroscopicidad (véase la Fig. 8).
El anterior cristal de diclorhidrato de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida exhibe
25 una fuerte higroscopicidad y la naturaleza física y química y las propiedades físicas del cristal varían y son inestables. Por otra parte, el cristal en forma ! de la invención no exhibe higroscopicidad y es excelente en cuanto a estabilidad, y, por lo tanto, resulta adecuado como material de partida para la producción de medicamentos.
2. Prueba hipoglicémica en ratones kk (modelo de resistencia a la insulina: obesidad e hiperglicemia)
30 Se midió el nivel de glucosa en sangre en ratones kk machos (nivel de glucosa en sangre: 200 mg/dl o más) en condiciones de alimentación y se les clasificó luego aleatoriamente en grupos. Se administró forzadamente por vía oral el fármaco de ensayo una vez al día durante 7 días y se comparó el nivel de glucosa en sangre después de 15 a 18 horas desde la administración final con el de antes de la administración (n = 6). Se recogió la sangre de la vena
35 de la cola del ratón usando un capilar de vidrio (previamente tratado con heparina), se eliminó la proteína de la misma y se midió la cantidad de glucosa en el sobrenadante (mg/dl) por determinación colorimétrica por medio del método de la glucosa oxidasa. Además, se expresó la dosis que redujo el nivel de glucosa en sangre en un 30% en comparación con el de antes de la administración del fármaco de ensayo como valor de la DE30.
40 Como resultado, el cristal en forma ! exhibía una fuerte actividad, de tal manera que el valor de la DE30 en la administración oral no era mayor de 3,5 mg/kg/día.
3. Utilidad del cristal en forma ∀ como intermediario de producción:
45 El cristal en forma ∀ es útil como intermediario en la producción del cristal en forma !. El cristal en forma ∀ puede ser obtenido de forma segura y simple por enfriamiento en la producción industrial. Como el cristal en forma ∀ tiene una alta solubilidad en el solvente de recristalización (solución acuosa de etanol del 37% al 50%) en comparación con el cristal en forma !, el cristal en forma ! puede ser fácilmente obtenido por recristalización del cristal en forma ∀.
La Fig. 1 es un diagrama de difracción de rayos X del polvo del cristal en forma ∀ de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida (cristal de la invención).
55 La Fig. 2 es un diagrama de análisis térmico del cristal en forma ∀ de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida (cristal de la invención).
La Fig. 3 es un diagrama de difracción de rayos X del polvo del cristal en forma ! de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida (cristal de la invención).
60 La Fig. 4 es un diagrama de difracción de rayos X del polvo del cristal en forma ! de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida (cristal de la invención).
La Fig. 5 es un diagrama de análisis térmico del cristal en forma ! de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida (cristal de la invención).
La Fig. 6 es un diagrama de difracción de rayos X del polvo del cristal de diclorhidrato de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)5 4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
La Fig. 7 es un diagrama de la curva de higroscopicidad del cristal de diclorhidrato de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
10 La Fig. 8 es un diagrama de la curva de higroscopicidad del cristal en forma ∀ de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida (cristal de la invención).
La Fig. 9 es un diagrama de la curva de higroscopicidad del cristal en forma ! de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-’[2-[(2hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida (cristal de la invención).
15 En los dibujos, "Intensidad" significa la intensidad, "Temperatura" significa la temperatura, "Flujo térmico endo aumento" significa la absorción de calor, "Peso" significa el peso, "Adsorción" significa la adsorción, "Desorción" significa la desorción, "Isoterma" significa la curva y "HR" significa la humedad relativa, respectivamente.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un cristal de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida que tiene una cantidad de conservación de la humedad de no más del 0,2% en la totalidad del rango de humedad relativa del 5% al 95% y que5 tiene picos principales a alrededor de 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 y 24,34 en términos de 2# (°) en la difracción de rayos X del polvo.
- 2. Un cristal de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida según la reivindicación 1que tiene un pico de absorción térmica a 142-146°C en el análisis DSC. 10
- 3. Una composición farmacéutica consistente en el cristal de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2feniletil)amino]etil]acetanilida según la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
- 4. Un tratamiento para la diabetes consistente en un cristal de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-215 feniletil)amino]etil]acetanilida según la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.Intensidad (cps)Intensidad (cps)Intensidad (cps)Intensidad (cps)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001332914 | 2001-10-30 | ||
| JP2001332914 | 2001-10-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2404071T3 true ES2404071T3 (es) | 2013-05-23 |
Family
ID=19148268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10075435T Expired - Lifetime ES2404071T3 (es) | 2001-10-30 | 2002-10-29 | Cristal en forma alfa o en forma beta de derivado de acetanilida |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7342117B2 (es) |
| EP (3) | EP2298752B1 (es) |
| JP (1) | JP3800220B2 (es) |
| KR (1) | KR100908796B1 (es) |
| CN (1) | CN1243740C (es) |
| AU (1) | AU2002344419C1 (es) |
| BR (1) | BRPI0213570B8 (es) |
| CA (1) | CA2464068C (es) |
| ES (1) | ES2404071T3 (es) |
| HU (1) | HU230481B1 (es) |
| MX (1) | MXPA04003936A (es) |
| NO (1) | NO326965B1 (es) |
| PL (1) | PL218982B1 (es) |
| RU (1) | RU2303033C2 (es) |
| TW (1) | TW200300020A (es) |
| WO (1) | WO2003037881A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200403044B (es) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7342117B2 (en) * | 2001-10-30 | 2008-03-11 | Astellas Pharma Inc. | α-form or β-form crystal of acetanilide derivative |
| MXPA05004925A (es) | 2002-11-07 | 2005-08-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Remedio para vejiga hiperactiva que incluye derivado de anilida de acido acetico como el ingrediente activo. |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| PT2216021E (pt) * | 2007-11-02 | 2012-11-06 | Astellas Pharma Inc | Composição farmacêutica para tratar uma bexiga hiperactiva |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| CN102264228A (zh) | 2008-10-22 | 2011-11-30 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物 |
| US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2010147830A2 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor |
| WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| PL2554168T3 (pl) * | 2010-03-29 | 2018-05-30 | Astellas Pharma Inc. | Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania |
| EA022094B1 (ru) * | 2010-06-16 | 2015-10-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Кристаллическая форма амидного соединения |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CA2826649C (en) | 2011-02-25 | 2016-07-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2012156998A2 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron |
| US9655885B2 (en) | 2011-05-18 | 2017-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron |
| WO2013147134A1 (ja) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | アステラス製薬株式会社 | ミラベグロン含有医薬組成物 |
| CN103387500A (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-13 | 上海医药工业研究院 | 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
| US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| US20150306090A1 (en) | 2012-08-31 | 2015-10-29 | Astellas Pharma Inc. | Orally administered medical composition |
| BR112015019836A2 (pt) | 2013-02-22 | 2017-07-18 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| WO2014132270A2 (en) * | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof |
| US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN103193730A (zh) * | 2013-04-17 | 2013-07-10 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆的合成方法 |
| CN103232368B (zh) * | 2013-04-18 | 2015-08-12 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法 |
| CN103232352B (zh) * | 2013-05-11 | 2015-12-23 | 苏州永健生物医药有限公司 | (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯 |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| WO2015040573A1 (en) | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Mirabegron dimethyl sulphoxide solvate and its use for the treatment of overactive bladder |
| WO2015040605A1 (en) | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of mirabegron |
| WO2015044965A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof |
| ITMI20131653A1 (it) * | 2013-10-07 | 2015-04-08 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di un agonista adrenergico |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CN103641792B (zh) * | 2013-12-27 | 2015-07-22 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途 |
| CN104876889B (zh) * | 2014-02-27 | 2017-02-22 | 人福医药集团股份公司 | 化合物的合成方法 |
| WO2015155664A1 (en) * | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Suven Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide |
| CN103896872A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-02 | 黑龙江大学 | 米拉贝隆的合成方法 |
| CN104016943A (zh) * | 2014-05-23 | 2014-09-03 | 苏州凯瑞医药科技有限公司 | 一种米拉贝隆的合成方法 |
| CN104016877B (zh) * | 2014-06-13 | 2017-02-15 | 南京海融制药有限公司 | 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 |
| US9815771B2 (en) | 2014-08-06 | 2017-11-14 | Interquim, S.A. | Method for the synthesis of mirabegron and its derivatives |
| WO2016024284A2 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-18 | Wanbury Ltd. | A process for the preparation of mirabegron and its intermediates |
| CN105481705A (zh) * | 2014-08-23 | 2016-04-13 | 南京海纳医药科技有限公司 | (r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用 |
| CN104230840A (zh) * | 2014-09-05 | 2014-12-24 | 安徽联创药物化学有限公司 | 米拉贝隆的合成方法 |
| US10149837B2 (en) | 2014-09-26 | 2018-12-11 | Universita' Degli Studi Di Bari | Selective agonists of beta-adrenergic type 3 receptors (BAR3) and use thereof |
| CA2962664A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Apotex Inc. | Solid forms of mirabegron |
| JP2018508497A (ja) | 2015-02-02 | 2018-03-29 | ルピン・リミテッド | ミラベグロンの多形型の調製方法 |
| JP2018090490A (ja) | 2015-03-31 | 2018-06-14 | アステラス製薬株式会社 | ミラベグロン含有医薬組成物 |
| FR3043555B1 (fr) | 2015-11-17 | 2019-10-25 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes |
| EP3184516A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Enantia, S.L. | Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin |
| CN105801438A (zh) * | 2016-04-12 | 2016-07-27 | 济南大学 | 一种米拉贝隆中间体的合成方法 |
| CN107963976A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 中国动物疫病预防控制中心 | 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法 |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| EP3558298A4 (en) | 2016-12-20 | 2020-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS |
| SI3360866T1 (sl) | 2017-02-14 | 2019-04-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Mirabegronska predzdravila |
| KR101868438B1 (ko) | 2017-04-13 | 2018-06-20 | (주) 성운파마코피아 | 아미드 유도체의 제조방법 |
| KR102398639B1 (ko) | 2017-06-20 | 2022-05-17 | (주) 성운파마코피아 | 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법 |
| CN108658797A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-16 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆中间体(r)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成 |
| CN108947853A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-12-07 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法 |
| KR101928987B1 (ko) * | 2018-08-28 | 2018-12-13 | (주) 성운파마코피아 | 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도 |
| KR20200117091A (ko) | 2019-04-02 | 2020-10-14 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도 |
| CN110590699B (zh) * | 2019-09-29 | 2022-11-15 | 广东先强药业有限公司 | 一种米拉贝隆的精制方法 |
| EP3722285B1 (en) | 2020-04-08 | 2022-03-30 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Process for preparing mirabegron enacarbil |
| CN113816864B (zh) * | 2020-06-18 | 2024-03-29 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法 |
| CN114539182A (zh) * | 2020-11-24 | 2022-05-27 | 威智医药有限公司 | 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法 |
| CN114539084B (zh) * | 2020-11-24 | 2024-04-02 | 威智医药股份有限公司 | 米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
| KR20220081033A (ko) | 2020-12-08 | 2022-06-15 | 주식회사 한서켐 | 미라베그론 α형 결정의 제조방법 |
| CN112574137A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-03-30 | 南京美瑞制药有限公司 | 一种α晶型米拉贝隆的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1921577B2 (de) * | 1969-04-28 | 1972-04-06 | Nixdorf Computer Ag, 4790 Paderborn | Trommelartige vorrichtung zn buchungs- und schreibautomaten mit greifeinrichtung zum erfassen und einziehen von kontokarten o dgl |
| JPH02279685A (ja) | 1989-04-18 | 1990-11-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規な結晶構造を有するチアジアジン化合物およびその製造法 |
| WO1999020607A1 (fr) * | 1997-10-17 | 1999-04-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives amides ou sels desdits derives |
| JP3901832B2 (ja) | 1998-03-13 | 2007-04-04 | 大日本インキ化学工業株式会社 | キノリノン誘導体製剤、及びその製造法 |
| JP2000212168A (ja) | 1999-01-22 | 2000-08-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン誘導体塩水和物の新規結晶 |
| US6627642B1 (en) * | 1999-09-10 | 2003-09-30 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Quinolinone derivative preparations and process for producing the same |
| US6706733B2 (en) * | 2001-05-08 | 2004-03-16 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Quinolinone derivative formulation and its production method |
| US7342117B2 (en) * | 2001-10-30 | 2008-03-11 | Astellas Pharma Inc. | α-form or β-form crystal of acetanilide derivative |
-
2002
- 2002-10-20 US US10/494,018 patent/US7342117B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-28 TW TW091132011A patent/TW200300020A/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-29 RU RU2004116313/04A patent/RU2303033C2/ru active
- 2002-10-29 EP EP10075435A patent/EP2298752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 KR KR1020047006428A patent/KR100908796B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-10-29 EP EP02779929A patent/EP1440969A4/en not_active Withdrawn
- 2002-10-29 WO PCT/JP2002/011217 patent/WO2003037881A1/ja active Application Filing
- 2002-10-29 PL PL369874A patent/PL218982B1/pl unknown
- 2002-10-29 BR BRPI0213570A patent/BRPI0213570B8/pt active IP Right Grant
- 2002-10-29 MX MXPA04003936A patent/MXPA04003936A/es active IP Right Grant
- 2002-10-29 EP EP08004921A patent/EP1932838A3/en not_active Withdrawn
- 2002-10-29 JP JP2003540162A patent/JP3800220B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 AU AU2002344419A patent/AU2002344419C1/en active Active
- 2002-10-29 HU HU0401665A patent/HU230481B1/hu unknown
- 2002-10-29 CN CNB02821370XA patent/CN1243740C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 ES ES10075435T patent/ES2404071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 CA CA002464068A patent/CA2464068C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-21 ZA ZA2004/03044A patent/ZA200403044B/en unknown
- 2004-05-28 NO NO20042227A patent/NO326965B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-14 US US12/007,653 patent/US7982049B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2404071T3 (es) | Cristal en forma alfa o en forma beta de derivado de acetanilida | |
| EP3668859B1 (en) | Solid forms of an hiv capsid inhibitor | |
| ES2718467T3 (es) | Polimorfos de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico y método de producción del mismo | |
| JP2020183408A (ja) | ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の固体形態、組成物、及びその使用 | |
| ES2750676T3 (es) | Sal de omecamtiv mecarbil y proceso de preparación de la sal | |
| TWI598346B (zh) | Crystallographic polymorphism of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitriles and process for producing the same | |
| ES2952770T3 (es) | Formas de estado sólido de apalutamida | |
| US7205413B2 (en) | Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same | |
| ES2852098T3 (es) | Compuesto cíclico que actúa como inhibidor de PDE4 | |
| ES2886495T3 (es) | Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas | |
| EP4286001A2 (en) | Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same | |
| ES2699884T3 (es) | Nuevo compuesto cristalino de arilalquilamina y método para producir el mismo | |
| JP2014516341A (ja) | アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物 | |
| JPS6020394B2 (ja) | 抗生物質の製造方法 | |
| CN104781250A (zh) | 新型抗细菌化合物 | |
| EP3322704B1 (en) | Crystalline form of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections | |
| ES2539236T3 (es) | Sal de ácido benzoico de Otamixaban | |
| ES2299612T3 (es) | Cristales de un derivado de taxano y procedimiento de obtencion. | |
| KR102514961B1 (ko) | 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형 및 그 제조방법 | |
| ES2949414T3 (es) | Formas cristalinas de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida | |
| RU2802964C2 (ru) | Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида | |
| TW202333739A (zh) | 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途 | |
| RU2271350C2 (ru) | Производные ацилфенилмочевины, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| JPH08198876A (ja) | トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・１メタンスルホン酸塩・１水和物 | |
| RU2263669C2 (ru) | Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |