JP2018508497A - ミラベグロンの多形型の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ミラベグロンのα−型結晶を調製する方法に関する。
[背景および先行技術]
ミラベグロンは、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−N−(4−(2−((2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ)エチル)フェニル)アセトアミド、または(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]アセトアニリドとして化学的に記述される。ミラベグロンは化学式(1)を有し、CAS登録no.223673−61−8によって表される。
2588/MUM/2012出願は、ミラベグロンの結晶型、および当該調製方法を開示する。
US’117のようにミラベグロンのα−型結晶およびβ−型結晶の調製方法は、唯一の溶媒として水およびエタノールの使用を含む。方法は、除冷却または急速冷却、および種物質を必要とする。
[発明の目的]
本発明の目的は、調製中の変色を防ぐ方法を含むミラベグロンのα−型結晶を調製するための工業的に可能な方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、生物学的利用能および生物学的同等性を改良するために粒子サイズが減少したミラベグロンのα−型結晶を提供することである。
本発明は、ミラベグロンのα−型結晶の調製方法を提供する。
本発明は、抗酸化剤および/またはキレート剤の存在下でミラベグロンのα−型結晶を調製するための改良された方法を提供する。
用語「周囲温度」は、別段の定めがない限り、27℃±2℃の温度の不均一または均一の混合物の温度と定義する。
(a)有機溶媒中にミラベグロンを有する溶液を調製すること、
(b)ミラベグロンのα−型結晶を提供するために、ステップ(a)において得られた溶液を冷却すること、
(c)ミラベグロンのα−型結晶を単離すること、および
(d)減圧下で産物を乾燥すること、
を含む。
(a)アルカノール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、およびニトリルからなる群から選択される少なくとも2つの有機溶媒の混合物とミラベグロンとを混合すること、
(b)ステップ(a)における混合物に対して抗酸化剤および/またはキレート剤を添加すること、
(c)溶液を得るためにステップ(b)における混合物を加熱すること、
(d)ミラベグロンのα−型結晶を形成するために、ステップ(c)において得られる溶液を冷却すること、
(e)ミラベグロンのα−型結晶を単離すること、および
(f)単離されたミラベグロンのα−型結晶を減圧下で乾燥すること、
を含む。
(a)アルカノール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、およびニトリルからなる群から選択される少なくとも2つの有機溶媒の混合物とミラベグロンとを混合すること、
(b)ステップ(a)における混合物に対して抗酸化剤および/またはキレート剤を添加すること、
(c)溶液を得るためにステップ(b)における混合物を加熱すること、
(d)ミラベグロンのα−型結晶を形成するために、ステップ(c)において得られる溶液を冷却すること、
(e)ステップ(d)において形成されるミラベグロンのα−型結晶を単離すること、および
(f)ステップ(e)から得られたミラベグロンのα−型結晶を減圧下で乾燥すること、および
(g)ステップ(f)から得られた乾燥されたミラベグロンのα−型結晶を粉砕すること、
を含む。
本発明に従って、ミラベグロンのα−型結晶の調製中における相対的に少量の抗酸化剤および/またはキレート剤の添加は、調製中および/または静置/保存における変色に対するミラベグロンのα−型結晶を安定にすることが明らかになった。本発明の方法において使用される物質として、抗酸化剤および/またはキレート剤と、投入されるミラベグロンとのモル比は、好ましくは約0.001モル〜約0.1モルの範囲であり、より好ましくは、約0.01〜約0.05モルの範囲である。
実施例1:
ミラベグロンの調製:
(R)−2−[2−(4−アミノフェニル)−エチルアミノ]−1−フェニルエタノール塩酸塩(1kg)に対して4000mLの水を加え、反応混合物を10分〜20分間、25℃〜30℃で撹拌した。その後、(2−アミノ−チアゾール−4−イル)酢酸(480gm)、続いて濃HCl(240mL)を加えて、反応混合物を10分〜20分間、25℃〜30℃で撹拌した。水(1L)中にEDC.HCl(687gm)を有する溶液を調製し、徐々に25℃〜30℃で反応混合物に加え、反応混合物を60分〜120分間撹拌した。反応の完結後、6.0%NaOH水溶液を、反応混合物に対してpHが9〜11に達するまで徐々に加え、30分〜60分間、25℃〜30℃で撹拌した。その後、反応マスをろ過し、水(2×2L)を用いて洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキを15Lの水を用いてスラリー洗浄し、濾過し、水を用いて洗浄し、水含有量が5%w/w未満になるまで45℃〜50℃で真空乾燥した。
収率=74%〜100%
HPLC純度=>98.5%
ミラベグロンの調製:
(R)−2−[2−(4−アミノフェニル)−エチルアミノ]−1−フェニルエタノール塩酸塩(1kg)に対して4000mLの水を加え、反応混合物を10分〜20分間、25℃〜30℃で撹拌した。その後、(2−アミノ−チアゾール−4−イル)酢酸(540gm)、続いて濃HCl(240mL)を加えて、反応混合物を10分〜20分間、25℃〜30℃で撹拌した。水(1L)中に1−(3−ジエチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC.HCl)(687gm)を有する溶液を調製し、徐々に25℃〜30℃で反応混合物に加え、反応混合物を60分〜120分間撹拌した。反応の完結後、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)(0.010Kg)を加え、続いて、6.0%NaOH水溶液を、pHが9〜11に達するまで徐々に加え、30分〜60分間、25℃〜30℃で撹拌した。その後、反応マスをろ過し、水(2×2L)を用いて洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキを15Lの水を用いてスラリー洗浄し、濾過し、水を用いて洗浄し、水含有量が5%w/w未満になるまで45℃〜50℃で真空乾燥した。
収率=74%〜100%
HPLC純度=>98.5%
ミラベグロンのα−型結晶の調製
(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(15gm)を、イソプロピルアルコール(150mL)に加え、70℃〜75℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、2時間〜3時間、25℃〜30℃で撹拌し、その後、さらに0℃〜5℃に冷却し、2時間〜3時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(11.0gm)を生成した。
HPLC純度=99.14%
ミラベグロンのα−型結晶の調製
(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(15gm)を、イソプロピルアルコール(120mL)中に10%エタノールを有する混合物に加え、70℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、2時間〜3時間、25℃〜30℃で撹拌し、その後、さらに0℃〜5℃に冷却し、2時間〜3時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(11.3gm)を生成した。
HPLC純度=99.05%
ミラベグロンのα−型結晶の調製
(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(1kg)を、イソプロピルアルコール(9.6L)中にメタノール(2.4L)を有する混合物に加え、65℃〜70℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、2時間〜3時間、25℃〜30℃で撹拌し、その後、さらに0℃〜5℃に冷却し、2時間〜3時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(700gm)を生成した。
HPLC純度=>99%
ミラベグロンのα−型結晶の調製
(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(1kg)を、イソプロピルアルコール(9.6L)中にメタノール(2.4L)を有する混合物に加え、続いて、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)(0.010kg)およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)(0.010kg)を添加した。反応混合物を65℃〜70℃に加熱し、30分〜40分間撹拌した。反応混合物をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、2時間〜3時間、25℃〜30℃で撹拌し、その後、さらに0℃〜5℃に冷却し、2時間〜3時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(750gm)を生成した。
HPLC純度=>99%
ミラベグロンのα−型結晶の調製
(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(15gm)を、アセトン(375mL)中に20%イソプロピルアルコールを有する混合物に加え、60℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、18時間、25℃〜30℃で撹拌し、その後、さらに0℃〜5℃に冷却し、2時間〜3時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(4.0gm)を生成した。
HPLC純度=99.36%
ミラベグロンのα−型結晶の調製
(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(15gm)を、イソプロピルアルコール(300mL)中に50%ジクロロメタンを有する混合物に加え、45℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、2時間〜3時間、25℃〜30℃で撹拌し、その後、さらに0℃〜5℃に冷却し、2時間〜3時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(4.4gm)を生成した。
HPLC純度=99.36%
ミラベグロンのα−型結晶の調製
(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(1kg)を、イソプロピルアルコール(9.6L)中にメタノール(2.4L)を有する混合物に加え、続いて、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)(0.010kg)を添加した。反応混合物を65℃〜70℃に加熱し、30分〜40分間撹拌した。反応混合物をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、2時間〜3時間、25℃〜30℃で撹拌し、その後、さらに0℃〜5℃に冷却し、2時間〜3時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(760gm)を生成した。
HPLC純度=>99%
ミラベグロンのα−型結晶の調製
(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(1kg)を、イソプロピルアルコール(9.6L)中にメタノール(2.4L)を有する混合物に加え、続いて、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)(0.010kg)を添加した。反応混合物を65℃〜70℃に加熱し、30分〜40分間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、続いてミクロンろ過した。セライトベッド、およびミクロンフィルターを、熱いメタノール:イソプロパノール混合物(2:8、1.0L)を用いて洗浄した。ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、2時間〜3時間、25℃〜30℃で撹拌し、その後、さらに0℃〜5℃に冷却し、2時間〜3時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、45℃〜50℃で乾燥した。乾燥した生成物をマルチ粉砕し、続いて#60メッシュQS同等61を用いるキャド粉砕し、続いて#40メッシュを用いてふるいにかけ、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−アセトアニリド(760gm)を生成した。
HPLC純度=>99%
Claims (10)
- ミラベグロンのα−型結晶を調製する方法であって、次のステップ;
(a)ミラベグロンを、アルカノール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、およびニトリルからなる群から選択される少なくとも2つの有機溶媒の混合物と混合すること、
(b)抗酸化剤、またはキレート剤、またはそれらの両方を、ステップ(a)の混合物に添加すること、
(c)溶液を得るためにステップ(b)の混合物を加熱すること、
(d)ミラベグロンのα−型結晶を形成するためにステップ(c)において得られた溶液を冷却すること、
(e)ステップ(d)からミラベグロンのα−型結晶を単離すること、
(f)減圧下でステップ(e)からの単離されたミラベグロンのα−型結晶を乾燥すること、
(g)ステップ(f)からの乾燥したミラベグロンのα−型結晶を粉砕すること、
を含む、方法。 - 前記アルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アルカノールは、メタノールおよびイソプロパノールの混合物である、請求項2に記載の方法。
- 前記メタノール対前記イソプロパノールの比率は、1:4である請求項3に記載の方法。
- 前記抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、トコフェリル酢酸、およびそれらの少なくとも2つの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソールである、請求項5に記載の方法。
- 前記キレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸である、請求項1に記載の方法。
- 前記ミラベグロンのモルに対する前記抗酸化剤、または前記キレート剤のモル比は、約0.01〜約0.05モルの範囲である、請求項1に記載の方法。
- 前記ステップ(c)における前記溶液は、反応混合物を約60℃〜約75℃で加熱することによって得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記ミラベグロンのα−型結晶の粒子サイズ(d90)は75μm以下、(d50)は約5μm〜約30μm、および(d10)は2μm以上である、請求項1に記載の方法。
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