KR20220081033A

KR20220081033A - 미라베그론 α형 결정의 제조방법

Info

Publication number: KR20220081033A
Application number: KR1020200170450A
Authority: KR
Inventors: 오민근; 김기남; 박성태; 조동호; 박태종
Original assignee: 주식회사 한서켐
Priority date: 2020-12-08
Filing date: 2020-12-08
Publication date: 2022-06-15

Abstract

본 발명은 과민성 방광치료제로 유용한 미라베그론 α형 결정의 새로운 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게 설명하자면, (1R)-2-{[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올 염산염과 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염을 반응시켜서 습윤 케이크 상태의 미라베그론 β형 결정을 얻고, 상기 β형 결정으로부터 미라베그론 α형 결정을 제조하되, 재결정 용매로서 정제수만을 사용함으로써, 환경오염의 우려가 없고, 제조비용을 절감할 수 있으며, 작업 환경을 개선할 수 있는 새로운 미라베그론 α형 결정의 제조방법에 관한 것이다.

Description

미라베그론 α형 결정의 제조방법{Manufacturing method of α-type crystalline Mirabegron}

미라베그론(mirabegron)는 과민성 방광 치료제로 유용한 화합물로서, 다음 [화학식 A]로 표시되며, 화학명은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-N-[4-(2-{[(2R) -2-히드록시-2-페닐에틸]아미노}에틸)페닐]아세트아미드이다.

[화학식 A]

국내 특허 제10-0967070호(2010.06.24.)에는, 상기 미라베그론이 「래트 적출 방광 평활근 이완작용 시험」에서 강력한 방광 이완작용을 나타내며, 「래트 율동적 방광수축 측정시험」에서 율동적 방광수축의 수축빈도를 용량 의존적으로 감소시키고, 또한 「사이클로포스파미드 유발 과활동 방광모델 래트의 배뇨기능 측정시험」에서 배뇨간격을 연장시키는 효과가 있어서 과활동 방광의 치료제로서 유용하다고 기록되어 있다.

또한, 국내 특허 제10-0908796호(2009.07.15.)에는, 2염산염 형태의 미라베그론이 인슐린 분비 촉진작용과 인슐린 감수성 증강작용을 함께 가지고, 항비만 작용 및 항고지혈 작용을 나타내며, 당뇨병 치료에도 유용한 약물로 보고되어 있다. 하지만, 미라베그론 2염산염은 강한 흡습성과 낮은 안정성으로 인해 의약품으로 사용하기에는 적합하지 못한 것으로 기록하고 있다.

또한, 상기 특허 제10-0908796호에서는, 미라베그론의 α형 결정과 β형 결정에 대하여 정의하면서, 미라베그론 2염산염과 비교할 때, α형 결정은 흡습성을 거의 나타내지 않아서 의약품으로 사용하기에 적합하지만, β형 결정은 약간의 흡습성을 갖는 것으로 기술되어 있다.

그리고, 미라베그론 α형 결정의 제조방법으로서, 조체 형태의 미라베그론 β형 결정에다 재결정 용매로서 에탄올 수용액 37~50%를 가하고, 약 70~80℃로 가열 용해하여 10℃로 냉각하여 미라베그론 α형 결정을 얻는 방법을 소개하고 있다. 첨부 도 1은 이러한 방법으로 제조된 미라베그론 α형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸 것으로, 상기 특허 제10-0908796호의 [도면 3]을 인용한 것이다.

한편, [Dattatray G. Deshmukh, Mukund N. Bangal, Anil C. Mali, Vijay J. Medhane and Vijayavitthal T. Mathad Acta Chim. Slov. 2017, 64, 461-.466]에는, 다음 [반응식 A]와 같이 재결정 과정 없이 미라베그론의 α형 결정을 수득하는 방법이 기재되어 있다.

[반응식 A]

즉, (1R)-2-{[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올 염산염과 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산을 출발물질로 사용하고, 정제수 용매 하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(상기 [반응식 A]에서는 ‘EDC.HCl’ 로 표기함)과 반응시킨 다음, n-부탄올로 추출한 용액을 농축하여 톨루엔 혼합용매 하에서 미라베그론의 α형 결정을 수득하는 방법이 개시되어 있다.

국내 특허 제10-0967070호(2010.06.24.) 국내 특허 제10-0908796호(2009.07.15.)

Dattatray G. Deshmukh, Mukund N. Bangal, Anil C. Mali, Vijay J. Medhane and Vijayavitthal T. Mathad Acta Chim. Slov. 2017, 64, 461-.466

이상 살핀 바와 같이, 종래에 보고된 미라베그론 α형 결정의 제조방법은 에탄올, n-부탄올과 같은 알코올류와 정제수 또는 톨루엔과 같은 유기용매의 혼합 용매를 사용하고 있다. 그런데 일반적으로 의약품 원료의 제조공정에서 반응용매로 유기용매나 혼합용매를 사용하게 되면, 정제수를 사용하는 경우에 비해 제조원가가 높고, 환경오염의 우려가 있으며, 작업환경이 열악하게 되는 등 많은 단점이 있다.

본 발명자들은 이러한 기술적 과제를 해결하기 위하여 연구 노력하던 중 미라베그론의 제조방법에서 재결정 용매로서 정제수만을 사용하더라도 α형 결정을 종자결정으로 사용하여 슬러리화 하는 경우에서는 놀랍게도 미라베그론 α형 결정이 수득된다는 사실을 확인하고 본 발명에 이르게 되었다.

이에 본 발명의 목적은, 조체 형태의 미라베그론 β형 결정으로부터 α형 결정을 제조함에 있어서, 재결정 용매로서 유기용매나 혼합용매를 사용하지 않고 순전히 정제수만을 사용하여 미라베그론 α형 결정을 수득하는 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 (1R)-2-{[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올 염산염과 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염을 반응시켜서 습윤 케이크 상태의 미라베그론 β형 결정을 얻고, 상기 β형 결정으로부터 미라베그론 α형 결정을 제조하는 방법에 있어서, 상기 미라베그론 β형 결정을 중량비로 2~20배량의 정제수에 분산하고, 여기에 상기 β형 결정에 대하여 0.01중량% 이상의 미라베그론 α형 결정을 씨딩하여 물 슬러리 상태의 분산물을 얻는 A) 단계와, 상기 A) 단계에서 얻어진 물 슬러리 상태의 분산물을 10~90℃의 온도에서 교반 숙성시킨 후, 석출물을 여과하여 건조하는 B) 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, 미라베그론 α형 결정을 제조함에 있어서, 반응용매 또는 재결정 용매로서 유기용매를 사용하던 종래의 제조방법에 비해 정제수만 사용함으로서 환경오염의 우려가 없고, 제조비용을 절감할 수 있으며, 나아가 작업 환경을 친환경적으로 개선할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 국내 특허 제10-0908796호의 [도면 3]에 수록된 미라베그론 α형 결정의 X선 회절 스펙트럼을 인용한 것이고,
도 2는 본 발명의 [실시예 1]에 따라 제조된 미라베그론 α형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이며,
도 3은 본 발명의 [비교예]에 따라 제조된 미라베그론 α형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.

본 발명은 조체 상태의 미라베그론 β형 결정으로부터 약제학적으로 안정한 미라베그론 α형 결정을 제조하는 방법에 관한 것이다. 먼저 미라베그론 β형 결정은 종래 방법과 동일하게 다음 [반응식 1]과 같은 방법으로 제조될 수 있다.

[반응식 1]

즉, 출발물질인 (1R)-2-{[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올 염산염과 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산을 정제수 용매 하에서 염산과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(상기 [반응식 1]에는 ‘EDC’라고 표기함)으로 축합반응시켜서 조체 상태, 즉 습윤 케이크 상태의 미라베그론 β형 결정을 제조한다.

참고로 본 발명에서 습윤 케이크 상태라 함은, 상기 미라베그론 β형 결정이 결정이 용매에 의해 습윤화되어 있는 상태를 의미한다. 상기 미라베그론 β형 결정은, DSC 분석시 90 내지 110℃ 및 142 내지 146℃에서 열흡수 피크를 가지며, 분말 X선 회절시 2θ(°)에 대하여 9.68, 19.76, 20.72, 22.10 및 23.52 부근에서 주 피크를 갖는다.

다음으로 본 발명의 특징적 공정인, 상기 미라베그론 β형 결정으로부터 α형 결정을 제조하는 공정은 다음 A) 단계 및 B) 단계를 포함한다. 먼저 A) 단계에서는 습윤 케이크 상태의 미라베그론 β형 결정을 중량비로 2~20배량의 정제수에 분산하고, 여기에다 상기 β형 결정에 대하여 0.01중량% 이상의 미라베그론 α형 결정을 씨딩하여 물 슬러리 상태의 분산물을 얻는다.

상기 A) 단계에서 정제수의 사용량이 미라베그론 β형 결정에 대하여 2배량 미만이면, 다음 B) 단계에서 교반이 곤란한 문제가 있고, 반대로 20배량을 초과하면 폐수 처리량이 증가하고, 제조원가가 상승하는 문제가 있어서 바람직하지 않다.

또한, 종자결정으로 사용되는 미라베그론 α형 결정의 사용량이 상기 β형 결정에 대하여 0.01중량% 미만이면, α형 결정으로의 변형에 대한 재현성이 확보되지 않는 문제가 있고, 0.01중량% 이상에서는 별다른 문제를 보이지 않는다. 다만, 상기 종자 결정의 바람직한 사용량은 미라베그론 β형 결정에 대하여 α형 결정 0.01~0.1중량%이다.

다음 B) 단계에서는, 상기 A) 단계에서 얻어진 물 슬러리 상태의 분산물을 10~90℃의 온도에서 교반 숙성시킨 후, 상온으로 냉각하고, 석출물을 여과, 분리 및 건조하면 본 발명의 목적물질인 미라베그론 α형 결정이 수득된다.

상기 B) 단계에서 상기 반응온도가 10℃ 미만이면, α형 결정으로의 변형에 대한 재현성이 낮아지는 문제가 있고, 반대로 90℃를 초과하면 미라베그론 α형 결정의 성상이 백색에서 황색으로 변하는 문제가 있다. 목적물질의 변색은 최종 제품의 품질에 악영향을 미칠 뿐 아니라, 고온 작업으로 인한 단가 상승 및 작업자 안전의 문제가 될 수 있다.

본 발명에 따라 제조되는 미라베그론 α형 결정은, DSC 분석시 142 내지 146℃에서 열흡수 피크를 가지며, 분말 X선 회절시 2θ(°)에 대해 5.32, 8.08, 15.28, 17.88, 19.04, 20.20, 23.16 및 24.34 부근에서 주 피크를 갖는다. 또한 상대습도 5~95% 범위에서의 수분 유지량이 0.2% 이하로서, 흡습성이 거의 없으며, 약제학적으로 매우 안정형 결정이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 비교예를 들어보면 다음과 같다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이므로, 이들 실시예에 의해서 본 발명의 보호범위가 제한되는 것은 아니다.

[제조예]미라베그론 β형 결정의 제조

500ml 3구 반응기에 (1R)-2-{[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올 염산염 50g, 정제수 250g, 염산 200g을 가하여 교반한다. 냉각 후, 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 27g과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 40g을 순서대로 첨가하고 3시간 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 수용액을 적가하여 결정화한다. 석출된 고체를 여과, 세척한 후, 50℃에서 진공 건조하여 습윤 케이크 상태의 미라베그론 β형 결정 64.3 g(수율 95%)을 수득하였다.

[실시예 1]

상기 제조예에서 얻어진 습윤 케이크 상태의 미라베그론 β형 결정 5g을 정제수 50ml에 현탁하고, 여기에 종자결정으로서 미라베그론 α형 결정 0.05g을 씨딩하여 물 슬러리 상태의 분산물을 얻었다.

상기 분산물을 45~50℃의 온도에서 1시간 교반하고 상온으로 조절한 다음, 석출된 고체를 여과 및 세척하고, 50℃에서 진공 건조하여 목적물질인 미라베그론 α형 결정 48.0g(수율 96%)을 수득하였다.

[실시예 2 내지 6]

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 정제수의 사용량(ml)과 종자결정의 씨딩량(g) 및 분산물의 교반온도(℃)를 다음 [표 1]과 같이 변경하여 미라베그론 α형 결정을 제조하였다.

구분	결정화 조건			목적물질
구분	정제수 사용량	씨딩량	교반온도	수득량	수율
실시예 1	50ml	0.05g	45~50℃	48.0g	96%
실시예 2	50ml	0.05g	10~15℃	48.5g	97%
실시예 3	50ml	0.05g	80~90℃	48.0g	96%
실시예 4	50ml	0.5g	40~50℃	48.0g	96%
실시예 5	10ml	0.05g	40~50℃	48.5g	97%
실시예 6	100ml	0.05g	40~50℃	47.5g	95%

[비교예]

상기 제조예에서 얻어진 습윤 케이크 상태의 미라베그론 β형 결정 5g을 정제수 60ml와 에탄올 40ml의 혼합액에 가하고 80℃의 온도에서 가열 용해한 다음, 냉각하여 50℃에서 미라베그론 α형 결정 0.005g을 가하였다. 이렇게 하여 얻어진 분산물을 20℃까지 냉각시켜 석출된 고체를 여과, 세척한 후 진공 건조하여 목적물질인 미라베그론 α형 결정 4.6g(수율 92%)을 수득하였다.

참고로 상기 비교예는 앞서 종래 기술로 소개한 국내 특허 제10-0908796호(2009.07.15.)의 [실시예 3]에 기재된 방법으로 실시한 것이다.

[XRD를 이용한 결정형 분석]

상기 실시예 1 및 비교예에 따라 제조된 α형 결정질 미라베그론에 대하여 각각 분말 X선 회절(XRD) 스팩트럼을 분석하고, 그 결과를 각각 첨부 도 2 및 도 3에 수록하였다.

상기 분말 X선 회절 스펙트럼의 분석조건은 다음과 같다.

1) 장치 : RIGAKU사의 MiniFlex 600 / X선원 : Cu

2) 관 전압 : 40kV / 관 전류 : 15 mA

3) 발산 슬릿 : 1° / 산란 슬릿 : 1° / 수광 슬릿 : 0.15mm

4) 주사범위 : 2 내지 40° 2θ / 샘플링 간격 : 0.04°

5) 스캔 속도 : 10° / min

[비교 및 평가]

첨부 도면에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 α형 결정은, 재결정 용매로서 알코올 수용액을 사용한 비교예는 물론, 인용발명으로 소개한 특허 제10-0908796호의 미라베그론 α형 결정과도 정확히 일치하는 X선 회절 스팩트럼을 나타낸다. 따라서 본 발명은 재결정 용매로서 정제수만 사용하여도 약제학적으로 유용한 미라베그론 α형 결정을 제조할 수 있다.

Claims

(1R)-2-{[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올 염산염과 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염을 반응시켜서 습윤 케이크 상태의 미라베그론 β형 결정을 얻고, 상기 β형 결정으로부터 미라베그론 α형 결정을 제조하는 방법에 있어서,
A) 상기 미라베그론 β형 결정을 중량비로 2~20배량의 정제수에 분산하고, 여기에 상기 β형 결정에 대하여 0.01중량% 이상의 미라베그론 α형 결정을 씨딩하여 물 슬러리 상태의 분산물을 얻는 단계와;
B) 상기 A) 단계에서 얻어진 물 슬러리 상태의 분산물을 10~90℃의 온도에서 교반 숙성시킨 후, 석출물을 여과하여 건조하는 단계;
를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 미라베그론 α형 결정의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 A) 단계에서는, 상기 미라베그론 β형 결정을 중량비로 10배량의 정제수에 분산하고, 여기에 상기 β형 결정에 대하여 0.01중량%의 미라베그론 α형 결정을 씨딩하는 것을 특징으로 하는, 미라베그론 α형 결정의 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 B) 단계에서는, 상기 분산물을 40~50℃의 온도에서 1시간 동안 교반 한 후 상온으로 냉각하여 석출물을 얻는 것을 특징으로 하는, 미라베그론 α형 결정의 제조방법.