CN108658952B - 维拉佐酮盐酸盐iv型结晶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，提供一种维拉佐酮IV型结晶的新的制备方法。一种制备维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的方法，其特征在于将维拉佐酮粗品、焦亚硫酸钠加入到结晶溶剂中，加热至溶解，加入盐酸异丙醇，并在相同温度下保温搅拌0~24小时，再缓慢降温至一定温度析晶0~24小时，抽滤，滤饼使用有机溶剂洗涤，干燥，得到维拉佐酮IV型结晶。与已有的维拉佐酮IV型结晶的制备方法相比，本制备方法操作更为简便、高收率地得到高纯度的维拉佐酮IV型结晶。

Description

维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的制备方法
技术领域
本发明提供维拉佐酮盐酸盐（Vilazodone hydrochloride）IV型结晶的新的制备方法。本方法通过使用维拉佐酮粗品（维拉佐酮游离碱）在有机溶剂中溶解，在一定温度下加入盐酸异丙醇，能够高收率地获得晶型纯度高的维拉佐酮盐酸盐IV型结晶。
背景技术
2011年1月21日，FDA批准了维拉佐酮盐酸盐（Vilazodone hydrochloride）作为成人重度抑郁症的治疗药物上市，商品名Viibryd®，规格为10mg、20mg和40mg。维拉佐酮盐酸盐化学名为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，其化学结构式为：
Figure 949764DEST_PATH_IMAGE002
US5532241属于维拉佐酮的化合物专利，该专利中披露了维拉佐酮盐酸盐的制备方法。通常，按照该制备方法进行生产，通常获得的维拉佐酮盐酸盐为混晶（维拉佐酮盐酸盐型和维拉佐酮游离碱型），晶型纯度不能满足其药学用途的要求。
曾有多个文献对维拉佐酮的多晶型现象进行报道。其中，WO2002102794报道了维拉佐酮的多个晶型。如：6种溶剂合物包括丙酮合物型（晶型I），四氢呋喃合物型（晶型II、晶型X和晶型XV），甲醇合物型（晶型XI），正庚烷合物型（晶型XIV）；3种水合物盐酸盐型包括1.0水合物（晶型V），1.5水合物（晶型VI）和0.5水合物（晶型VIII）；4种无水物盐酸盐型包括晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型IX；1种二盐酸盐型（晶型XIII）。
同时，WO2002102794对晶型IV的制备方法进行了披露：
（1）维拉佐酮粗品在一定温度下在四氢呋喃中溶解，然后加入浓盐酸结晶获得晶型V，通过在85℃~90℃真空干燥晶型V获得晶型IV；
（2）维拉佐酮盐酸盐（晶型VI）在55℃~65℃下悬浮于甲醇中，后降温至-30℃，回收晶型VI，通过在55℃~65℃真空干燥晶型VI获得晶型IV。
但按照WO2002102794中描述的维拉佐酮盐酸盐IV结晶的方法不仅操作繁琐，而且在生产过程中难以重现，通常获得的是晶型IV与晶型V或者晶型XI或者多种晶型的混合物。
Rao M.及其同事在Heinrich T.课题组的研究成果（JMC. 2004，Vol. 47（19）：4682-4692）基础上，提出了新的维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的制备方法（WO2015037010）：通过将维拉佐酮粗品溶解于廉价的异丙醇中，加入盐酸异丙醇溶液结晶，获得IV型结晶。虽然该方法制备工艺较之前文献报道的IV型结晶的制备工艺简单、稳定，晶型纯度高，但经过我们重复发现，该方法仍存在以下不足：
（1）异丙醇用量极大（1g维拉佐酮粗品需要使用77mL异丙醇）；
（2）存在于维拉佐酮粗品中的杂质在该条件下精制效果较差；
（3）该制备方法引入新的杂质（氧化杂质），需要多次精制才能获得杂质含量小于0.1%的原料药，导致生产成本增加。
发明内容
本发明的目的在于根据药用化合物的对自身形态的稳定性要求，通过在有机溶剂中成盐的方法制备维拉佐酮盐酸盐IV型结晶。在结晶过程中加入适量还原剂可有效抑制氧化杂质的生成。本发明涉及的方法具有操作简单、产品晶型纯度高，产品纯度高、收率显著提高等特点。
维拉佐酮盐酸盐（Vilazodone hydrochloride）晶型IV的新的制备方法：将维拉佐酮粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解，搅拌下，加入盐酸异丙醇后保温搅拌0~24小时，降至一定温度析晶0~24小时。抽滤，滤饼使用有机溶剂洗，干燥，得到维拉佐酮盐酸盐IV型结晶；结晶溶剂为C2~C10醇类、醚类、酯类溶剂、DMSO、DMF中的一种或其几种的混合。其中优选C2~C10醇类与DMSO的混合溶剂，其中优选异丙醇/DMSO或正丁醇/DMSO；析晶温度为-30~150℃，其中优选-10~50℃；产品的干燥采用鼓风干燥和真空干燥，其中优选真空干燥，干燥温度为30~120℃，其中优选70~80℃。所述的有机溶剂为异丙醇、正丁醇、苯甲醚或乙醇。
有益效果
我们开发了一种维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的新的制备方法，该方法只需重结晶一次，使用的有机溶剂量减少90% ，除获得单一IV结晶晶型外，同时避免了氧化降解杂质的生成，纯度由98%（粗品）提高至99%，单一杂质均小于0.1%，收率由70%~80%提高至90~96%， 均取得了意想不到的效果。
附图说明：
附图1为文献报道的IV型结晶的有关物质图谱；
附图2为实施例1获得的IV型结晶的有关物质图谱；
附图3为实施例1获得的IV结晶的P-XRD图谱；
附图4为文献报道的维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的P-XRD图谱。
具体实施例
实施例1
将维拉佐酮粗品（10.00g），焦亚硫酸钠（0.05g）置于异丙醇（40mL）和DMSO（10ml）中，搅拌加热至80℃~85℃使其溶解。溶解后，加入活性炭（0.5g），于80℃~85℃环境下搅拌30分钟，搅拌后，趁热滤除活性炭，用异丙醇酮（10mL）淋洗滤饼。滤液再次加热至40~50℃后，加入盐酸异丙醇（按维拉佐酮粗品的1.1eq计算使用量），加毕，升温至80℃~85℃，并于80℃~85℃搅拌3小时，后降温至20℃~30℃，并于20℃~30℃搅拌1小时。抽滤，滤饼用异丙醇（10mL）淋洗，70~80℃干燥6小时，获得类白色粉末状结晶（IV型结晶）10.32g，收率95.3%。
实施例2
将维拉唑酮粗品（3.50g），焦亚硫酸钠（0.02g）置于正丁醇（30mL）和DMSO（5mL）中，搅拌加热至100℃~110℃使其溶解。溶解后，缓慢降温至80℃~90℃，加入盐酸异丙醇（按维拉佐酮粗品的1.1eq计算使用量），在相同温度下搅拌2小时。抽滤，滤饼用正丁醇（10mL）淋洗，70℃~40℃干燥4小时，获得类白色粉末状结晶（IV型结晶）3.56g，收率94.1%。
实施例3
将维拉佐酮粗品（10.00g），亚硫酸氢钠（0.05g）置于苯甲醚（70mL）和DMF（10mL）中，搅拌加热至100℃~110℃使其溶解。溶解后，于80~90℃下加入盐酸异丙醇。加毕，在相同温度下搅拌4小时。抽滤，滤饼用苯甲醚（10mL）淋洗，70~80℃干燥6小时，获得类白色粉末状结晶（IV型结晶）10.27g，收率93.2%。
实施例4
将维拉佐酮粗品（25.00g）焦亚硫酸钠（0.13g）置于（45mL）乙醇和DMSO（5mL）中，搅拌加热至75℃~80℃使其溶解。溶解后，加入活性炭（0.3g），于75℃~80℃℃下搅拌30分钟，搅拌后，趁热滤除活性炭，用乙醇（10mL）淋洗滤饼。滤液再次加热至75℃~80℃后，加入盐酸异丙醇，加毕，于相同温度下搅拌1小时。抽滤，滤饼用乙醇（10mL）淋洗，70℃~80℃干燥6小时，获得类白色粉末状结晶（IV型结晶）25.32g，收率93.43%。

Claims (1)

1.一种制备维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的方法，其特征在于：
将维拉佐酮粗品、焦亚硫酸钠加入到结晶溶剂中，加热至溶解，加入盐酸异丙醇，并在相同温度下保温搅拌0～24小时，再缓慢降温至一定温度析晶0～24小时，抽滤，滤饼使用有机溶剂洗涤，干燥，得到维拉佐酮盐酸盐IV型结晶；
其中：所述的焦亚硫酸钠的使用量为维拉佐酮投料量摩尔数0.02％～0.15％；所述的结晶溶剂为异丙醇/DMSO或正丁醇/DMSO；加入盐酸异丙醇后的温度为20℃～200℃；所述的盐酸异丙醇的使用量为维拉佐酮粗品投料量摩尔数的1.0～5.0摩尔当量；析晶温度为-10～50℃；产品的干燥采用真空干燥，干燥温度为70～80℃；所述的有机溶剂为异丙醇、正丁醇、苯甲醚或乙醇。
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抗氧剂在药物制剂方面的应用;邹莹莹 等;《安徽医药》;20081130;第12卷(第11期);第1096-1098页 *

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