NO326965B1 - a-form eller β-form-krystall av acetanilid-derivat og farmasoytisk preparat - Google Patents
a-form eller β-form-krystall av acetanilid-derivat og farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO326965B1 NO326965B1 NO20042227A NO20042227A NO326965B1 NO 326965 B1 NO326965 B1 NO 326965B1 NO 20042227 A NO20042227 A NO 20042227A NO 20042227 A NO20042227 A NO 20042227A NO 326965 B1 NO326965 B1 NO 326965B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystal
- form crystal
- ethyl
- amino
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 130
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 3
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 title 1
- PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N mirabegron Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- WSYDYHKUJOXZMK-TXEPZDRESA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-n-[4-[2-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl]phenyl]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 WSYDYHKUJOXZMK-TXEPZDRESA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QILVTBCJVNFIDP-NTISSMGPSA-N (1r)-2-[2-(4-aminophenyl)ethylamino]-1-phenylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1CCNC[C@H](O)C1=CC=CC=C1 QILVTBCJVNFIDP-NTISSMGPSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- LUAUJCGKCGBAKA-NTISSMGPSA-N (1r)-2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]-1-phenylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LUAUJCGKCGBAKA-NTISSMGPSA-N 0.000 description 3
- YWGDTDSOHPHFAQ-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YWGDTDSOHPHFAQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumyl-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2-hydroxy-2-phenylethyl Chemical group 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår en a-form-krystall eller p-form-krystall av (R)-2-(2-arninotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid som er anvendelig som et diabetesremedium og et legemiddel som inneholder dette, spesielt et diabetesremedium.
BAKGRUNNSTEKNIKK
De foreliggende oppfinnere har rapportert at (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid representert ved den følgende kjemiske strukturformel, både har en insulinsekresjonsfremmende virkning og en insulinsensitivitetspotenserende virkning, videre at det har antifedme- og antihyperlipemi-virkninger på grunn av en selektiv stimulerende virkning på p3-reseptorer, og at det er en nyttig forbindelse for å avhjelpe diabetes (WO 99/20607, eksempel 41).
Siden dette dihydrokloridet imidlertid er sterkt hygroskopisk og ustabilt, var dets anvendelse som en medisin fremdeles problematisk.
Det er nødvendig at medisiner er stabile overfor fuktighet, temperatur, lys og lignende over en lang tidsperiode og også at de er stabile under formuleringstrinnet. Dersom medisiner er sterkt hygroskopiske, endres de fysikalsk og kjemisk eller skaper besvær ved at vanninnholdet er forskjellig avhengig av batchen. I henhold til dette er det nødvendig å alltid lagre dem i et tørkekammer eller å tilveiebringe et tørketrinn, noe som ikke er fordelaktig med tanke på industriell anvendelse.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Under slike tekniske forhold har de foreliggende oppfinnere gjort omfattende og intensive undersøkelser av den ovennevnte forbindelse beskrevet i eksempel 41 i WO 99/20607 og funnet en ny a-form-krystall (heretter for enkelhets skyld kalt "a-form-krystall") og en P-form-krystall (heretter for enkelhets skyld kalt "P-form-krystall") av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid. Begge disse to nye krystaller ér av en fri base og kan skilles fra hverandre ved pulverrøntgendiffraksjons-spektrum og DSC-analyse. Den tidligere oppnådde dihydroklorid-krystall var en sterkt hygroskopisk og ustabil krystall, slik at den fremviste en rask økning i hygroskopisitet fra en relativ fuktighet på 80 % og inneholder en fuktighet på 14 % ved en relativ fuktighet på 90 %.
I kontrast til dette har "a-form-krystallen" ifølge oppfinnelsen en fuktighetsholdende mengde på ikke mer enn 0,2 % over hele området av relativ fuktighet fra 5 % til 95 %, er en stabil krystall som ikke fremviser hygroskopisitet og er egnet for anvendelse som en medisin. Videre observeres det i "P-form-krystallen" en økning i vekten fra en relativ fuktighet på omtrent 20 %, og den inneholder fuktighet på omtrent 3 % og har svak hygroskopisitet. Denne krystallen er imidlertid en metastabil form og kan anvendes som en medisin, "p-form-krystallen" er også anvendelig som et fremstillingsmellomprodukt for "a-form-krystallen".
Både a-form-krystallen og P-form-krystallen er karakterisert ved de følgende
krystallgittermellomrom [26. (°)] i pulven-øntgendifrraksjonsspektrum og varmeabsorpsjonstopp i DSC-analyse. Med hensyn til pulverrøntgendiffraksjonen er krystallgittermellomrom og et totalt mønster viktige datakarakteristikker ved bestemmelse av krystallens identitet. På den annen side bør den ikke fortolkes strengt siden en relativ intensitet kan variere litt, avhengig av krystallvekstens retning, partikkelstørrelse og målebetingelser.
Også i DSC-analysen hadde a-form-krystallen en varmeabsorpsjonstopp ved 142 til 146 °C, og P-form-krystallen hadde varmeabsorpsjonstopper ved henholdsvis 90 til 110 °C og ved 142 til 146 °C.
Bestemmelsen av pulverrøntgendiffraksjonen ble utført ved bruk at MAC Science MXP18TAHF22 under de følgende betingelser. Rør: Cu, rørstrøm: 40 raA, rørspenning: 40 kV, prøvebredde: 0,020 °, skanningshastighet: 3°/min, bølgelengde: 1,54056 ångstrøm, diffraksjonsvinkelområde for målingen (20): 5 til 40 °.
Termalanalyser (DSC og TGA) ble utført under de følgende betingelser.
DSC: Perkin-Elmer Pyris 1, fra 25 °C til 250 °C (10 °C/min), N2 (20 ml/min), prøveskål av aluminium. TGA: Perkin-Elmer TGA 7, fra 25 °C til 250 °C (10 °C/min), N2 (20 ml/min), prøveskål av platina.
Nukleærmagnetisk resonansspekter (NMR) ble målt ved bruk av JEOL JNM-LA400 og JEOL JNM-A500, og tetrametylsilan (TMS) ble brukt som en intern standard.
Masseanalysespektra ble målt ved bruk av JEOL DX-300 og JEOL LX-2000.
Videre angår oppfinnelsen et legemiddel som inneholder a-form-krystallen eller P-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-acetanilid, spesielt et diabetesremedium som både har antifedmevirkning og antihyper-lipemivirkning.
Administrering av et legemiddel som inneholder krystallen ifølge oppfinnelsen som et utgangsmateriale for fremstilling av medisiner, kan være enten oral administrering av for eksempel tablett, pille, kapsel, granulat eller pulver, eller parenteral administrering av for eksempel inhaleringsmiddel. Eksempler på det faste preparatet for oral administrering omfatter tabletter, pulvere og granulater. I et slikt fast preparat blandes én eller flere aktive substanser med minst ett inert hjelpestoff som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropyl-cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon og magnesium-metasilikataluminat. Preparatet kan også inneholde inerte tilsetningsstoffer, slik som glattemidler slik som magnesiumstearat, desintegrasjonsmidler slik som natriumkarboksyl-metylstivelse og hjelpesolubilisatorer i henhold til vanlige metoder. Om ønskelig kan tabletter eller piller overtrekkes med sukkerovertrekk eller med gastriske eller enteriske overtrekksmidler. En hensiktsmessig dose som skal administreres kan bestemmes i hvert enkelt tilfelle avhengig av pasientens symptomer, alder, kjønn osv, men er vanligvis fra omtrent 0,01 mg/kg til 100 mg/kg pr dag for en voksen i tilfeller med oral administrering, og det vil si administrert på én gang eller ved oppdeling i 2 til 4 ganger.
Fremstillingsmetode
a-form-krystallen kan oppnås ved å sette en omkrystalliseringsvæske (37 % til 50 % vandig etanolløsning) til P-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid, oppløse p-form-krystallen ved oppvarming til omtrent 70 til 80 °C og deretter gradvis avkjøle løsningen i en hastighet på omtrent 10 °C pr time. Selv om a-form-krystallen høyst sannsynlig utkrystalliseres i storskalaproduksjonen ved industriell produksjon, kan det være fordelaktig å utkrystallisere den ved poding med a-form-krystallen.
P-form-krystallen kan oppnås ved å sette l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imid-monohydroklorid til en blandet løsning av (R)-2-[[2-(4-aminofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanol-monohydroklorid, 2-aminotiazol-4-yl-eddiksyre, konsentrert saltsyre og vann, ved romtemperatur og nøytralisere den resulterende, sure løsning for å danne en våt kake av
P-form-krystallen. (Den våte kaken som det vises til her betyr den tilstand hvor krystallen er fuktet med løsningsmiddelet.)
P-form-krystallen kan også oppnås ved å sette en omkrystalliseringsvæske (37 % til 50 % vandig etanolløsning) til den foreliggende p-form-krystallen, oppløse P-form-krystallen ved oppvarming til omtrent 70 til 80 °C, og etter oppsetting av en ekstern temperatur på 20 °C, raskt avkjøle løsningen. P-form-krystallen kan også med fordel utkrystalliseres ved poding med P-form-krystallen.
Som beskrevet tidligere er P-form-krystallen nyttig som et fremstillingsmellomprodukt av a-form-krystallen siden den isolerte P-form-krystallen igjen kan omdannes til a-formen etter oppløsning ved oppvarmingen.
BESTE MÅTE FOR Å UTFØRE OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelsen vil beskrives spesifisert nedenfor med henvisning til eksemplene 1 til 4. Siden utgangsforbindelsen var fremstilt ved en annen metode enn den som er beskrevet i WO 99/20607, vil den bli beskrevet som referanseeksemplene 1 til 3. Synteseveiene i referanseeksemplene 1 til 3 og eksemplene 1 til 4 er illustrert nedenfor. Videre vil fremstillingsmetoden for en krystall av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid bli beskrevet som sammen-lignende referanseeksempel.
Syntese vei:
Referanseeksempel 1:
En blanding av 5,90 kg 4-nitrofenyletylamin-monohydroklorid, 4,43 kg (R)-mandelsyre, 2,94 kg trietylamin og 22 1 N,N-dimetylformamid, ble tilsatt 3,93 kg hydroksybenztriazol og 5,58 kg l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-monohydroklorid (EDC), og blandingen ble omrørt ved omtrent romtemperatur i 2 timer. 0,28 kg EDC ble videre tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omtrent romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med 1101 vann og ekstrahert med etylacetat (601 og 301). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med 6011 M vandig saltsyreløsning, 601 av en 20 % vandig kaliumkarbonatløsning og vann (60 1 og 601), og deretter konsentrert under vakuum ved 10 til 19 °C. Residuet ble oppløst i 35 1 toluen ved oppvarming (ved 87 °C), avkjølt og deretter omrørt ved 20 °C over natten. En dannet krystall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 101 toluen, fulgt av tørking under vakuum. På denne måten ble det oppnådd 7,66 kg (R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitro-fenyl)etyl]-2-fenylacetamid i form av en blek, gul krystall.
'H-NMR (DMSO-rf6,400 MHz) 8 (ppm) = 2,87 (2H, t, J= 7,2 Hz), 3,30 til 3,46 (2H, m), 4,85 (1H, d, J= 4,8 Hz), 6,12 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,20 til 7,33 (5H, m), 7,40 (2H, d, J= 8,0 Hz), 8,04 til 8,12 (3H, m). FAB-MS m/ z: 301 (M+H)<+>.
En annen metode - fremstillingsmetode ved bruk av 4-nitrofenyl-etylamin-l/2-suIfat:
En blanding av 9,77 g 4-nitrofenyletylamin-l/2-sulfat, 6,00 g (R)-mandelsyre,
4,70 g kaliumkarbonat og 60 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 6,14 g hydroksybenztriazol og 8,70 g l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-monohydroklorid (EDC), og blandingen ble omrørt ved omtrent romtemperatur i 2 timer. 0,87 g EDC ble videre tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omtrent romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med 1 M vandig saltsyreløsning, 20 % vandig kaliumkarbonatløsning og vann, og deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra toluen, hvilket ga 10,4 g av (R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-2-fenylacetamid i form av en blek, gul krystall.
Referanseeksempel 2:
En blanding av 7,51 kg (R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-2-fenylacetamid, 23 1 l,3-dimetyl-2-imidazolidinon og 23 1 tetrahydrofuran ble avkjølt til -18 °C, til dette ble det deretter dryppet 49,4 kg av 1 M boran-tetrahydrofuran-løsning ved en temperatur ikke høyere enn -7 °C. Deretter ble temperaturen økt til 70 °C, og blandingen ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -12 °C, til dette ble det deretter tilsatt 2,9 kg metanol og 5,9 kg konsentrert saltsyre ved en temperatur på ikke høyere enn 5 °C. Blandingen ble omrørt ved 68 °C i én time og konsentrert under vakuum, slik at det indre volum ble 501. 60 kg 30 % vandig K2C03-løsning og 6 1 vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 75 1 etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 75 1 og konsentrert under vakuum. Residuet ble tilsatt og oppløst i 75 1 isopropanol ved 40 °C, og løsningen ble krystallisert fra 2,46 kg konsentrert saltsyre, fulgt av omrøring ved 23 °C over natten. En krystall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 38 1 isopropanol, etterfulgt av tørking under vakuum. På denne måten ble det oppnådd 7,29 kg (R)-2-[[2-(4-nitrofenyl)etyl]amino]-1 -fenyletanol-monohydroklorid.
'H-NMR (DMSO-fi?6, 400 MHz) 5 (ppm) = 3,00 til 3,08 (1H, m), 3,15 til 3,30 (5H, m), 5,00 til 5,05 (1H, m), 6,23 (1H, d, J= 4,0 Hz), 7,29 til 7,35 (1H, m), 7,36 til 7,43 (4H, m), 7,57 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,21 (2H, d, J= 8,4 Hz), 9,12 (2H, br). FAB-MS m/ z: 287
(M+H)<+>.
Referanseeksempel 3:
En blanding av 11 kg (R)-2-[[2-(4-nitrofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanol-monohydroklorid, 1101 metanol og 1,20 kg våt 10 % palladium-karbon (fuktighetsgrad: 54,2 %) ble omrørt under hydrogenatmosfære inntil absorpsjonen av hydrogen stoppet. Reaksjonsløsningen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Residuet ble tilsatt og oppløst i 40 1 metanol ved 40 °C, og løsningen ble krystallisert fra 220 l diisopropyleter, etterfulgt av omrøring ved 20 °C. En krystall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 30 1 diisopropyleter, etterfulgt av tørking under vakuum. På denne måten ble det oppnådd 9,43 kg (R)-2-[[2-(4-aminofenyl)etyl]amino]-1 -fenyletanol-monohydroklorid.
En annen metode - en metode ved bruk av etylacetat som utkrystalliserings-løsningsmiddel: En blanding av 15 g (R)-2-[[2-(4-nitrofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanol-monohydroklorid, 90 ml metanol og 655 mg våt 10 % palladium-karbon (fuktighetsgrad: 54,2 %) ble omrørt under en hydrogenatmosfære inntil absorpsjonen av hydrogen stoppet. Reaksjonsløsningen ble filtrert. Filtratet ble oppvarmet, til dette ble det deretter under avbrudd tilsatt etylacetat mens metanolløsningen ble konsentrert ved oppvarming for å danne en oppslemming. En dannet krystall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat, fulgt av tørking under vakuum. På denne måten ble det oppnådd 12,9 g av (R)-2-[[2-(4-aminofenyI)ety l]amino]-1 -fenyletanol-monohydroklorid.
'H-NMR (DMSO-^6,400 MHz) 5 (ppm) = 2,76 til 2,90 (2H, m), 2,95 til 3,16 (4H, m), 4,95 til 5,11 (3H, m), 6,20 (1H, d, J= 4,0 Hz), 6,53 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,28 til 7,43 (5H, m), 8,97 (1H, br), 9,29 (1H, br). FAB-MS m/ z: 257 (M+H)<+.>
Eksempel 1 - fremstilling av P-form-krystallen:
En blandet løsning av 8,00 g av (R)-2-[[2-(4-aminofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanol-monohydroklorid, 4,32 g 2-aminotiazol-4-yl-eddiksyre, 2,64 g konsentrert saltsyre og 120 ml vann ble tilsatt 5,76 g l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-monohydroklorid (EDC) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time. En blandet løsning av 2,40 g natriumhydroksid og 40 ml vann ble dryppet i reaksjonsløsningen som derved gjennomgikk utkrystallisering. En dannet krystall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, etterfulgt av tørking under vakuum. På denne måten ble det oppnådd 9,93 g av P-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-acetanilid.
Eksempel 2 - fremstilling av P-form-krystallen via våt kake av P-form-krystallen:
En blandet løsning av 13,50 kg (R)-2-[[2-(4-aminofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanol-monohydroklorid, 7,29 kg 2-aminotiazol-4-yl-eddiksyre, 4,46 kg konsentrert saltsyre og 270 1 vann ble tilsatt 9,73 kg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-monohydroklorid (EDC) ved 15 °C, og blandingen ble omrørt i én time. En blandet løsning av 4,10 kg natriumhydroksid og 110 1 vann ble dryppet i reaksjonsløsningen som derved gjennomgikk utkrystallisering. En dannet krystall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, hvilket ga 26,2 kg av en våt kake av P-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid. Denne krystallen ble anvendt for omkrystallisering som den forelå i våt tilstand.
26,2 kg av den våte kaken av P-form-krystallen ble tilsatt og oppløst i 180 1 vann og 1401 etanol ved oppvarming ved omtrent 80 °C, og en ekstern temperatur ble satt opp ved 20 °C, derved rask avkjøling av løsningen. En dannet krystall ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 15,40 kg av p-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid.
Pulverrøntgendiffraksjonsdiagram og termalanalysediagram av P-form-krystallen er vist i henholdsvis fig. 1 og fig. 2.
En annen metode - omkrystallisering ved poding ved P-form-krystallen:
En blanding av 7,54 g av P-form-krystallen, 60 ml etanol og 90 ml vann ble oppløst ved oppvarming og avkjølt, til dette ble det deretter tilsatt 380 mg av P-form-krystallen ved 45 °C. Deretter ble blandingen omrørt under isavkjøling i 15 minutter. En krystall ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 6,93 g av P-form-krystallen.
Eksempel 3 - fremstilling av a-form-krystallen fra P-form-krystallen:
En blanding av 15,30 kg av P-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid, 180 1 vann og 1201 etanol ble oppløst ved oppvarming ved omtrent 80 °C og avkjølt. Til dette ble det deretter tilsatt 15,0 g av a-form-krystallen ved 50 °C. Deretter ble blandingen avkjølt til 20 °C. En krystall ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 14,24 kg av a-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid.
Et pulverrøntgendiffraksjonsdiagram av a-form-krystallen er vist i fig. 3.
Eksempel 4 - fremstilling av a-form-krystallen fra våt kake av P-form-krystallen:
De samme prosedyrene som i eksempel 2 ble fulgt for å oppnå 23,42 kg av en våt kake av p-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid fra 6,66 kg (R)-2-[[2-(4-aminofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanol-monohydroklorid. Denne kaken ble tilsatt og oppløst i 92 1 vann og 761 etanol ved oppvarming ved omtrent 80 °C, og løsningen ble avkjølt ved en hastighet på omtrent 10 °C pr time, til dette ble deretter tilsatt 8,4 g av a-form-krystallen ved 55 °C. Blandingen ble deretter avkjølt til 20 °C. En krystall ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 6,56 kg av a-form-krystallen av(R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-acetanilid.
Pulverrøntgendiffraksjonsdiagram og termalanalysediagram av a-form-krystallen er vist i henholdsvis fig. 4 og fig. 5.
<t>ø-NMR (DMS0-<4 500 MHz) 8 (ppm) = 1,60 (1H, s), 2,59 til 2,66 (4H, m), 2,68 til 2,80 (2H, m), 3,45 (2H, s), 4,59 (1H, br), 5,21 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,11 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,19 til 7,23 (1H, m), 7,27 til 7,33 (4H, m), 7,49 (2H, d, J= 8,5 Hz), 9,99 (1H, s). FAB-MS m/ z: 397 (M+H)<+>.
Komparativt referanseeksempel - fremstilling av dihydroklorid: 20,0g(R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-acetanilid ble oppløst i 1,4-dioksan, til dette ble det deretter tilsatt 8,41 ml konsentrert saltsyre. En dannet krystall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 25,0 g av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid.
Et pulverrøntgendiffraksjonsdiagram for dihydroklorid-krystallen er vist i fig. 6.
'H-NMR (DMSO-rfg, 400 MHz) 8 (ppm) = 2,90 til 3,08 (3H, m), 3,10 til 3,21 (3H, m), 3,75 (2H, s), 4,99 til 5,03 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,20 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,28 til 7,43 (5H, m), 7,59 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,94 (1H, brs), 9,17 (2H, br), 9,40 (1H, brs). FAB-MS m/ z: 397 (M+H)<+>.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
a-form-krystallen ifølge oppfinnelsen er ikke hygroskopisk og er stabil og kan derfor anvendes som en medisin og er anvendelig som en medisin. Selv om P-form-krystallen ifølge oppfinnelsen er svakt hygroskopisk, er den stabil og anvendelig som et fremstillingsmellomprodukt for a-form-krystallen. Disse krystallene har også begge en insulinsekresjonsfremmende virkning og en insulinsensitivitetspotenserende virkning og er anvendelige for å avhjelpe diabetes. Anvendeligheten av disse krystallene som medisiner er konstatert ved følgende hygroskopisitetstest og hypoglykemiske test.
1. Hygroskopisitetstest:
Hygroskopisiteten ble målt ved bruk av VTI SGA-100 under de følgende betingelser. Temperatur: 25 °C, måleområde: fra 5 til 95 % relativ fuktighet, måleintervall: 5 % relativ fuktighet.
Resultatet viste at krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid hadde en rask økning i vekt fra en relativ fuktighet på omtrent 80 %, inneholdt fuktighet på omtrent 14 % med en relativ fuktighet på 90 %, og var sterkt hygroskopisk (se fig. 7). På den annen side hadde a-form-krystallen ifølge oppfinnelsen en fuktighetsholdende mengde på ikke mer enn 0,2 % over hele området av relativ fuktighet fra 5 % til 95 % og var ikke hygroskopisk (se fig. 9). Også i P-form-krystallen ble det observert en økning i vekt fra en relativ fuktighet på omtrent 20 %, og den inneholdt fuktighet på omtrent 3 % og var svakt hygroskopisk (se fig. 8).
Den ovennevnte krystall av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid er sterkt hygroskopisk, og de fysikalske og kjemiske karakteristika og fysikalske egenskaper til krystallen varierer og er ustabile. På den annen side er ikke a-form-krystallen ifølge oppfinnelsen hygroskopisk og har utmerket stabilitet, og derfor er den egnet som et utgangsmateriale for fremstilling av medisiner. Selv om "P-form-krystallen" er svakt hygroskopisk, er den en metastabil krystallform og kan anvendes som en medisin. 2. Hypoglykemisk test i kk-mus - insulinresistensmodell: fedme og hyperglykemi: Kk-hannmus (blodglukosenivå: 200 mg/dl eller mer) ble undersøkt med hensyn til blodglukosenivå under foring og ble deretter tilfeldig klassifisert i grupper. Legemiddelet som skulle testes ble tvangsadministrert oralt én gang daglig i 7 dager, og blodglukosenivået 15 til 18 timer etter den siste administreringen ble sammenlignet med nivået før administreringen (n = 6). Blodet ble oppsamlet fra halevene hos musen ved bruk av et kapillarrør av glass (på forhånd behandlet med heparin), et protein ble fjernet derfra, og mengden av glukose i supernatanten (mg/dl) ble bestemt ved kolorimetrisk bestemmelse ved hjelp av glukoseoksidasemetoden. Videre ble en dose som reduserte blodglukosenivået med 30 % sammenlignet med nivået før administrering av legemiddelet som skulle testes, uttrykt som en ED30-verdi.
Resultatet viste at a-form-krystallen hadde en sterk virkning, slik at ED30-verdien med den orale administreringen ikke var mer enn 3,5 mg/kg/dag. 3. Anvendelighet av P-form-krystallen som et fremstillingsmellomprodukt: p-form-krystallen er også anvendelig som et fremstillingsmellomprodukt for a-form-krystallen. P-form-krystallen kan ved industriell produksjon sikkert og enkelt fremstilles ved "quenching". Siden P-form-krystallen har høy løselighet i et omkrystal-liseringsløsningsmiddel (37 % til 50 % vandig etanolløsning) sammenlignet med a-form-krystallen, kan a-form-krystallen enkelt oppnås ved omkrystallisering av P-form-krystallen.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Fig. 1 er et pulverrøntgendiffraksjonsdiagram for P-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid (krystall ifølge oppfinnelsen). Fig. 2 er et termalanalysediagram for P-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid (krystall ifølge oppfinnelsen). Fig. 3 er et pulverrøntgendiffraksjonsdiagram for a-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid (krystall ifølge oppfinnelsen). Fig. 4 er et pulverrøntgendiffraksjonsdiagram for a-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid (krystall ifølge oppfinnelsen). Fig. 5 er et termalanalysediagram for a-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid (krystall ifølge oppfinnelsen). Fig. 6 er et pulverTøntgendiffraksjonsdiagram for krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid. Fig. 7 er et hygroskopisitetskurvediagram for krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid. Fig. 8 er et hygroskopisitetskurvediagram for den metastabile form av krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid. Fig. 9 er et hygroskopisitetskurvediagram for den stabile form av krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid (krystall ifølge oppfinnelsen).
I tegningene står "intensitet" for intensiteten, "temperatur" står for temperaturen, "varmestrøm endo opp" står for varmeabsorpsjonen, "vekt" står for vekten, "adsorpsjon" står for adsorpsjonen, "desorpsjon" står for desorpsjonen, "isoterm" står for kurven og "RH" står for den relative fuktighet.
Claims (10)
1. a-form-krystall av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]acetanilid,
karakterisert ved at den har en varmeabsorpsjonstopp ved 142 til 146 °C i DSC-analysen.
2. a-form-krystall av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]acetanilid,
karakterisert ved at den har hovedtopper rundt 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 og 24,34 ved benevnelsen 2 9 (°) i pulverrøntgendiffraksjonen.
3. a-form-krystall av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]acetanilid,
karakterisert ved at den har en varmeabsorpsjonstopp på 142 til 146 °C i DSC-analysen og som har hovedtopper rundt 5,32,8,08,15,28, 17,88, 19,04,20,20,23,16 og 24,34 med benevnelsen 2 0 (°) i pulverrøntgendiffraksjonen.
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter a-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Diabetesremedium,
karakterisert ved at det omfatter a-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid ifølge krav 1 og farmasøytisk akseptabel bærer.
6. P-form-krystall av (R)-2-(2-aminotiazoI-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]acetanilid,
karakterisert ved at den har varmeabsorpsjonstopper ved 90 til 100 °C og ved 142 til 146 °C i DSC-analysen.
7. p-form-krystall av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]acetanilid,
karakterisert ved at den har hovedtopper rundt 9,68, 19,76,20,72,22,10 og 23,52 med benevnelsen 2 0 (°) i pulverrøntgendiffraksjonen.
8. P-form-krystall av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]acetanilid,
karakterisert ved at den har varmeabsorpsjonstopper ved 90 til 110 °C og ved 142 til 146 °C i DSC-analysen og som har hovedtopper rundt 9,68, 19,76,20,72,22,10 og 23,52 ved benevnelsen 2 9 (°) i pulverrøntgendiffraksjonen.
9. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter P-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid ifølge krav 6 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Diabetesremedium,
karakterisert ved at det omfatter P-form-krystallen av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid ifølge krav 6 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001332914 | 2001-10-30 | ||
| PCT/JP2002/011217 WO2003037881A1 (fr) | 2001-10-30 | 2002-10-29 | Cristal a forme $g(a) ou $g(b) d'un derive acetanilinide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20042227L NO20042227L (no) | 2004-05-28 |
| NO326965B1 true NO326965B1 (no) | 2009-03-23 |
Family
ID=19148268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20042227A NO326965B1 (no) | 2001-10-30 | 2004-05-28 | a-form eller β-form-krystall av acetanilid-derivat og farmasoytisk preparat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7342117B2 (no) |
| EP (3) | EP2298752B1 (no) |
| JP (1) | JP3800220B2 (no) |
| KR (1) | KR100908796B1 (no) |
| CN (1) | CN1243740C (no) |
| AU (1) | AU2002344419C1 (no) |
| BR (1) | BRPI0213570B8 (no) |
| CA (1) | CA2464068C (no) |
| ES (1) | ES2404071T3 (no) |
| HU (1) | HU230481B1 (no) |
| MX (1) | MXPA04003936A (no) |
| NO (1) | NO326965B1 (no) |
| PL (1) | PL218982B1 (no) |
| RU (1) | RU2303033C2 (no) |
| TW (1) | TW200300020A (no) |
| WO (1) | WO2003037881A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200403044B (no) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7342117B2 (en) * | 2001-10-30 | 2008-03-11 | Astellas Pharma Inc. | α-form or β-form crystal of acetanilide derivative |
| KR100967070B1 (ko) | 2002-11-07 | 2010-07-01 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제 |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| CA3089569C (en) | 2007-06-04 | 2023-12-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| DK2216021T3 (da) | 2007-11-02 | 2012-11-05 | Astellas Pharma Inc | Farmaceutisk sammensætning til behandling af overaktiv blære |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| JP5575137B2 (ja) | 2008-10-22 | 2014-08-20 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 抗糖尿病剤として有用な新規な環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
| CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2010147830A2 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor |
| US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| ES2665467T3 (es) * | 2010-03-29 | 2018-04-25 | Astellas Pharma Inc. | Composición farmacéutica de liberación modificada |
| TWI511967B (zh) * | 2010-06-16 | 2015-12-11 | Takeda Pharmaceutical | 醯胺化合物之結晶 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| JP5728099B2 (ja) | 2011-02-25 | 2015-06-03 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 抗糖尿病剤として有用な新規環状アザベンゾイミダゾール誘導体 |
| WO2012156998A2 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron |
| US9655885B2 (en) | 2011-05-18 | 2017-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron |
| WO2013147134A1 (ja) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | アステラス製薬株式会社 | ミラベグロン含有医薬組成物 |
| CN103387500A (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-13 | 上海医药工业研究院 | 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
| RU2015106909A (ru) | 2012-08-02 | 2016-09-27 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Антидиабетические трициклические соединения |
| US20150306090A1 (en) | 2012-08-31 | 2015-10-29 | Astellas Pharma Inc. | Orally administered medical composition |
| US9840512B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-12-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2014132270A2 (en) * | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof |
| US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| CN103193730A (zh) * | 2013-04-17 | 2013-07-10 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆的合成方法 |
| CN103232368B (zh) * | 2013-04-18 | 2015-08-12 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法 |
| CN103232352B (zh) * | 2013-05-11 | 2015-12-23 | 苏州永健生物医药有限公司 | (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯 |
| PL3004138T3 (pl) | 2013-06-05 | 2024-07-29 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie |
| WO2015040605A1 (en) | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of mirabegron |
| WO2015040573A1 (en) | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Mirabegron dimethyl sulphoxide solvate and its use for the treatment of overactive bladder |
| WO2015044965A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof |
| ITMI20131653A1 (it) | 2013-10-07 | 2015-04-08 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di un agonista adrenergico |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CN103641792B (zh) * | 2013-12-27 | 2015-07-22 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途 |
| CN104876889B (zh) * | 2014-02-27 | 2017-02-22 | 人福医药集团股份公司 | 化合物的合成方法 |
| WO2015155664A1 (en) * | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Suven Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide |
| CN103896872A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-02 | 黑龙江大学 | 米拉贝隆的合成方法 |
| CN104016943A (zh) * | 2014-05-23 | 2014-09-03 | 苏州凯瑞医药科技有限公司 | 一种米拉贝隆的合成方法 |
| CN104016877B (zh) * | 2014-06-13 | 2017-02-15 | 南京海融制药有限公司 | 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 |
| ES2676586T3 (es) * | 2014-08-06 | 2018-07-23 | Interquim, S.A. | Procedimiento para la síntesis de mirabegron y sus derivados |
| WO2016024284A2 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-18 | Wanbury Ltd. | A process for the preparation of mirabegron and its intermediates |
| CN105481705A (zh) * | 2014-08-23 | 2016-04-13 | 南京海纳医药科技有限公司 | (r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用 |
| CN104230840A (zh) * | 2014-09-05 | 2014-12-24 | 安徽联创药物化学有限公司 | 米拉贝隆的合成方法 |
| WO2016046763A1 (en) * | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Universita' Degli Studi Di Bari | Selective agonists of beta-adrenergic type 3 receptors (bar3) and use thereof |
| WO2016049749A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Apotex Inc. | Solid forms of mirabegron |
| WO2016125074A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Lupin Limited | Process for preparation of polymorphic form of mirabegron |
| JP2018090490A (ja) | 2015-03-31 | 2018-06-14 | アステラス製薬株式会社 | ミラベグロン含有医薬組成物 |
| FR3043555B1 (fr) | 2015-11-17 | 2019-10-25 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes |
| EP3184516A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Enantia, S.L. | Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin |
| CN105801438A (zh) * | 2016-04-12 | 2016-07-27 | 济南大学 | 一种米拉贝隆中间体的合成方法 |
| CN107963976A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 中国动物疫病预防控制中心 | 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法 |
| WO2018106518A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| EP3558298A4 (en) | 2016-12-20 | 2020-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS |
| ES2717534T3 (es) | 2017-02-14 | 2019-06-21 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Profármacos de Mirabegron |
| KR101868438B1 (ko) | 2017-04-13 | 2018-06-20 | (주) 성운파마코피아 | 아미드 유도체의 제조방법 |
| KR102398639B1 (ko) | 2017-06-20 | 2022-05-17 | (주) 성운파마코피아 | 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법 |
| CN108658797A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-16 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆中间体(r)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成 |
| CN108947853A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-12-07 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法 |
| KR101928987B1 (ko) * | 2018-08-28 | 2018-12-13 | (주) 성운파마코피아 | 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도 |
| KR20200117091A (ko) | 2019-04-02 | 2020-10-14 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도 |
| CN110590699B (zh) * | 2019-09-29 | 2022-11-15 | 广东先强药业有限公司 | 一种米拉贝隆的精制方法 |
| EP3722285B1 (en) | 2020-04-08 | 2022-03-30 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Process for preparing mirabegron enacarbil |
| CN113816864B (zh) * | 2020-06-18 | 2024-03-29 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法 |
| CN114539182B (zh) * | 2020-11-24 | 2024-08-09 | 威智医药股份有限公司 | 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法 |
| CN114539084B (zh) * | 2020-11-24 | 2024-04-02 | 威智医药股份有限公司 | 米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
| KR20220081033A (ko) | 2020-12-08 | 2022-06-15 | 주식회사 한서켐 | 미라베그론 α형 결정의 제조방법 |
| CN112574137A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-03-30 | 南京美瑞制药有限公司 | 一种α晶型米拉贝隆的制备方法 |
| KR20240116208A (ko) | 2023-01-20 | 2024-07-29 | 이니스트에스티 주식회사 | 결정형의 미라베그론 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1921577B2 (de) * | 1969-04-28 | 1972-04-06 | Nixdorf Computer Ag, 4790 Paderborn | Trommelartige vorrichtung zn buchungs- und schreibautomaten mit greifeinrichtung zum erfassen und einziehen von kontokarten o dgl |
| JPH02279685A (ja) | 1989-04-18 | 1990-11-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規な結晶構造を有するチアジアジン化合物およびその製造法 |
| JP3193706B2 (ja) | 1997-10-17 | 2001-07-30 | 山之内製薬株式会社 | アミド誘導体又はその塩 |
| JP3901832B2 (ja) | 1998-03-13 | 2007-04-04 | 大日本インキ化学工業株式会社 | キノリノン誘導体製剤、及びその製造法 |
| JP2000212168A (ja) | 1999-01-22 | 2000-08-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン誘導体塩水和物の新規結晶 |
| WO2001019368A1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-03-22 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Quinolinone derivative preparations and process for producing the same |
| US6706733B2 (en) * | 2001-05-08 | 2004-03-16 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Quinolinone derivative formulation and its production method |
| US7342117B2 (en) * | 2001-10-30 | 2008-03-11 | Astellas Pharma Inc. | α-form or β-form crystal of acetanilide derivative |
-
2002
- 2002-10-20 US US10/494,018 patent/US7342117B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-28 TW TW091132011A patent/TW200300020A/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-29 EP EP10075435A patent/EP2298752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 PL PL369874A patent/PL218982B1/pl unknown
- 2002-10-29 WO PCT/JP2002/011217 patent/WO2003037881A1/ja active Application Filing
- 2002-10-29 ES ES10075435T patent/ES2404071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 EP EP02779929A patent/EP1440969A4/en not_active Withdrawn
- 2002-10-29 EP EP08004921A patent/EP1932838A3/en not_active Withdrawn
- 2002-10-29 BR BRPI0213570A patent/BRPI0213570B8/pt active IP Right Grant
- 2002-10-29 CN CNB02821370XA patent/CN1243740C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 AU AU2002344419A patent/AU2002344419C1/en active Active
- 2002-10-29 MX MXPA04003936A patent/MXPA04003936A/es active IP Right Grant
- 2002-10-29 KR KR1020047006428A patent/KR100908796B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-10-29 RU RU2004116313/04A patent/RU2303033C2/ru active
- 2002-10-29 HU HU0401665A patent/HU230481B1/hu unknown
- 2002-10-29 JP JP2003540162A patent/JP3800220B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 CA CA002464068A patent/CA2464068C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-21 ZA ZA2004/03044A patent/ZA200403044B/en unknown
- 2004-05-28 NO NO20042227A patent/NO326965B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-14 US US12/007,653 patent/US7982049B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326965B1 (no) | a-form eller β-form-krystall av acetanilid-derivat og farmasoytisk preparat | |
| RU2414470C2 (ru) | Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения | |
| HU224212B1 (hu) | 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidin-2,4-dion-maleát és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ283181B6 (cs) | Farmaceutická činidla | |
| PL208061B1 (pl) | Postać krystaliczna heptahydratu soli disodowej kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo [2,3-d]-pirymidyn-5-ylo) etylo] benzoilo]-L-glutaminowego i jej zastosowanie | |
| US20100010098A1 (en) | Polymorphs of rasagiline hydrochloride | |
| US20080234323A1 (en) | Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride | |
| CA2599637A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| JP6965274B2 (ja) | ナトリウム−グルコース結合輸送体阻害剤のアミン溶媒和物、その調製方法およびその適用 | |
| KR20010013127A (ko) | 신규 염 | |
| WO2010111951A1 (zh) | 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 | |
| CN112521380A (zh) | 一种利伐沙班中间体a的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用 | |
| JP2018518515A (ja) | フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物 | |
| WO2024098856A1 (zh) | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 | |
| CA3213234A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds | |
| TW202333739A (zh) | 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途 | |
| CN106188016A (zh) | 盐酸达卡他韦的二水合物及其制备方法 | |
| SK288226B6 (sk) | Kryštalická alfa-forma Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsob jeho prípravy a použitie | |
| KR20110038781A (ko) | 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| FR2793790A1 (fr) | Hydrate de pyrrolidone carboxylate de n-dimethyl amino ethanol sous forme cristallisee |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |